CN114573631A - 一种利用三组分反应一步合成紫杉醇侧链及其类似物的方法及其应用 - Google Patents

一种利用三组分反应一步合成紫杉醇侧链及其类似物的方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于紫杉醇合成技术领域，具体涉及一种利用三组分反应一步合成紫杉醇侧链及其类似物的方法和在紫杉醇及其衍生物合成中的应用，本发明公开了一种利用三组分反应一步合成紫杉醇侧链及其类似物的方法，该方法操作简单，以廉价易得的化合物为原料，具有反应条件温和、反应步骤少、反应快、成本低、产物纯化简单、产生的废弃物少、原子经济性高、绿色环保，操作简单安全、收率高等优点，通过该反应可以一步合成紫杉醇侧链及其类似物。同时，以该紫杉醇侧链类似物合成方法为关键反应步骤，用含7‑TES‑巴卡汀母核的重氮(i)替换重氮(a)可实现紫杉醇及衍生物的两步高效半合成，从而革新了紫杉醇的半合成方法。

Description

一种利用三组分反应一步合成紫杉醇侧链及其类似物的方法 及其应用
技术领域
本发明属于紫杉醇合成技术领域，具体涉及一种利用三组分反应一步合成紫杉醇侧链及其类似物的方法及其应用。
背景技术
紫杉醇作为一线抗肿瘤化疗药物，被FDA批准用于治疗各种实体瘤，包括胃癌、前列腺癌、头颈癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌和乳腺癌等；由于其疗效显著，自上市以来销量逐年递增。因而，紫杉醇的绿色高效合成非常重要，且具有良好的应用前景。
目前，紫杉醇的来源主要有植物提取、生合成、半合成和全合成。其中，植物提取法是通过破环性砍伐天然植物红豆杉树，从树皮中提取含量甚微的紫杉醇(最高含量为0.069％)，但这种方法会不可逆地破坏生态环境和植物资源，不值得推广应用。生合成所需材料昂贵，技术有限，难以推广到工业上进行大量合成。近年来，全合成法取得了巨大的进步，但依然面临反应路线长，能耗大，成本高等缺点，不利于实际生产。上述三种途径虽然难以满足人们对紫杉醇合成的需求，但通过对树叶中含量丰富的10-脱乙酰巴卡汀III母核进行半合成或通过植物细胞培养而获得10-脱乙酰巴卡汀III母核进行半合成，只需要合成大量的紫杉醇C-13侧链进行偶联便可制备得到紫杉醇，且具有可持续性，绿色且效益高。但现有的紫杉醇半合成方法大多存在反应步骤复杂，反应条件苛刻、收率低等问题。因此，有必要开发高效、简单的紫杉醇半合成方法。
发明内容
为了克服上述现有技术的不足，本发明的首要目的是提供一种利用三组分反应一步合成紫杉醇侧链及其类似物的方法。
本发明的第二个目的是提供上述利用三组分反应一步合成紫杉醇侧链及其类似物的方法在紫杉醇及其衍生物合成中的应用。
本发明的上述第一个目的是通过以下技术方案来实现的：
一种利用三组分反应一步合成紫杉醇侧链及其类似物的方法，其特征在于，由重氮a、醇b和亚胺c三个组分经反应后制备得到紫杉醇C-13侧链及其类似物，所述重氮a、醇b和亚胺c的结构分别如下所示：
Figure BDA0003539682830000021
其中，R选自氢、氘、卤素、烷基、卤素取代烷基、环烷基、取代环烷基、杂环烷基、芳苄基、取代芳苄基、杂环苄基、取代杂环苄基、芳基、取代芳基、杂环芳基、取代杂环芳基；所述卤素为F、Cl、Br、I中的任一种；所述环烷基为C3-15的环烷基；所述杂环烷基为含氮原子、氧原子、硫原子的C3-15环烷基；所述芳基为C6-10的芳基；所述杂环芳基为含氧原子的C5-6芳基、含氮原子的C5-6芳基或含硫原子的C5-6芳基；所述取代芳基为烷基、烯基、炔基、烷氧基、硝基、二乙胺基、氰基、卤代烷基、吗啉基或卤素取代芳基中的任一种；
R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基等，卤素取代烷基、环烷基、取代环烷基、杂环烷基、苄基、取代芳苄基、杂环苄基、取代杂环苄基、芳基、取代芳基或杂环芳基、琥珀酰亚胺基；所述卤素为F、Cl、Br、I中的任一种；所述环烷基为C3-15的环烷基；所述杂环烷基为含氮原子、氧原子、硫原子的C3-15环烷基；所述芳基为C6-10芳基；所述杂环芳基为含氧原子的C5-6芳基、含氮原子的C5-6芳基或含硫原子的C5-6芳基；所述取代芳基为烷基、烯基、炔基、烷氧基、硝基、二乙胺基、氰基、卤代烷基、吗啉基或卤素取代芳基中的任一种；
R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基等、苄基、芳苄基、取代芳苄基、杂环苄基、取代杂环苄基、芳基、取代芳基、杂环芳基、取代杂环芳基、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、三苯基硅基、叔丁基二甲基硅基、二甲基苯基硅基；所述苄基为C6-10苄基；所述杂环苄基为含氧原子的C5-6苄基、含氮原子的C5-6苄基或含硫原子的C5-6苄基；所述芳基为C6-10芳基；所述杂环芳基为含氧原子的C5-6芳基、含氮原子的C5-6芳基或含硫原子的C5-6芳基；所述取代芳基为烷基、烯基、炔基、烷氧基、硝基、二乙胺基、氰基、卤代烷基、吗啉基或卤素取代的芳基中的任一种；
R3选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基等，卤素取代烷基、烷氧基、取代烷氧基、环烷基、取代环烷基、杂环烷基、取代苄基杂环烷基、芳苄基、取代芳苄基、芳基、取代芳基、杂环苄基、取代杂环苄基；所述卤素为F、Cl、Br、I中的任一种；所述环烷基为C3-15环烷基；所述杂环烷基为含氮原子、氧原子、硫原子的C3-15环烷基；所述芳基为C6-10芳基；所述杂环苄基为含氧原子的C5-6苄基、含氮原子的C5-6苄基或含硫原子的C5-6苄基；所述取代芳基为烷基、烯基、炔基、烷氧基、硝基、二乙胺基、氰基、卤代烷基、吗啉基或卤素取代芳基中的任一种；
R4选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基等，卤素取代烷基、环烷基、取代环烷基、杂环烷基、芳苄基、取代芳苄基、杂环苄基、取代杂环苄基、芳基、取代芳基、杂环芳基、取代杂环芳基；所述卤素为F、Cl、Br、I中的任一种；所述环烷基为C3-15环烷基；所述杂环烷基为含氮原子、氧原子、硫原子的C3-15环烷基；所述芳基为C6-10芳基；所述杂环芳基为含氧原子的C5-6芳基、含氮原子的C5-6芳基或含硫原子的C5-6芳基；所述取代芳基为烷基、烯基、炔基、烷氧基、硝基、二乙胺基、氰基、卤代烷基、吗啉基或卤素取代芳基中的任一种。
