CN110194723A - 一种n-苯甲酰基苯异丝氨酸衍生物及其合成方法和应用 - Google Patents

一种n-苯甲酰基苯异丝氨酸衍生物及其合成方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN110194723A
CN110194723A CN201810165010.9A CN201810165010A CN110194723A CN 110194723 A CN110194723 A CN 110194723A CN 201810165010 A CN201810165010 A CN 201810165010A CN 110194723 A CN110194723 A CN 110194723A
Authority
CN
China
Prior art keywords
phenyl
synthetic method
benzoylbenzene
formula
imines
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201810165010.9A
Other languages
English (en)
Inventor
胡文浩
马明亮
盛家骏
常欢
钱宇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
East China Normal University
Original Assignee
East China Normal University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by East China Normal University filed Critical East China Normal University
Priority to CN201810165010.9A priority Critical patent/CN110194723A/zh
Publication of CN110194723A publication Critical patent/CN110194723A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/52—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明公开了一种N‑苯甲酰基苯异丝氨酸衍生物及其合成方法，以N‑苯甲酰苯基亚胺、重氮化合物和异丙醛为原料，以

Description

一种N-苯甲酰基苯异丝氨酸衍生物及其合成方法和应用
技术领域
本发明属于合成医药化工领域，主要涉及一种快速、绿色的N-苯甲酰基苯异丝氨酸衍生物及其化学合成方法和应用。
背景技术
在抗癌药物紫杉醇的化学半合成中，N-苯甲酰基苯异丝氨酸是其侧链中重要的结构单元，而N-苯甲酰基苯异丝氨酸酯衍生物则是合成紫杉醇侧链的重要前体化合物。在过去的几十年中已经发展了一系列的N-苯甲酰基苯异丝氨酸酯的合成方法，如在手性配体和金属催化剂作用下手性诱导反应、手性环氧酯的选择性开环反应、Sharpless环氧化开环反应、Sharpless不对称双羟基化反应、多组分反应。但是，直接合成的合成N-苯甲酰基苯异丝氨酸酯方法并不多，已经报道的方法大多涉及到多步反应因而中间过程会产生大量的化学废弃物，且存在着反应条件苛刻、使用空气敏感的试剂或者耗时长、成本高等缺陷，因此上述方法都不利于含N-苯甲酰基苯异丝氨酸酯衍生物在有机合成中的应用及其工业化合成。
发明内容
本发明克服现有技术的上述缺陷，提出了一种路线短，反应可靠、操作简单的N-苯甲酰基苯异丝氨酸酯衍生物的合成方法。本发明设计了以N-苯甲酰苯基亚胺、异丙醛和的重氮乙酸酯为原料、只经一步反应制备得到所述N-苯甲酰基苯异丝氨酸酯衍生物的方法。相比于已报道的合成方法，本发明以廉价易得的化合物为原料，具有反应条件温和、反应步骤少、反应快、成本低、产生的废物少、原子经济性高、产率高、选择性高等特点，本发明的N-苯甲酰基苯异丝氨酸酯衍生物在药物合成领域具有广阔应用前景。
本发明提出的N-苯甲酰基苯异丝氨酸酯衍生物，其结构式如以下式(I)所示，
其中，
R1为氢或者烷基，选自于乙基、叔丁基、氢；
Ar1为芳基或取代苯基，选自于甲基苯基、甲氧基苯基、氯苯基、氟苯基、溴苯基、三氟甲基苯基；
Ar2为芳基或取代苯基，选自于甲基苯基、甲氧基苯基、氯苯基、氟苯基、溴苯基、三氟甲基苯基。
优选地，R1为氢或者C1-C10烷基，选自于氢、乙基或叔丁基；
Ar1选自于苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、4-溴苯基；
Ar2选自于苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-溴苯基。
