CN115197232A - 一种环丙烷稠合的氧桥六环类化合物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种环丙烷稠合的氧桥六环类化合物及其合成方法，以简单易得的邻炔基苯甲醛类化合物为原料，在金催化剂存在下在溶剂中加热反应，经后处理后得到环丙烷稠合的氧桥六环类化合物。本发明合成的环丙烷稠合的氧桥六环类化合物同时含有氧桥以及环丙烷等多官能团，可经过进一步结构修饰和化学转化为各种化合物，合成方法具有原料简单易得、操作简单、条件温和、反应底物范围广并且产率高等优点。
Description
技术领域
本发明属于有机化合物合成技术领域，具体涉及到一种环丙烷稠合的氧桥六环类化合物及其合成方法。
背景技术
苯并七元氧桥骨架广泛存在于天然产物、有机结构中间体和药物中间体中，具有良好的生物活性。比如从Melochia umbelata var.deglabrata树叶中可提取得到的苯并七元氧桥喹啉生物碱paliasanines A，从Fumariaceae植物中可分离出一类生物碱化合物Ribasine。含苯并七元氧桥骨架的Sch 38519具有良好的血小板聚集抑制作用，香露甲醇提取物制得的生物碱waltherione C具有非常良好的体外抗HIV病毒活性。环丙烷是最简单的碳环结构,含环丙烷单元的化合物同样也发挥着重要的生理功能，如从除虫菊花中分离到的具有杀虫效果的除虫菊素(+)-trans-chrysanthemic acid是第一个从自然界中分到的含有环丙烷官能团的天然产物，除此之外presqualene pyrophosphate和1-aminocyclopropane carboxylic acid分别是胆固醇和植物激素乙烯在生物合成过程中一个关键的中间体。同时凭借其特殊的环张力(115kJ/mol)，环丙烷具有独特的性质和反应活性,具有开发成先导药物的潜力，例如(+)-curacin A具有结合微管蛋白和抑制有丝分裂活性，具有抗肿瘤活性。
尽管环张力的存在使其化学合成富有极大的挑战性，但是环丙烷基团仍被积极地引入到药物分子中，如单胺氧化酶的抑制剂苯基环丙胺和阿片受体拮抗剂环丙甲羟二羟吗啡酮。因此，发明新的方法实现环丙烷稠合的氧桥六环类化合物的快速高效构建具有重要的意义。
发明内容
本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本申请的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。
鉴于上述和/或现有技术中存在的问题，提出了本发明。
本发明的其中一个目的是提供一种环丙烷稠合的氧桥六环类化合物，其同时含有氧桥以及环丙烷等多官能团，可经过进一步结构修饰和化学转化为各种化合物。
为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：一种环丙烷稠合的氧桥六环类化合物，其结构式如式(Ⅰ)所示：
其中，R1选自苯基、卤素取代苯基、三氟甲基取代苯基、磺酰胺基取代苯基、C1-C3烷基取代苯基、萘基、C1-C6烷基、苯乙烯基或者苯乙炔基中的一种；R2选自氢、卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基或者氰基中的一种。
本发明的另一个目的是提供如上述所述的环丙烷稠合的氧桥六环类化合物的合成方法，包括，以式(Ⅱ)所示的化合物为原料，在金催化剂催化下在溶剂中发生串联环化反应，得到式(Ⅰ)所示的化合物；
其中，式(Ⅱ)中R1、R2与式(Ⅰ)中R1、R2对应一致。
作为本发明环丙烷稠合的氧桥六环类化合物的合成方法的一种优选方案，其中：所述金催化剂选自式(Ⅲ)～(Ⅷ)所示催化剂中的一种；
作为本发明环丙烷稠合的氧桥六环类化合物的合成方法的一种优选方案，其中：所述金催化剂与式(Ⅱ)所示的化合物的摩尔比为0.03～0.1:1。
作为本发明环丙烷稠合的氧桥六环类化合物的合成方法的一种优选方案，其中：所述溶剂选自甲苯、二氯乙烷、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种。
作为本发明环丙烷稠合的氧桥六环类化合物的合成方法的一种优选方案，其中：所述溶剂为甲苯。
作为本发明环丙烷稠合的氧桥六环类化合物的合成方法的一种优选方案，其中：所述式(II)所示的化合物在溶剂中的浓度为0.05～0.2mol/L。
作为本发明环丙烷稠合的氧桥六环类化合物的合成方法的一种优选方案，其中：所述溶剂中加热反应，还包括向反应体系中添加
分子筛。
作为本发明环丙烷稠合的氧桥六环类化合物的合成方法的一种优选方案，其中：所述
分子筛加入量为每0.1mmol式(II)所示的化合物加入50～200mg。
作为本发明环丙烷稠合的氧桥六环类化合物的合成方法的一种优选方案，其中：所述反应温度为25～80℃，反应时间为12～24小时。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明方法的原料简单易得，可实现常规方法所不易构建的具有较大张力的环丙烷稠合的氧桥六环类化合物的高效构建，兼具苯并七元氧桥和环丙烷单元，反应可一步构建六个连续的手性中心并具有优异的立体选择性。本发明方法具有原料易得、操作简单、催化剂负载量低、条件温和、底物范围广并且产率高等优点。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。其中：
图1为本发明实施例1制备的目标产物1a的核磁共振氢谱图；
