CN114437103A - 一种通过金催化的不对称环加成反应合成手性四氢苯并氧杂卓类化合物的方法 - Google Patents
一种通过金催化的不对称环加成反应合成手性四氢苯并氧杂卓类化合物的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种通过金催化的不对称环加成反应合成手性四氢苯并氧杂卓类化合物的方法，包括步骤：于溶剂A中，在金催化体系催化下，炔烯酮类化合物Ⅰ和邻亚甲基苯醌类化合物Ⅱ经不对称[3+4]环加成反应，得到手性四氢苯并氧杂卓类化合物Ⅲ；所述金催化体系由金催化剂、手性配体和银盐组成，所述手性配体具有式Ⅳ所示结构。本发明通过金催化的不对称环加成反应构建四氢苯并氧杂卓类化合物，具有操作方便，简洁，收率高，反应原料价廉易得，催化剂成本低，底物适用范围广泛，非对映选择性好，对性选择性高等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种通过金催化的不对称环加成反应合成手性四氢苯并氧杂卓类化合物的方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
手性四氢苯并氧杂卓结构广泛存在于活性天然产物和药物分子中，例如具有抗结核作用的Callophycoic acid C，抗利尿作用的Tolvaptan，以及在临床上被广泛应用的抗抑郁药物Doxepin。然而，这类化合物仅仅通过自然界的分离或生物合成很难获得，而且具有含量少成本高等缺点。因此，通过全合成方法获得这类天然产物是一种非常有前景的方法。近几十年，由过渡金属催化的偶极离子环加成可以一步反应生成多个碳-碳或碳-杂原子键，具有高原子经济性和高步骤经济性的优点，已成为构建各种环状化合物的通用方法。并且通过手性配体与金属的结合，可以一步反应完成多个手性中心的控制，完成天然产物核心骨架的不对称高效构建。
自从张俊良课题组首次报道2-(1-alkynyl)-2-alken-1-ones(2-(1-炔基)-2-烯基-1-酮)以来，该1,3偶极子前体已经广泛应用于金催化的[3+2]、[3+3]环加成反应(Qian,D.Y.；Zhang,J.L.Acc.Chem.Res.2020,53,2358–2371.)。然而，关于金催化不对称[3+4]环加成反应合成手性七元环化合物的报道却很少。2019年，张俊良课题组首次报道了2-(1-alkynyl)-2-alken-1-ones与糠醛类化合物的不对称[3+4]环加成反应，以高产率和立体选择性(产率98％，97％ee)合成了手性氧杂桥联苯并环庚烷。2020年，刘瑞雄课题组开发了2-(1-alkynyl)-2-alken-1-ones和anthranils的不对称[3+4]环加成反应，以良好的收率和优异的立体选择性(产率85％，99％ee)合成了呋喃稠合的环氧苯并氮杂烷烃类化合物(Kardile,R.D.；Chao,T.H.；Cheng,M.J.；Liu,R.S.Angew.Chem.Int.Ed.2020,59,10396-10400.)。之后，刘瑞雄课题组报道了2-(1-alkynyl)-2-alken-1-ones与环戊二烯的不对称[3+4]环加成反应,以高收率和高立体选择性(产率87％，99％ee)合成了桥联环庚烷类化合物(Tanpure,S.D.；Kuo,C.T.；Chen,M.J.；Liu,R.S.ACS Catal.2022,12,536-543.)。值得注意的是，2-(1-alkynyl)-2-alken-1-ones参与的金催化的不对称[3+4]环加成反应，仅有3篇报道。因此，设计、开发新型[3+4]环加成反应用于手性七元环化合物的合成具有重要的现实意义。
邻亚甲基苯醌(o-QMs)具有独特的共轭结构和强烈的芳构化驱动力，是一类非常活泼和重要的中间体，在天然产物骨架的构建和药物分子的合成过程中被广泛应用。因此，使用炔烯酮类化合物2-(1-alkynyl)-2-alken-1-ones(2-(1-炔基)-2-烯基-1-酮)与邻亚甲基苯醌(o-QMs)完成金催化的不对称[3+4]环加成反应，实现呋喃稠合的环庚醚类化合物的不对称高效构建，从而制备手性四氢苯并氧杂卓类化合物，具有重要的意义。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种通过金催化的不对称环加成反应合成手性四氢苯并氧杂卓类化合物的方法。本发明以结构简单的金催化剂和简单容易合成的手性配体作为催化体系，实现手性四氢苯并氧杂卓类化合物的高效不对称合成。
术语说明：
室温：具有本领域公知含义，指25±5℃。
本发明的技术方案如下：
一种通过金催化的不对称环加成反应合成手性四氢苯并氧杂卓类化合物的方法，包括步骤如下：
于溶剂A中，在金催化体系催化下，炔烯酮类化合物Ⅰ和邻亚甲基苯醌类化合物Ⅱ经不对称[3+4]环加成反应，得到手性四氢苯并氧杂卓类化合物Ⅲ；所述金催化体系由金催化剂、手性配体和银盐组成，所述手性配体具有式Ⅳ所示结构；
其中，式Ⅰ化合物结构式中，R1为苯基或取代苯基，所述取代苯基的取代基选自C1～C3烷基、卤素；R2选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、环烷基，所述取代芳基或取代杂芳基的芳环上被一个或多个取代基R6取代，各个取代基R6各自独立的选自C1～C3烷基、三氟甲基、卤素或硝基；R3为甲基或苯基；
式Ⅱ化合物结构式中，R4为取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯乙烯基，所述取代苯基的取代基为甲氧基或2,4-二甲氧基，取代苯乙烯基的取代基为C1～C3烷氧基、卤素或C1～C3烷基；R5为二氧杂亚甲基或二甲氧基；
式Ⅲ化合物结构式中，取代基R1、R2、R3与式Ⅰ化合物结构式中相同；取代基R4、R5与式Ⅱ化合物结构式中相同。
根据本发明优选的，式Ⅰ化合物结构式中，所述的R1为苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基或4-氟苯基；R2为苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-硝基苯基、4-三氟甲基苯基、3-甲基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、噻吩基或环丙基；
式Ⅱ化合物结构式中，R4为4-甲氧基苯基、苯乙烯基或取代苯乙烯基，所述取代苯乙烯基的取代基为甲基或卤素，所述取代基与取代苯乙烯基的苯环相连。