优选地，R选自氢、氘、卤素、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基等、卤素取代烷基、环烷基、取代环烷基、杂环烷基、芳苄基、取代芳苄基、杂环苄基、取代杂环苄基、芳基、取代芳基、杂环芳基、取代杂环芳基；R1为烷基、卤素取代烷基、环烷基、取代环烷基、杂环烷基、芳苄基、取代芳苄基、杂环苄基、取代杂环苄基、芳基、取代芳基或杂环芳基、琥珀酰亚胺基；R2选自烷基、苄基、芳苄基、取代芳苄基、杂环苄基、取代杂环苄基、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、三苯基硅基、叔丁基二甲基硅基、二甲基苯基硅基；所述芳基为C6-10芳基；R3选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、卤素取代烷基、烷氧基、取代烷氧基、环烷基、取代环烷基、杂环烷基、取代苄基杂环烷基、取代芳苄基、杂环苄基、取代杂环苄基；R4选自烷基、卤素取代烷基、环烷基、取代环烷基、杂环烷基、芳苄基、取代芳苄基、杂环苄基、取代杂环苄基、芳基、取代芳基、杂环芳基、取代杂环芳基。
更优选地，R选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基等、环烷基；R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、芳苄基、琥珀酰亚胺基；R2选自苄基、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、三苯基硅基、叔丁基二甲基硅基、二甲基苯基硅基；R3选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基等、烷氧基、芳基、杂环烷基；R4选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基等、卤素取代烷基、环烷基、芳基。R4为烷基、卤素取代烷基、芳基。
更优选地，R为氢；R1为乙基；R2选自三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、三苯基硅基、叔丁基二甲基硅基、二甲基苯基硅基；R3选自芳基、烷氧基；R4为芳基。
更优选地，R为氢；R1为乙基；R2为三乙基硅基；R3选自苯基、叔丁氧基；R4为苯基。
更具体地，上述的一种利用三组分反应一步合成紫杉醇侧链的方法为：根据反应式(Ⅰ)，以重氮a，醇b和亚胺c为原料，以
Figure BDA0003539682830000031
分子筛为吸水剂，以Lewis酸和催化重氮分解的金属催化剂为复合催化剂，所述Lewis酸为含金属的Lewis酸，所述金属催化剂为含银、铁、铜、铑、镍、钴、钯、铽、金、铱的金属催化剂，在有机溶剂中经多组分反应后制备得到紫杉醇C-13侧链d1和d2：
Figure BDA0003539682830000041
式I中，R、R1、R2、R3、R4的定义与上述相同。
本发明的紫杉醇C-13侧链及其类似物合成方法以重氮a，醇b，亚胺c为原料，只经一步反应即可制备得到；相较于已有报道的合成方法，本发明以市场可购或者容易合成的化合物为原料，具有操作简单、条件温和、步骤少、反应速度快、成本低、产生的废弃物少、原子经济性高等特点。
作为本发明的一个优选实施方式，上述的一种利用三组分反应一步合成紫杉醇侧链及其类似物的方法，包括以下步骤：
S1、将亚胺c、催化重氮分解的金属催化剂、Lewis酸和分子筛混悬于有机溶剂中配成溶液A，并用惰性气体保护；
S2、将重氮a和醇b溶解于有机溶剂中配成溶液B；
S3、将溶液B滴加到溶液A中进行反应，反应后经过滤、旋蒸和柱层析制备得到紫杉醇C-13侧链及其类似物d1和d2。
作为本发明更优选的实施方式，上述的一种利用三组分反应一步合成紫杉醇侧链及其类似物的方法，包括以下步骤：
S1、将金属催化剂、Lewis酸和分子筛混悬于有机溶剂中配成溶液A，并用惰性气体保护；
S2、将重氮a，醇b和亚胺c溶解于有机溶剂中配成溶液B；
S3、将溶液B滴加到溶液A中进行反应，反应后经过滤、旋蒸和柱层析制备得到紫杉醇C-13侧链及其类似物d1和d2。
可见，加料方式很大程度上影响反应的收率，优选a和b混合后加入，更优选地，a、b、c混合一起加入。
在上述的两个优选实施方式中，所述重氮a、醇b、亚胺c，Lewis酸和金属催化剂的反应摩尔比为1.2～4.0:1～3.0:1:0.05～0.2:0.01～0.02。更优选地，重氮a、醇b、亚胺c，Lewis酸和乙酸铑的反应摩尔比为2:2:1:0.1:0.02。在反应过程中，当原料中a用量较多时，则导致剩余原料增多，副产物增多，不符合原子经济性，最终目标产物产率会受到影响；当反应原料的用量比例在上述范围内时，副产物最少，目标产物产率更高，更加绿色高效。
在上述的两个优选实施方式中，以亚胺c的用量为基准，所述分子筛的投料量为10.0～50.0mg/mmol；所述有机溶剂的用量为1.0～15.0mL/mmol。
在上述的两个优选实施方式中，步骤S3所述的反应温度为-10～30℃，反应时间为0.5～12h。更优选地，反应的温度为10～30℃；反应时间为0.5～2h。具体地，反应的温度为25℃；反应时间为0.5h。
在上述的两个优选实施方式中，所述有机溶剂包括但不限于正庚烷、正己烷、环己烷、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙醚、甲苯、二甲苯、均三甲苯、氟苯、氯苯、硝基苯、三氟甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或乙酸乙酯。
更优选地，有机溶剂为甲苯、二甲苯、均三甲苯、三氟甲苯、二氯甲烷；具体地，所述有机溶剂为二氯甲烷。目标产物的产率更高，不需要额外能源加热、耗能低，操作简单。
优选地，在上述的两个优选实施方式中，所述金属催化剂选自六氟磷酸银、三氟甲磺酸铜、四苯基卟啉氯化铁、卟啉铁、卟啉钴、氯化烯丙基钯、二羰基乙酰丙酮铱、三(乙酰丙酮)(1,10-菲咯啉)铽、乙酸铑、三氟乙酸铑、四[(R)-(-)-1-金刚烷基)-(N-苯二甲酰亚氨基)乙酸根]二铑、辛酸铑、三甲基乙酸铑、四(三苯基乙酸基)二铑、双[(α,α,α′,α′-四甲基-1,3-苯二丙酸)铑]。
更优选地，所述金属催化剂为含铑的催化剂，所述金属催化剂选自乙酸铑、三氟乙酸铑、四[(R)-(-)-1-金刚烷基)-(N-苯二甲酰亚氨基)乙酸根]二铑、辛酸铑、三甲基乙酸铑、四(三苯基乙酸基)二铑、双[(α,α,α′,α′-四甲基-1,3-苯二丙酸)铑]。更优选地，所述金属催化剂为乙酸铑。
在上述的两个优选实施方式中，所述Lewis酸为含钪、钛、铬、锰、铁、钴、镍、铜、锌、金、银、铟、铱、钌、铑、铅、铋、钋、钯等金属的Lewis酸和酸根为三氟甲磺酸、碳酸、硫酸、磷酸、乙酸、硝酸、碘酸、硼酸、硅酸、草酸、高氯酸、锑酸、三氟乙酸等酸的Lewis酸。
优选地，所述含银Lewis酸包括但不限于六氟磷酸银、四氟硼酸银、三氟甲磺酸银、三氟乙酸银、高氯酸银、六氟锑酸银的Lewis酸。
更优选地，所用含三氟甲磺酸酸根的Lewis酸包括但不限于三氟甲烷磺酸铜、三氟甲烷磺酸镁、三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸铁、三氟甲磺酸镱、三氟甲磺酸钙、三氟甲磺酸铟、三氟甲磺酸镧、三氟甲磺酸铋、三氟甲磺酸锂、三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸汞、三氟甲磺酸镍、三氟甲磺酸钠。