本发明还提出了一种N-苯甲酰基苯异丝氨酸酯衍生物的合成方法，以式(1)所示的N-苯甲酰苯基亚胺、式(2)所示的异丙醛和式(3)所示的重氮化合物为原料，以分子筛为吸水剂，以醋酸铑为催化剂，以六氟磷酸银为共催化剂，在有机溶剂中，经过一步反应得到式(I)所示的N-苯甲酰基苯异丝氨酸酯衍生物；
具体地，本发明合成方法包括以下步骤：
(一)将式(1)所示的N-苯甲酰苯基亚胺、式(2)所示的异丙醛、醋酸铑、六氟磷酸银、分子筛溶于有机溶剂，配制成混合溶液；将式(3)所示重氮化合物溶于前述有机溶剂配制成重氮化合物溶液；将重氮化合物溶液加入前述混合溶液，进行反应；
(二)待重氮化合物消耗完全，加入三氟醋酸；反应、纯化得到高非对映选择性N-苯甲酰基苯异丝氨酸酯衍生物。
所述合成反应如式所示：
其中，
R1为氢或者烷基，选自于乙基、叔丁基、氢；
Ar1为芳基或取代苯基，选自于甲基苯基、甲氧基苯基、氯苯基、氟苯基、溴苯基、三氟甲基苯基；
Ar2为芳基或取代苯基，选自于甲基苯基、甲氧基苯基、氯苯基、氟苯基、溴苯基、三氟甲基苯基。
优选地，R1为氢或者C1-C10烷基，选自于氢、乙基或叔丁基；
Ar1选自于苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、4-溴苯基；
Ar2选自于苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-溴苯基。
本发明方法中，所述反应的温度为0℃-40℃；优选地，为25℃。
本发明方法中，所述反应的时间为1小时-2小时；优选地，为1小时。
本发明方法中，所述重氮化合物为重氮化合物；所述重氮乙酸酯包括重氮乙酸乙酯、重氮乙酸叔丁酯。
本发明方法中，所述N-苯甲酰苯基亚胺包括苯甲酰基取代和苯基取代。
本发明方法中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯或1,2-二氯乙烷等中的一种或多种；优选地，为二氯甲烷。
本发明方法中，所述醋酸铑作为金属催化剂，六氟磷酸银作为路易斯酸共催化剂。
本发明方法中，以分子筛为吸水剂。
本发明方法中，所述N-苯甲酰苯基亚胺、异丙醛、重氮化合物、醋酸铑和六氟磷酸银的摩尔比为N-苯甲酰苯基亚胺：异丙醛：重氮乙酸酯：醋酸铑：六氟磷酸银＝1：(1.5-2.0)：(1.2-1.8)：(0.02-0.05)：(0.05-0.1)。优选地，所述N-苯甲酰苯基亚胺、异丙醛、重氮化合物、醋酸铑和六氟磷酸银的摩尔比为N-苯甲酰苯基亚胺：异丙醛：重氮乙酸酯：醋酸铑：六氟磷酸银＝1：1.5：1.5：0.02：0.1。
本发明方法中，所述分子筛投料量为50-100mg/mmol；优选地，为100mg/mmol(以N-苯甲酰苯基亚胺的用量为基准)；
本发明方法中，所述有机溶剂用量与N-苯甲酰苯基亚胺用量的比例为0.5mL-1mL:1mmol；优选地，为0.5mL：1mmol。
本发明方法中，式(A)所示的反应机理如下：
在一个具体实施方案中，本发明N-苯甲酰基苯异丝氨酸酯衍生物的合成方法，包括以下步骤：按摩尔比为N-苯甲酰苯基亚胺：异丙醛：重氮化合物：醋酸铑：六氟磷酸银＝1：1.5：1.5：0.02：0.1(以N-苯甲酰苯基亚胺量为基准)，称取原料。将N-苯甲酰苯基亚胺、醋酸铑、六氟磷酸银、分子筛溶于有机溶剂，配制成混合溶液；将重氮化合物溶于前述有机溶剂配制成重氮化合物溶液；在25℃下，将重氮化合物溶液用注射泵加入前述混合溶液；同时剧烈搅拌；重氮化合物溶液滴加完毕后，室温下继续搅拌30分钟，直至重氮化合物消耗完全；后在反应液中加入3倍摩尔的三氟醋酸，搅拌1小时，后将粗产物进行柱层析(以乙酸乙酯：石油醚＝1：10～1：5为洗脱剂)得到纯产品式(I)N-苯甲酰基苯异丝氨酸酯衍生物。
本发明还提出依本发明合成方法制备得到的式(I)N-苯甲酰基苯异丝氨酸酯衍生物。
本发明的有益效果在于：本发明具有两个手性碳中心的N-苯甲酰基苯异丝氨酸酯衍生物是重要的化工和医药中间体，是紫杉醇侧链的重要前体，具有很大应用前景。本发明N-苯甲酰基苯异丝氨酸酯衍生物的制备方法以廉价易得的化合物为原料，具有反应条件温和、反应步骤少、反应快、成本低、产生的废物少、操作简单安全、原子经济性高、选择性高、收率高等有益效果。
附图说明
图1为实施例1所得产物的1H NMR示意图。
图2为实施例1所得产物的13C NMR示意图。
图3为实施例2所得产物的1H NMR示意图。
图4为实施例2所得产物的13C NMR示意图。
图5为实施例3所得产物的1H NMR示意图。
图6为实施例3所得产物的13C NMR示意图。
图7为实施例4所得产物的1H NMR示意图。
图8为实施例4所得产物的13C NMR示意图。
图9为实施例5所得产物的1H NMR示意图。
图10为实施例5所得产物的13C NMR示意图。
图11为实施例6所得产物的1H NMR示意图。
图12为实施例6所得产物的13C NMR示意图。
图13为实施例7所得产物的1H NMR示意图。
图14为实施例7所得产物的13C NMR示意图。
图15为实施例8所得产物的1H NMR示意图。
图16为实施例8所得产物的13C NMR示意图。