图2为本发明实施例1制备的目标产物1a的核磁共振碳谱图；
图3为本发明实施例1制备的目标产物1a的单晶衍射图；
图4为本发明实施例1中原料2a为代表的反应机理示意图。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合说明书实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
其次，此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。
实施例中所使用的原料邻炔基苯甲醛类化合物，参考文献(ChemicalScience2021,12,1544-1550)报道的方法从2-烯丙基烯丙醇(Journal of OrganometallicChemistry,1979,168,1-11)与邻碘苯甲醛衍生物经过两步方法简单合成。
实施例1
取10mL圆底烧瓶，依次加入邻炔基苯甲醛2a(0.2mmol)、
分子筛(200mg)、BrettPhosAuNTf2(0.01mmol)，氩气氛围下加入甲苯(4mL)，60℃下反应12小时，反应结束后冷却至室温，过滤除去分子筛，滤液旋蒸浓缩除去溶剂，粗品经硅胶柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝20/1～11/1,V/V)，得到目标产物1a(82mg，白色固体，产率87％)。
该反应方程式为：
对上述目标产物1a进行表征，如图1和2所示。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝8.2Hz,2H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),7.31–7.26(m,1H),7.15(t,J＝7.2Hz,1H),7.12–7.10(m,3H),7.06(d,J＝7.2Hz,1H),6.93(d,J＝7.5Hz,1H),6.61(d,J＝7.4Hz,2H),5.42(d,J＝7.3Hz,1H),3.89(d,J＝7.3Hz,1H),3.74(dd,J＝10.4,7.1Hz,2H),3.30(d,J＝11.6Hz,1H),2.88(d,J＝9.2Hz,1H),2.45(s,3H),2.15(dd,J＝8.8,6.8Hz,1H),1.44(t,J＝6.0Hz,1H),1.40(dd,J＝14.2,7.2Hz,1H),1.32(dd,J＝14.2,4.0Hz,1H),0.84–0.71(m,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ143.6,142.0,137.5,136.6,133.1,129.7,129.1,128.4,128.2,127.6,127.0,126.5,124.6,120.3,99.0,84.3,76.7,57.7,57.6,52.2,36.7,34.0,29.9,21.5,21.3.
目标产物1a的单晶衍射图如图3所示。
以原料2a为代表，本发明的反应机理如图4所示。
首先，2a中的碳碳三键与金催化剂BrettPhosAuNTf2络合生成配合物A，随后发生分子内6-endo-dig环化反应生成金络合的吡喃氧鎓中间体B或其共振式C，随后与苯乙烯基双键发生分子内[3+2]环加成反应生成氧桥金卡宾中间体D，最后卡宾中间体D与烯丙基双键环丙烷化得到最终产物1a，同时释放金催化剂。
实施例2
取10mL圆底烧瓶，依次加入邻炔基苯甲醛2b(0.2mmol)、
分子筛(200mg)、BrettPhosAuNTf2(0.01mmol)，氩气氛围下加入甲苯(4mL)，60℃下反应12小时，反应结束后冷却至室温，过滤除去分子筛，滤液旋蒸浓缩除去溶剂，粗品经硅胶柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝20/1～11/1,V/V)，得到目标产物1b(88mg，白色固体，产率91％)。
该反应方程式为：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝7.8Hz,2H),7.35(d,J＝7.8Hz,2H),7.31–7.26(m,1H),7.10(t,J＝7.3Hz,1H),7.03(d,J＝7.3Hz,1H),6.92(d,J＝7.5Hz,1H),6.79(t,J＝8.3Hz,2H),6.60–6.51(m,2H),5.39(d,J＝7.2Hz,1H),3.86(d,J＝7.2Hz,1H),3.74–3.70(m,2H),3.29(d,J＝11.6Hz,1H),2.84(d,J＝9.1Hz,1H),2.44(s,3H),2.15(t,J＝7.8Hz,1H),1.44(t,J＝5.8Hz,1H),1.38(dd,J＝14.1,7.1Hz,1H),1.33(dd,J＝14.3,3.5Hz,1H),0.78–0.73(m,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ161.7(d,J＝246.7Hz),143.7,141.6,137.5,133.1,132.2(d,J＝3.4Hz),130.7(d,J＝7.7Hz),129.8,128.6,127.6,126.5,124.7,120.4,115.1(d,J＝21.0Hz),99.1,84.3,76.6,57.5,56.9,52.2,36.7,33.9,29.8,21.6,21.3；19F NMR(565MHz,CDCl3)δ-115.16.
