CN114195820B - 异丝氨酸衍生物及其制备与在紫杉醇合成中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化学技术领域,具体涉及异丝氨酸衍生物及其制备与在紫杉醇合成中的应用,本发明的异丝氨酸衍生物如式(Ⅰ)所示,其中,R为烷基、苄基或蒽苄基;R1为氢、氘、卤素或烷基;Ar为芳基、取代芳基或杂环芳基;所述芳基为C6‑10的芳基;所述杂环芳基为含氧、含氮或含硫原子的C5‑6的芳基;所述取代芳基为烷基、烷氧基、硝基、二乙胺基、氰基、卤代烷基、吗啉基或卤素取代的芳基中的任一种。同时,该衍生物的制备方法简单,以廉价易得的化合物为原料,具有反应条件温和、反应步骤少、反应快、成本低、产生的废弃物少、操作简单安全等优点。此外,该异丝氨酸衍生物还可用于紫杉醇的合成中,即可合成紫杉醇C‑13侧链。
Description
技术领域
本发明属于医药化学技术领域,具体涉及异丝氨酸衍生物及其制备与在紫杉醇合成中的应用。
背景技术
紫杉醇自1992年被美国FDA批准可应用于临床以来,便以它独特的作用机制,确切的疗效和副作用较小的特点在国际抗肿瘤药物研究领域得到广泛的关注,成为治疗晚期卵巢癌、乳癌、非小细胞肺癌和Kaposi’S肉瘤等恶性肿瘤的头号药物。紫杉醇作为一线抗瘤化疗药物,可以通过与微管蛋白β亚基结合而降低微管蛋白聚集的阈浓度,从而促进微管的聚集,并抑制微管解聚,最终导致纺锤体和纺锤丝的形成异常,影响细胞的有丝分裂,将细胞阻滞于G2/M期而诱导癌细胞发生凋亡。其中,紫杉醇的C-13位异丝氨酸类衍生物骨架能与微管蛋白形成氢键作用,是紫杉醇发挥抗肿瘤活性的必需部分。
异丝氨酸骨架由于可应用于紫杉醇C-13侧链的合成,使其在药物合成领域备受关注。目前,虽然已报道了多种异丝氨酸骨架的合成方法,但普遍存在立体选择性差,反应路线长,总收率低等缺点。比如,有研究利用多组份反应通过一步便可构建得到紫杉醇C-13侧链,但是由于N-保护基脱除困难,然而增长了反应路线,导致难以高效获得可直接与紫杉醇母核偶联的侧链(Yu,Qian,Xinfang,et al.A Strategy to Synthesize Taxol SideChain and-epi-Cytoxazone via Chiral Brnsted Acid-Rh2(OAc)4Co-catalyzedEnantioselective Three-Component Reactions[J].The Journal ofOrganicChemistry,2010,75(21).)。因此,有必要寻求一种绿色高效且N-保护基容易脱除的异丝氨酸类衍生物的合成方法。
发明内容
为了克服上述现有技术的不足,本发明的首要目的是提供一种异丝氨酸衍生物。
本发明的第二个目的是提供上述异丝氨酸衍生物的制备方法。该制备方法简单,以廉价易得的化合物为原料,具有反应条件温和、步骤少、反应快、成本低、产生的废弃物少、操作简单安全、原子经济性高、选择性高、收率高等优点。
本发明的第三个目的是提供上述异丝氨酸衍生物的应用。以该类异丝氨酸类衍生物作为原料可高效合成紫杉醇C-13侧链。
本发明的上述第一个目的是通过以下技术方案来实现的:
一种异丝氨酸衍生物,所述衍生物的结构如式(Ⅰ)所示:
式中,R为烷基、苄基或蒽苄基;
R1为氢、氘、卤素或烷基;
Ar为芳基、取代芳基或杂环芳基;所述芳基为C6-10的芳基;所述杂环芳基为含氧原子的C5-6的芳基、含氮原子的C5-6的芳基或含硫原子的C5-6的芳基;所述取代芳基为烷基、烷氧基、硝基、二乙胺基、氰基、卤代烷基、吗啉基或卤素取代的芳基中的任一种。
优选地,所述R为烷基或蒽苄基;R1为氘、卤素或烷基;Ar为芳基、取代芳基或含氧、氮、硫的C5-6杂环芳基。
更优选地,所述R为乙基、叔丁基或蒽苄基;R1为氘、甲基、乙基、丙基或正丁基;Ar为芳基或三氟甲基、氟、溴、硝基、甲氧基、甲基取代的芳基或含氧、氮、硫的C5-6杂环芳基。
更优选地,所述R为乙基;R1为甲基、氘;Ar为芳基或氟、溴、硝基、甲氧基取代的芳基;
优选地,上述的异丝氨酸衍生物选自下列结构式中的任一种:
本发明的上述第二个目的是通过以下技术方案来实现的:
上述异丝氨酸衍生物的制备方法,具体为:以化合物1a的亚胺化合物、1b的硅醇化合物和1c的乙酸酯化合物为原料,分子筛为吸水剂,chiral PA(手性磷酸)、三苯基乙酸铑为催化剂,先将化合物1c、三苯基乙酸铑、PA和分子筛混溶于有机溶剂中配成溶液A,并用氮气保护,再将化合物1a和1b用有机溶剂溶解配成溶液B,然后将溶液B加入到溶液A中进行反应,即可制备得到式(Ⅰ)所示的异丝氨酸衍生物:
上述反应式中,式(Ⅰ)右侧的结构式为chiral PA(手性磷酸),chiral PA作为反应催化剂的同时还起到控制反应的对映选择性的作用,即参与对ee值的调控。
本发明的制备方法以化合物1a、1b和1c为原料,只经一步反应即可制备得到2a所述的含异丝氨酸类衍生物;相较于现有报道的合成方法,本发明以市场可购或者容易合成的化合物为原料,反应具有操作简单、条件温和、步骤少、反应速度快、成本低、产生的废弃物少、原子经济性高等特点。
优选地,化合物1a、化合物1b、化合物1c、chiral PA、三苯基乙酸铑的反应摩尔比为4.0~7.2:2~4.8:1:0.08~0.1:0.01~0.02。在反应过程中,当原料中化合物1a和化合物1b的用量过少时,会导致剩余原料增多,副产物增多,不符合原子经济性,最终目标产物产率会受到影响;当反应原料的用量比例在上述范围内时,副产物最少,最终目标产物的产率更高,符合原子经济性。
更优选地,化合物1a、化合物1b、化合物1c、chiral PA、三苯基乙酸铑的反应摩尔比为7.2:4.8:1:0.08:0.02。
优选地,所述分子筛为分子筛。
优选地,以亚胺化合物的用量为基准,所述吸水剂以投料量为10.0mg/mmol;所述有机溶剂的总用量为20mL/mmol~44mL/mmol(溶液A和溶液B中的有机溶剂为同一种有机溶剂)。
更优选地,以亚胺化合物的用量为基准,所述吸水剂的投料量为10.0mg/mmol。
优选地,所述反应的温度为-10℃~30℃;反应的时间为0.5h~3h.。
更优选地,所述反应的温度0℃;所述反应时间为0.5h。当反应温度为0℃时,目标产物的产率更高,不需要加热,操作简单、耗能低。
优选地,当所述有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯时,均能够得到目标产物-异丝氨酸衍生物。
本发明的上述第三个目的是通过以下技术方案来实现的:
上述的异丝氨酸衍生物在紫杉醇合成中的应用。
本发明发现了一例新型的多组份反应合成N-保护基容易脱除的异丝氨酸类衍生物。以该类异丝氨酸类衍生物作为原料可高效合成紫杉醇C-13侧链。
优选地,异丝氨酸衍生物在紫杉醇合成中的应用,是指通过上述的异丝氨酸衍生物可制备用于酯化紫杉醇C-13位羟基的侧链衍生物,所述侧链衍生物为(4S,5R)-2,4-二苯基-4,5-二氢噁唑-5-羧酸及其类似物。
更优选地,按照以下的反应路线,合成用于酯化紫杉醇C-13位羟基的侧链衍生物,合成方法包括以下步骤:
S1、在有机溶剂中,式2a的化合物在还原剂的作用下发生还原反应,氮上的蒽苄基被脱除得到式2b的化合物;
S2、在有机溶剂中,式2b的化合物在碱催化剂的催化下与苯甲酰氯发生缩合反应,得到式2c的化合物;
S3、在有机溶剂中,式2c的化合物与磺酰氯形成磺酰酯,再发生分子内的SN2取代反应得到式2d的化合物;
S4、在有机溶剂中,式2d的化合物在碱性条件下发生水解然后在酸的作用下得到式2e的化合物;
本发明公开了一种紫杉醇C-13侧链(4S,5R)-2,4-二苯基-4,5-二氢噁唑-5-羧酸及其类似物的合成方法,以(E)-N-(蒽-9-基甲基)-1-苯基甲亚胺、三乙基硅醇、重氮乙酸乙酯为原料,经多组分反应、氢化脱苄、苯甲酰基缩合、关环构型翻转、及水解等一系列反应合成得到。本发明具有反应时问短,总产率高,手性选择好,切合绿色低碳生产理念等优点。
优选地,步骤S1中,所述有机溶剂包括但不限于甲醇、乙酸乙酯或两者的混合;所述还原剂为氢气或氯化铵,所述催化剂为5%的钯碳或氢氧化钯。具体地,所述有机溶剂为甲醇;所述还原剂为氢气;所述催化剂为5%的钯碳。
优选地,步骤S1中,式2a化合物与还原剂的质量比为1:(0.2-1),具体地,式2a化合物与还原剂催化剂的质量比为1:0.5。
优选地,步骤S1中,反应的温度为10-50℃;具体地,反应的温度为25℃。
优选地,步骤S2中,所述有机溶剂选自甲醇、二氯甲烷、乙酸乙酯的一种或多种;具体地,所述有机溶剂为二氯甲烷。所述碱催化剂为碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾中的一种。具体地,所述碱催化剂为碳酸氢钠。
