CN112940002B - 一种通过钯催化不对称环加成反应合成八元桥环化合物的方法 - Google Patents

一种通过钯催化不对称环加成反应合成八元桥环化合物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种通过钯催化不对称环加成反应合成八元桥环化合物的方法，包括步骤如下：于有机溶剂中，在钯催化体系催化，添加剂存在下，γ‑亚甲基‑δ‑戊内酯化合物Ⅰ和苯并[C]异噁唑化合物Ⅱ发生[4+4]环加成反应，得到八元桥环化合物Ⅲ；所述钯催化体系由钯催化剂和手性配体组成。本发明的方法可高立体选择性和区域选择性的生成八元桥环化合物，对八元环化合物进行的高效不对称合成；本发明的通过钯催化的[4+4]环加成反应制备八元环化合物的方法，具有操作方便，底物适用范围广泛，反应原料廉价易得等优点。

Description

一种通过钯催化不对称环加成反应合成八元桥环化合物的 方法
技术领域
本发明涉及一种通过钯催化不对称环加成反应合成八元桥环化合物的方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
八元环的结构不仅普遍存在于许多复杂天然产物及其衍生物中，也是许多临床药物分子的重要组成部分，例如，著名抗癌药物紫杉醇，抗菌药物瑞他莫林(如：Rong,Z.Q.；Yang,L.C.；Liu,S.；Yu,Z.Y.；Wang,Y.N.；Tan,Z.Y.；Huang,R.Z.；Lan,Y.；Zhao,Y.J.Am.Chem.Soc.2017,139,15304-15307；Trost,B.M.；Zuo,Z.J.Angew.Chem.Int.Ed.2020,59,1243-1247；Hu,Y.J.；Li,L.X.；Han,J.C.；Min,L.；Li,C.C.Chem.Rev.2020,120,5910-5953.)。然而，大环骨架的特殊性，加上各种跨环相互作用和不利的熵效应和焓效应，给高立体选择性的构建八元环等大环化合物带来具大的挑战性。近年来，科研工作者发展了多种方法合成大环化合物，其中通过过渡金属催化的偶极子环加成反应可以一步构建多个碳碳键或碳杂原子键，进而得到大环化合物，同时具有较好的步骤经济性和原子经济性。(De,N.；Yoo,E.J.ACS Catal.2018,8,48-58.)。
尽管近年来报道了一系列通过过渡金属催化的不对称环加成反应，但关于钯催化的不对称环加成反应构建八元环化合物的方法相对较少，在2007年，Hayashi课题组首次报道了γ-亚甲基-δ-戊内酯在零价钯的作用下，脱去一分子CO2生成1,4偶极子，然后与硝酮进行不对称[4+3]环加成反应，并在随后对其进行了深入研究(Shintani,R.；Murakami,M.；Hayashi,T.Org.Lett.2009,11,457-459；Shintani,R.；Murakami,M.；Tsuji,T.；Tanno,H.；Hayashi,T.Org.Lett.2009,11,5642-5645；Shintani,R.；Tsuji,T.；Park,S.；Hayashi,T.J.Am.Chem.Soc.2010,132,7508-7513)。2020年，Zhao课题组报道了一种γ-亚甲基-δ-戊内酯在钯催化剂的作用下，与环庚三烯酮进行不对称[6+4]环加成的新方法(Yang,L.C.；Wang,Y.N.；Liu,R.；Luo,Y.；Zhao,Y.Nat.Chem.2020,12,860-868)。然而到目前为止，以γ-亚甲基-δ-戊内酯作为底物进行不对称[4+4]环加成反应合成八元桥环化合物的方法尚未有报道。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种通过钯催化不对称环加成反应合成八元桥环化合物的方法。本发明的方法以简单易得、价格低廉的钯催化剂和结构新颖的手性配体作为催化体系，进行八元环化合物的高效不对称合成。
本发明的技术方案如下：
一种通过钯催化不对称环加成反应合成八元桥环化合物的方法，包括步骤如下：
于有机溶剂中，在钯催化体系催化，添加剂存在下，γ-亚甲基-δ-戊内酯化合物Ⅰ和苯并[C]异噁唑化合物Ⅱ发生[4+4]环加成反应，得到八元桥环化合物Ⅲ；所述钯催化体系由钯催化剂和手性配体组成，所述手性配体具有式Ⅳ所示结构；