实施例3
取10mL圆底烧瓶，依次加入邻炔基苯甲醛2c(0.2mmol)、
分子筛(200mg)、BrettPhosAuNTf2(0.01mmol)，氩气氛围下加入甲苯(4mL)，60℃下反应12小时，反应结束后冷却至室温，过滤除去分子筛，滤液旋蒸浓缩除去溶剂，粗品经硅胶柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝20/1～9/1,V/V)，得到目标产物1c(64mg，白色固体，产率60％)。
该反应方程式为：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝8.1Hz,2H),7.36(t,J＝8.2Hz,4H),7.29(t,J＝7.5Hz,1H),7.12(t,J＝7.4Hz,1H),7.05(d,J＝7.3Hz,1H),6.94(d,J＝7.6Hz,1H),6.73(d,J＝8.1Hz,2H),5.43(d,J＝7.3Hz,1H),3.92(d,J＝7.3Hz,1H),3.75(d,J＝3.5Hz,1H),3.73(s,1H),3.30(d,J＝11.7Hz,1H),2.88(d,J＝9.2Hz,1H),2.45(s,3H),2.18–2.15(m,1H),1.46(t,J＝6.0Hz,1H),1.35(d,J＝5.4Hz,2H),0.77–0.73(m,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ143.78,141.4,140.9,137.4,133.1,129.8,129.5,129.2,128.8,127.6,126.5,125.2,125.1,124.8,123.0,120.5,99.2,84.1,57.5,57.4,52.1,36.7,33.9,29.8,21.6,21.4；19F NMR(565MHz,CDCl3)δ-62.70.
实施例4
取10mL圆底烧瓶，依次加入邻炔基苯甲醛2d(0.2mmol)、
分子筛(200mg)、BrettPhosAuNTf2(0.01mmol)，氩气氛围下加入甲苯(4mL)，60℃下反应12小时，反应结束后冷却至室温，过滤除去分子筛，滤液旋蒸浓缩除去溶剂，粗品经硅胶柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝20/1～9/1,V/V)，得到目标产物1d(78mg，白色固体，产率81％)。
该反应方程式为：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝8.1Hz,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),7.28–7.26(m,1H),7.10(t,J＝7.4Hz,1H),7.04(d,J＝7.2Hz,1H),6.93–6.91(m,3H),6.48(d,J＝8.0Hz,2H),5.39(d,J＝7.3Hz,1H),3.85(d,J＝7.3Hz,1H),3.72(dd,J＝13.9,10.4Hz,2H),3.29(d,J＝11.6Hz,1H),2.85(d,J＝9.2Hz,1H),2.45(s,3H),2.24(s,3H),2.15(dd,J＝8.7,7.0Hz,1H),1.44–1.40(m,2H),1.31(dd,J＝14.2,4.0Hz,2H),0.81–0.77(m,1H)；13CNMR(150MHz,CDCl3)δ143.6,142.1,137.5,136.7,133.4,133.1,129.7,129.1,128.9,128.4,127.6,126.5,124.5,120.3,99.1,84.4,76.6,57.6,57.5,52.3,36.7,34.1,29.9,21.5,21.3,20.8.