本发明的上述第二个目的是通过以下技术方案来实现的：
上述的一种利用三组分反应一步合成紫杉醇侧链及其类似物的方法在紫杉醇及其衍生物合成中的应用。
本发明还提供了一种紫杉醇合成方法，即根据反应式(II)，以上述的利用三组分反应一步合成紫杉醇侧链及其类似物的方法为关键反应步骤，用重氮(i)替换重氮(a)即可实现紫杉醇及衍生物的两步高效半合成：
Figure BDA0003539682830000061
式中，R、R2、R3、R4的定义与上述相同。
具体地，上述的一种紫杉醇合成方法，根据合成路线(A)，所述合成方法包括以下步骤：
Figure BDA0003539682830000062
路线(A)中，式中，R、R2、R3、R4的定义与上述相同，R5为卤素、烷基酰基、取代烷基酰基；所述卤素为F、Cl、Br、I中的任一种；优选地，所述卤素为Br或乙酰基。
S1、式e化合物巴卡汀母核在Lewis酸的催化下在有机溶剂中与酯化剂发生酯化反应，巴卡汀母核10位羟基被乙酰化得到式f化合物；
S2、式f化合物在碱的催化下在有机溶剂中与硅烷化试剂发生缩合反应，得到式g化合物；
S3、式g化合物在酯缩合剂与催化剂的催化下在有机溶剂中与酰化试剂发生酯化反应，得到式h化合物；
S4、式h化合物在碱的催化下在有机溶剂中与重氮化试剂发生取代反应，得到式i化合物；
S5、式i化合物重氮与醇b和亚胺c发生多组分反应，得到式j化合物，式j化合物在酸的催化下再脱除保护基得到式k化合物。
优选地，步骤S1中，所述有机溶剂包括但不限于四氢呋喃和乙酸乙酯；所述酯化剂包括但不限于乙酸酐；所述Lewis酸包括但不限于七水氯化铈和氯化铝。
优选地，步骤S2中，所述碱包括但不限于吡啶；所述硅烷化试剂包括但不限于三乙基氯硅烷；所述有机溶剂包括但不限于吡啶。
优选地，步骤S3中，所述有机溶剂包括但不限于二氯甲烷和甲苯；所述酯缩合剂包括但不限于碳酸二(2-吡啶)酯和二环己基碳二亚胺；所述溴乙酰化试剂包括但不限于溴乙酸和溴乙酰溴；所述催化剂包括但不限于4-二甲氨基吡啶。
优选地，步骤S4中，所述有机溶剂包括但不限于四氢呋喃和乙腈；所述碱包括但不限于三乙胺或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；所述重氮化试剂包括但不限于N,N′-双(对甲苯磺酰)肼和对乙酰氨基苯磺酰叠氮。
优选地，步骤S5中，脱除保护基时所用的溶剂包括但不限于四氢呋喃、甲醇和水。具体地，脱除保护基时所用的溶剂包括但不限于四氢呋喃和甲醇的混合液。
优选地，步骤S5中，所述脱除保护基为脱除三乙基硅基，脱除三乙基硅基所用的试剂包括但不限于三氟乙酸、氢氟酸吡啶盐和盐酸。具体地，脱除三乙基硅基所用的试剂为盐酸。
优选地，步骤S1中，所述式e化合物、酯化剂和Lewis酸的摩尔比为1:4～10:0.1～1；反应的温度为0～30℃，反应的时间为2-12h。具体地，所述式e化合物、酯化剂和Lewis酸的摩尔比为1:5:0.1；反应的温度为25℃，反应的时间为8h。
优选地，步骤S2中,所述式f化合物和硅烷化试剂的摩尔比为1:10～30；反应的温度为0～30℃，反应的时间为8～48h。具体地，所述式f化合物和硅烷化试剂的摩尔比为1:20；反应的温度为25℃，反应的时间为24h。
优选地，步骤S3中,所述式g化合物、酰化试剂、酯缩合剂和催化剂的摩尔质量比为1：2～7：2～7：1～2；反应的温度为25～90℃，反应的时间为2～12h。具体地，所述式g化合物、溴乙酰化试剂、酯缩合剂和催化剂的摩尔质量比为1：6：6：1；反应的温度为73℃，反应的时间为10h。
优选地，步骤S4中,所述式h化物、碱和重氮化试剂的摩尔质量比为1:2～6:1～2；反应的温度为0～30℃，反应的时间为6～18h。更优选地，所述式h化物、碱和重氮化试剂的摩尔质量比为1:5:1.5；反应的温度为0～25℃，反应的时间为12h。
优选地，步骤S5中,三组分部分的用量与上述式(I)相同，即所述重氮i、醇b、亚胺c，Lewis酸和金属催化剂的反应摩尔比为1.2～4.0:1～3.0:1。
优选地，步骤S5中,脱除保护基时，酸与式j化合物的摩尔质量比为1:1.5～10，反应的温度为0～50℃，反应的时间为1～12h。更优选地，脱除保护基时，酸与式j化合物的摩尔质量比为1:4.9，反应的温度为0～25℃，反应的时间为4h。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明公开了一种利用三组分反应一步合成紫杉醇侧链及其类似物的方法，由重氮a，醇b和亚胺c三个组分经反应后制备得到紫杉醇C-13侧链及其类似物，本发明的紫杉醇C-13侧链及其类似物合成方法操作简单，以廉价易得的化合物为原料，具有反应条件温和、反应步骤少、反应快、成本低、产物纯化简单、产生的废弃物少、原子经济性高、绿色环保，操作简单安全、收率高等优点，通过该反应可以一步合成紫杉醇侧链及其类似物。同时，以该紫杉醇侧链及其类似物合成的方法为关键反应步骤，用重氮(i)替换重氮(a)可实现紫杉醇及其衍生物的两步高效半合成，从而革新了紫杉醇的半合成方法。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式作进一步说明。在此需要说明的是，对于这些实施方式的说明用于帮助理解本发明，但并不构成对本发明的限定。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为可通过常规的商业途径购买得到。
实施例1三组分反应一步合成紫杉醇C-13侧链的方法
由重氮a、醇b和亚胺c三个组分经反应后制备得到紫杉醇C-13侧链及其类似物，所述重氮a、醇b和亚胺c的结构分别如下所示：
Figure BDA0003539682830000091
当R为氢、R1为乙基、R2为三乙基硅基、R3为苯基、R4为苯基时，该合成方法的反应过程如反应式(Ⅲ)所示，紫杉醇C-13侧链d-1(化合物d-1-1和d-1-2)由重氮乙酸乙酯a-1，三乙基硅醇b-1，(E)-N-亚苄基苯甲酰胺c-1反应制得。化合物d-1-1和d-1-2是紫杉醇的侧链部分，经过衍生可以和母核连接合成紫杉醇，同时d-1-1和d-1-2的合成是一个模板反应，筛选出好的合成条件可以用于后续两步半合成紫杉醇，因此d-1-1和d-1-2合成方法的研究对于紫杉醇两步半合成法具有指导意义。
Figure BDA0003539682830000092
具体的制备方法包括以下步骤：
(1)将(E)-N-亚苄基苯甲酰胺c-1(150.0mg,0.72mmol,1eq)、乙酸铑(4.0mg,0.014mmol,0.02eq)、六氟磷酸银(18.2mg,0.072mmol,0.1eq)和
Figure BDA0003539682830000093
分子筛溶于6.0mL干燥二氯甲烷中配成混合溶液A，并用氮气保护；
(2)将重氮乙酸乙酯a-1(406.1mg,2.88mmol,4.0eq)和三乙基硅醇b-1(190.0mg,1.44mmol,2.0eq)溶于2.5mL干燥二氯甲烷中配制成溶液B；