Figure BDA0002940193220000021
其中，化合物Ⅰ中，R1为甲基、乙基、叔丁基或苄基；
Ar为苯基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3-甲基苯基、3-氯苯基、3-氟苯基、3,4-二甲氧基苯基或3,4-二氯苯基；
化合物Ⅱ中，R为氢、卤素、三氟甲基、氰基、甲氧基、叔丁基二甲基硅氧基、酯基、芳基或(2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羰基)氧基；
化合物Ⅲ中，取代基R1、Ar分别与化合物Ⅰ中R1、Ar相同；取代基R以及取代位置与化合物Ⅱ中R相同。
根据本发明，所述的取代基(2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羰基)氧基如下式Ⅴ所示：
Figure BDA0002940193220000022
根据本发明优选的，所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、丙酮、乙腈、甲苯或对二甲苯；所述苯并[C]异噁唑化合物Ⅱ的摩尔数与有机溶剂的体积之比为0.05～1mmol:1mL，进一步优选为0.2～0.5mmol:1mL。
根据本发明优选的，所述钯催化剂为Pd2(dba)3·CHCl3或Pd(PPh3)4；所述钯催化剂与苯并[C]异噁唑化合物Ⅱ的摩尔比为0.005～0.05:1；所述钯催化剂中的钯与手性配体的摩尔比为1:2。
根据本发明优选的，所述手性配体的制备方法为现有技术；优选的，所述手性配体按照下述方法制备得到：
在0～5℃条件下向溶解有三氯化磷的二氯甲烷溶液中滴加三乙胺，滴加完成后升至室温，随后加入式Ⅵ化合物，继续室温搅拌5h后，加入式Ⅶ化合物，室温搅拌反应10～15h；之后将所得反应液除去溶剂，用硅胶色谱柱提纯得到手性配体Ⅳ。
Figure BDA0002940193220000031
进一步优选的，所述三氯化磷的二氯甲烷溶液的浓度为0.05～0.5mol/L；所述三氯化磷与式Ⅵ化合物的摩尔比为1～1.5:1。
进一步优选的，所述三乙胺与式Ⅵ化合物的摩尔比为3～10:1；所述式Ⅶ化合物与式Ⅵ化合物的摩尔比为1～1.5:1。
进一步优选的，所述硅胶色谱柱提纯的洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，所述乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂中，乙酸乙酯和石油醚的体积比为0.05～0.2:1。
根据本发明优选的，所述添加剂为三乙基硼或三苯基硼；所述添加剂与苯并[C]异噁唑化合物Ⅱ的摩尔比为0.02～0.5:1，进一步优选为0.1～0.3:1。
根据本发明优选的，所述γ-亚甲基-δ-戊内酯化合物Ⅰ和苯并[c]异噁唑化合物Ⅱ的摩尔比为1～2:1，进一步优选为1～1.2:1。
根据本发明优选的，所述环加成反应在惰性气体气氛下进行，所述的惰性气体为氮气或氩气。
根据本发明优选的，所述环加成反应的温度为-20～30℃，进一步优选为0～10℃；所述环加成反应的时间为2～50小时，进一步优选为25～40小时。
根据本发明，γ-亚甲基-δ-戊内酯化合物Ⅰ和苯并[c]异噁唑化合物Ⅱ发生[4+4]环加成反应后，可按常规分离纯化方法进行产物分离和表征。优选的，γ-亚甲基-δ-戊内酯化合物Ⅰ和苯并[c]异噁唑化合物Ⅱ发生[4+4]环加成反应后所得反应液的后处理步骤如下：将反应液经硅胶柱层析分离得到八元桥环化合物Ⅲ，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，其中乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂中，乙酸乙酯和石油醚的体积比为0.03～0.2:1。
根据本发明，所述γ-亚甲基-δ-戊内酯化合物Ⅰ由相应的羧酸通过现有技术制备得到，参考文献(Shintani,R.；Murakami,M.；Hayashi,T.Org.Lett.2009,11,457-459)，反应路线如下所示：