根据本发明，所述R5为二氧杂亚甲基时，邻亚甲基苯醌类化合物Ⅱ的结构式如下式Ⅱ1所示；所述R5为二甲氧基时，邻亚甲基苯醌类化合物Ⅱ的结构式如下式Ⅱ2所示；
根据本发明优选的，所述的溶剂A为二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、氟苯或氯苯；所述的溶剂A的体积与炔烯酮类化合物Ⅰ的摩尔数之比为10～20mL:1mmol；所述的溶剂A经无水处理。
根据本发明优选的，所述的金催化剂为三苯基膦氯化金或二甲基硫醚氯化金；所述金催化剂与炔烯酮类化合物Ⅰ的摩尔比为0.02～0.1:1；所述金催化剂与手性配体的摩尔比为1:1～1.5。
根据本发明优选的，所述的银盐为双三氟甲烷磺酰亚胺银盐(AgNTf2)，所述的银盐与金催化剂的摩尔比为1～1.2:1。
根据本发明优选的，所述的金催化体系按照下述方法制备得到：在保护性气体保护下，将金催化剂和手性配体加入溶剂B中，室温搅拌2-3h，除去溶剂B；之后加入双三氟甲烷磺酰亚胺银盐(AgNTf2)和溶剂A，搅拌15-20min后过滤，将所得滤液即为金催化剂体系和溶剂A的混合物；
优选的，所述的保护性气体为氮气或氩气；
优选的，所述溶剂B为二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、氟苯或氯苯；所述溶剂B的种类可以与溶剂A相同，也可以不同，优选为相同的溶剂；所述溶剂B的体积与金催化剂的摩尔数之比为80-150mL:1mmol。
根据本发明，所述的手性配体的制备方法为现有技术，可参照文献(Ardkhean,R.；M.C.Roth,P.；Maksymowicz,R.M.；Curran,A.；Peng,Q.；Paton,R.S.；Fletcher,S.P.ACSCatal.2017,7,6729–6737.)制备。
根据本发明优选的，所述的炔烯酮类化合物Ⅰ和邻亚甲基苯醌类化合物Ⅱ的摩尔比为1:1.2～1.5。
根据本发明优选的，所述的炔烯酮类化合物Ⅰ和邻亚甲基苯醌类化合物Ⅱ发生不对称[3+4]环加成反应的反应体系中还加入
分子筛；所述
分子筛的质量与炔烯酮类化合物Ⅰ的摩尔数之比为2～3g:1mmol，其作用是进一步除去反应体系中微量的水。
根据本发明优选的，所述的环加成反应在保护性气体保护下进行，所述的保护性气体为氮气或氩气。
根据本发明优选的，所述的环加成反应的温度为-20～30℃，进一步优选为20～30℃。
根据本发明优选的，所述的环加成反应时间为1～24h，进一步优选为2～10h；反应过程中通过TLC监控反应进程，待原料炔烯酮类化合物Ⅰ消失，则反应完全。
根据本发明，炔烯酮类化合物Ⅰ和邻亚甲基苯醌类化合物Ⅱ经不对称[3+4]环加成反应后，可按常规分离纯化方法进行产物分离和表征。优选的，具体反应后处理步骤如下：将反应液除去溶剂，所得粗品经硅胶柱层析分离得到手性四氢苯并氧杂卓类化合物Ⅲ，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，混合溶剂中乙酸乙酯和石油醚的体积比为0.02～0.2:1。
根据本发明，一种优选的实施方式，包括步骤如下：
在保护性气体保护下，将金催化剂和手性配体加入溶剂B中，室温搅拌2-3h，除去溶剂B；之后加入双三氟甲烷磺酰亚胺银盐(AgNTf2)和溶剂A，搅拌15-20min后过滤，将所得滤液加入装有炔烯酮类化合物Ⅰ、邻亚甲基苯醌类化合物Ⅱ和
分子筛的反应瓶中，进行不对称[3+4]环加成反应；反应完成后，除去溶剂，所得粗品经硅胶柱层析分离得到手性四氢苯并氧杂卓类化合物Ⅲ。
根据本发明，所述炔烯酮类化合物Ⅰ(1-(1-alkynyl)-2-alken-1-ones)由α,β-不饱和酮为起始原料通过已知方法得到(参见文献：Angew.Chem.Int.Ed.2010,49,6669-6672.)，反应路线如下所示：
上式中，取代基R1、R2和R3如上所述。
根据本发明，所述的邻亚甲基苯醌类化合物Ⅱ均由相应的芳基甲醛通过已知方法合成得到(参见文献：An,X.T.；Du,J.Y.；Jia,Z.L.；Zhang,Q.；Yu,K.Y.；Zhang,Y.Z.；Zhao,X.H.；Fang,R.；Fan,C.A.Chem.Eur.J.2020,26,3803-3809.)，反应路线如下式所示：
上式中，取代基R4、R5如上所述。
本发明的技术特点及有益效果如下：
本发明提供了一种金催化不对称环加成反应构建七元氧杂环化合物的新方法。本发明的方法具有以下优点：(1)以结构简单的金催化剂和简单容易合成的手性配体作为催化体系，具有催化剂成本低，效率高、催化剂的用量少的优点；(2)反应产率高、非对映选择性好(dr>20:1)、对性选择性高(up to 97％ee)；(3)反应原料价廉易得、原子经济性好、底物适用范围广泛；(4)反应条件温和、操作方便简洁。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明进行进一步详细的描述，但本发明并不局限于此。
下述各实施例中所述的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和原料，如无特殊说明，均可以从商业途径获得或根据已知方法制备获得。
实施例中所用溶剂经无水处理，其处理方法为现有技术。
实施例中所述收率为摩尔收率。
实施例中所用手性配体的制备方法如下：
在0～5℃条件下，向50mL 0.2mol/L的三氯化磷的二氯甲烷溶液中缓慢滴加5.8mL三乙胺，滴加时间为5min，然后将Ⅵ(10mmol,2.25g)的二氯甲烷溶液20mL滴加到该反应液中。滴加完成后，升至室温，继续在室温搅拌2h，然后加入化合物Ⅶ(10mmol,2.94g)，室温搅拌过夜，反应完成后真空除掉溶剂，所得粗品经硅胶柱分离纯化(洗脱剂为EA/PE＝0.02-0.04:1,v/v)，得到目标产物Ⅳ(71％产率,99％ee)。
反应路线如下所示：
实施例1
(6R,10S)-7-甲基-6,9-二苯基-10-((E)-苯乙烯基)-6H,10H-[1,3]二氧杂环[4',5':4,5]苯并[1,2-b]呋喃[3,4-E]氧杂卓(IIIaa)的合成
反应路线如下：
操作步骤如下：
在氮气保护下，向干燥的5mL反应瓶中加入手性配体(7.5μmol,4.1mg),Me2SAuCl(5μmol,1.5mg)和0.5mL二氯乙烷，在室温搅拌2小时后，真空除去溶剂。接下来将AgNTf2(5.5μmol,2.2mg)和1.0mL二氯乙烷分别加入到该反应瓶中，将该混合物在室温搅拌15分钟后，过滤除去沉淀物，将滤液转移到装有底物Ia(0.1mmol,24.6mg)，底物Ⅱa(0.13mmol，32.8mg)和300mg