(3)室温剧烈搅拌A液，然后用注射泵将溶液B在0.5小时内缓慢加入到溶液A中。
(4)待反应结束后，过滤，减压旋蒸，然后将粗产物进行柱层析(以石油醚:乙酸乙酯＝12:1～5:1为洗脱剂)纯化得到纯产品。其结构如式(d-1-1)和(d-1-2)所示，dr为74:26，产物的分离产率为32％。化合物d-1-1和d-1-2的核磁数据如下：
d-1-1核磁1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84–7.79(m,2H),7.55–7.49(m,1H),7.45(dd,J＝10.1,4.6Hz,2H),7.38–7.29(m,4H),7.27(d,J＝1.7Hz,1H),7.25(s,1H),5.60(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),4.52(d,J＝1.8Hz,1H),4.52(d,J＝1.8Hz,1H),4.29–4.12(m,2H),4.28–4.13(m,2H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H),0.79(t,J＝7.9Hz,9H),0.52–0.32(m,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ171.49,166.73,139.18,134.48,131.60,128.66,128.38,127.59,127.09,126.63,75.35,61.52,56.23,14.18,6.46,4.31。
d-1-2核磁1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝7.4Hz,2H),7.51(t,J＝7.3Hz,1H),7.47–7.42(m,2H),7.39(d,J＝7.2Hz,2H),7.34–7.27(m,3H),5.53(dd,J＝8.0,4.7Hz,1H),4.68(d,J＝4.7Hz,1H),4.08–3.93(m,2H),1.08(t,J＝7.1Hz,3H),0.93(dd,J＝10.1,5.8Hz,9H),0.71–0.55(m,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ171.33,166.72,137.55,134.38,131.59,128.61,128.44,127.98,127.58,126.99,74.14,61.05,56.55,13.91,6.69,4.64。
实施例2三组分反应一步合成紫杉醇C-13侧链的方法
该合成方法的反应式(Ⅰ)同实施例1，具体的制备方法包括以下步骤：
(1)将乙酸铑(4.0mg,0.014mmol,0.02eq)、六氟磷酸银(18.2mg,0.072mmol,0.1eq)和
Figure BDA0003539682830000101
分子筛溶于6.0mL干燥二氯甲烷中配成混合溶液A，并用氮气保护；
(2)将(E)-N-亚苄基苯甲酰胺c-1(150.0mg,0.72mmol,1eq)，重氮乙酸乙酯a-1(406.1mg,2.88mmol,4.0eq)和三乙基硅醇b-1(190.0mg,1.44mmol,2.0eq)溶于2.5mL干燥二氯甲烷中配制成溶液B；
(3)室温剧烈搅拌A液，然后用注射泵将溶液B在0.5小时内缓慢加入到溶液A中。
(4)待反应结束后，过滤，减压旋蒸，然后将粗产物进行柱层析(以石油醚:乙酸乙酯＝12:1～5:1为洗脱剂)纯化得到纯产品。其结构如式(d-1-1)和(d-1-2)所示，dr为75:25，产物的分离产率为71％。化合物d-1-1和d-1-2的图谱信息同实施例1。
实施例3三组分反应一步合成紫杉醇C-13侧链的方法
该合成方法的反应式(Ⅰ)同实施例1，具体的制备方法包括以下步骤：
(1)将乙酸铑(4.0mg,0.014mmol,0.02eq)、六氟磷酸银(18.2mg,0.072mmol,0.1eq)和
Figure BDA0003539682830000102
分子筛溶于6.0mL干燥二氯甲烷中配成混合溶液A，并用氮气保护；
(2)将(E)-N-亚苄基苯甲酰胺c-1(150.0mg,0.72mmol,1eq)，重氮乙酸乙酯a-1(203.1mg,2.88mmol,2.0eq)和三乙基硅醇b-1(190.0mg,1.44mmol,2.0eq)溶于2.5mL干燥二氯甲烷中配制成溶液B；
(3)室温剧烈搅拌A液，然后用注射泵将溶液B在0.5小时内缓慢加入到溶液A中。
(4)待反应结束后，过滤，减压旋蒸，然后将粗产物进行柱层析(以石油醚:乙酸乙酯＝12:1～5:1为洗脱剂)纯化得到纯产品。其结构如式(d-1-1)和(d-1-2)所示，dr为75:25，产物的分离产率为68％。
实施例4三组分反应一步合成紫杉醇C-13侧链的方法
制备过程参照实施例3，不同之处在于，采用四氟硼酸银替代六氟磷酸银，产物的分离产率为70％，该化合物的dr值为77:23。
实施例5三组分反应一步合成紫杉醇C-13侧链的方法
制备过程参照实施例3，不同之处在于，采用三氟甲磺酸银替代六氟磷酸银，产物的分离产率为76％，该化合物的dr值为75:25。
实施例6三组分反应一步合成紫杉醇C-13侧链的方法
制备过程参照实施例3，不同之处在于，采用三氟乙酸银替代六氟磷酸银，产物的分离产率为57％，该化合物的dr值为73:27。
实施例7三组分反应一步合成紫杉醇C-13侧链的方法
制备过程参照实施例3，不同之处在于，采用高氯酸银替代六氟磷酸银，产物的分离产率为77％，该化合物的dr值为75:25。
实施例8三组分反应一步合成紫杉醇C-13侧链的方法
制备过程参照实施例3，不同之处在于，采用六氟锑酸银替代六氟磷酸银，产物的分离产率为62％，该化合物的dr值为70:30。
实施例9三组分反应一步合成紫杉醇C-13侧链的方法
制备过程参照实施例3，不同之处在于，采用三氟甲烷磺酸铜替代六氟磷酸银，产物的分离产率为73％，该化合物的dr值为57:43。
实施例10三组分反应一步合成紫杉醇C-13侧链的方法
制备过程参照实施例3，不同之处在于，采用三氟甲烷磺酸镁替代六氟磷酸银，产物的分离产率为67％，该化合物的dr值为85:15。
实施例11三组分反应一步合成紫杉醇C-13侧链的方法
制备过程参照实施例3，不同之处在于，采用三氟甲烷磺酸钪替代六氟磷酸银，产物的分离产率为81％，该化合物的dr值为56:44。
实施例12三组分反应一步合成紫杉醇C-13侧链的方法
制备过程参照实施例3，不同之处在于，采用三氟甲烷磺酸铁替代六氟磷酸银，产物的分离产率为78％，该化合物的dr值为82:18。
实施例13三组分反应一步合成紫杉醇C-13侧链的方法
制备过程参照实施例3，不同之处在于，采用三氟甲烷磺酸镱替代六氟磷酸银，产物的分离产率为81％，该化合物的dr值为58:42。
实施例14三组分反应一步合成紫杉醇C-13侧链的方法
制备过程参照实施例3，不同之处在于，采用三氟甲烷磺酸钙替代六氟磷酸银，产物分离产率为54％，该化合物的dr值为85:15。
实施例15三组分反应一步合成紫杉醇C-13侧链的方法