Figure BDA0002940193220000041
上式中，取代基R1、Ar如上所述。
根据本发明，所述苯并[c]异噁唑化合物Ⅱ由相应的邻硝基苯甲醛通过现有技术制备得到，参考文献(Angew.Chem.,Int.Ed.2019,131,5795-5799)，反应路线如下所示：
Figure BDA0002940193220000042
上式中，取代基R如上所述。
本发明的技术特点及有益效果如下：
1、本发明以不同取代基取代的γ-亚甲基-δ-戊内酯化合物Ⅰ和不同取代基取代的苯并[c]异噁唑化合物Ⅱ作为原料，以简单易得、价格低廉的钯催化剂和结构新颖，自制的新型手性配体作为催化体系，通过[4+4]环加成反应制备得到八元桥环化合物。本发明的方法可高立体选择性和区域选择性的生成八元桥环化合物，对八元环化合物进行的高效不对称合成。
2、本发明的方法中所用的催化剂为简单易得、价格低廉的钯催化剂和自制的结构新颖的手性配体为催化体系，具有催化剂成本低，效率高等优点，同时催化剂的用量少，可以降低至0.5％；本发明的通过钯催化的[4+4]环加成反应制备八元环化合物的方法，具有操作方便，底物适用范围广泛，反应原料廉价易得等优点。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但不限于此。
同时下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂、材料和设备，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例中所述收率为摩尔收率。
实施例中所述手性配体按照下述方法制备得到：
在0～5℃条件下向50mL 0.2mol/L的三氯化磷的二氯甲烷溶液中缓慢滴加5.8mL三乙胺，滴加时间为20min，滴加完成后升至室温，随后加入2.1g式Ⅵ化合物，继续室温搅拌5h，加入3.2g式Ⅶ化合物，室温搅拌12h，反应完成；将所得反应液旋蒸除掉溶剂后，用硅胶色谱柱提纯得到手性配体Ⅳ，ee值99％，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，所述乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂中，乙酸乙酯和石油醚的体积比为0.1:1。
反应路线如下所示：
Figure BDA0002940193220000051
实施例1
(1R，5S，6R)-9-溴-3-亚甲基-5-苯基-3,4,5,6-四氢-2H-1,6-环氧苯并[b]氮杂环辛烯-5-羧酸酯(Ⅲaa)的合成
氮气气氛下，向5mL圆底烧瓶中加入5-亚甲基-2-氧代-3-苯基四氢-2H-吡喃-3-羧酸甲酯(Ⅰa)(59mg)，6-溴苯并[c]异恶唑(Ⅱa)(39.4mg)，钯催化剂(Pd2(dba)3·CHCl3)(5.2mg)，手性配体Ⅳ(11.5mg)和三乙基硼(1mol/L的三乙基硼的THF溶液，40uL)，然后加入对二甲苯0.6mL，然后在10℃下搅拌反应40h；将反应后的粗产品直接经柱色谱(洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚＝1:10～1:30，v/v)分离纯化得到白色固体(1R，5S，6R)-9-溴-3-亚甲基-5-苯基-3,4,5,6-四氢-2H-1,6-环氧苯并[b]氮杂环辛烯-5-羧酸酯(Ⅲaa)65mg，收率82％，ee值95％。
本实施例的反应路线如下：
Figure BDA0002940193220000052
所得产物(Ⅲaa)的表征数据如下：
白色固体(65mg,82％)；m.p.＝148-150℃；
[α]D 20.0＝+76.1(0.1,CH2Cl2)；[Daicel
Figure BDA0002940193220000053