实施例5
取10mL圆底烧瓶，依次加入邻炔基苯甲醛2e(0.2mmol)、
分子筛(200mg)、BrettPhosAuNTf2(0.01mmol)，氩气氛围下加入甲苯(4mL)，60℃下反应12小时，反应结束后冷却至室温，过滤除去分子筛，滤液旋蒸浓缩除去溶剂，粗品经硅胶柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝20/1～11/1,V/V)，得到目标产物1e(82mg，白色固体，产率79％)。
该反应方程式为：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝8.2Hz,2H),7.73(d,J＝7.9Hz,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,1H),7.42–7.33(m,6H),7.16(t,J＝7.4Hz,1H),7.11(d,J＝7.3Hz,1H),7.01(s,1H),6.97(d,J＝7.6Hz,1H),6.78(d,J＝8.5Hz,1H),5.50(d,J＝7.3Hz,1H),4.06(d,J＝7.3Hz,1H),3.80(d,J＝9.1Hz,1H),3.76(d,J＝11.5Hz,1H),3.34(d,J＝11.6Hz,1H),2.95(d,J＝9.1Hz,1H),2.46(s,3H),2.17(dd,J＝8.6,7.1Hz,1H),1.45(t,J＝6.1Hz,1H),1.40(dd,J＝14.2,7.2Hz,1H),1.32(dd,J＝14.3,4.1Hz,1H),0.82–0.78(m,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ143.7,142.2,137.7,134.1,133.2,132.9,132.3,129.8,128.7,127.8,127.7,127.7,127.4,126.6,126.1,125.9,124.7,120.4,99.3,84.34,57.7,52.3,36.8,34.3,30.0,21.6,21.5.
实施例6
取10mL圆底烧瓶，依次加入邻炔基苯甲醛2f(0.2mmol)、
分子筛(200mg)、BrettPhosAuNTf2(0.01mmol)，氩气氛围下加入甲苯(4mL)，60℃下反应12小时，反应结束后冷却至室温，过滤除去分子筛，滤液旋蒸浓缩除去溶剂，粗品经硅胶柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝20/1～11/1,V/V)，得到目标产物1f(74mg，白色固体，产率77％)。
该反应方程式为：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.69(d,J＝8.1Hz,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),7.17(t,J＝6.8Hz,1H),7.09–7.04(m,2H),6.83(d,J＝7.5Hz,1H),5.21(d,J＝7.3Hz,1H),3.64(t,J＝10.6Hz,2H),3.27(d,J＝11.7Hz,1H),2.67(d,J＝9.4Hz,1H),2.46–2.43(m,4H),2.15–2.13(m,1H),2.01(dd,J＝14.2,7.2Hz,1H),1.43–1.40(m,2H),1.29–1.10(m,10H),0.84(t,J＝7.1Hz,4H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ143.4,140.4,137.9,133.4,129.6,127.9,127.5,126.2,124.1,119.9,98.5,84.6,74.2,56.9,51.6,49.5,35.4,34.8,31.5,29.2,29.0,28.9,28.2,22.4,22.2,21.5,13.9.
实施例7
取10mL圆底烧瓶，依次加入邻炔基苯甲醛2g(0.2mmol)、
分子筛(200mg)、BrettPhosAuNTf2(0.01mmol)，氩气氛围下加入甲苯(4mL)，60℃下反应12小时，反应结束后冷却至室温，过滤除去分子筛，滤液旋蒸浓缩除去溶剂，粗品经硅胶柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝20/1～11/1,V/V)，得到目标产物1g(54mg，白色固体，产率53％)。
该反应方程式为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝8.2Hz,2H),7.34(d,J＝8.1Hz,2H),7.26–7.19(m,4H),7.09(d,J＝6.5Hz,1H),7.06(d,J＝7.3Hz,1H),7.02(d,J＝6.7Hz,1H),6.90(d,J＝7.5Hz,1H),6.45(d,J＝15.6Hz,1H),5.35(dd,J＝15.6,10.2Hz,1H),5.26(d,J＝7.5Hz,1H),3.68(dd,J＝10.5,8.2Hz,2H),3.41–3.34(m,2H),2.82(d,J＝9.4Hz,1H),2.44(s,3H),2.22–2.18(m,1H),2.07–2.02(m,1H),1.47(t,J＝6.3Hz,1H),1.39(dd,J＝14.2,4.3Hz,1H),0.91–0.84m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ143.6,140.4,137.5,136.6,134.6,133.4,129.7,128.5,128.2,127.6,127.5,126.5,126.2,125.9,124.5,120.1,98.3,84.4,56.1,53.8,51.5,35.4,34.3,29.3,21.9,21.6.