分子筛的反应瓶中。然后在室温条件下搅拌3小时，TLC检测，原料Ia消失；之后通过减压浓缩除去溶剂，所得粗品经硅胶柱分离纯化(洗脱剂为EA/PE＝0.02-0.05:1，v/v)，得到目标产物IIIaa(40mg,80％产率)。
所得产物(Ⅲaa)的表征数据如下：
白色固体,m.p.＝96-98℃,40mg；80％yield；93％ee；
[Daicel Chiralpak IA-3(0.45cm×25cm),n-hexane/2-propanol＝97/3,v＝1.0mL·min-1,λ＝254nm,t(major)＝9.3min,t(minor)＝7.4min]；
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ1.81(s,3H),4.67(d,J＝5.9Hz,1H),5.68(s,1H),5.77(s,2H),6.34(s,1H),6.49(d,J＝15.9Hz,1H),6.65(s,1H),6.82(dd,J＝5.9,15.9Hz,1H),7.09(d,J＝6.1Hz,2H),7.17(t,J＝7.2Hz,1H),7.22-7.30(m,5H),7.32(d,J＝7.5Hz,1H),7.38(d,J＝7.8Hz,2H),7.44(t,J＝7.5Hz,2H),7.65(d,J＝8.0Hz,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ12.8,44.8,78.7,101.2,107.2,108.3,119.9,120.4,126.3,126.5,127.2,127.3,128.2,128.5,128.6,128.8,129.4,129.5,130.2,131.3,132.2,137.4,138.9,143.9,146.3,147.0,147.1,147.6；
HRMS(ESI)m/z calcd.for C34H27O4[M+H]+:499.1904,found:499.1901。
实施例2
(6R,10S)-7-(4-氟苯基)-6,9-二苯基-10-((E)-苯乙烯基)-6H,10H-[1,3]二氧杂环[4',5':4,5]苯并[1,2-b]呋喃[3,4-E]氧杂卓(Ⅲba)的合成
反应路线如下：
操作步骤如下：
在氮气保护下，向干燥的5mL反应瓶中加入手性配体(7.5μmol,4.1mg),Me2SAuCl(5μmol,1.5mg)和0.5mL二氯乙烷，在室温搅拌2小时后，真空除去溶剂。接下来将AgNTf2(5.5μmol,2.2mg)和1.0mL二氯乙烷分别加入到该反应瓶中，将该混合物在室温搅拌15分钟后，过滤除去沉淀物，将滤液转移到装有底物Ib(0.1mmol,26.4mg)，底物Ⅱa(0.13mmol，32.8mg)和300mg
分子筛的反应瓶中。然后在室温条件下搅拌3小时，TLC检测，原料Ib消失；之后通过减压浓缩除去溶剂，粗品经硅胶柱分离纯化(洗脱剂为EA/PE＝0.02-0.05:1，v/v)，得到目标产物IIIba(42mg,81％产率)。
所得产物(Ⅲba)的表征数据如下：
白色固体,m.p.＝100-102℃；42mg,81％yield；92％ee；
[Daicel Chiralpak IA-3(0.45cm×25cm),n-hexane/2-propanol＝97/3,v＝1.0mL·min-1,λ＝254nm,t(major)＝9.9min,t(minor)＝7.3min]；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.80(s,3H),4.58(s,1H),5.68(s,1H),5.78(s,2H),6.33(s,1H),6.47(d,J＝15.9Hz,1H),6.64(s,1H),6.80(dd,J＝6.0,15.9Hz,1H),7.07-7.21(m,5H),7.23-7.32(m,5H),7.38(d,J＝7.5Hz,2H),7.61(dd,J＝5.4,8.6Hz,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ12.8,44.9,78.7,101.2,107.2,108.2,115.8(d,J＝21.6Hz),120.0,120.1,126.6,127.3,127.5(d,J＝3.3Hz),128.1,128.2,128.5,128.7,129.5,129.6,130.0,132.1,137.3,138.8,144.0,146.2,146.4,147.1,147.7,162.2(d,J＝247.3Hz)；
HRMS(ESI)m/z calcd.for C34H26FO4[M+H]+:517.1810,found:517.1802。
实施例3
(6R,10S)-7-(4-三氟甲基苯基)-6,9-二苯基-10-((E)-苯乙烯基)-6H,10H-[1,3]二氧杂环[4',5':4,5]苯并[1,2-b]呋喃[3,4-E]氧杂卓(Ⅲca)的合成
反应路线如下：
操作步骤如下：
在氮气保护下，向干燥的5mL反应瓶中加入手性配体(7.5μmol,4.1mg),Me2SAuCl(5μmol,1.5mg)和0.5mL二氯乙烷，在室温搅拌2小时后，真空除去溶剂。接下来将AgNTf2(5.5μmol,2.2mg)和1.0mL二氯乙烷分别加入到该反应瓶中，将该混合物在室温搅拌15分钟后，过滤除去沉淀物，将滤液转移到装有底物Ic(0.1mmol,31.4mg)，底物Ⅱa(0.13mmol，32.8mg)和300mg
分子筛的反应瓶中。然后在室温条件下搅拌5小时，TLC检测，原料Ic消失；之后通过减压浓缩除去溶剂，粗品经硅胶柱分离纯化(洗脱剂为EA/PE＝0.02-0.05:1，v/v)，得到目标产物IIIca(42mg,74％产率)。
所得产物(Ⅲca)的表征数据如下：
白色固体,m.p.＝96-98℃；42mg,74％yield；94％ee；