IA-U(0.3cm x 10cm),n-hexane/2-propanol＝95/5,v＝0.3mL·min-1,λ＝254nm,t(major)＝10.0min,t(minor)＝9.2min]；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.46(d,J＝14.0Hz,1H),2.75(d,J＝14.0Hz,1H),3.73(s,3H),3.77(d,J＝14.6Hz,1H),4.23(d,J＝14.6Hz,1H),4.34(s,1H),4.66(s,1H),6.17(s,1H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),7.19(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.27(t,J＝7.2Hz,1H),7.36(t,J＝8.0Hz,2H),7.44(d,J＝8.8Hz,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ40.4,52.3,59.1,67.0,84.9,116.2,118.9,122.9,123.3,127.2,127.3,127.5,128.6,130.7,140.4,140.5,153.6,172.3；
HRMS(ESI)m/z calcd.for C20H19BrNO3[M+H]+:400.0543,found:400.0546。
实施例2
(1R，5S，6R)-3-亚甲基-5-苯基-3,4,5,6-四氢-2H-1,6-环氧苯并[b]氮杂环辛烯-5-羧酸酯(Ⅲab)的合成
氮气气氛下，向5mL圆底烧瓶中加入5-亚甲基-2-氧代-3-苯基四氢-2H-吡喃-3-羧酸甲酯(Ⅰa)(59mg)，苯并[c]异恶唑(Ⅱb)(24mg),钯催化剂(Pd2(dba)3·CHCl3)(5.2mg)，手性配体Ⅳ(11.5mg)和三乙基硼(1mol/L的三乙基硼的THF溶液，40uL)，然后加入对二甲苯0.6mL，然后在10℃下搅拌反应40h；将反应后的粗产品直接经柱色谱(洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚＝1:10～1:30，v/v)分离纯化得到白色固体(1R，5S，6R)-3-亚甲基-5-苯基-3,4,5,6-四氢-2H-1,6-环氧苯并[b]氮杂环辛烯-5-羧酸酯(Ⅲab)60mg，收率80％，ee值93％。
本实施例的反应路线如下：
Figure BDA0002940193220000061
所得产物(Ⅲab)的表征数据如下：
白色固体(60mg,80％)；m.p.＝119-120℃；
[α]D 20.0＝+128.3(0.1,CH2Cl2)；[Daicel
Figure BDA0002940193220000062
IA-U(0.3cm x 10cm),n-hexane/2-propanol＝97/3,v＝0.3mL·min-1,λ＝254nm,t(major)＝7.9min,t(minor)＝9.6min]；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.44(d,J＝14.0Hz,1H),2.73(d,J＝14.0Hz,1H),3.74(s,3H),3.79(d,J＝14.4Hz,1H),4.25(d,J＝14.4Hz,1H),4.32(s,1H),4.64(s,1H),6.21(s,1H),6.93-6.96(m,2H),7.06(td,J＝0.7,7.4Hz,1H),7.24-7.32(m,2H),7.37(t,J＝7.4Hz,2H),7.47(d,J＝7.4Hz,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ40.5,52.2,59.2,67.1,85.1,112.8,118.5,121.9,124.5,127.1,127.4,128.5,129.3,131.4,140.8,140.9,151.9,172.6；
HRMS(ESI)m/z calcd.for C20H20NO3[M+H]+:322.1443,found:.322.1440。
实施例3
(1R，5S，6R)-9-溴-5-(4-甲氧基苯基)-3-亚甲基-3,4,5,6-四氢-2H-1,6-环氧苯并[b]氮杂环辛烯-5-羧酸甲酯(Ⅲba)的合成
