CN102532225A

CN102532225A - 甲基葡萄糖苷衍生的手性亚磷酸酯配体及其制备方法与用途

Info

Publication number: CN102532225A
Application number: CN201010608854XA
Authority: CN
Inventors: 王来来; 赵庆鲁
Original assignee: Lanzhou Institute of Chemical Physics LICP of CAS
Current assignee: Lanzhou Institute of Chemical Physics LICP of CAS
Priority date: 2010-12-23
Filing date: 2010-12-23
Publication date: 2012-07-04

Abstract

本发明公开了一种甲基葡萄糖苷衍生的手性亚磷酸酯配体及其制备方法与用途。配体合成方法简单，原料价廉易得，是白色固体，结构如式(i)所示。配体与铜盐在有机溶剂中反应，原位制备配体/cu催化剂，催化有机锌对α，β-不饱和烯酮的不对称1，4-共轭加成反应，合成具有光学活性的β-取代酮，产率和对映选择性分别高达92％和85％。

Description

甲基葡萄糖苷衍生的手性亚磷酸酯配体及其制备方法与用途

技术领域

本发明涉及一种甲基葡萄糖苷衍生的手性亚磷酸酯配体及其制备方法与用途，原位制备配体/Cu络合物催化剂，应用于催化有机锌对α，β-不饱和烯酮的不对称1，4-共轭加成反应，合成光学活性β-取代酮。

背景技术

有机锌试剂对α，β-不饱和烯酮的不对称1，4-共轭加成反应是产生新手性中心的重要方法，该反应已经被应用于合成具有光学活性的药物及中间体，如麝香酮(R-Muscone)、抗分支杆菌试剂(Erogorgiaene)、抗癌类药(Clavularin B)等。因此，近年来该反应受到广泛关注和深入研究。

设计合成能与金属形成络合物催化剂的新型手性配体，是实现高效不对称1，4-共轭加成反应的关键。1993年，Alexakis等首次将铜-磷(Ⅲ)配体络合物用于催化有机锌的不对称1，4-共轭加成反应。[Alexakis，A.et al.Tetrahedron：Asymmetry 1993，4，2427-2430.]自此，多种手性磷配体被成功应用于该反应中(例如：手性亚磷酰胺、手性亚磷酸酯、手性P，N配体等)[Feringa，B.L.et al.Recentadvances in enantioselective copper-catalyzed 1，4-addition.Chem.Soc.Rev.2009，38，1039-1075.]，并有多件专利申请，如美国专利US 20070259774A，US20090124836A，US7728177B2公开了不同类型的含磷手性配体，用于制备络合物催化剂及其在不对称1，4-共轭加成反应中的应用。国内专利CN 101565436 A和CN 101090904 A分别公开了含有不同手性骨架的亚磷酰胺配体及其制备方法，以及在有机金属对α，β-不饱和烯酮的不对称1，4-共轭加成反应中的应用。

目前，已有优秀的手性配体并非对多种α，β-不饱和烯酮底物均有高的不对称诱导能力；且该反应往往需要特定的反应条件才能给出较高对映体选择性。因此，设计合成新型手性磷配体及在该反应中的应用研究仍然具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种甲基葡萄糖苷衍生的手性亚磷酸酯配体。

本发明的另一个目的是提供上述配体的合成方法。

本发明提供的手性亚磷酸酯配体，具有式(I)表示的结构：

其中R为：a或b或c或d。

本发明提供上述配体的合成方法为：

氮气气氛下，在二氯甲烷溶剂中，以手性3，6-脱水-α-D-甲基葡萄糖苷骨架X，手性亚磷酰氯Y(其中R为a或b或c或d)为反应物，在4-二甲氨基吡啶(DMAP)和三乙胺(NEt₃)存在下，反应结束后，减压除去溶剂，加入甲苯，充分搅拌后，滤除不溶物，滤液浓缩后，经快速柱层析分离，即可合成手性双齿亚磷酸酯配体(I)。

反应的化学方程式如式(II)所示：

对上述具体说明如下：

反应溶剂为二氯甲烷；反应物X和Y的摩尔比为1∶2～4；4-二甲氨基吡啶和化合物X的摩尔比为1∶4～5；化合物X和三乙胺的摩尔比为1∶2～4；反应温度为-15～30℃，反应时间为1～3h。