制备过程参照实施例3，不同之处在于采用三氟甲烷磺酸铟替代六氟磷酸银，产物的分离产率为80％，该化合物的dr值为53:47。
实施例16三组分反应一步合成紫杉醇C-13侧链的方法
制备过程参照实施例3，不同之处在于采用三氟甲烷磺酸镧替代六氟磷酸银，产物分离产率为79％，该化合物的dr值为85:15。
实施例17三组分反应一步合成紫杉醇C-13侧链的方法
制备过程参照实施例3，不同之处在于，采用三氟甲烷磺酸铋替代六氟磷酸银，产物的分离产率为76％，该化合物的dr值为60:40。
实施例18三组分反应一步合成紫杉醇C-13侧链的方法
制备过程参照实施例3，不同之处在于，采用三氟甲烷磺酸锂替代六氟磷酸银，产物的分离产率为56％，该化合物的dr值为84:16。
实施例19三组分反应一步合成紫杉醇C-13侧链的方法
制备过程参照实施例3，不同之处在于，采用三氟甲烷磺酸锌替代六氟磷酸银，产物的分离产率为43％，该化合物的dr值为79:21。
实施例20三组分反应一步合成紫杉醇C-13侧链的方法
制备过程参照实施例3，不同之处在于，采用三氟甲烷磺酸汞替代六氟磷酸银，产物的分离产率为78％，该化合物的dr值为57:43。
实施例21三组分反应一步合成紫杉醇C-13侧链的方法
制备过程参照实施例3，不同之处在于，采用三氟甲烷磺酸镍替代六氟磷酸银，产物的分离产率为80％，该化合物的dr值为83:17。
实施例22三组分反应一步合成紫杉醇C-13侧链的方法
制备过程参照实施例3，不同之处在于，采用三氟甲烷磺酸钠替代六氟磷酸银，产物的分离产率为47％，该化合物的dr值为85:15。
实施例23紫杉醇的合成方法
根据反应式(II)，以实施例1至22任一项所述的利用三组分反应一步合成紫杉醇侧链及其类似物的方法为关键反应步骤，用重氮(i)替换重氮(a)即可实现紫杉醇及衍生物的两步高效半合成：
Figure BDA0003539682830000131
当R为氢、R2为三乙基硅基、R3苯基、R4苯基时，以实施例1至22任一项所述的紫杉醇C-13侧链合成方法为关键反应步骤(即模板反应)，用重氮乙酸7-TES-巴卡汀酯(i-1)替换反应式I中的重氮乙酸乙酯(a-1)，然后通过两步法高效合成紫杉醇，其反应过程如反应式(IV)所示，具体的反应步骤如反应路线(B)所示：
Figure BDA0003539682830000132
具体的制备方法包括以下步骤：
(1)化合物e：由安耐吉购买得到的母核10DA巴卡汀III。
(2)化合物f的制备
化合物f的结构如下所示：
Figure BDA0003539682830000141
具体的制备方法为：
将10DA巴卡汀III(10g,0.018mol,1eq)和氯化铈(0.67g,0.0018mol,0.1eq)悬浮于四氢呋喃(300mL)中，并在搅拌状态下缓慢加入乙酸酐(9.18g,0.09mol,5eq)，室温下继续搅拌8h。待反应结束后，过滤，减压旋蒸，粗产物使用乙酸乙酯和正己烷(V:V＝10:1)重结晶后抽滤得到纯品9.15g，产率为85％。其核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝7.8Hz,2H),7.60(t,J＝7.3Hz,1H),7.48(t,J＝7.7Hz,12H),6.32(s,1H),5.62(d,J＝7.0Hz,1H),4.98(d,J＝9.0Hz,1H),4.88(t,J＝7.8Hz,1H),4.46(dd,J＝10.7,6.8Hz,1H),4.30(d,J＝8.3Hz,1H),4.15(d,J＝8.4Hz,1H),3.87(d,J＝7.0Hz,1H),2.53(dd,J＝9.1,6.5Hz,1H),2.31–2.26(m,5H),2.23(s,3H),2.04(s,3H),1.92–1.81(m,1H),1.67(s,3H),1.10(s,6H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ204.04,175.19,171.17,170.54,166.80,146.41,133.46,131.37,129.85,129.13,128.42,84.26,80.49,78.81,76.21,76.08,74.75,71.98,67.50,58.37,46.02,42.45,38.50,35.41,26.69,22.31,20.68,20.37,15.32,9.26。
(3)化合物g的制备
化合物g的结构如下所示：
Figure BDA0003539682830000142
具体的制备方法为：
将化合物f(2.40g,4.1mmol,1eq)溶于60mL超干燥吡啶中，并在室温搅拌状态下缓慢滴入三乙基氯硅烷(12.52g,82.0mmol,20eq)，室温反应24h。待反应结束后，将反应液倾入冰水(200mL)中，乙酸乙酯萃取三次(100mL×3)，无水硫酸钠干燥、抽滤、减压旋蒸，粗产物使用乙酸乙酯和正己烷(V:V＝10:1)重结晶后抽滤得到纯品2.38g，产率为83％。其核磁数据如下：
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝7.4Hz,2H),7.60(t,J＝7.4Hz,1H),7.47(t,J＝7.7Hz,2H),6.46(s,1H),5.63(d,J＝7.0Hz,1H),4.96(d,J＝8.8Hz,1H),4.83(t,J＝7.8Hz,1H),4.49(dd,J＝10.4,6.7Hz,1H),4.30(d,J＝8.3Hz,1H),4.14(d,J＝8.3Hz,1H),3.88(d,J＝6.9Hz,1H),2.53(ddd,J＝16.2,9.5,6.9Hz,1H),2.29–2.26(m,4H),2.18–2.17(m,6H),2.04–1.99(m,1H),1.91–1.83(m,1H),1.68(s,3H),1.19(s,3H),1.04(s,3H),0.92(t,J＝7.9Hz,9H),0.58(ddd,J＝11.1,7.8,2.6Hz,6H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ202.47,171.04,169.66,167.39,144.19,133.89,132.97,130.37,129.64,128.86,84.49,81.13,79.00,77.60,77.28,76.96,76.05,74.99,72.62,68.23,58.92,47.52,43.04,38.50,37.50,29.96,27.09,22.95,21.22,20.34,15.22,10.21,7.01,5.54。
(4)化合物h-1的制备
化合物h-1的结构如下所示：
Figure BDA0003539682830000151
具体的制备方法为：