氮气气氛下，向5mL圆底烧瓶中加入3-(4-甲氧基苯基)-5-亚甲基-2氧四氢-2H-吡喃-3-羧酸甲酯(即Ⅰb)(66mg)，6-溴苯并[c]异恶唑(Ⅱa)(39.4mg),钯催化剂(Pd2(dba)3·CHCl3)(5.2mg)，手性配体Ⅳ(11.5mg)和三乙基硼(1mol/L的三乙基硼的THF溶液，40uL)，然后加入对二甲苯0.6mL，然后在10℃下搅拌反应40h；将反应后的粗产品直接经柱色谱(洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚＝1:10～1:30，v/v)分离纯化得到白色固体(1R，5S，6R)-9-溴-5-(4-甲氧基苯基)-3-亚甲基-3,4,5,6-四氢-2H-1,6-环氧苯并[b]氮杂环辛烯-5-羧酸甲酯(Ⅲba)75mg，收率74％，ee值为94％。
本实施例的反应路线如下：
Figure BDA0002940193220000071
所得产物(Ⅲba)的表征数据如下:
白色固体(75mg,74％)；m.p.＝144-146℃；
[α]D 20.0＝+101.4(0.1,CH2Cl2)；[Daicel
Figure BDA0002940193220000072
ID-U(0.3cm x 10cm),n-hexane/2-propanol＝90/10,v＝0.3mL·min-1,λ＝254nm,t(major)＝20.3min,t(minor)＝10.7min]；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.39(d,J＝14.0Hz,1H),2.73(d,J＝14.0Hz,1H),3.72(s,3H),3.77(d,J＝14.6Hz,1H),3.80(s,3H),4.23(d,J＝14.6Hz,1H),4.35(s,1H),4.68(s,1H),6.14(s,1H),6.80(d,J＝8.0Hz,1H),6.89(d,J＝8.8Hz,2H),7.09(d,J＝1.2Hz,1H),7.18(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ40.1,52.2,55.2,58.4,66.9,85.0,113.9,116.1,118.9,122.8,123.2,127.5,128.5,130.7,132.3,140.6,153.7,158.5,172.5；
HRMS(ESI)m/z calcd.for C21H21BrNO4[M+H]+:430.0654,found:430.0648。
实施例4
(1R，5S，6R)-9-溴-5-(4-氟苯基)-3-亚甲基-3,4,5,6-四氢-2H-1,6-环氧苯并[b]氮杂环辛烯-5-羧酸甲酯(Ⅲda)的合成
氮气气氛下，向5mL圆底烧瓶中加入3-(4-氟苯基)-5-亚甲基-2氧四氢-2H-吡喃-3-羧酸甲酯(Ⅰd)(63mg)，6-溴苯并[c]异恶唑(Ⅱa)(39.4mg)，钯催化剂(Pd2(dba)3·CHCl3)(5.2mg)，手性配体Ⅳ(11.5mg)和三乙基硼(1mol/L的三乙基硼的THF溶液，40uL)，然后加入对二甲苯0.6mL，然后在10℃下搅拌反应40h；将反应后的粗产品直接经柱色谱(洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚＝1:10～1:30，v/v)分离纯化得到白色固体((1R，5S，6R)-9-溴-5-(4-氟苯基)-3-亚甲基-3,4,5,6-四氢-2H-1,6-环氧苯并[b]氮杂环辛烯-5-羧酸甲酯(Ⅲda)59mg，收率71％，ee值为94％。
本实施例的反应路线如下：
Figure BDA0002940193220000081
所得产物(Ⅲda)的表征数据如下：
白色固体(59mg,71％)；m.p.＝166-168℃；
[α]D 20.0＝+81.7(0.1,CH2Cl2)；[Daicel
Figure BDA0002940193220000082