图17为实施例9所得产物的1H NMR示意图。
图18为实施例9所得产物的13C NMR示意图。
图19为实施例10所得产物的1H NMR示意图。
图20为实施例10所得产物的13C NMR示意图。
图21为实施例11所得产物的1H NMR示意图。
图22为实施例11所得产物的13C NMR示意图。
图23为实施例12所得产物的1H NMR示意图。
图24为实施例12所得产物的13C NMR示意图。
具体实施方式
结合以下具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
本发明合成N-苯甲酰基苯异丝氨酸酯生物的制备方法，将N-苯甲酰苯基亚胺、醋酸铑、六氟磷酸银、分子筛溶于有机溶剂，配制成混合溶液；将重氮乙酸酯溶于前述有机溶剂配制成重氮化合物溶液；在25℃下，将重氮化合物溶液用注射泵加入前述混合溶液；同时剧烈搅拌；重氮化合物溶液滴加完毕后，室温下继续搅拌30分钟，直至重氮化合物消耗完全；后在反应液中加入3倍摩尔的三氟醋酸，搅拌1小时，后将粗产物进行柱层析(以乙酸乙酯:石油醚＝1：10～1：5为洗脱剂)得到纯产品式。
合成反应过程如下：
式(A)中，R1为氢或者烷基，选自于乙基、叔丁基、氢；
Ar1为芳基或取代苯基，选自于甲基苯基、甲氧基苯基、氯苯基、氟苯基、溴苯基；
Ar2为芳基或取代苯基，选自于甲基苯基、甲氧基苯基、氯苯基、氟苯基、溴苯基。
实施例1
将N-苯甲酰苯基亚胺(0.30mmol)，醋酸铑(0.006mmol)，六氟磷酸银(0.03mmol)分子筛(300mg)混合物溶于1.5mLDCM(二氯甲烷)溶剂，配制成混合溶液A，在25℃下搅拌5分钟。再将重氮乙酸乙酯(0.33mmol)溶于1.0mL DCM(二氯甲烷)溶剂，配制成溶液B。将溶液B于25℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A，搅拌半小时。后在所得反应中加入三氟乙酸(0.90mmol)，继续搅拌小时。反应混合物通过快速柱色谱进行纯化，得到纯产品，其结构如式(a)所示，为N-苯甲酰基-(2R,3S)-3-苯基异丝氨酸乙酯。产率为90％，dr值等于95：5。该产物的1HNMR示意图如图1所示，其13C NMR示意图如图2所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝7.2Hz,1H),7.60–7.20(m,4H),7.00(d,J＝9.0Hz,1H),5.76(d,J＝9.1,1.3Hz,1H),4.62(s,1H),4.42–4.16(m,1H),3.31(s,1H),1.30(t,J＝7.1Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.0,166.8,138.7,134.2,131.8,128.7,128.7,127.9,127.1,126.9,73.3,62.8,54.7,14.1.HRMS(ESI)calcd for C18H19NO4[M+Na]+:336.1212,found 336.1225.
实施例2
将N-苯甲酰基-3-甲基苯基亚胺(0.30mmol)，醋酸铑(0.006mmol)，六氟磷酸银(0.03mmol)分子筛(300mg)混合物溶于1.5mL DCM(二氯甲烷)溶剂，配制成混合溶液A，在25℃下搅拌5分钟。再将重氮乙酸乙酯(0.33mmol)溶于1.0mL DCM(二氯甲烷)溶剂，配制成溶液B。将溶液B于25℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A，搅拌半小时。后在所得反应中加入三氟乙酸(0.90mmol)，继续搅拌小时。反应混合物通过快速柱色谱进行纯化，得到纯产品，其结构如式(b)所示，为N-苯甲酰基-(2R,3S)-3-(3-甲基苯基)异丝氨酸乙酯。产率为88％，dr值等于95：5。该产物的1H NMR示意图如图3所示，其13C NMR示意图如图4所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝7.6Hz,2H),7.47(d,J＝7.3Hz,1H),7.40(d,J＝7.6Hz,2H),7.22(d,J＝4.7Hz,3H),7.15–7.06(m,2H),5.71(d,J＝8.0Hz,1H),4.58(d,J＝1.7Hz,1H),4.33–4.17(m,2H),3.65(s,1H),2.33(s,3H),1.27(t,J＝7.1Hz,5H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.0,167.0,138.6,138.3,134.1,131.7,128.7,128.63,128.6,127.7,127.1,123.9,73.5,62.6,54.9,21.5,14.1.HRMS(ESI)calcd for C19H21NO4Na[M+Na]+:350.1368,found 350.1362.