[Daicel Chiralpak IA-3(0.45cm×25cm),n-hexane/2-propanol＝97/3,v＝1.0mL·min-1,λ＝254nm,t(major)＝9.7min,t(minor)＝6.7min]；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.84(s,3H),4.65(d,J＝5.8Hz,1H),5.68(s,1H),5.79(s,2H),6.34(s,1H),6.49(d,J＝15.8Hz,1H),6.65(s,1H),6.81(dd,J＝6.0,15.9Hz,1H),7.09(d,J＝6.4Hz,2H),7.19(t,J＝7.2Hz,1H),7.24-7.31(m,5H),7.38(d,J＝7.5Hz,2H),7.69(d,J＝8.3Hz,2H),7.76(d,J＝8.3Hz,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ12.9,44.9,78.6,101.3,107.2,108.2,120.5,122.4,125.8(q,J＝3.7Hz),126.1,126.6,127.4,128.3,128.6,125.7(q,J＝10.5Hz),128.8,125.8(q,J＝323.8Hz),129.5,129.8,129.9,131.6,134.5,137.2,138.6,144.1,145.6,146.5,147.6,148.4；
HRMS(ESI)m/z calcd.for C35H26F3O4[M+H]+:567.1777,found:567.1772。
实施例4
(6R,10S)-7-(3-氯苯基)-6,9-二苯基-10-((E)-苯乙烯基)-6H,10H-[1,3]二氧杂环[4',5':4,5]苯并[1,2-b]呋喃[3,4-E]氧杂卓(Ⅲda)的合成
反应路线如下：
操作步骤如下：
在氮气保护下，向干燥的5mL反应瓶中加入手性配体(7.5μmol,4.1mg),Me2SAuCl(5μmol,1.5mg)和0.5mL二氯乙烷，在室温搅拌2小时后，真空除去溶剂。接下来将AgNTf2(5.5μmol,2.2mg)和1.0mL二氯乙烷分别加入到该反应瓶中，将该混合物在室温搅拌15分钟后，过滤除去沉淀物，将滤液转移到装有底物Id(0.1mmol,28.0mg),底物Ⅱa(0.13mmol，32.8mg)和300mg
分子筛的反应瓶中。然后在室温条件下搅拌4小时，TLC检测，原料Id消失；之后通过减压浓缩除去溶剂，粗品经硅胶柱分离纯化(洗脱剂为EA/PE＝0.02-0.05:1，v/v)，得到目标产物IIIda(42mg,79％产率)。
所得产物(Ⅲda)的表征数据如下：
白色固体,m.p.＝98-100℃；42mg,79％yield；93％ee；
[Daicel Chiralpak IA-3(0.45cm×25cm),n-hexane/2-propanol＝97/3,v＝1.0mL·min-1,λ＝254nm,t(major)＝8.3min,t(minor)＝7.7min]；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.81(s,3H),4.61(d,J＝6.0Hz,1H),5.67(s,1H),5.78(s,2H),6.34(s,1H),6.51(d,J＝15.9Hz,1H),6.65(s,1H),6.83(dd,J＝6.4,15.9Hz,1H),7.08(d,J＝6.5Hz,2H),7.18(t,J＝7.3Hz,1H),7.23-7.31(m,6H),7.35(d,J＝7.8Hz,1H),7.39(d,J＝7.9Hz,2H),7.52(d,J＝7.7Hz,1H),7.68(t,J＝1.8Hz,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ12.8,45.1,78.6,101.3,107.2,108.2,120.3,121.6,124.2,126.3,126.6,127.2,127.3,128.2,128.5,128.7,129.5,129.8,129.9,130.0,131.8,132.9,134.8,137.3,138.7,144.1,145.6,146.4,147.6,147.8；
HRMS(ESI)m/z calcd.for C34H26ClO4[M+H]+:533.1514,found:533.1511。
实施例5
(6R,10S)-7-(4-硝基苯基)-6,9-二苯基-10-((E)-苯乙烯基)-6H,10H-[1,3]二氧杂环[4',5':4,5]苯并[1,2-b]呋喃[3,4-E]氧杂卓(Ⅲea)的合成
反应路线如下：
操作步骤如下：
在氮气保护下，向干燥的5mL反应瓶中加入手性配体(7.5μmol,4.1mg),Me2SAuCl(5μmol,1.5mg)和0.5mL二氯乙烷，在室温搅拌2小时后，真空除去溶剂。接下来将AgNTf2(5.5μmol,2.2mg)和1.0mL二氯乙烷分别加入到该反应瓶中，将该混合物在室温搅拌15分钟后，过滤除去沉淀物，将滤液转移到装有底物Ie(0.1mmol,29.0mg)，底物Ⅱa(0.13mmol，32.8mg)和300mg
分子筛的反应瓶中。然后在室温条件下搅拌4小时，TLC检测，原料Ie消失；之后通过减压浓缩除去溶剂，粗品经硅胶柱分离纯化(洗脱剂为EA/PE＝0.05-0.1:1，v/v)，得到目标产物IIIea(38mg,70％产率)。
所得产物(Ⅲea)的表征数据如下：
红色固体,m.p.＝170-172℃；38mg,70％yield；94％ee；
[Daicel Chiralpak IA-3(0.45cm×25cm),n-hexane/2-propanol＝95/5,v＝1.0mL·min-1,λ＝254nm,t(major)＝17.5min,t(minor)＝10.9min]；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.86(s,3H),4.67(d,J＝5.9Hz,1H),5.68(s,1H),5.80(s,2H),6.34(s,1H),6.50(d,J＝16.3Hz,1H),6.66(s,1H),6.80(dd,J＝5.9,15.9Hz,1H),7.07(d,J＝6.4Hz,2H),7.20(t,J＝7.3Hz,1H),7.24-7.31(m,5H),7.39(d,J＝7.5Hz,2H),7.80(d,J＝8.9Hz,2H),8.30(d,J＝8.9Hz,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ13.0,45.1,78.5,101.3,107.2,108.2,121.2,124.3,124.4,126.0,126.6,127.6,128.3,128.6,128.9,129.4,129.5,130.1,131.1,137.0,137.1,138.3,144.2,144.9,146.2,146.6,147.6,149.6；