IC-U(0.3cm x 10cm),n-hexane/2-propanol＝97/3,v＝0.3mL·min-1,λ＝254nm,t(major)＝5.6min,t(minor)＝4.9min]；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.41(d,J＝14.0Hz,1H),2.71(d,J＝14.0Hz,1H),3.75(s,3H),3.79(d,J＝14.6Hz,1H),4.24(d,J＝14.6Hz,1H),4.31(s,1H),4.69(s,1H),6.12(s,1H),6.81(t,J＝11.0Hz,1H),7.05(t,J＝8.7Hz,2H),7.11(s,1H),7.20(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.40(dt,J＝22.9,11.5Hz,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ40.2,52.4,58.5,66.9,85.0,115.4(d,J＝21.3Hz),116.2,118.9,123.0,123.2,127.5,129.2(d,J＝14.2Hz),130.4,136.1(d,J＝3.4Hz),140.4,153.6,161.8(d,J＝246.6Hz),172.2；
HRMS(ESI)m/z calcd.for C20H18BrFNO3[M+H]+:418.0449,found:418.0452。
实施例5
甲基(1R，5S，6R)-8-(((2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羰基)氧基)-3-亚甲基-5-苯基-3,4,5,6-四氢-2H-1,6-环氧苯并[b]氮杂环辛烯-5-羧酸甲酯(Ⅲae)
氮气气氛下，向5mL圆底烧瓶中加入5-亚甲基-2-氧代-3-苯基四氢-2H-吡喃-3-羧酸甲酯(Ⅰa)(30mg)，苯并[c]异恶唑-5-基-2-(3-氰基-4异丁氧基苯基)噻唑-5-羧酸酯(Ⅱe)(43mg)，钯催化剂(Pd2(dba)3·CHCl3)(2.6mg)，手性配体Ⅳ(5.7mg)和三乙基硼(1mol/L的三乙基硼的THF溶液，20uL)，然后加入对二甲苯0.3mL，然后在10℃下搅拌反应40h；将反应后的粗产品直接经柱色谱(乙酸乙酯:石油醚＝1:5～1:10，v/v)分离纯化得到白色固体甲基(1R，5S，6R)-8-(((2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羰基)氧基)-3-亚甲基-5-苯基-3,4,5,6-四氢-2H-1,6-环氧苯并[b]氮杂环辛烯-5-羧酸甲酯(Ⅲae)34mg，收率59％，ee值为99％。
本实施例的反应路线如下：
Figure BDA0002940193220000091
所得产物(Ⅲae)的表征数据如下：
[α]D 20.0＝+41.8(0.1,CH2Cl2)；[Daicel
Figure BDA0002940193220000092
IA-U(0.3cm x 10cm),n-hexane/ethyl acetate＝50/50,v＝0.3mL·min-1,λ＝254nm,t(major)＝3.0min,t(minor)＝3.8min]；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.12(d,J＝6.6Hz,6H),2.23(dq,J＝13.2,6.6Hz,1H),2.58(d,J＝14.0Hz,1H),2.78–2.88(m,4H),3.80-3.84(m,4H),3.94(d,J＝6.4Hz,2H),4.29(d,J＝14.6Hz,1H),4.42(s,1H),4.70(s,1H),6.25(s,1H),6.92(d,J＝2.2Hz,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.07(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),7.17(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.28–7.35(m,1H),7.40(t,J＝7.6Hz,2H),7.50(dd,J＝7.8,1.6Hz,2H),8.12–8.18(m,1H),8.25(d,J＝2.4Hz,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ17.7,19.1,28.2,40.6,52.4,59.1,67.3,75.7,85.3,103.2,112.7,113.3,115.3,116.1,118.9,120.4,122.3,125.8,127.2,127.3,128.6,132.3,132.7,132.9,140.5,140.7,147.1,149.7,160.3,162.7,163.2,168.3,172.4；