实施例8
取10mL圆底烧瓶，依次加入邻炔基苯甲醛2h(0.2mmol)、
分子筛(200mg)、BrettPhosAuNTf2(0.01mmol)，氩气氛围下加入甲苯(4mL)，60℃下反应12小时，反应结束后冷却至室温，过滤除去分子筛，滤液旋蒸浓缩除去溶剂，粗品经硅胶柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝20/1～11/1,V/V)，得到目标产物1h(82mg，白色固体，产率83％)。
该反应方程式为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝8.0Hz,2H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),7.23–7.08(m,6H),6.90(d,J＝7.8Hz,2H),6.85(d,J＝7.5Hz,1H),5.41(d,J＝7.5Hz,1H),3.72(d,J＝9.5Hz,1H),3.67–3.65(m,2H),3.38(d,J＝11.8Hz,1H),2.78(d,J＝9.5Hz,1H),2.44(s,3H),2.41(t,J＝7.1Hz,1H),2.17(t,J＝7.8Hz,1H),1.44–1.37(m,2H),1.26(s,1H),1.03–0.97(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ143.6,140.4,137.6,133.5,131.3,129.7,128.2,128.1,127.9,127.5,125.9,124.2,122.7,119.9,98.5,86.1,85.9,83.9,75.7,55.3,51.1,43.5,35.6,34.5,30.2,22.2,21.6.
实施例9
取10mL圆底烧瓶，依次加入药物分子奥沙普秦取代邻炔基苯甲醛2i(0.2mmol)、
分子筛(200mg)、BrettPhosAuNTf2(0.01mmol)，氩气氛围下加入甲苯(4mL)，60℃下反应12小时，反应结束后冷却至室温，过滤除去分子筛，滤液旋蒸浓缩除去溶剂，粗品经硅胶柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝9/1～4/1,V/V)，得到目标产物1i(70mg，白色固体，产率60％)。
该反应方程式为：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝8.2Hz,2H),7.53(d,J＝8.5Hz,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),7.29(td,J＝7.6,1.1Hz,1H),7.12(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),7.04(d,J＝7.3Hz,1H),6.93(d,J＝7.5Hz,1H),6.72(d,J＝8.4Hz,2H),5.42(d,J＝7.3Hz,1H),3.91(d,J＝7.3Hz,1H),3.73(s,1H),3.72(d,J＝2.7Hz,1H),3.29(d,J＝11.7Hz,1H),3.03–3.00(m,4H),2.86(d,J＝9.3Hz,1H),2.44(s,3H),2.16(dd,J＝8.9,6.9Hz,1H),1.52–1.46(m,4H),1.46–1.44(m,1H),1.37–1.33(m,1H),1.30–1.28(m,1H),0.82(t,J＝7.4Hz,6H),0.73–0.69(m,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ143.8,141.5,141.3,139.0,137.3,133.0,129.8,129.7,128.8,127.6,126.9,126.5,124.8,120.5,99.1,84.0,57.4,57.2,52.1,49.8,36.7,33.9,29.8,21.9,21.5,21.4,11.1.
实施例10
取10mL圆底烧瓶，依次加入邻炔基苯甲醛2j(0.2mmol)、
分子筛(200mg)、BrettPhosAuNTf2(0.01mmol)，氩气氛围下加入甲苯(4mL)，60℃下反应12小时，反应结束后冷却至室温，过滤除去分子筛，滤液旋蒸浓缩除去溶剂，粗品经硅胶柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝20/1～11/1,V/V)，得到目标产物1j(60mg，白色固体，产率62％)。
该反应方程式为：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝8.2Hz,2H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),7.25–7.22(m,1H),7.18–7.16(m,1H),7.13(t,J＝7.3Hz,2H),6.83(t,J＝8.6Hz,1H),6.71(d,J＝7.6Hz,1H),6.66(d,J＝7.3Hz,2H),5.83(d,J＝7.3Hz,1H),3.90(d,J＝7.4Hz,1H),3.74(d,J＝7.4Hz,1H),3.72(d,J＝4.9Hz,1H),3.27(d,J＝11.6Hz,1H),2.83(d,J＝9.2Hz,1H),2.45(s,3H),2.14(dd,J＝8.9,6.9Hz,1H),1.48(t,J＝6.1Hz,1H),1.46(t,J＝7.3Hz,1H),1.36(dd,J＝14.3,4.0Hz,1H),0.85–0.81(m,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ158.7(d,J＝246.8Hz),143.8,140.3,136.3,132.9,129.8,129.6(d,J＝8.3Hz),128.9(d,J＝16.0Hz),128.5,128.5,127.6,127.3,116.0,111.8(d,J＝21.6Hz),99.2,57.7,57.3,52.3,36.9,34.3,29.9,21.7,21.6；19F NMR(565MHz,CDCl3)δ-123.22(dd,J＝9.0,5.7Hz).