将化合物g(0.40g,0.57mmol,1eq)、溴乙酸(0.48g,3.42mmol,6eq)和4-二甲氨基吡啶(0.07g,0.57mmol,1eq)溶于甲苯中(12mL)，将碳酸二(2-吡啶)酯(0.74g,3.42mmol,6eq)溶于甲苯(2mL)后在室温搅拌状态下缓慢滴入上述混悬液中；滴加完毕后于73℃下反应4h。待反应结束后，减压旋蒸，粗产物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1～3：1)得纯品0.42g，产率为89％。其核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(d,J＝7.7Hz,2H),7.61(t,J＝7.3Hz,1H),7.48(t,J＝7.6Hz,2H),6.45(s,1H),6.19(t,J＝8.8Hz,1H),5.68(d,J＝6.9Hz,1H),4.94(d,J＝9.2Hz,1H),4.47(dd,J＝10.3,6.5Hz,1H),4.31(d,J＝8.3Hz,1H),4.15(d,J＝8.3Hz,1H),3.90(q,J＝11.7Hz,2H),3.83(d,J＝7.0Hz,1H),2.63–2.46(m,1H),2.35(s,3H),2.26(d,J＝8.9Hz,2H),2.18(s,3H),2.07(s,3H),1.93–1.85(m,1H),1.69(s,3H),1.23(s,3H),1.18(s,3H),0.92(t,J＝7.9Hz,9H),0.58(dd,J＝15.5,7.7Hz,6H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ200.67,168.71,168.20,166.04,165.85,138.99,132.98,132.73,129.05,128.19,127.64,83.17,80.14,77.83,75.46,73.99,73.78,71.23,70.75,57.53,45.89,42.19,36.19,34.29,28.69,25.55,24.15,21.55,19.85,19.82,13.46,9.01,5.73,4.26。
(5)化合物i-1的制备
化合物i-1的结构如下所示：
Figure BDA0003539682830000161
具体的制备方法为：
将化合物h-1(0.30g,0.37mmol,1eq)和N,N′-双(对甲苯磺酰)肼(0.25g,0.74mmol,2eq)溶于四氢呋喃中(8mL)，冰浴下将1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.28g,1.85mmol,5eq)缓慢滴入上述溶液中；滴加完毕后下反应过夜。待反应结束后，加入碳酸氢钠淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次(15mL×3)，无水硫酸钠干燥、抽滤、减压旋蒸，粗产物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1～3:1)后得纯品0.18g，产率为63％。其核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(d,J＝7.7Hz,2H),7.60(t,J＝7.2Hz,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,2H),6.46(s,1H),6.10(t,J＝8.4Hz,1H),5.67(d,J＝7.0Hz,1H),4.95(d,J＝9.0Hz,1H),4.90(s,1H),4.46(dd,J＝10.2,6.8Hz,1H),4.29(d,J＝8.3Hz,1H),4.16(d,J＝8.4Hz,1H),3.81(d,J＝6.9Hz,1H),2.62–2.48(m,1H),2.42–2.33(m,1H),2.29(s,3H),2.22(d,J＝8.2Hz,1H),2.18(s,3H),2.07(s,3H),1.93–1.85(m,1H),1.69(s,3H),1.23(s,3H),1.17(s,3H),0.93(t,J＝7.9Hz,9H),0.58(dd,J＝15.4,7.6Hz,6H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ201.83,169.63,169.26,167.00,140.58,133.70,133.67,130.07,129.26,128.64,84.14,81.14,78.85,76.54,75.21,74.70,72.34,58.62,46.96,43.10,37.27,26.63,20.90,20.61,14.75,10.00,6.76,5.29。
(6)化合物j-1的制备
化合物j的结构如下所示：
Figure BDA0003539682830000171
具体制备方法包括以下步骤：
1)将(E)-N-亚苄基苯甲酰胺c(9.0mg,0.043mmol,1eq)、乙酸铑(9.0mg,0.0017mmol,0.04eq)、六氟磷酸银(1.1mg,0.0043mmol,0.1eq)和
Figure BDA0003539682830000172
分子筛溶于3.0mL干燥二氯甲烷中配成混合溶液A，并用氮气保护；
(2)将化合物i-1(40.0mg,0.052mmol,1.2eq)和三乙基硅醇b(6.9mg,0.052mmol,1.2eq)溶于2.5mL干燥二氯甲烷配制成溶液B；
(3)室温剧烈搅拌A液，然后用注射泵将溶液B在0.5h内缓慢加入到溶液A中；混合溶液B滴加完毕后，室温下搅拌过夜。
(4)待反应结束后，过滤，减压旋蒸，然后将粗产物进行柱层析(以石油醚:乙酸乙酯＝12:1～5:1为洗脱剂)纯化得到纯产品，产物的分离产率为60％。其核磁数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.17–8.12(m,2H),7.77–7.72(m,2H),7.60(t,J＝7.4Hz,1H),7.54–7.50(m,3H),7.42–7.38(m,3H),7.12(d,J＝8.9Hz,1H),6.46(s,1H),6.24(t,J＝8.8Hz,1H),5.75–5.69(m,2H),4.95(d,J＝8.6Hz,1H),4.71(d,J＝2.1Hz,1H),4.48(dd,J＝10.6,6.7Hz,1H),4.32(d,J＝8.6Hz,1H),4.22(d,J＝8.4Hz,1H),3.84(d,J＝7.0Hz,1H),2.54(s,3H),2.52–2.48(m,1H),2.41(dd,J＝15.3,9.5Hz,1H),2.17(s,3H),2.13–2.08(m,1H),2.02(s,3H),1.94–1.88(m,1H),1.22(s,3H),1.18(s,3H),0.93(t,J＝8.0Hz,9H),0.82(t,J＝8.0Hz,9H),0.60–0.55(m,6H),0.51–0.41(m,6H)。
(7)化合物k-1(Taxol)的制备
化合物k-1(Taxol)的结构如下所示：
Figure BDA0003539682830000181
具体的制备方法为：