HRMS(ESI)m/z calcd.for C36H34N3O6S[M+H]+:636.2163,found:636.2163。
实施例6
(1R，5S，6R)-9-溴-3-亚甲基-5-苯基-3,4,5,6-四氢-2H-1,6-环氧苯并[b]氮杂环辛烯-5-羧酸酯(Ⅲaa)的合成
氮气气氛下，向5mL圆底烧瓶中加入5-亚甲基-2-氧代-3-苯基四氢-2H-吡喃-3-羧酸甲酯(Ⅰa)(1.08g)，6-溴苯并[c]异恶唑(Ⅱa)(0.8g),钯催化剂(Pd2(dba)3·CHCl3)(20mg)，手性配体Ⅳ(45mg)和三乙基硼(1mol/L的三乙基硼的THF溶液，0.8mL)，然后加入对二甲苯10mL，然后在10℃下搅拌反应40h；将反应后的粗产品直接经柱色谱(洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚＝1:30～1:10，v/v)分离纯化得到白色固体(1R，5S，6R)-9-溴-3-亚甲基-5-苯基-3,4,5,6-四氢-2H-1,6-环氧苯并[b]氮杂环辛烯-5-羧酸酯(Ⅲaa)1.27g，收率81％，ee值97％。
对比例1
氮气气氛下，向5mL圆底烧瓶中加入5-亚甲基-2-氧代-3-苯基四氢-2H-吡喃-3-羧酸甲酯(Ⅰa)(59mg)，6-溴苯并[c]异恶唑(Ⅱa)(39.4mg),钯催化剂(Pd(PPh3)4)(5.2mg)和三乙基硼(1mol/L的三乙基硼的THF溶液，40uL)，然后加入对二甲苯0.6mL,然后在10℃下搅拌反应40h，将反应后的粗产品直接经柱色谱(洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚＝1:10～1:30，v/v)分离纯化得到白色固体(1R，5S，6R)-9-溴-3-亚甲基-5-苯基-3,4,5,6-四氢-2H-1,6-环氧苯并[b]氮杂环辛烯-5-羧酸酯(Ⅲaa)31mg，收率39％，ee值为0。
本对比例中未加入手性配体Ⅳ，所得目标产物收率较低，并且没有立体选择性，得到消旋产物。
对比例2
氮气气氛下，向5mL圆底烧瓶中加入5-亚甲基-2-氧代-3-苯基四氢-2H-吡喃-3-羧酸甲酯(Ⅰa)(59mg)，6-溴苯并[c]异恶唑(Ⅱa)(39.4mg),钯催化剂(Pd2(dba)3·CHCl3)(5.2mg)，手性配体Ⅳ(11.5mg)，然后加入对二甲苯0.6mL,然后在10℃下搅拌反应40h，将反应后的粗产品直接经柱色谱(洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚＝1:10～1:30，v/v)分离纯化得到白色固体(1R，5S，6R)-9-溴-3-亚甲基-5-苯基-3,4,5,6-四氢-2H-1,6-环氧苯并[b]氮杂环辛烯-5-羧酸酯(Ⅲaa)2mg，收率<3％。
本对比例中没有加入添加剂三乙基硼，所得目标产物收率很低。
以上仅是本发明的部分实施例而已，并非对本发明做任何形式上的限制，凡是依据发明的技术实质对上述实施例作的任何简单的修改，等同变化与修饰，均属于本发明技术方案范围。

Claims (13)

1.一种通过钯催化不对称环加成反应合成八元桥环化合物的方法，包括步骤如下：
于有机溶剂中，在钯催化体系催化，添加剂存在下，γ-亚甲基-δ-戊内酯化合物Ⅰ和苯并[C]异噁唑化合物Ⅱ发生[4+4]环加成反应，得到八元桥环化合物Ⅲ；所述钯催化体系由钯催化剂和手性配体组成，所述手性配体具有式Ⅳ所示结构，所述钯催化剂为Pd2(dba)3·CHCl3或Pd(PPh3)4，所述钯催化剂中的钯与手性配体的摩尔比为1:2；