HRMS(ESI)m/z calcd.for C34H26NO6[M+H]+:544.1755,found:544.1728。
实施例6
(6R,10S)-7-(3-噻吩基)-6,9-二苯基-10-((E)-苯乙烯基)-6H,10H-[1,3]二氧杂环[4',5':4,5]苯并[1,2-b]呋喃[3,4-E]氧杂卓(Ⅲfa)的合成
反应路线如下：
操作步骤如下：
在氮气保护下，向干燥的5mL反应瓶中加入手性配体(7.5μmol,4.1mg),Me2SAuCl(5μmol,1.5mg)和0.5mL二氯乙烷，在室温搅拌2小时后，真空除去溶剂。接下来将AgNTf2(5.5μmol,2.2mg)和1.0mL二氯乙烷分别加入到该反应瓶中，将该混合物在室温搅拌15分钟后，过滤除去沉淀物，将滤液转移到装有底物If(0.1mmol,25.2mg)，底物Ⅱa(0.13mmol，32.8mg)和300mg
分子筛的反应瓶中。然后在室温条件下搅拌3小时，TLC检测，原料If消失；之后通过减压浓缩除去溶剂，粗品经硅胶柱分离纯化(洗脱剂为EA/PE＝0.02-0.05:1，v/v)，得到目标产物IIIfa(50mg,86％产率)。
所得产物(Ⅲfa)的表征数据如下：
白色固体，White solid,m.p.＝110-112℃；46mg,91％yield；90％ee；
[Daicel Chiralpak IA-3(0.45cm×25cm),n-hexane/2-propanol＝97/3,v＝1.0mL·min-1,λ＝254nm,t(major)＝14.5min,t(minor)＝9.1min]；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.82(s,3H),4.66(d,J＝6.0Hz,1H),5.68(s,1H),5.78(s,2H),6.33(s,1H),6.46(d,J＝15.9Hz,1H),6.67(s,1H),6.77(dd,J＝6.1,15.9Hz,1H),7.08(d,J＝6.2Hz,2H),7.16(t,J＝7.3Hz,1H),7.22-7.29(m,5H),7.34-7.41(m,3H),7.43(d,J＝5.0,1H),7.47(d,J＝3.0Hz,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ12.7,44.9,78.6,101.2,107.2,108.3,119.7,119.8,120.2,126.0,126.1,126.5,127.2,128.2,128.5,128.7,129.4,129.5,130.0,132.0,132.2,137.3,138.8,143.9,144.0,146.3,147.7；
HRMS(ESI)m/z calcd.for C32H25O4S[M+H]+:505.1468,found:505.1466。
实施例7
(6R,10S)-9-(3-氯苯基)-7-甲基-10-((E)-4-甲基苯乙烯基)-6-苯基-6H,10H-[1,3]二氧杂环[4',5':4,5]苯并[1,2-b]呋喃[3,4-E]氧杂卓(Ⅲdb)的合成
反应路线如下：
操作步骤如下：
在氮气保护下，向干燥的5mL反应瓶中加入手性配体(7.5μmol,4.1mg),Me2SAuCl(5μmol,1.5mg)和0.5mL二氯乙烷，在室温搅拌2小时后，真空除去溶剂。接下来将AgNTf2(5.5μmol,2.2mg)和1.0mL二氯乙烷分别加入到该反应瓶中，将该混合物在室温搅拌15分钟后，过滤除去沉淀物，将滤液转移到装有底物Id(0.1mmol,28.0mg)，底物Ⅱb(0.13mmol，34.5mg)和300mg
分子筛的反应瓶中。然后在室温条件下搅拌5小时，TLC检测，原料Id消失；之后通过减压浓缩除去溶剂，粗品经硅胶柱分离纯化(洗脱剂为EA/PE＝0.02-0.05:1，v/v)，得到目标产物IIIdb(41mg,75％产率)。
所得产物(Ⅲdb)的表征数据如下：
白色固体，m.p.＝190-192℃；41mg,75％yield；90％ee；
[Daicel Chiralpak IA-3(0.45cm×25cm),n-hexane/2-propanol＝98/2,v＝1.0mL·min-1,λ＝254nm,t(major)＝11.1min,t(minor)＝11.6min]；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.81(s,3H),2.30(s,3H),4.59(d,J＝6.3Hz,1H),5.67(s,1H),5.78(s,2H),6.34(s,1H),6.48(d,J＝15.9Hz,1H),6.65(s,1H),6.77(dd,J＝6.5,15.9Hz,1H),7.08(d,J＝7.6Hz,4H),7.23-7.31(m,6H),7.35(t,J＝7.9Hz,1H),7.52(d,J＝7.6Hz,1H),7.68(s,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ12.8,21.2,45.1,76.8,101.2,107.1,108.2,120.3,121.7,124.2,126.3,126.5,127.2,128.2,128.7,129.2,129.4,129.7,130.0,130.1,130.7,132.9,134.5,134.7,137.1,138.7,144.0,145.5,146.4,147.5,147.7；
HRMS(ESI)m/z calcd.for C35H28ClO4[M+H]+:547.1671,found:547.1671。
实施例8
(6R,10S)-9-(3-氯苯基)-7-甲基-10-((E)-4-溴苯乙烯基)-6-苯基-6H,10H-[1,3]二氧杂环[4',5':4,5]苯并[1,2-b]呋喃[3,4-E]氧杂卓(Ⅲdc)的合成
反应路线如下：
操作步骤如下：
在氮气保护下，向干燥的5mL反应瓶中加入手性配体(7.5μmol,4.1mg),Me2SAuCl(5μmol,1.5mg)和0.5mL二氯乙烷，在室温搅拌2小时后，真空除去溶剂。接下来将AgNTf2(5.5μmol,2.2mg)和1.0mL二氯乙烷分别加入到该反应瓶中，将该混合物在室温搅拌15分钟后，过滤除去沉淀物，将滤液转移到装有底物Id(0.1mmol,28.0mg)，底物Ⅱc(0.13mmol，42.9mg)和300mg