实施例3
将N-苯甲酰基-2-溴苯基亚胺(0.30mmol)，醋酸铑(0.006mmol)，六氟磷酸银(0.03mmol)分子筛(300mg)混合物溶于1.5mLDCM(二氯甲烷)溶剂，配制成混合溶液A，在25℃下搅拌5分钟。再将重氮乙酸乙酯(0.33mmol)溶于1.0mLDCM(二氯甲烷)溶剂，配制成溶液B。将溶液B于25℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A，搅拌半小时。后在所得反应中加入三氟乙酸(0.90mmol)，继续搅拌小时。反应混合物通过快速柱色谱进行纯化，得到纯产品，其结构如式(c)所示，为N-苯甲酰基-(2R,3S)-3-(2-溴苯基)异丝氨酸乙酯。产率为89％，dr值等于91：9。该产物的1H NMR示意图如图5所示，其13C NMR示意图如图6所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝7.3Hz,2H),7.51(t,J＝7.2Hz,1H),7.44(t,J＝7.4Hz,2H),7.30(dd,J＝17.2,8.5Hz,4H),7.16(d,J＝7.9Hz,1H),5.59(dd,J＝8.4,3.3Hz,1H),4.74–4.57(m,1H),4.23–4.06(m,2H),3.16(d,J＝5.7Hz,1H),1.32–1.17(m,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.6,166.6,135.3,134.3,133.9,131.8,129.1,128.7,128.7,127.1,72.7,62.4,54.8,14.1.HRMS(ESI)calcd for C18H19NO4NaBr[M+Na]+:414.0317,found414.0329.
实施例4
将N-苯甲酰基-4-溴苯基亚胺(0.30mmol)，醋酸铑(0.006mmol)，六氟磷酸银(0.03mmol)分子筛(300mg)混合物溶于1.5mLDCM(二氯甲烷)溶剂，配制成混合溶液A，在25℃下搅拌5分钟。再将重氮乙酸乙酯(0.33mmol)溶于1.0mLDCM(二氯甲烷)溶剂，配制成溶液B。将溶液B于25℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A，搅拌半小时。后在所得反应中加入三氟乙酸(0.90mmol)，继续搅拌小时。反应混合物通过快速柱色谱进行纯化，得到纯产品，其结构如式(d)所示，为N-苯甲酰基-(2R,3S)-3-(4-溴苯基)异丝氨酸乙酯。产率为92％，dr值等于92：8。该产物的1H NMR示意图如图7所示，其13C NMR示意图如图8所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝7.4Hz,2H),7.53–7.38(m,5H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),7.09(d,J＝9.0Hz,1H),5.69(dd,J＝9.1,1.6Hz,1H),4.56(s,1H),4.33–4.21(m,2H),3.57(s,1H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.7,166.9,137.9,133.9,131.9,131.8,128.8,128.7,127.1,121.9,73.1,62.8,54.4,14.1.HRMS(ESI)calcdfor C18H19NO4NaBr[M+Na]+:414.0317,found 414.0321.
实施例5
将N-苯甲酰基-4-甲氧基苯基亚胺(0.30mmol)，醋酸铑(0.006mmol)，六氟磷酸银(0.03mmol)分子筛(300mg)混合物溶于1.5mL DCM(二氯甲烷)溶剂，配制成混合溶液A，在25℃下搅拌5分钟。再将重氮乙酸乙酯(0.33mmol)溶于1.0mL DCM(二氯甲烷)溶剂，配制成溶液B。将溶液B于25℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A，搅拌半小时。后在所得反应中加入三氟乙酸(0.90mmol)，继续搅拌小时。反应混合物通过快速柱色谱进行纯化，得到纯产品，其结构如式(e)所示，为N-苯甲酰基-(2R,3S)-3-(4-甲氧基苯基)异丝氨酸乙酯。产率为93％，dr值等于92：8。该产物的1H NMR示意图如图9所示，其13C NMR示意图如图10所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝7.2Hz,2H),7.57–7.27(m,5H),7.07–6.94(m,1H),6.91–6.84(m,1H),5.68(t,J＝10.1Hz,1H),4.57(d,J＝8.4Hz,1H),4.36–4.11(m,2H),3.83(d,J＝36.0Hz,3H),3.50–3.31(m,1H),1.29(t,J＝6.9Hz,3H)13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.0,172.7,166.8,159.2,154.6,134.2,134.908,132.1,131.8,131.7,130.9,128.9,128.7,128.6,128.2,127.1,127.0,126.6,122.7,73.4,73.2,62.8,62.7,56.2,55.3,54.3,53.9,14.1.HRMS(ESI)calcd for C19H21NO5Na[M+Na]+:366.1317,found 366.1320.