本发明的配体和Cu盐原位反应制备催化剂，催化有机锌对α，β-不饱和烯酮的不对称1，4-共轭加成反应，合成光学活性β-取代酮产物。

配体/Cu催化剂的制备过程可用下面的反应式表示：

配体+Cu盐——→配体/Cu催化剂

对上述催化剂制备过程，具体说明如下：

氮气保护下，配体与Cu盐在有机溶剂中搅拌即可合成配体/Cu催化剂。Cu盐选自Cu(OTf)₂或(CuOTf)₂·C₆H₆，其中OTf是三氟甲磺酸根；Cu盐和配体的摩尔比为：1∶0.5～2；有机溶剂选自四氢呋喃、乙醚、甲苯或二氯甲烷的任一种；反应温度为25℃；反应时间为1h。

具体说明有机锌对α，β-不饱和烯酮的不对称1，4-共轭加成反应过程如下：

氮气保护下，向上述配体/Cu催化剂的溶液中依次加入α，β-不饱和烯酮和有机锌试剂，在设定温度下，反应后，向反应混合物中加入蒸馏水和稀盐酸溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取产物，合并有机相，依次用饱和NaHCO₃溶液、饱和食盐水洗涤后，经无水Na₂SO₄干燥，即可合成具有光学活性的β-取代酮产物，通过气相色谱分析产物。

所述的环状烯酮选自2-环戊烯酮、2-环己烯酮或2-环庚烯酮；配体/Cu催化剂、环状烯酮和有机锌的摩尔比为1∶50∶120；反应温度为-40～20℃；反应时间为4～24h。

具体实施方式

通过下述实施例有助于进一步理解本发明，但并不限制发明的内容。

实施例1～4：甲基葡萄糖苷衍生的手性亚磷酸酯配体的制备。

实施例5～18：配体/Cu催化剂制备及其在有机锌对α，β-不饱和烯酮的不对称1，4-共轭加成反应中的应用。

实施例1：合成手性亚磷酸酯配体，结构式如下所示：

称取3，6-脱水-α-D-吡喃葡萄糖甲苷X(106mg，0.6mmol)、手性亚磷酰氯Y(R为a，如式II中所示)(842mg，2.4mmol)、4-二甲氨基吡啶(14.6mg，0.12mmol)，置于100mL的休朗克瓶中，在氮气气氛下，加入10mL二氯甲烷作溶剂，搅拌使固体完全溶解，将溶液冷至-15℃。缓慢滴加三乙胺0.34mL并保持-15℃下反应0.5h，然后将其置于室温下反应1h。减压除去溶剂，加入20mL甲苯充分搅拌，滤除固体，将滤液浓缩后，经快速柱层析分离得到配体284mg，收率59％。

白色固体，熔点：123-124℃；[α]_D ²⁰＝-321(c＝0.2，CH₂Cl₂)；³¹P NMR(162MHz，d₆-DMSO)：δ148.9(s，1P)，146.1(s，1P)ppm.¹HNMR(400MHz，d₆-DMSO)：δ8.04-8.20(m，8H)，7.65(d，J＝8.8Hz，1H)，7.61(d，J＝8.8Hz，1H)，7.45-7.56(m，6H)，7.35-7.36(m，4H)，7.15-7.27(m，4H)，5.12(d，J＝4.0Hz，1H)，4.70-4.78(m，2H)，4.59-4.63(m，1H)，4.53(dd，J＝6.0，4.0Hz，1H)，3.94(dd，J＝9.6，4.8Hz，1H)，3.71(dd，J＝9.6，4.8Hz，1H)，3.40(s，3H)ppm.¹³C NMR(75MHz，d₆-DMSO)：δ147.3，146.7，131.9，131.7，131.2，130.8，130.7，130.3，128.6，128.5，126.7，126.6，125.9，125.8，125.4，125.1，123.3，121.9，121.7，121.6，104.1，84.9，77.9，77.7，72.7，70.9，55.3ppm.HRMS(ESI)理论值：C₄₇H₃₄NaO₉P₂(M+Na)⁺827.1570，实验值：827.1577。

实施例2：合成手性亚磷酸酯配体，其结构式如下所示：

同实施例1中的方法，3，6-脱水-α-D-吡喃葡萄糖甲苷X(106mg，0.6mmol)、手性亚磷酰氯Y(R为b，如式II中所示)(505mg，1.44mmol)、4-二甲氨基吡啶(14.6mg，0.12mmol)，三乙胺0.34mL。得到配体167mg，收率35％。