将化合物j-1(10mg,0.0093mmol,1eq)溶于四氢呋喃(0.75mL)中，然后加入甲醇中(0.75mL)搅拌，随后室温下缓慢滴入1N盐酸(45μL,0.045mmol,4.9eq)，搅拌2h后再缓慢滴入碳酸氢钠(0.25mL)继续搅拌0.5h。反应完后加入乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸，粗产品经柱层析(以二氯甲烷：甲醇＝100:1～20:1为洗脱剂)纯化后得到纯产品，产物的分离产率为75％。其核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝7.3Hz,2H),7.74(d,J＝7.3Hz,2H),7.61(t,J＝7.4Hz,1H),7.54–7.46(m,5H),7.44–7.31(m,5H),7.02(d,J＝8.9Hz,1H),6.27(s,1H),6.22(t,J＝8.8Hz,1H),5.78(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),5.67(d,J＝7.1Hz,1H),4.94(d,J＝7.9Hz,1H),4.79(dd,J＝5.2,2.7Hz,1H),4.45–4.36(m,1H),4.30(d,J＝8.4Hz,1H),4.19(d,J＝8.4Hz,1H),3.79(d,J＝7.0Hz,1H),3.63(d,J＝5.3Hz,1H),2.60–2.51(m,1H),2.49(d,J＝4.1Hz,1H),2.38(s,3H),2.36–2.26(m,1H),2.23(s,3H),1.94–1.85(m,1H),1.84(s,1H),1.79(s,3H),1.70(s,2H),1.68(s,3H),1.24(s,3H),1.14(s,3H)。
以上对本发明的实施方式作了详细说明，但本发明不限于所描述的实施方式。对于本领域的技术人员而言，在不脱离本发明原理和精神的情况下，对这些实施方式进行多种变化、修改、替换和变型，仍落入本发明的保护范围内。

Claims (10)

1.一种利用三组分反应一步合成紫杉醇侧链及其类似物的方法，其特征在于，由重氮a、醇b和亚胺c三个组分经反应后制备得到紫杉醇C-13侧链及其类似物，所述重氮a、醇b和亚胺c的结构分别如下所示：
Figure FDA0003539682820000011
其中，R选自氢、氘、卤素、烷基、卤素取代烷基、环烷基、取代环烷基、杂环烷基、芳苄基、取代芳苄基、杂环苄基、取代杂环苄基、芳基、取代芳基、杂环芳基、取代杂环芳基；所述卤素为F、Cl、Br、I中的任一种；所述环烷基为C3-15的环烷基；所述杂环烷基为含氮原子、氧原子、硫原子的C3-15环烷基；所述芳基为C6-10的芳基；所述杂环芳基为含氧原子的C5-6芳基、含氮原子的C5-6芳基或含硫原子的C5-6芳基；所述取代芳基为烷基、烯基、炔基、烷氧基、硝基、二乙胺基、氰基、卤代烷基、吗啉基或卤素取代芳基中的任一种；
R1选自烷基、卤素取代烷基、环烷基、取代环烷基、杂环烷基、芳苄基、取代芳苄基、杂环苄基、取代杂环苄基、芳基、取代芳基或杂环芳基、琥珀酰亚胺基；所述卤素为F、Cl、Br、I中的任一种；所述环烷基为C3-15的环烷基；所述杂环烷基为含氮原子、氧原子、硫原子的C3-15环烷基；所述芳基为C6-10芳基；所述杂环芳基为含氧原子的C5-6芳基、含氮原子的C5-6芳基或含硫原子的C5-6芳基；所述取代芳基为烷基、烯基、炔基、烷氧基、硝基、二乙胺基、氰基、卤代烷基、吗啉基或卤素取代芳基中的任一种；
R2选自烷基、苄基、芳苄基、取代芳苄基、杂环苄基、取代杂环苄基、芳基、取代芳基、杂环芳基、取代杂环芳基、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、三苯基硅基、叔丁基二甲基硅基、二甲基苯基硅基；所述苄基为C6-10苄基；所述杂环苄基为含氧原子的C5-6苄基、含氮原子的C5-6苄基或含硫原子的C5-6苄基；所述芳基为C6-10芳基；所述杂环芳基为含氧原子的C5-6芳基、含氮原子的C5-6芳基或含硫原子的C5-6芳基；所述取代芳基为烷基、烯基、炔基、烷氧基、硝基、二乙胺基、氰基、卤代烷基、吗啉基或卤素取代的芳基中的任一种；
R3选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基等，卤素取代烷基、烷氧基、取代烷氧基、环烷基、取代环烷基、杂环烷基、取代苄基杂环烷基、芳苄基、取代芳苄基、芳基、取代芳基、杂环苄基、取代杂环苄基；所述卤素为F、Cl、Br、I中的任一种；所述环烷基为C3-15环烷基；所述杂环烷基为含氮原子、氧原子、硫原子的C3-15环烷基；所述芳基为C6-10芳基；所述杂环苄基为含氧原子的C5-6苄基、含氮原子的C5-6苄基或含硫原子的C5-6苄基；所述取代芳基为烷基、烯基、炔基、烷氧基、硝基、二乙胺基、氰基、卤代烷基、吗啉基或卤素取代芳基中的任一种；
R4选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基等，卤素取代烷基、环烷基、取代环烷基、杂环烷基、芳苄基、取代芳苄基、杂环苄基、取代杂环苄基、芳基、取代芳基、杂环芳基、取代杂环芳基；所述卤素为F、Cl、Br、I中的任一种；所述环烷基为C3-15环烷基；所述杂环烷基为含氮原子、氧原子、硫原子的C3-15环烷基；所述芳基为C6-10芳基；所述杂环芳基为含氧原子的C5-6芳基、含氮原子的C5-6芳基或含硫原子的C5-6芳基；所述取代芳基为选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基等，烯基、炔基、烷氧基、硝基、二乙胺基、氰基、卤代烷基、吗啉基或卤素取代芳基中的任一种。
2.根据权利要求1所述的一种利用三组分反应一步合成紫杉醇侧链及其类似物的方法，其特征在于，根据反应式(Ⅰ)，以重氮a，醇b和亚胺c为原料，以
Figure FDA0003539682820000022
分子筛为吸水剂，以Lewis酸和催化重氮分解的金属催化剂为复合催化剂，所述Lewis酸为含金属的Lewis酸，所述金属催化剂为含银、铁、铜、铑、镍、钴、钯、铽、金、铱的金属催化剂，在有机溶剂中经多组分反应后制备得到紫杉醇C-13侧链d1和d2：
Figure FDA0003539682820000021
式I中，R、R1、R2、R3、R4的定义与权利要求1相同。
3.根据权利要求2所述的一种利用三组分反应一步合成紫杉醇侧链及其类似物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将亚胺c、催化重氮分解的金属催化剂、Lewis酸和分子筛混悬于有机溶剂中配成溶液A，并用惰性气体保护；
S2、将重氮a和醇b溶解于有机溶剂中配成溶液B；
S3、将溶液B滴加到溶液A中进行反应，反应后经过滤、旋蒸和柱层析制备得到紫杉醇C-13侧链及其类似物d1和d2。
4.根据权利要求2所述的一种利用三组分反应一步合成紫杉醇侧链及其类似物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将金属催化剂、Lewis酸和分子筛混悬于有机溶剂中配成溶液A，并用惰性气体保护；