分子筛的反应瓶中。然后在室温条件下搅拌4小时，TLC检测，原料Id消失；之后通过减压浓缩除去溶剂，粗品经硅胶柱分离纯化(洗脱剂为EA/PE＝0.02-0.05:1，v/v)，得到目标产物IIIdc(38mg,68％产率)。
所得产物(Ⅲdc)的表征数据如下：
白色固体，m.p.＝98-100℃；46mg,75％yield；95％ee；
[Daicel Chiralpak IA-3(0.45cm×25cm),n-hexane/2-propanol＝97/3,v＝1.0mL·min-1,λ＝254nm,t(major)＝10.9min,t(minor)＝11.8min]；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.81(s,3H),4.59(d,J＝6.3Hz,1H),5.67(s,1H),5.78(s,2H),6.33(s,1H),6.44(d,J＝15.9Hz,1H),6.64(s,1H),6.81(dd,J＝6.3,15.9Hz,1H),7.07(d,J＝7.0Hz,2H),7.22-7.32(m,6H),7.34-7.41(m,3H),7.50(d,J＝7.7Hz,1H),7.66(s,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ12.8,45.0,78.7,101.3,107.2,108.2,120.2,121.0,121.3,124.1,126.3,127.3,128.1,128.2,128.7,128.8,129.5,129.7,130.0,131.6,132.6,132.8,134.7,136.2,138.6,144.1,145.6,146.5,147.5,147.8；
HRMS(ESI)m/z calcd.for C34H25ClBrO4[M+H]+:611.0619,found:611.0617。
实施例9
(6R,10S)-9-(3-氯苯基)-7-甲基-10-((E)-4-氟苯乙烯基)-7,8-二甲氧基-3-甲基-4-苯基-4H,10H苯并[1,2-b]呋喃[3,4-E]氧杂卓(Ⅲdd)的合成
反应路线如下：
操作步骤如下：
在氮气保护下，向干燥的5mL反应瓶中加入手性配体(7.5μmol,4.1mg),Me2SAuCl(5μmol,1.5mg)和0.5mL二氯乙烷，在室温搅拌2小时后，真空除去溶剂。接下来将AgNTf2(5.5μmol,2.2mg)和1.0mL二氯乙烷分别加入到该反应瓶中，将该混合物在室温搅拌15分钟后，过滤除去沉淀物，将滤液转移到装有底物Id(0.1mmol,28.0mg)，底物Ⅱd(0.13mmol，37.0mg)和300mg
分子筛的反应瓶中。然后在室温条件下搅拌4小时，TLC检测，原料Id消失；之后通过减压浓缩除去溶剂，粗品经硅胶柱分离纯化(洗脱剂为EA/PE＝0.02-0.05:1，v/v)，得到目标产物IIIdd(38mg,68％产率)。
所得产物(Ⅲdd)的表征数据如下：
白色固体,m.p.＝80-82℃；41mg,72％yield；94％ee；
[Daicel Chiralpak IA-3(0.45cm×25cm),n-hexane/2-propanol＝90/10,v＝1.0mL·min-1,λ＝254nm,t(major)＝5.2min,t(minor)＝11.2min]；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.84(s,3H),3.39(s,3H),3.81(s,3H),4.63(d,J＝6.1Hz,1H),5.66(s,1H),6.36(s,1H),6.49(d,J＝15.9Hz,1H),6.66(s,1H),6.77(dd,J＝6.2,15.9Hz,1H),6.96(t,J＝8.6Hz,2H),7.05(d,J＝6.0Hz,2H),7.21-7.32(m,4H),7.33-7.43(m,3H),7.55(d,J＝7.8Hz,1H),7.70(s,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ12.8,44.8,55.8,56.2,78.6,109.7,111.4,115.4(d,J＝21.5Hz),120.3,121.8,124.1,126.2,127.2,128.0(d,J＝7.9Hz),128.1,128.2,128.6(d,J＝4.5Hz),129.4,130.0,131.6,131.7,133.0,133.4(d,J＝3.3Hz),134.7,138.9,145.5,145.6,146.6,147.7,147.9,162.2(d,J＝246.4Hz)；
HRMS(ESI)m/z calcd.for C35H29ClFO4[M+H]+:567.1733,found:567.1734。
实施例10
(6R,10S)-7-甲基-6,9-二苯基-10-(4-甲氧基苯基)-6H,10H-[1,3]二氧杂环[4',5':4,5]苯并[1,2-b]呋喃[3,4-E]氧杂卓(IIIae)的合成
操作步骤如下：
在氮气保护下，向干燥的5mL反应瓶中加入手性配体(7.5μmol,4.1mg),Me2SAuCl(5μmol,1.5mg)和0.5mL二氯乙烷，在室温搅拌2小时后，真空除去溶剂。接下来将AgNTf2(5.5μmol,2.2mg)和1.0mL氟苯分别加入到该反应瓶中，将该混合物在室温搅拌15分钟后，过滤除去沉淀物，将滤液转移到装有底物Ia(0.1mmol,24.6mg)，底物Ⅱe(0.13mmol，33.2mg)和300mg
分子筛的反应瓶中。然后在-20℃条件下搅拌4小时，TLC检测，原料Ia消失；之后通过减压浓缩除去溶剂，粗品经硅胶柱分离纯化(洗脱剂为EA/PE＝0.03-0.05:1，v/v)，得到目标产物IIIae(33mg,66％产率)。
所得产物(Ⅲae)的表征数据如下：
白色固体,m.p.＝158-160℃；33mg,66％yield；92％ee；