实施例6
将N-苯甲酰基-4-甲基苯基亚胺(0.30mmmol)，醋酸铑(0.006mmol)，六氟磷酸银(0.03mmol)分子筛(300mg)混合物溶于1.5mLDCM(二氯甲烷)溶剂，配制成混合溶液A，在25℃下搅拌5分钟。再将重氮乙酸乙酯(0.33mmol)溶于1.0mLDCM(二氯甲烷)溶剂，配制成溶液B。将溶液B于25℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A，搅拌半小时。后在所得反应中加入三氟乙酸(0.90mmol)，继续搅拌小时。反应混合物通过快速柱色谱进行纯化，得到纯产品，其结构如式(f)所示，为N-苯甲酰基-(2R,3S)-3-(4-甲基苯基)异丝氨酸乙酯。产率为96％，dr值等于95：5。该产物的1HNMR示意图如图11所示，其13CNMR示意图如图12所示。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝7.7Hz,2H),7.51(t,J＝7.0Hz,1H),7.43(t,J＝7.5Hz,2H),7.34(d,J＝7.6Hz,2H),7.17(d,J＝7.7Hz,2H),6.98(d,J＝6.3Hz,1H),5.72(d,J＝9.0Hz,1H),4.60(s,1H),4.36–4.18(m,2H),3.39–3.22(m,1H),2.33(s,3H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H)13CNMR(101MHz,CDCl3)δ173.0,166.8,137.6,135.7,134.2,131.7,129.4,128.7,127.1,126.8,73.4,62.7,54.6,21.1,14.2.HRMS(ESI)calcdforC19H21NO4Na[M+Na]+:350.1368,found350.1382.
实施例7
将N-苯甲酰基-4-氯苯基亚胺(0.30mmol)，醋酸铑(0.006mmol)，六氟磷酸银(0.03mmol)分子筛(300mg)混合物溶于1.5mLDCM(二氯甲烷)溶剂，配制成混合溶液A，在25℃下搅拌5分钟。再将重氮乙酸乙酯(0.33mmol)溶于1.0mLDCM(二氯甲烷)溶剂，配制成溶液B。将溶液B于25℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A，搅拌半小时。后在所得反应中加入三氟乙酸(0.90mmol)，继续搅拌小时。反应混合物通过快速柱色谱进行纯化，得到纯产品，其结构如式(g)所示，为N-苯甲酰基-(2R,3S)-3-(4-氯苯基)异丝氨酸乙酯。产率为91％，dr值等于94：6。该产物的1H NMR示意图如图13所示，其13C NMR示意图如图14所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝7.3Hz,2H),7.48(t,J＝7.4Hz,1H),7.43–7.32(m,4H),7.28(d,J＝8.5Hz,2H),7.18(d,J＝9.0Hz,1H),5.69(dd,J＝9.0,1.5Hz,1H),4.54(dd,J＝3.8,2.2Hz,1H),4.24(p,J＝3.6Hz,2H),3.75(d,J＝4.0Hz,1H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.64,167.03,137.40,133.87,133.68,131.89,128.76,128.66,128.44,127.10,73.19,62.71,54.42,14.13.HRMS(ESI)calcd for C18H19NO4Cl[M+H]+:348.1003,found348.1012.
实施例8
将N-3-溴苯甲酰基苯基亚胺(0.30mmol)，醋酸铑(0.006mmol)，六氟磷酸银(0.03mmol)分子筛(300mg)混合物溶于1.5mLDCM(二氯甲烷)溶剂，配制成混合溶液A，在25℃下搅拌5分钟。再将重氮乙酸乙酯(0.33mmol)溶于1.0mLDCM(二氯甲烷)溶剂，配制成溶液B。将溶液B于25℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A，搅拌半小时。后在所得反应中加入三氟乙酸(0.90mmol)，继续搅拌小时。反应混合物通过快速柱色谱进行纯化，得到纯产品，其结构如式(h)所示，为N-3-溴苯甲酰基-(2R,3S)-3-苯基异丝氨酸乙酯。产率为91％，dr值等于94：6。该产物的1HNMR示意图如图15所示，其13C NMR示意图如图16所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(s,1H),7.57(dd,J＝17.3,7.8Hz,2H),7.37(d,J＝7.7Hz,2H),7.29(t,J＝7.4Hz,2H),7.24–7.17(m,2H),6.96(d,J＝9.0Hz,1H),5.67(d,J＝9.1Hz,1H),4.54(s,1H),4.27–4.15(m,2H),3.16(s,1H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.8,164.4,137.5,135.0,133.7,129.3,129.2,127.7,127.0,125.9,124.5,121.8,72.2,61.8,53.9,28.7,13.1.HRMS(ESI)calcd for C18H19NO4NaBr[M+Na]+:414.0317,found414.0329.