实施例11
取10mL圆底烧瓶，依次加入邻炔基苯甲醛2k(0.2mmol)、
分子筛(200mg)、BrettPhosAuNTf2(0.01mmol)，氩气氛围下加入甲苯(4mL)，60℃下反应12小时，反应结束后冷却至室温，过滤除去分子筛，滤液旋蒸浓缩除去溶剂，粗品经硅胶柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝20/1～9/1,V/V)，得到目标产物1k(68mg，白色固体，产率64％)。
该反应方程式为：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝8.2Hz,2H),7.55(d,J＝7.4Hz,1H),7.36(d,J＝8.1Hz,2H),7.30(s,1H),7.18(t,J＝7.3Hz,1H),7.12(t,J＝7.5Hz,2H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H),6.55(d,J＝7.4Hz,2H),5.45(d,J＝7.3Hz,1H),3.91(d,J＝7.4Hz,1H),3.75(d,J＝11.7Hz,1H),3.73(d,J＝9.2Hz,1H),3.28(d,J＝11.7Hz,1H),2.84(d,J＝9.2Hz,1H),2.45(s,3H),2.20(dd,J＝8.9,7.0Hz,1H),1.54(d,J＝6.4Hz,1H),1.44(dd,J＝14.3,7.2Hz,1H),1.38(dd,J＝14.3,4.1Hz,1H),0.90–0.86(m,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ143.8,142.7,142.1,136.0,135.9,133.0,130.5,129.8,128.9,128.5,127.6,127.4,125.6(d,J＝3.5Hz),123.1(d,J＝3.5Hz),120.7,99.3,84.0,76.9,57.9,57.6,52.2,37.2,34.9,29.8,21.8,21.6；19F NMR(565MHz,CDCl3)δ-62.03.
实施例12
取10mL圆底烧瓶，依次加入邻炔基苯甲醛2l(0.2mmol)、
分子筛(200mg)、BrettPhosAuNTf2(0.01mmol)，氩气氛围下加入甲苯(4mL)，60℃下反应12小时，反应结束后冷却至室温，过滤除去分子筛，滤液旋蒸浓缩除去溶剂，粗品经硅胶柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝15/1～9/1,V/V)，得到目标产物1l(64mg，白色固体，产率67％)。
该反应方程式为：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝8.3Hz,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),7.17–7.14(m,1H),7.11(t,J＝7.3Hz,2H),6.95(d,J＝7.5Hz,1H),6.91(dd,J＝7.5,0.6Hz,1H),6.73(s,1H),6.63(d,J＝7.2Hz,2H),5.38(d,J＝7.3Hz,1H),3.85(d,J＝7.3Hz,1H),3.73(d,J＝8.1Hz,1H),3.71(d,J＝5.7Hz,1H),3.29(t,J＝11.8Hz,1H),2.86(d,J＝9.2Hz,1H),2.45(s,3H),2.34(s,3H),2.13(dd,J＝8.9,6.7Hz,1H),1.42–1.38(m,2H),1.31(dd,J＝14.3,4.1Hz,1H),0.80–0.75(m,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ143.6,139.1,138.2,137.2,136.8,133.2,129.7,129.2,128.2,127.6,127.0,126.4,125.2,121.2,98.9,84.1,57.7,57.6,52.3,36.7,33.9,29.9,21.6,21.5,21.2.