[Daicel Chiralpak IA-3(0.45cm×25cm),n-hexane/2-propanol＝95/5,v＝1.0mL·min-1,λ＝254nm,t(major)＝10.6min,t(minor)＝7.1min]；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.82(s,3H),3.77(s,3H),5.12(s,1H),5.59(s,1H),5.79(d,J＝2.5Hz,2H),6.25(s,1H),6.78(s,1H),6.83(d,J＝8.6Hz,2H),7.07(d,J＝5.6Hz,2H),7.20(d,J＝8.5Hz,2H),7.23-7.31(m,4H),7.36(t,J＝7.6Hz,2H),7.49(d,J＝7.6Hz,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ13.0,45.1,55.2,78.7,101.2,107.6,109.0,113.7,120.0,120.5,126.0,127.2,128.1,128.2,128.6,128.8,129.5,131.2,131.9,135.9,138.8,143.8,146.2,147.0,147.3,147.4,157.9；
HRMS(ESI)m/z calcd.for C33H27O5[M+H]+:503.1853,found:503.1852。
实施例11
(6R,10S)-7-甲基-9-苯基-10-((E)-苯乙烯基)-6-(间甲苯基)-6H，10H-[1,3]二氧杂环[4',5':4,5]苯并[1,2-b]呋喃[3,4-E]氧杂卓(Ⅲga)的合成
反应路线如下：
操作步骤如下：
在氮气保护下，向干燥的5mL反应瓶中加入手性配体(7.5μmol,4.1mg),Me2SAuCl(5μmol,1.5mg)和0.5mL二氯乙烷，在室温搅拌2小时后，真空除去溶剂。接下来将AgNTf2(5.5μmol,2.2mg)和1.0mL二氯乙烷分别加入到该反应瓶中，将该混合物在室温搅拌15分钟后，过滤除去沉淀物，将滤液转移到装有底物Ig(0.1mmol,26mg)，底物Ⅱa(0.13mmol，32.8mg)和300mg
分子筛的反应瓶中。然后在室温条件下搅拌5小时，TLC检测，原料Ig消失；之后通过减压浓缩除去溶剂，粗品经硅胶柱分离纯化(洗脱剂为EA/PE＝0.02-0.05:1，v/v)，得到目标产物IIIga(30mg,59％产率)。
所得产物(Ⅲga)的表征数据如下：
白色固体，m.p.＝92-94℃；30mg,59％yield；90％ee；
[Daicel Chiralpak IA-3(0.45cm×25cm),n-hexane/2-propanol＝95/5,v＝1.0mL·min-1,λ＝254nm,t(major)＝7.1min,t(minor)＝5.9min]；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.82(s,3H),2.29(s,3H),4.67(d,J＝5.9Hz,1H),5.70(s,1H),5.78(d,J＝2.7Hz,2H),6.29(s,1H),6.48(d,J＝15.8Hz,1H),6.65(s,1H),6.86-6.79(m,2H),6.96(s,1H),7.07-7.22(m,3H),7.26(t,J＝8.3Hz,2H)7.31(t,J＝7.5Hz,1H),7.38(d,J＝7.7Hz,2H),7.44(t,J＝7.6Hz,2H),7.66(d,J＝7.8Hz,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ12.9,21.5,44.8,78.8,101.2,107.2,108.3,120.0,120.4,126.3,126.5,126.6,127.2,127.3,128.0,128.5,128.8,129.4,129.5,130.1,130.2,131.3,132.3,137.5,137.7,138.8,143.9,146.3,146.9,147.2,147.8；
HRMS(ESI)m/z calcd.for C35H29O4[M+H]+:513.2060,found:513.2056。
实施例12
(6R,10S)-9-(4-氯苯基)-6,7-二苯基-10-((E)-苯乙烯基)-6H,10H-[1,3]二氧杂环[4',5':4,5]苯并[1,2-b]呋喃[3,4-E]氧杂卓(Ⅲha)的合成
反应路线如下：
操作步骤如下：
在氮气保护下，向干燥的5mL反应瓶中加入手性配体(7.5μmol,4.1mg),Me2SAuCl(5μmol,1.5mg)和0.5mL二氯乙烷，在室温搅拌2小时后，真空除去溶剂。接下来将AgNTf2(5.5μmol,2.2mg)和1.0mL二氯乙烷分别加入到该反应瓶中，将该混合物在室温搅拌15分钟后，过滤除去沉淀物，将滤液转移到装有底物Ih(0.1mmol,34.2mg)，底物Ⅱa(0.13mmol，32.8mg)和300mg
分子筛的反应瓶中。然后在室温条件下搅拌5小时，TLC检测，原料Ih消失；之后通过减压浓缩除去溶剂，粗品经硅胶柱分离纯化(洗脱剂为EA/PE＝0.02-0.05:1，v/v)，得到目标产物IIIha(30mg,75％产率)。
所得产物(Ⅲha)的表征数据如下：
白色固体,m.p.＝230-232℃；45mg,75％yield；93％ee；
[Daicel Chiralpak IA-3(0.45cm×25cm),n-hexane/2-propanol＝95/5,v＝1.0mL·min-1,λ＝254nm,t(major)＝10.5min,t(minor)＝7.7min]；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.69(d,J＝5.9Hz,1H),5.69(s,1H),5.76(d,J＝6.0Hz,2H),6.45(d,J＝15.9Hz,1H),6.66(s,1H),6.71(s,1H),6.78(dd,J＝6.0,15.9Hz,1H),7.09-7.22(m,9H),7.22-7.29(m,2H),7.37(dd,J＝2.4,8.2Hz,4H),7.46(d,J＝8.5Hz,2H),7.73(d,J＝8.5Hz,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ44.9,79.3,101.2,107.1,107.9,122.0,122.2,125.5,126.6,127.3,127.4,128.0,128.3,128.4,128.5,128.7,129.1,129.4,129.5,129.6,129.7,130.4,132.1,133.7,137.2,138.5,144.1,146.5,147.2,147.4,148.2；
HRMS(ESI)m/z calcd.for C39H28ClO4[M+H]+:595.1671,found:595.1666。
对比例1