实施例9
将N-4-甲基苯甲酰基苯基亚胺(0.30mmol)，醋酸铑(0.006mmol)，六氟磷酸银(0.03mmol)分子筛(300mg)混合物溶于1.5mLDCM(二氯甲烷)溶剂，配制成混合溶液A，在25℃下搅拌5分钟。再将重氮乙酸乙酯(0.33mmol)溶于1.0mLDCM(二氯甲烷)溶剂，配制成溶液B。将溶液B于25℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A，搅拌半小时。后在所得反应中加入三氟乙酸(0.90mmol)，继续搅拌小时。反应混合物通过快速柱色谱进行纯化，得到纯产品，其结构如式(i)所示，为N-4-甲基苯甲酰基-(2R,3S)-3-苯基异丝氨酸乙酯。产率为93％，dr值大于95：5。该产物的1H NMR示意图如图17所示，其13C NMR示意图如图18所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(d,J＝8.1Hz,2H),7.44(d,J＝7.4Hz,2H),7.35(t,J＝7.4Hz,2H),7.28(t,J＝7.3Hz,1H),7.22(d,J＝7.9Hz,2H),6.98(d,J＝9.0Hz,1H),5.74(d,J＝8.1Hz,1H),4.61(dd,J＝3.5,2.2Hz,1H),4.34–4.20(m,2H),3.37(d,J＝3.9Hz,1H),2.39(s,3H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.9,166.8,142.2,138.9,131.4,129.3,128.7,127.83,127.0,126.9,73.4,62.7,54.8,21.4,14.1.HRMS(ESI)calcdfor C19H21NO4Na[M+Na]+:350.1368found350.1382.
实施例10
将N-4-甲氧基苯甲酰基苯基亚胺(0.30mmol)，醋酸铑(0.006mmol)，六氟磷酸银(0.03mmol)分子筛(300mg)混合物溶于1.5mL DCM(二氯甲烷)溶剂，配制成混合溶液A，在25℃下搅拌5分钟。再将重氮乙酸乙酯(0.33mmol)溶于1.0mL DCM(二氯甲烷)溶剂，配制成溶液B。将溶液B于25℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A，搅拌半小时。后在所得反应中加入三氟乙酸(0.90mmol)，继续搅拌小时。反应混合物通过快速柱色谱进行纯化，得到纯产品，其结构如式(j)所示，为N-4-甲氧基苯甲酰基-(2R,3S)-3-苯基异丝氨酸乙酯。产率为95％，dr值等于95：5。该产物的1H NMR示意图如图19所示，其13C NMR示意图如图20所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝8.7Hz,2H),7.45(d,J＝7.4Hz,2H),7.36(t,J＝7.4Hz,2H),7.29(t,J＝7.3Hz,1H),6.92(d,J＝8.7Hz,3H),5.74(d,J＝8.0Hz,1H),4.62(dd,J＝3.5,2.2Hz,1H),4.35–4.21(m,2H),3.84(s,3H),3.34(d,J＝3.8Hz,1H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.0,166.3,162.4,138.9,128.9,128.7,127.9,126.9,126.4,113.8,73.4,62.7,55.5,54.7,14.1.HRMS(ESI)calcd for C19H21NO5Na[M+Na]+:366.1317,found366.1349.
实施例11
将N-4-氯苯甲酰基苯基亚胺(0.30mmol)，醋酸铑(0.006mmol)，六氟磷酸银(0.03mmol)分子筛(300mg)混合物溶于1.5mLDCM(二氯甲烷)溶剂，配制成混合溶液A，在25℃下搅拌5分钟。再将重氮乙酸乙酯(0.33mmol)溶于1.0mLDCM(二氯甲烷)溶剂，配制成溶液B。将溶液B于25℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A，搅拌半小时。后在所得反应中加入三氟乙酸(0.90mmol)，继续搅拌小时。反应混合物通过快速柱色谱进行纯化，得到纯产品，其结构如式(k)所示，为N-4-氯苯甲酰基-(2R,3S)-3-苯基异丝氨酸乙酯。产率为91％，dr值等于92：8。该产物的1HNMR示意图如图21所示，其13C NMR示意图如图22所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(d,J＝8.5Hz,2H),7.40(dt,J＝18.0,7.5Hz,6H),7.33–7.27(m,1H),6.95(d,J＝8.9Hz,1H),5.73(d,J＝8.2Hz,1H),4.61(s,1H),4.36–4.18(m,2H),3.27(d,J＝3.5Hz,1H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.9,165.7,138.6,138.0,132.5,128.9,128.8,128.5,128.0,126.9,73.2,62.8,54.8,14.1.HRMS(ESI)calcd for C18H19NO4Cl[M+H]+:348.1003,found 348.1012.