白色固体，熔点：95-96℃；[α]_D ²⁰＝+502(c＝0.2，CH₂Cl₂)；³¹P NMR(162MHz，d₆-DMSO)：δ146.6(s，1P)，143.5(s，1P)ppm.¹HNMR(400MHz，d₆-DMSO)：δ8.06-8.19(m，8H)，7.59-7.66(m，3H)，7.48-7.54(m，5H)，7.32-7.38(m，4H)，7.14-7.27(m，4H)，5.12(d，J＝3.6Hz，1H)，4.51-4.62(m，4H)，3.86(dd，J＝9.2，5.2Hz，1H)，3.59(dd，J＝9.2，6.4Hz，1H)，3.48(s，3H)ppm.¹³C NMR(100MHz，d₆-DMSO)：δ147.4，146.7，131.9，131.6，131.1，130.9，130.8，130.7，130.1，130.0，128.6，128.5，126.7，126.6，126.5，125.9，125.8，125.7，125.3，125.1，125.0，123.3，122.0，121.7，121.6，103.9，84.9，78.6，77.3，72.9，69.6，55.1ppm.HRMS(ESI)理论值：C₄₇H₃₄NaO₉P₂(M+Na)⁺827.1570，实验值：827.1544。

实施例3：合成手性亚磷酸酯配体，其结构式如下所示：

同实施例1中的方法，3，6-脱水-α-D-吡喃葡萄糖甲苷X(106mg，0.6mmol)、手性亚磷酰氯Y(R为c，如式II中所示)(474mg，1.32mmol)、4-二甲氨基吡啶(14.6mg，0.12mmol)，三乙胺0.34mL。得到配体210mg，收率43％。

白色固体，熔点：91-92℃；[α]_D ²⁰＝-126(c＝0.2，CH₂Cl₂)；³¹P NMR(121MHz，d₆-DMSO)δ141.7(s，1P)，140.5(s，1P).¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)δ7.02-7.28(m，6H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，6.88(d，J＝8.1Hz，1H)，5.01(d，J＝3.6Hz，1H)，4.59-4.64(m，2H)，4.41-4.48(m，2H)，4.89-4.94(m，1H)，3.62(dd，J＝9.6，4.8Hz，1H)，3.35(s，3H)，2.77-2.83(m，8H)，2.57-2.64(m，4H)，2.09-2.16(m，4H)，1.72-1.76(m，12H)，1.45-1.53(m，4H).¹³C NMR(75MHz，d₆-DMSO)δ145.5，145.2，137.8，137.0，134.6，133.6，129.4，129.1，128.5，128.4，127.2，118.7，118.5，103.9，84.9，77.7，77.5，72.1，70.4，55.1，28.3，27.2，27.1，22.0，21.9，21.8ppm.HRMS(ESI)理论值：C₄₇H₅₀NaO₉P₂(M+Na)⁺843.2822，实验值：843.2790。

实施例4：合成手性亚磷酸酯配体，其结构式如下所示：

同实施例1中的方法，3，6-脱水-α-D-吡喃葡萄糖甲苷X(106mg，0.6mmol)、手性亚磷酰氯Y(R为d，如式II中所示)(474mg，1.32mmol)、4-二甲氨基吡啶(14.6mg，0.12mmol)，三乙胺0.34mL。得到配体154mg，收率31％。

白色固体，熔点：106-108℃；[α]_D ²⁰＝+309(c＝0.2，CH₂Cl₂)；³¹PNMR(162MHz，d₆-DMSO)：δ139.9(s，1P)，138.3(s，1P)ppm.¹HNMR(400MHz，d₆-DMSO)：δ7.03-7.27(m，6H)，6.98(d，J＝8.0Hz，1H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，5.09(d，J＝4.0Hz，1H)，4.55(t，J＝5.6Hz，1H)，4.45-4.50(m，2H)，4.37-4.41(m，1H)，3.80-3.85(m，1H)，3.54(dd，J＝8.8，6.4Hz，1H)，3.40(s，3H)，2.77-2.83(m，8H)，2.59-2.63(m，4H)，2.11-2.15(m，4H)，1.72(m，12H)，1.47-1.49(m，4H)ppm.¹³C NMR(100MHz，d₆-DMSO)：δ145.6，145.4，137.9，136.9，134.7，133.6，129.5，129.1，128.6，127.1，119.1，118.8，103.9，84.9，78.4，77.3，72.7，69.7，55.0，28.4，27.2，22.1，22.0，21.9，21.8ppm.HRMS(ESI)理论值：C₄₇H₅₁O₉P₂(M+H)⁺821.3003，实验值：821.2995。