优选地,步骤S2中,式2b化合物、碱催化剂、苯甲酰氯的摩尔质量比为1:(2-5):(1.2-2.4)。具体地,式2b化合物、碱催化剂、苯甲酰氯的摩尔质量比为1:3:1.3。
优选地,步骤S2中,反应的温度为10-50℃,反应的时间为2-12h。具体地,反应的温度为25℃。
优选地,步骤S3中,所述有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃的一种或两种;具体地,所述有机溶剂为二氯甲烷。所述磺酰氯为二氯亚砜或加甲基磺酰氯。
优选地,步骤S3中,式2c化合物、磺酰氯的摩尔质量比为1:(2-10)。具体地,式2c化合物、磺酰氯的摩尔质量比为1:6。
优选地,步骤S3中,反应的温度为0-30℃,反应的时间为0.5-6h;
优选地,步骤S4中,所述有机溶剂选自甲醇、四氢呋喃、水中的一种或多种。具体地,所述有机溶剂为甲醇、四氢呋喃、水以1:1:0.5的体积比混合使用。
优选地,步骤S4中,所用到的碱为氢氧化锂或者氢氧化钠;具体地,所用到的碱为氢氧化锂。
优选地,步骤S4中,式2d化合物、碱的摩尔质量比为1:(2-5),具体地,式2d化合物、碱的摩尔质量比为1:3。
优选地,步骤S4中,反应的温度为0-30℃;具体地,反应的温度为0℃。
在具体实施方式中,所述侧链衍生物为(4S,5R)-2,4-二苯基-4,5-二氢噁唑-5-羧酸,其结构式如式(2e)所示:
其具体合成路线如下所示:
按照上述合成路线,具体的合成过程包括以下步骤:
1)在甲醇中,式2a化合物在氢气和钯碳的作用下发生还原反应,氮上蒽苄基被脱除得到式2b化合物;
2)在二氯甲烷中,式2b化合物在碳酸氢钠的催化下与苯甲酰氯发生缩合反应,得到式2c化合物;
3)在二氯甲烷中,式2c化合物与氯化亚砜形成磺酰酯,再发生分子内的SN2取代反应得到式2d化合物;
4)在四氢呋喃、甲醇和水的混合溶液中,式2d化合物在碱性条件下发生水解然后在酸的作用下得到式2e化合物。
与现有技术相比,本发明的有益效果是:
本发明公开了一种异丝氨酸衍生物,所述衍生物为以亚胺化合物、硅醇化合物和乙酸酯化合物为原料,分子筛为吸水剂,chiral PA、三苯基乙酸铑为催化剂,经一步反应制备得到。制备方法简单,以廉价易得的化合物为原料,具有反应条件温和、反应步骤少、反应快、成本低、产生的废弃物少、操作简单安全、原子经济性高、选择性高、收率高等优点。同时,该异丝氨酸衍生物可用于紫杉醇的合成中,即可合成紫杉醇C-13侧链(4S,5R)-2,4-二苯基-4,5-二氢噁唑-5-羧酸及其类似物,具体为以(E)-N-(蒽-9-基甲基)-1-苯基甲亚胺、三乙基硅醇、重氮乙酸乙酯为原料,经多组分反应、氢化脱苄、苯甲酰基缩合、关环构型翻转、及水解等一系列反应合成得到,该紫杉醇C-13侧链的合成方法具有反应时问短,总产率高,手性选择好,切合绿色低碳生产理念等优点。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式作进一步说明。在此需要说明的是,对于这些实施方式的说明用于帮助理解本发明,但并不构成对本发明的限定。此外,下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
下述实施例中的实验方法,如无特殊说明,均为常规方法,下述实施例中所用的试验材料,如无特殊说明,均为可通过常规的商业途径购买得到。
实施例1化合物2a的制备
化合物2a的合成反应式如下所示:
化合物2a的具体制备过程为:
(1)将1a的蒽亚胺(0.1mmol)、三苯基乙酸铑(0.002mmol)、PA(0.008mmol)和分子筛溶于2.0mL干燥二氯甲烷中配成混合溶液A,并用氮气保护;
(2)将1c的重氮乙酸酯(0.72mmol)和1b的三乙基硅醇(0.48mmol)溶于2.0mL干燥二氯甲烷中配制成溶液B;
(3)在0℃下剧烈搅拌A液,并在搅拌状态下将溶液B用注射泵在0.5h内缓慢加入到溶液A中;混合溶液B滴加完毕后,室温下继续搅拌60min。
待反应结束后,过滤,减压旋蒸,然后将粗产物进行柱层析(以石油醚:乙酸乙酯=99:1~96:4为洗脱剂)纯化得到纯产品。其结构如式(2a)所示,产物分离产率为70%,该化合物的dr值>20:1,ee值为97%。该化合物的图谱信息如下:
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),8.08(dd,J=5.6,4.3Hz,2H),8.02–7.91(m,2H),7.49(d,J=7.2Hz,2H),7.45–7.33(m,6H),4.55(d,J=12.4Hz,1H),4.47(d,J=12.4Hz,1H),4.21(d,J=7.4Hz,1H),4.12(d,J=7.4Hz,1H),3.97(q,J=7.2Hz,2H),1.01(t,J=7.2Hz,3H),0.76–0.65(m,9H),0.42–0.22(m,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ172.20,140.38,131.54,131.43,130.46,128.95,128.50,128.30,127.80,127.15,125.73,124.87,124.52,76.56,66.38,60.69,43.77,13.96,6.43,4.31。
实施例2化合物b的制备
化合物b的结构如下所示:
制备过程参照实施例1,不同之处在于,采用2-重氮丙酸乙酯替代重氮乙酸乙酯,即可制备得到化合物b,产物分离产率为80%,该化合物的dr值为>20:1,ee值为97%。该化合物的图谱信息如下:
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),8.16–8.07(m,2H),8.04–7.93(m,2H),7.47(d,J=7.1Hz,2H),7.45–7.37(m,6H),7.35(t,J=7.1Hz,1H),4.53(d,J=12.4Hz,1H),4.41(d,J=12.4Hz,1H),4.05(s,1H),4.00–3.85(m,2H),1.37(s,3H),1.02(t,J=7.2Hz,3H),0.75(t,J=7.9Hz,9H),0.53–0.33(m,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ174.32,139.49,131.82,131.55,130.57,129.49,128.91,127.66,127.61,127.03,125.58,124.85,124.75,80.13,70.13,60.74,43.94,22.71,13.91,6.85,6.17。
实施例3化合物c的制备
化合物c的结构如下所示:
制备过程参照实施例1,不同之处在于,采用(E)-N-(蒽-9-基甲基)-1-(4-氟苯基)甲亚胺替代(E)-N-(蒽-9-基甲基)-1-苯基甲亚胺,即可制备得到化合物c,产物分离产率为89%。该化合物的dr值为>20:1,ee值为91%。该化合物的图谱信息如下:
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),8.11(dd,J=5.7,4.2Hz,2H),8.04–7.97(m,2H),7.54–7.40(m,6H),7.20–7.10(m,2H),4.58(d,J=12.5Hz,1H),4.51(d,J=12.4Hz,1H),4.22(d,J=7.1Hz,1H),4.13(d,J=7.1Hz,1H),4.00(q,J=7.1Hz,2H),1.05(t,J=7.1Hz,3H),0.75(t,J=5.6Hz,9H),0.49–0.27(m,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.00,131.52,131.23,130.41,130.05,129.97,129.01,127.21,125.79,124.88,124.34,115.17,114.96,100.00,76.39,65.53,60.76,43.63,13.95,6.42,4.31。
实施例4化合物d的制备
化合物d的结构如下所示:
制备过程参照实施例1,不同之处在于,采用(E)-N-(蒽-9-基甲基)-1-(4-溴苯基)甲亚胺替代(E)-N-(蒽-9-基甲基)-1-苯基甲亚胺,即可制备得到化合物d,产物分离产率为91%。该化合物的dr值为>20:1,ee值为96%。该化合物的图谱信息如下:
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.38(s,1H),8.10–8.04(m,2H),7.98(dd,J=5.7,4.0Hz,2H),7.54(t,J=6.4Hz,2H),7.47–7.40(m,4H),7.36(d,J=8.3Hz,2H),4.55(d,J=12.5Hz,1H),4.48(d,J=12.5Hz,1H),4.18(d,J=6.9Hz,1H),4.07(d,J=6.9Hz,1H),3.95(q,J=7.1Hz,2H),2.13(s,1H),1.01(t,J=7.1Hz,3H),0.71(t,J=8.0Hz,9H),0.44–0.27(m,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ171.82,139.42,131.51,131.32,131.13,130.39,130.23,129.02,127.24,125.83,124.89,124.29,121.57,76.18,65.66,60.79,43.63,13.93,6.41,4.31。
实施例5化合物e的制备
化合物e的结构如下所示:
制备过程参照实施例1,不同之处在于,采用(E)-N-(蒽-9-基甲基)-1-(4-硝基苯基)甲亚胺替代(E)-N-(蒽-9-基甲基)-1-苯基甲亚胺,即可制备得到化合物e,产物分离产率为93%。该化合物的dr值为>20:1,ee值为99%。该化合物的图谱信息如下:
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.39(s,1H),8.23(d,J=8.6Hz,2H),8.08–8.03(m,2H),7.99(dd,J=5.7,4.0Hz,2H),7.60(d,J=8.7Hz,2H),7.49–7.41(m,4H),4.56(q,J=12.7Hz,2H),4.31–4.16(m,2H),3.96(q,J=7.1Hz,2H),1.01(t,J=7.1Hz,3H),0.77–0.66(m,9H),0.47–0.25(m,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ171.40,147.60,131.49,130.33,129.34,129.15,127.46,126.01,124.95,123.97,123.26,75.88,65.67,61.01,43.66,13.93,6.40,4.30。
实施例6化合物f的制备
化合物f的结构如下所示:
制备过程参照实施例1,不同之处在于,采用(E)-N-(蒽-9-基甲基)-1-(4-甲氧基苯基)甲亚胺替代(E)-N-(蒽-9-基甲基)-1-苯基甲亚胺,即可制备得到化合物g,产物分离产率为74%。该化合物的dr值为>20:1,ee值为54%。该化合物的图谱信息如下:
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),8.10(dd,J=5.6,4.2Hz,2H),7.99–7.92(m,2H),7.42(ddd,J=13.8,9.0,7.0Hz,6H),7.01–6.94(m,2H),4.56(d,J=12.4Hz,1H),4.46(d,J=12.4Hz,1H),4.19(d,J=7.1Hz,1H),4.07(d,J=7.1Hz,1H),3.97(q,J=7.1Hz,2H),3.87(s,3H),2.06(s,1H),1.02(t,J=7.1Hz,3H),0.72(dd,J=9.6,6.4Hz,9H),0.45–0.25(m,6H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ172.23,159.30,132.36,131.56,131.53,130.45,129.51,128.93,127.08,125.70,124.85,124.54,113.69,76.59,65.69,60.64,55.41,43.68,13.98,6.45,4.33。
实施例7紫杉醇C-13侧链的合成
所述可酯化型紫杉醇C-13侧链为(4S,5R)-2,4-二苯基-4,5-二氢噁唑-5-羧酸,其合成路线如下所示:
合成过程如下:
(1)紫杉醇C-13侧链中间体I的制备
紫杉醇C-13侧链中间体I的结构如下所示:
具体制备过程为:
将化合物2a(1.12mmol)溶于甲醇(14mL)中,再加入5%的钯碳(286mg),然后于氢气条件下室温反应2h;待反应完毕后,用硅藻土过滤,并旋蒸收集粗产品,粗产品进行柱层析(以二氯甲烷:甲醇=100:1~100:5为洗脱剂)纯化后得到纯产品,产物的分离产率为91%,产物的图谱信息如下:
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.36–7.22(m,5H),4.30(d,J=6.2Hz,1H),4.19(d,J=6.2Hz,1H),4.15–4.03(m,2H),1.16(t,J=7.1Hz,3H),0.86(t,J=8.0Hz,9H),0.60–0.38(m,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ171.99,141.63,128.15,127.52,127.40,70.57,60.73,59.08,14.04,6.59,4.47。
(2)紫杉醇C-13侧链中间体II的制备
紫杉醇C-13侧链中间体II的结构如下所示:
具体制备过程为:
将紫杉醇C-13侧链中间体I(0.19mmol),碳酸氢钠(0.56mmol)悬浮于二氯甲烷(2.5mL)中,然后在室温于搅拌状态下缓慢滴入苯甲酰氯(0.24mmol),反应完后抽滤,并旋蒸收集粗产品,粗产品进行柱层析(以石油醚:乙酸乙酯=16:1~5:1为洗脱剂)纯化后得到纯产品,产物分离产率为87%,产物的图谱信息如下:
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.82(d,J=7.4Hz,2H),7.51(t,J=7.3Hz,1H),7.47–7.42(m,2H),7.39(d,J=7.2Hz,2H),7.34–7.27(m,3H),5.53(dd,J=8.0,4.7Hz,1H),4.68(d,J=4.7Hz,1H),4.08–3.93(m,2H),1.08(t,J=7.1Hz,3H),0.93(dd,J=10.1,5.8Hz,9H),0.71–0.55(m,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ171.33,166.72,137.55,134.38,131.59,128.61,128.44,127.98,127.58,126.99,74.14,61.05,56.55,13.91,6.69,4.64。
(3)紫杉醇C-13侧链中间体III的制备
紫杉醇C-13侧链中间体III的结构如下所示:
具体制备过程为:
室温下将紫杉醇C-13侧链中间体II(0.60mmol)溶于干燥二氯甲烷(5mL)中,在室温搅拌下缓慢滴入氯化亚砜(4.41mmol);反应0.5h后于冰浴下加入碳酸氢钠淬灭反应,然后进行萃取,抽滤,并旋蒸收集粗产品,粗产品进行柱层析(以石油醚:乙酸乙酯=16:1~8:1为洗脱剂)纯化后得到纯产品,产物分离产率为96%,产物的图谱信息如下:
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.13–8.06(m,2H),7.54(t,J=7.4Hz,1H),7.46(t,J=7.6Hz,2H),7.41–7.28(m,5H),5.44(d,J=6.5Hz,1H),4.89(d,J=6.5Hz,1H),4.33(qq,J=10.8,7.1Hz,1H),1.35(t,J=7.1Hz,1H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ170.19,164.13,141.23,131.94,128.89,128.76,128.49,128.05,126.87,126.52,83.23,74.69,61.89,14.21。
(4)可酯化型紫杉醇C-13侧链的制备
紫杉醇C-13侧链的结构如下所示:
具体制备过程为:
将紫杉醇C-13侧链中间体III(0.36mmol)溶于四氢呋喃(2mL),甲醇(2mL)和水(1mL)(体积比=1:1:0.5)的混合溶液中,然后置于冰浴中,并在搅拌状态下加入氢氧化锂(1.1mmol),待反应完毕后用2N盐酸调节pH值至酸性(4.0),用二氯甲烷萃取、无水硫酸钠干燥、过滤,并旋蒸收集粗产品,粗产品进行柱层析(以二氯甲烷:甲醇=100:2~100:5为洗脱剂)纯化后得到纯产品,产物分离产率为99%,产物的图谱信息如下:
1HNMR(500MHz,DMSO)δ8.03(d,J=7.4Hz,2H),7.64(t,J=7.4Hz,1H),7.55–7.47(m,4H),7.36(t,J=7.4Hz,2H),7.31(d,J=7.2Hz,1H),5.24(d,J=3.4Hz,1H),4.83(d,J=3.2Hz,1H).13C NMR(125MHz,DMSO)δ168.59,165.18,137.21,133.74,130.19,130.02,128.98,128.76,128.59,127.98,126.97,74.87,54.97。
以上对本发明的实施方式作了详细说明,但本发明不限于所描述的实施方式。对于本领域的技术人员而言,在不脱离本发明原理和精神的情况下,对这些实施方式进行多种变化、修改、替换和变型,仍落入本发明的保护范围内。
Claims (9)
1.一种异丝氨酸衍生物,其特征在于,所述衍生物的结构如式(Ⅰ)所示:
式中,R为乙基;
R1为H或者甲基;
Ar为芳基或氟、溴、硝基、甲氧基取代的芳基,所述芳基为C6-10的芳基。
2.根据权利要求1所述的一种异丝氨酸衍生物,其特征在于,所述衍生物选自下列结构式中的任一种:
3.权利要求1所述的异丝氨酸衍生物的制备方法,其特征在于,以1a的化合物、1b化合物和1c的化合物为原料,分子筛为吸水剂,chiral PA、三苯基乙酸铑为催化剂,先将化合物1c、三苯基乙酸铑、chiral PA和分子筛混溶于有机溶剂中配成溶液A,并用氮气保护,再将化合物1a和1b用有机溶剂溶解配成溶液B,然后将溶液B加入到溶液A中进行反应,即可制备得到式(Ⅰ)所示的异丝氨酸衍生物:
反应式中,R为乙基;R1为H或者甲基;Ar为芳基或氟、溴、硝基、甲氧基取代的芳基,所述芳基为C6-10的芳基;
所述chiral PA的结构如下所示:
4.根据权利要求3所述的异丝氨酸衍生物的制备方法,其特征在于,化合物1a、化合物1b、化合物1c、chiral PA、三苯基乙酸铑的反应摩尔比为4.0~7.2:2~4.8:1:0.08~0.1:0.01~0.02。
5.根据权利要求3所述的异丝氨酸衍生物的制备方法,其特征在于,以亚胺化合物的用量为基准,所述吸水剂投料量为10.0mg/mmol;所述有机溶剂用量为20mL/mmol~44mL/mmol。
6.根据权利要求3述的异丝氨酸衍生物的制备方法,其特征在于,所述反应的温度为-10℃~30℃;反应的时间为0.5h~3h。
7.权利要求1所述的异丝氨酸衍生物在紫杉醇合成中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用,其特征在于,通过权利要求1所述的异丝氨酸衍生物可制备用于酯化紫杉醇C-13位羟基的侧链衍生物,所述侧链衍生物为(4S,5R)-2,4-二苯基-4,5-二氢噁唑-5-羧酸。
9.根据权利要求8所述的应用,其特征在于,按照以下的反应路线合成用于酯化紫杉醇C-13位羟基的侧链衍生物,合成方法包括以下步骤:
S1、在有机溶剂中,式2a的化合物在还原剂的作用下发生还原反应,氮上的蒽苄基被脱除得到式2b的化合物;
S2、在有机溶剂中,式2b的化合物在碱催化剂的催化下与苯甲酰氯发生缩合反应,得到式2c的化合物;
S3、在有机溶剂中,式2c的化合物与磺酰氯形成磺酰酯,再发生分子内的SN2取代反应得到式2d的化合物;
S4、在有机溶剂中,式2d的化合物在碱性条件下发生水解然后在酸的作用下得到式2e的化合物;
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A Strategy to Synthesize Taxol Side Chain and (-)-epi Cytoxazone via Chiral Brønsted Acid-Rh2(OAc)4 Co-catalyzed Enantioselective Three-Component Reactions;Yu Qian et al.;《J. Org. Chem.》;7483–7486页 * |
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