实施例12
将N-苯甲酰基苯基亚胺(0.30mmol)，醋酸铑(0.006mmol)，六氟磷酸银(0.03mmol)分子筛(300mg)混合物溶于1.5mLDCM(二氯甲烷)溶剂，配制成混合溶液A，在25℃下搅拌5分钟。再将重氮乙酸叔丁酯(0.33mmol)溶于1.0mLDCM(二氯甲烷)溶剂，配制成溶液B。将溶液B于25℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A，搅拌半小时。后在所得反应中加入三氟乙酸(0.90mmol)，继续搅拌小时。反应混合物通过快速柱色谱进行纯化，得到纯产品，其结构如式(l)所示，为N-苯甲酰基-(2R,3S)-3-苯基异丝氨酸。产率为85％，dr值等于92：8。该产物的1HNMR示意图如图23所示，其13C NMR示意图如图24所示。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.86(d,J＝7.4Hz,2H),7.55(t,J＝7.3Hz,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,4H),7.35(t,J＝7.4Hz,2H),7.27(t,J＝7.2Hz,1H),5.64(s,1H),4.50(s,1H).13CNMR(101MHz,MeOD)δ177.1,169.8,140.8,135.4,133.0,129.7,129.5,128.5,128.3,75.4,57.6.HRMS(ESI)calcd for C16H15NO4Na[M+Na]+:308.0899,found 308.0876.
本发明保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。

Claims (9)

1.一种N-苯甲酰基苯异丝氨酸衍生物，其特征在于，如式(I)所示，
其中，
R1为氢或者烷基，选自于乙基、叔丁基、氢；
Ar1为芳基或取代苯基，选自于甲基苯基、甲氧基苯基、氯苯基、氟苯基、溴苯基、三氟甲基苯基；
Ar2为芳基或取代苯基，选自于甲基苯基、甲氧基苯基、氯苯基、氟苯基、溴苯基、三氟甲基苯基。
2.一种N-苯甲酰基苯异丝氨酸乙酯衍生物的合成方法，其特征在于，以式(1)所示的N-苯甲酰苯基亚胺、式(2)所示的异丙醛和式(3)所示的重氮化合物为原料，以分子筛为吸水剂，以醋酸铑为催化剂，以六氟磷酸银为共催化剂，在有机溶剂中，经过一步反应得到式(I)所示N-苯甲酰基苯异丝氨酸酯衍生物；所述合成反应如式(A)所示：
其中，R1为氢或者烷基，选自于乙基、叔丁基、氢；
Ar1为芳基或取代苯基，选自于甲基苯基、甲氧基苯基、氯苯基、氟苯基、溴苯基、三氟甲基苯基；
Ar2为芳基或取代苯基，选自于甲基苯基、甲氧基苯基、氯苯基、氟苯基、溴苯基、三氟甲基苯基。
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述反应的温度为0℃-40℃。
4.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述反应的时间为1-2小时。
5.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述N-苯甲酰苯基亚胺、异丙醛、重氮化合物、醋酸铑和六氟磷酸银的摩尔比为N-苯甲酰苯基亚胺：异丙醛：重氮乙酸酯：醋酸铑：六氟磷酸银＝1：(1.5-2.0)：(1.2-1.8)：(0.02-0.05)：(0.05-0.1)。
6.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述N-苯甲酰苯基亚胺、异丙醛、重氮化合物、醋酸铑和六氟磷酸银的摩尔比为N-苯甲酰苯基亚胺：异丙醛：重氮乙酸酯：醋酸铑：六氟磷酸银＝1：1.5：1.5：0.02：0.1。
7.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述分子筛投料量以N-苯甲酰苯基亚胺的用量为基准，为50-100mg/mmol。
8.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂用量与N-苯甲酰苯基亚胺用量的比例为0.5mL-1mL：1mmol。
9.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯和1,2-二氯乙烷中的一种或多种。
CN201810165010.9A 2018-02-26 2018-02-26 一种n-苯甲酰基苯异丝氨酸衍生物及其合成方法和应用 Pending CN110194723A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810165010.9A CN110194723A (zh) 2018-02-26 2018-02-26 一种n-苯甲酰基苯异丝氨酸衍生物及其合成方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810165010.9A CN110194723A (zh) 2018-02-26 2018-02-26 一种n-苯甲酰基苯异丝氨酸衍生物及其合成方法和应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN110194723A true CN110194723A (zh) 2019-09-03

Family

ID=67751015

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810165010.9A Pending CN110194723A (zh) 2018-02-26 2018-02-26 一种n-苯甲酰基苯异丝氨酸衍生物及其合成方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110194723A (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114195820A (zh) * 2021-12-17 2022-03-18 中山大学 异丝氨酸衍生物及其制备与在紫杉醇合成中的应用