实施例13
为了验证本发明的工业应用，本发明也进行了克级规模放大实验，将原料邻炔基苯甲醛2a放大至2.3mmol(1.06g)时，在金催化剂负载量为5mol％时，反应仍然能够88％的收率得到预期产物，充分显示了本发明能够适用于工业化应用。
取100mL圆底烧瓶，依次加入邻炔基苯甲醛2a(2.3mmol,1.06g)、
分子筛(2.3g)、BrettPhosAuNTf2(0.115mmol),氩气氛围下加入甲苯(46mL)，60℃下反应12小时，反应结束后冷却至室温，过滤除去分子筛，滤液旋蒸浓缩除去溶剂，粗品经硅胶柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝20/1～11/1,V/V)，得到目标产物1a(1.00g，白色固体，产率88％)。
反应方程式为：
实施例14
实施例1～13制得环丙烷稠合的氧桥六环类化合物同时含有氧桥以及环丙烷等多官能团，可经过进一步结构修饰和化学转化为各种化合物。本实施例进行如下实验：
取Schlenk瓶(25mL)中，氩气环境下将环丙烷稠合的氧桥六环类化合物1a(0.2mmol)溶解于二氯乙烷(4mL)，降温至-30℃，随后缓慢滴加BBr3(0.3mmol)，-30℃反应1小时后转移至室温继续反应1小时(薄层色谱跟踪反应直至反应完全)，反应结束后加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，二氯甲烷萃取两次，将有机相合并，无水硫酸镁干燥，过滤、旋蒸浓缩除去溶剂，粗品经硅胶柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝9/1～4/1,V/V)，得到目标产物3(50.4mg，白色固体，产率54％)。
对上述目标产物3进行表征。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝8.2Hz,2H),7.36–7.30(m,5H),7.24(d,J＝8.0Hz,2H),7.21–7.15(m,3H),7.03(d,J＝6.8Hz,1H),6.57(s,1H),3.79(dd,J＝11.3,2.0Hz,1H),3.48(d,J＝11.3Hz,1H),3.38(d,J＝10.0Hz,1H),2.91(dd,J＝14.0,7.7Hz,1H),2.77(d,J＝9.9Hz,1H),2.53(d,J＝1.7Hz,1H),2.37(s,3H),1.80(dd,J＝14.0,5.3Hz,1H),1.76–1.72(m,2H),1.66–1.62(m,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ143.6,143.2,142.2,137.8,137.4,134.2,132.7,131.5,129.5,129.2,128.4,127.7,127.6,127.3,127.3,126.9,83.3,74.4,54.9,51.8,40.3,37.1,28.1,25.9,21.5.
可以看出，实施例13所制备的环丙烷稠合的氧桥六环类化合物1a可以经三溴化硼氧桥开环得到醇化合物3，反应方程式如下：
实施例15
实施例1～13制得环丙烷稠合的氧桥六环类化合物可经过进一步结构修饰和化学转化为各种化合物。本实施例进行如下实验：
在10mL圆底烧瓶中，将环丙烷稠合的氧桥六环类化合物1a(0.2mmol)溶解于甲醇(4mL)，随后加入四丁基三溴化铵(0.6mmol,3equiv)室温反应12小时(薄层色谱跟踪反应直至反应完全)。反应结束后加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤后滤液进行旋蒸浓缩，粗品经硅胶柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝11/1～6/1,V/V)，得到目标产物4(80mg，白色固体，产率95％)。
对上述衍生物4进行表征。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.2Hz,2H),7.54(d,J＝7.3Hz,1H),7.51–7.49(m,1H),7.39(d,J＝8.1Hz,2H),7.29(td,J＝7.4,1.2Hz,1H),7.18(t,J＝7.4Hz,1H),7.11(t,J＝7.6Hz,2H),6.90(d,J＝7.5Hz,1H),6.37(d,J＝7.5Hz,2H),5.21(d,J＝6.8Hz,1H),4.29(d,J＝12.0Hz,1H),3.65(d,J＝4.3Hz,1H),3.64(d,J＝1.9Hz,1H),3.35–3.29(m,2H),3.16(d,J＝9.0Hz,1H),2.97(s,3H),2.74–2.71(m,1H),2.46(s,3H),2.17(t,J＝13.0Hz,1H),1.75–1.71(m,1H),1.66–1.62(m,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ143.9,139.1,134.9,132.9,132.9,129.9,129.8,129.6,128.4,127.8,127.7,127.7,127.2,126.9,94.6,83.0,75.9,65.3,60.0,58.4,53.5,53.0,46.0,42.3,39.9,21.6.