(6R,10S)-7-甲基-6,9-二苯基-10-((E)-苯乙烯基)-6H,10H-[1,3]二氧杂环[4',5':4,5]苯并[1,2-b]呋喃[3,4-E]氧杂卓(IIIaa)的合成如实施例1所述，所不同的是：不加入银盐AgNTf2。
本对比例中未加入银盐AgNTf2，不发生反应。
对比例2
(6R,10S)-7-甲基-6,9-二苯基-10-((E)-苯乙烯基)-6H,10H-[1,3]二氧杂环[4',5':4,5]苯并[1,2-b]呋喃[3,4-E]氧杂卓(IIIaa)的合成如实施例1所述，所不同的是：加入手性配体Ⅳ-1，结构如下。
本对比例中加入手性配体Ⅳ-1，以74％的产率和35％ee得到产物IIIaa，其收率和ee值低于本发明实施例1。
对比例3
(6R,10S)-7-甲基-6,9-二苯基-10-((E)-苯乙烯基)-6H,10H-[1,3]二氧杂环[4',5':4,5]苯并[1,2-b]呋喃[3,4-E]氧杂卓(IIIaa)的合成如实施例1所述，所不同的是：加入手性配体Ⅳ-2，结构如下。
本对比例中加入手性配体Ⅳ-2，以65％的产率和41％ee得到产物IIIaa，其收率和ee值低于本发明实施例1。
对比例4
(6R,10S)-7-甲基-6,9-二苯基-10-((E)-苯乙烯基)-6H,10H-[1,3]二氧杂环[4',5':4,5]苯并[1,2-b]呋喃[3,4-E]氧杂卓(IIIaa)的合成如实施例1所述，所不同的是：加入四氢呋喃作为反应溶剂。
本对比例中加入四氢呋喃作为反应溶剂，不发生反应。
以上仅是本发明的部分实施例而已，并非对本发明做任何形式上的限制，凡是依据发明对上述实施例作的任何简单的修改、等同变化或修饰，均属于本发明技术方案范围。
Claims (10)
1.一种通过金催化的不对称环加成反应合成手性四氢苯并氧杂卓类化合物的方法，包括步骤如下：
于溶剂A中，在金催化体系催化下，炔烯酮类化合物Ⅰ和邻亚甲基苯醌类化合物Ⅱ经不对称[3+4]环加成反应，得到手性四氢苯并氧杂卓类化合物Ⅲ；所述金催化体系由金催化剂、手性配体和银盐组成，所述手性配体具有式Ⅳ所示结构；
其中，式Ⅰ化合物结构式中，R1为苯基或取代苯基，所述取代苯基的取代基选自C1～C3烷基、卤素；R2选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、环烷基，所述取代芳基或取代杂芳基的芳环上被一个或多个取代基R6取代，各个取代基R6各自独立的选自C1～C3烷基、三氟甲基、卤素或硝基；R3为甲基或苯基；
式Ⅱ化合物结构式中，R4为取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯乙烯基，所述取代苯基的取代基为甲氧基或2,4-二甲氧基，取代苯乙烯基的取代基为C1～C3烷氧基、卤素或C1～C3烷基；R5为二氧杂亚甲基或二甲氧基；
式Ⅲ化合物结构式中，取代基R1、R2、R3与式Ⅰ化合物结构式中相同；取代基R4、R5与式Ⅱ化合物结构式中相同。
2.根据权利要求1所述合成手性四氢苯并氧杂卓类化合物的方法，其特征在于，式Ⅰ化合物结构式中，所述的R1为苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基或4-氟苯基；R2为苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-硝基苯基、4-三氟甲基苯基、3-甲基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、噻吩基或环丙基；
式Ⅱ化合物结构式中，R4为4-甲氧基苯基、苯乙烯基或取代苯乙烯基，所述取代苯乙烯基的取代基为甲基或卤素，所述取代基与取代苯乙烯基的苯环相连。
3.根据权利要求1所述合成手性四氢苯并氧杂卓类化合物的方法，其特征在于，所述的溶剂A为二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、氟苯或氯苯；所述的溶剂A的体积与炔烯酮类化合物Ⅰ的摩尔数之比为10～20mL:1mmol；所述的溶剂A经无水处理。
4.根据权利要求1所述合成手性四氢苯并氧杂卓类化合物的方法，其特征在于，所述的金催化剂为三苯基膦氯化金或二甲基硫醚氯化金；所述金催化剂与炔烯酮类化合物Ⅰ的摩尔比为0.02～0.1:1；所述金催化剂与手性配体的摩尔比为1:1～1.5。
5.根据权利要求1所述合成手性四氢苯并氧杂卓类化合物的方法，其特征在于，所述银盐为双三氟甲烷磺酰亚胺银盐，所述的银盐与金催化剂的摩尔比为1～1.2:1。
6.根据权利要求1所述合成手性四氢苯并氧杂卓类化合物的方法，其特征在于，所述金催化体系按照下述方法制备得到：在保护性气体保护下，将金催化剂和手性配体加入溶剂B中，室温搅拌2-3h，除去溶剂B；之后加入双三氟甲烷磺酰亚胺银盐(AgNTf2)和溶剂A，搅拌15-20min后过滤，将所得滤液即为金催化剂体系和溶剂A的混合物；
所述的保护性气体为氮气或氩气；所述溶剂B为二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、氟苯或氯苯；所述溶剂B的体积与金催化剂的摩尔数之比为80-150mL:1mmol。
7.根据权利要求1所述合成手性四氢苯并氧杂卓类化合物的方法，其特征在于，所述的炔烯酮类化合物Ⅰ和邻亚甲基苯醌类化合物Ⅱ的摩尔比为1:1.2～1.5。
8.根据权利要求1所述合成手性四氢苯并氧杂卓类化合物的方法，其特征在于，所述的炔烯酮类化合物Ⅰ和邻亚甲基苯醌类化合物Ⅱ发生不对称[3+4]环加成反应的反应体系中还加入
分子筛；所述
分子筛的质量与炔烯酮类化合物Ⅰ的摩尔数之比为2～3g:1mmol；所述的环加成反应在保护性气体保护下进行，所述的保护性气体为氮气或氩气。
9.根据权利要求1所述合成手性四氢苯并氧杂卓类化合物的方法，其特征在于，所述的环加成反应的温度为-20～30℃，优选为20～30℃；所述的环加成反应时间为1～24h，优选为2～10h。
10.根据权利要求1所述合成手性四氢苯并氧杂卓类化合物的方法，其特征在于，炔烯酮类化合物Ⅰ和邻亚甲基苯醌类化合物Ⅱ经不对称[3+4]环加成反应后，具体反应后处理步骤如下：将反应液除去溶剂，所得粗品经硅胶柱层析分离得到手性四氢苯并氧杂卓类化合物Ⅲ，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，混合溶剂中乙酸乙酯和石油醚的体积比为0.02～0.2:1。
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