CN114573631A (zh) * 2022-03-10 2022-06-03 清远中大创新药物研究中心 一种利用三组分反应一步合成紫杉醇侧链及其类似物的方法及其应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101531603A (zh) * 2009-01-05 2009-09-16 华东师范大学 一种制备α-羟基-β-氨基丙酸乙酯衍生物的方法
CN101851214A (zh) * 2010-03-16 2010-10-06 华东师范大学 一种合成多芳基取代噁唑烷的方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101531603A (zh) * 2009-01-05 2009-09-16 华东师范大学 一种制备α-羟基-β-氨基丙酸乙酯衍生物的方法
CN101851214A (zh) * 2010-03-16 2010-10-06 华东师范大学 一种合成多芳基取代噁唑烷的方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL ABSTRACT RN: "RN：1805797-19-6、1013417-66-7、1013417-55-4、415693-60-6、415693-59-3、201804-27-5", 《STN ON THE WEB REGISTRY数据库》 *
WENHAO HU等: "A convenient one-pot approach to Paclitaxel (Taxol) side chain via 1,3-dipolar cycloaddition of carbonyl ylides and N-benzoylbenzyl imines", 《TETRAHEDRON LETTERS》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114195820A (zh) * 2021-12-17 2022-03-18 中山大学 异丝氨酸衍生物及其制备与在紫杉醇合成中的应用
CN114195820B (zh) * 2021-12-17 2023-11-10 中山大学 异丝氨酸衍生物及其制备与在紫杉醇合成中的应用
CN114573631A (zh) * 2022-03-10 2022-06-03 清远中大创新药物研究中心 一种利用三组分反应一步合成紫杉醇侧链及其类似物的方法及其应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104447725A (zh) 一种手性含亚胺吡啶噁唑啉的化合物及其制备方法
de Vries et al. Diastereoselective synthesis of pyridyl substituted thiazolidin-4-ones. New ligands for the Cu (I) catalyzed asymmetric conjugate addition of diethylzinc to enones
CN110194723A (zh) 一种n-苯甲酰基苯异丝氨酸衍生物及其合成方法和应用
CN107056668A (zh) 硫脲和噁唑烷硫酮类化合物及其合成方法和应用
CN104876970B (zh) 一种手性双噁唑啉钯配合物晶体及合成方法
CN110437129B (zh) 一种合成3-醚基异吲哚啉酮类化合物的简单方法
CN104592313B (zh) 基于二茂铁的双功能氢键有机催化剂及其制备方法和应用
CN105237491B (zh) 异噁唑类化合物及其合成方法
CN109516986A (zh) 2,4,4,8,8-五硝基-2-氮杂金刚烷及其合成方法
CN102002012A (zh) 一种合成1,3-噁唑-2,4-二酮类化合物的方法
CN110724112A (zh) 一种双噁唑啉配体化合物及其合成方法
CN109851544A (zh) 一种多取代吡咯化合物的制备方法
CN102775367B (zh) 一种3，4，5-三取代噁唑-2-酮的合成方法
CN105017181A (zh) 卡非佐米关键中间体及其衍生物的制备方法
CN104974192B (zh) 一种噻吩酰胺取代的手性膦二茂铁催化剂的合成方法及应用
CN112574223B (zh) 一种合成1,2-二氢苯并呋喃并吡啶化合物的方法
CN105294501B (zh) 一种卡非佐米中间体化合物的制备方法
CN101531603A (zh) 一种制备α-羟基-β-氨基丙酸乙酯衍生物的方法
CN105712956B (zh) 一种温和高效的多官能团取代环氧类化合物的制备方法
CN109897033A (zh) 一种合成含碘咪唑并[1，2a]吡啶类化合物的方法
CN104910090B (zh) 二氢异噁唑类化合物及其合成方法
Sağırli et al. A practical isocyanide-based multicomponent synthesis of polysubstituted cyclopentenes
CN112480004A (zh) 一种5-三氟甲基取代吡唑衍生物及其合成方法与应用
CN101372477B (zh) 二氮杂鎓的合成方法
CN104926747B (zh) 具有光学活性的环己基噁唑啉配体的合成方法及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20190903

RJ01 Rejection of invention patent application after publication