S2、将重氮a，醇b和亚胺c溶解于有机溶剂中配成溶液B；
S3、将溶液B滴加到溶液A中进行反应，反应后经过滤、旋蒸和柱层析制备得到紫杉醇C-13侧链及其类似物d1和d2。
5.根据权利要求2或3所述的一种利用三组分反应一步合成紫杉醇侧链及其类似物的方法，其特征在于，所述重氮a、醇b、亚胺c，Lewis酸和金属催化剂的反应摩尔比为1.2～4.0:1～3.0:1:0.05～0.2:0.01～0.02。
6.根据权利要求2或3所述的一种利用三组分反应一步合成紫杉醇侧链及其类似物的方法，其特征在于，以亚胺c的用量为基准，所述分子筛的投料量为10.0～50.0mg/mmol；所述有机溶剂的用量为1.0～15.0mL/mmol。
7.根据权利要求2或3所述的一种利用三组分反应一步合成紫杉醇侧链及其类似物的方法，其特征在于，步骤S3所述的反应温度为-10～30℃，反应时间为0.5～12h。
8.权利要求1-7任一项所述的一种利用三组分反应一步合成紫杉醇侧链及其类似物的方法在紫杉醇及其衍生物合成中的应用。
9.一种紫杉醇合成方法，其特征在于，根据反应式(II)，以权利要求1-7任一项所述的利用三组分反应一步合成紫杉醇侧链及其类似物的方法为关键反应步骤，用含7-TES-巴卡汀酯的重氮(i)替换重氮(a)即可实现紫杉醇及衍生物的两步高效半合成：
Figure FDA0003539682820000031
式中，R、R2、R3、R4的定义与权利要求1相同。
10.根据权利要求9所述的一种紫杉醇及衍生物合成方法，其特征在于，根据合成路线(A)，所述合成方法包括以下步骤：
Figure FDA0003539682820000041
路线(A)中，R、R2、R3、R4的定义与权利要求1相同，R5选自卤素、烷基酰基、取代烷基酰基；所述卤素为F、Cl、Br、I中的任一种；
S1、式e化合物巴卡汀母核在Lewis酸的催化下在有机溶剂中与酯化剂发生酯化反应，巴卡汀母核10位羟基被乙酰化得到式f化合物；
S2、式f化合物在碱的催化下在有机溶剂中与硅烷化试剂发生缩合反应，得到式g化合物；
S3、式g化合物在酯缩合剂与催化剂的催化下在有机溶剂中与酰化试剂发生酯化反应，得到式h化合物；
S4、式h化合物在碱的催化下在有机溶剂中与重氮化试剂发生取代反应，得到式i化合物；
S5、式i化合物与权利要求1-7任一项所述的醇b、亚胺c发生多组分反应，得到式j化合物，式j化合物在酸的催化下再脱除保护基得到式k化合物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117304711A (zh) * 2023-09-22 2023-12-29 浙江理工大学 反应性染料、其制备方法及染色应用

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6136990A (en) * 1999-09-17 2000-10-24 Bio Research Corporation Of Yokohama Taxoid compound and method for producing the same
WO2009074677A2 (en) * 2007-12-13 2009-06-18 4Sc Ag Pyrazolotriazines
CN101585780A (zh) * 2009-06-15 2009-11-25 华东师范大学 一种不对称合成手性紫杉醇侧链的方法
CN101851214A (zh) * 2010-03-16 2010-10-06 华东师范大学 一种合成多芳基取代噁唑烷的方法
CN102391154A (zh) * 2011-11-11 2012-03-28 华东师范大学 一种α-羟基-β-氨基酮衍生物及其合成方法和应用
CN104649917A (zh) * 2015-01-09 2015-05-27 华东师范大学 一种含β-氨基酯的三元环衍生物及其合成方法和应用
CN110194723A (zh) * 2018-02-26 2019-09-03 华东师范大学 一种n-苯甲酰基苯异丝氨酸衍生物及其合成方法和应用
US20210292347A1 (en) * 2020-02-29 2021-09-23 Lifeng Xu Diheterocyclic triazinone nucleoside analogs and their use for medication

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6136990A (en) * 1999-09-17 2000-10-24 Bio Research Corporation Of Yokohama Taxoid compound and method for producing the same
WO2009074677A2 (en) * 2007-12-13 2009-06-18 4Sc Ag Pyrazolotriazines
CN101585780A (zh) * 2009-06-15 2009-11-25 华东师范大学 一种不对称合成手性紫杉醇侧链的方法
CN101851214A (zh) * 2010-03-16 2010-10-06 华东师范大学 一种合成多芳基取代噁唑烷的方法
CN102391154A (zh) * 2011-11-11 2012-03-28 华东师范大学 一种α-羟基-β-氨基酮衍生物及其合成方法和应用
CN104649917A (zh) * 2015-01-09 2015-05-27 华东师范大学 一种含β-氨基酯的三元环衍生物及其合成方法和应用
CN110194723A (zh) * 2018-02-26 2019-09-03 华东师范大学 一种n-苯甲酰基苯异丝氨酸衍生物及其合成方法和应用
US20210292347A1 (en) * 2020-02-29 2021-09-23 Lifeng Xu Diheterocyclic triazinone nucleoside analogs and their use for medication

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
唐培;王锋鹏;: "近年来紫杉醇的合成研究进展", 有机化学, no. 03, 15 March 2013 (2013-03-15), pages 458 - 468 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117304711A (zh) * 2023-09-22 2023-12-29 浙江理工大学 反应性染料、其制备方法及染色应用
CN117304711B (zh) * 2023-09-22 2024-05-28 浙江理工大学 反应性染料、其制备方法及染色应用

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