Figure FDA0003634066330000011
其中，化合物Ⅰ中，R1为甲基；
Ar为苯基、4-甲氧基苯基、或4-氟苯基；
化合物Ⅱ中，R为氢、卤素或(2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羰基)氧基；
化合物Ⅲ中，取代基R1、Ar分别与化合物Ⅰ中R1、Ar相同；取代基R以及取代位置与化合物Ⅱ中R相同；
所述添加剂为三乙基硼。
2.根据权利要求1所述的通过钯催化不对称环加成反应合成八元桥环化合物的方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、丙酮、乙腈、甲苯或对二甲苯；所述苯并[C]异噁唑化合物Ⅱ的摩尔数与有机溶剂的体积之比为0.05～1mmol:1mL。
3.根据权利要求1所述的通过钯催化不对称环加成反应合成八元桥环化合物的方法，其特征在于，所述钯催化剂与苯并[C]异噁唑化合物Ⅱ的摩尔比为0.005～0.05:1。
4.根据权利要求1所述的通过钯催化不对称环加成反应合成八元桥环化合物的方法，其特征在于，所述手性配体按照下述方法制备得到：
在0～5℃条件下向溶解有三氯化磷的二氯甲烷溶液中滴加三乙胺，滴加完成后升至室温，随后加入式Ⅵ化合物，继续室温搅拌5h后，加入式Ⅶ化合物，室温搅拌反应10～15h；之后将所得反应液除去溶剂，用硅胶色谱柱提纯得到手性配体Ⅳ。
Figure FDA0003634066330000021
5.根据权利要求4所述的通过钯催化不对称环加成反应合成八元桥环化合物的方法，其特征在于，所述三氯化磷的二氯甲烷溶液的浓度为0.05～0.5mol/L；所述三氯化磷与式Ⅵ化合物的摩尔比为1～1.5:1；
所述三乙胺与式Ⅵ化合物的摩尔比为3～8:1；所述式Ⅶ化合物与式Ⅵ化合物的摩尔比为1～1.5:1；
所述硅胶色谱柱提纯的洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，所述乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂中，乙酸乙酯和石油醚的体积比为0.05～0.2:1。
6.根据权利要求1所述的通过钯催化不对称环加成反应合成八元桥环化合物的方法，其特征在于，所述添加剂与苯并[C]异噁唑化合物Ⅱ的摩尔比为0.02～0.5:1。
7.根据权利要求6所述的通过钯催化不对称环加成反应合成八元桥环化合物的方法，其特征在于，所述添加剂与苯并[C]异噁唑化合物Ⅱ的摩尔比为0.1～0.3:1。
8.根据权利要求1所述的通过钯催化不对称环加成反应合成八元桥环化合物的方法，其特征在于，所述γ-亚甲基-δ-戊内酯化合物Ⅰ和苯并[c]异噁唑化合物Ⅱ的摩尔比为1～2:1。
9.根据权利要求8所述的通过钯催化不对称环加成反应合成八元桥环化合物的方法，其特征在于，所述γ-亚甲基-δ-戊内酯化合物Ⅰ和苯并[c]异噁唑化合物Ⅱ的摩尔比为1～1.2:1。
10.根据权利要求1所述的通过钯催化不对称环加成反应合成八元桥环化合物的方法，其特征在于，所述环加成反应在惰性气体气氛下进行，所述的惰性气体为氮气或氩气。
11.根据权利要求1所述的通过钯催化不对称环加成反应合成八元桥环化合物的方法，其特征在于，所述环加成反应的温度为-20～30℃；所述环加成反应的时间为2～50小时。
12.根据权利要求11所述的通过钯催化不对称环加成反应合成八元桥环化合物的方法，其特征在于，所述环加成反应的温度为0～10℃；所述环加成反应的时间为25～40小时。
13.根据权利要求1所述的通过钯催化不对称环加成反应合成八元桥环化合物的方法，其特征在于，γ-亚甲基-δ-戊内酯化合物Ⅰ和苯并[c]异噁唑化合物Ⅱ发生[4+4]环加成反应后所得反应液的后处理步骤如下：将反应液经硅胶柱层析分离得到八元桥环化合物Ⅲ，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，其中乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂中，乙酸乙酯和石油醚的体积比为0.03～0.2:1。
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