可以看出，实施例13所制备的环丙烷稠合的氧桥六环类化合物1a可以经过四丁基三溴化铵环丙烷开环得到化合物4，反应方程式如下：
实施例16
在实施例1的基础上，对反应条件如金催化剂、溶剂、反应温度、反应时间进行优化，具体优化结果如下表1所示：
表1
| 催化剂(5mol％) | 溶剂(0.05M) | 温度(℃) | 时间(h) | 产率(％) | |
| 1 | JohnPhosAuNTf<sub>2</sub> | 甲苯 | 60 | 12 | 70 |
| 2 | XPhosAuNTf<sub>2</sub> | 甲苯 | 60 | 12 | 71 |
| 3 | <sup>t</sup>BuXPhosAuNTf<sub>2</sub> | 甲苯 | 60 | 12 | 80 |
| 4 | SPhosAuNTf<sub>2</sub> | 甲苯 | 60 | 12 | 79 |
| 5 | BrettPhosAuNTf<sub>2</sub> | 甲苯 | 60 | 12 | 87 |
| 6 | JackiePhosAuNTf<sub>2</sub> | 甲苯 | 60 | 12 | 43 |
| 7 | BrettPhosAuNTf<sub>2</sub> | 二氯乙烷 | 60 | 12 | 58 |
| 8 | BrettPhosAuNTf<sub>2</sub> | 乙酸乙酯 | 60 | 12 | - |
| 9 | BrettPhosAuNTf<sub>2</sub> | 四氢呋喃 | 60 | 12 | - |
| 10 | BrettPhosAuNTf<sub>2</sub> | 甲苯 | rt | 24 | 85 |
| 10 | BrettPhosAuNTf<sub>2</sub> | 甲苯 | 80 | 12 | 86 |
从表1中数据可以看出，相同反应条件下，采用BrettPhosAuNTf2作为催化剂，产率最高，使用其他催化剂，如JohnPhosAuNTf2、XPhosAuNTf2、tBuXPhosAuNTf2、SPhosAuNTf2、JackiePhosAuNTf2等，产品产率均有不同程度的下降。在相同反应条件下，改变溶剂为二氯乙烷时产率有所降低，且当溶剂为四氢呋喃或者乙酸乙酯时不反应。
采用BrettPhosAuNTf2为催化剂，反应温度为60℃反应12小时，产率最高达到87％；当温度为室温时反应时间需要延长至24小时；而温度升高至80℃时，对产率几乎没什么影响。
本发明由简单易得的邻炔基苯甲醛类化合物为原料，以BrettPhosAuNTf2、JohnPhosAuNTf2、XPhosAuNTf2、tBuXPhosAuNTf2、SPhosAuNTf2、JackiePhosAuNTf2等为催化剂，提供了一种金催化[3+2]/环丙烷化串联环化策略构建常规方法所不易制备的环丙烷稠合的氧桥六环类化合物，可一步构建六个连续的手性中心。本发明方法具有原料易得、操作简单、条件温和、反应底物范围广并且产率高等优点，产物可作为医药中间体或者有机中间体应用于医药、天然产物全合成等领域。
应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (10)
1.一种环丙烷稠合的氧桥六环类化合物，其特征在于：其结构式如式(Ⅰ)所示：
其中，R1选自苯基、卤素取代苯基、三氟甲基取代苯基、磺酰胺基取代苯基、C1-C3烷基取代苯基、萘基、C1-C6烷基、苯乙烯基或者苯乙炔基中的一种；R2选自氢、卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基或者氰基中的一种。
2.如权利要求1所述的环丙烷稠合的氧桥六环类化合物的合成方法，其特征在于：包括，以式(Ⅱ)所示的化合物为原料，在金催化剂催化下在溶剂中发生串联环化反应，得到式(Ⅰ)所示的化合物；
其中，式(Ⅱ)中R1、R2与式(Ⅰ)中R1、R2对应一致。
3.如权利要求2所述的环丙烷稠合的氧桥六环类化合物的合成方法，其特征在于：所述金催化剂选自式(Ⅲ)～(Ⅷ)所示催化剂中的一种；
4.如权利要求3所述的环丙烷稠合的氧桥六环类化合物的合成方法，其特征在于：所述金催化剂与式(Ⅱ)所示的化合物的摩尔比为0.03～0.1:1。
5.如权利要求2～4中任一项所述的环丙烷稠合的氧桥六环类化合物的合成方法，其特征在于：所述溶剂选自甲苯、二氯乙烷、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种。
6.如权利要求5所述的环丙烷稠合的氧桥六环类化合物的合成方法，其特征在于：所述溶剂为甲苯。
7.如权利要求2～4、6中任一项所述的环丙烷稠合的氧桥六环类化合物的合成方法，其特征在于：所述式(II)所示的化合物在溶剂中的浓度为0.05～0.2mol/L。
8.如权利要求7所述的环丙烷稠合的氧桥六环类化合物的合成方法，其特征在于：所述溶剂中加热反应，还包括向反应体系中添加
分子筛。
9.如权利要求2～4、6、8中任一项所述的环丙烷稠合的氧桥六环类化合物的合成方法，其特征在于：所述
分子筛加入量为每0.1mmol式(II)所示的化合物加入50～200mg。
10.如权利要求2～4、6、8中任一项所述的环丙烷稠合的氧桥六环类化合物的合成方法，其特征在于：所述反应温度为25～80℃，反应时间为12～24小时。
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| CN114437103A (zh) * | 2022-01-25 | 2022-05-06 | 山东大学 | 一种通过金催化的不对称环加成反应合成手性四氢苯并氧杂卓类化合物的方法 |
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