实施例5：

在氮气气氛下，Cu(OTf)₂(0.005mmol，1.8mg)和实施例3所述的配体(0.01mmol，8.2mg)溶于4mL四氢呋喃中，室温搅拌1h，得到配体/Cu催化剂的溶液。冷却至0℃，依次加入2-环己烯酮(0.25mmol，0.024mL)，二乙基锌(1mol/L的正己烷溶液，0.6mL)，0℃下反应4小时。加入2mL蒸馏水和2mL稀盐酸溶液(2.0mol/L)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，合并有机相，依次用饱和NaHCO₃溶液、饱和食盐水洗涤后，无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，经气相色谱(GC)分析，产物收率为92％，对映选择性为80％，产物绝对构型为S。

实施例6：

同实施例5，配体选自实施例2所述的配体(0.01mmol，8.1mg)，GC分析显示产物收率为27％，对映选择性为23％，产物绝对构型为R。

实施例7：

同实施例5，配体选自实施例1所述的配体(0.01mmol，8.2mg)，GC分析显示产物3-乙基环己酮收率为68％，对映选择性为55％，产物绝对构型为S。

实施例8：

同实施例5，配体选自实施例4所述的配体(0.01mmol，8.2mg)，GC分析显示产物3-乙基环己酮收率为52％，对映选择性为22％，产物绝对构型为R。

实施例9：

同实施例5，铜盐选择(CuOTf)₂·C₆H₆(0.0025mmol，1.25mg)，GC分析显示产物3-乙基环己酮收率为96％，对映选择性为60％，产物绝对构型为S。

实施例10：

同实施例5，铜盐选择(CuOTf)₂·C₆H₆(0.0025mmol，1.25mg)，配体选自实施例1所述的配体(0.01mmol，8.1mg)，GC分析显示产物3-乙基环己酮收率为74％，对映选择性为42％，产物绝对构型为S。

实施例11：

同实施例5，如实施例3所述的配体用量为(0.0025mmol，2.0mg)，GC分析显示产物3-乙基环己酮收率为56％，对映选择性为77％，产物绝对构型为S。

实施例12：

同实施例5，如实施例3所述的配体用量为(0.005mmol，4.1mg)，GC分析显示产物3-乙基环己酮收率为90％，对映选择性为81％，产物绝对构型为S。

实施例13：

同实施例5，如实施例3所述的配体用量为(0.0055mmol，4.5mg)，GC分析显示产物3-乙基环己酮收率为90％，对映选择性为80％，产物绝对构型为S。

实施例14：

同实施例5，溶剂选自甲苯4mL，GC分析显示产物3-乙基环己酮收率为86％，对映选择性为26％，产物绝对构型为R。

实施例15：

同实施例5，溶剂选自二氯甲烷4mL，GC分析显示产物3-乙基环己酮收率为62％，对映选择性为19％，产物绝对构型为S。

实施例16：

同实施例5，溶剂选自乙醚4mL，GC分析显示产物3-乙基环己酮收率为73％，对映选择性为14％，产物绝对构型为R。

实施例17：

同实施例5，反应温度及时间分别为：20℃下反应4小时，GC分析显示产物乙基环己酮收率为93％，对映选择性为73％，产物绝对构型为S。

实施例18：

同实施例5，反应温度及时间分别为：-20℃下反应4小时，GC分析显示产物乙基环己酮收率为79％，对映选择性为84％，产物绝对构型为S。

实施例19：

同实施例5，反应温度及时间分别为：-20℃下反应6小时，GC分析显示产物乙基环己酮收率为92％，对映选择性为85％，产物绝对构型为S。

实施例20：

同实施例5，反应温度及时间分别为：-20℃下反应8小时，GC分析显示产物乙基环己酮收率为89％，对映选择性为85％，产物绝对构型为S。

实施例21：

同实施例5，反应温度及时间分别为：-20℃下反应12小时，GC分析显示产物乙基环己酮收率为91％，对映选择性为84％，产物绝对构型为S。

实施例22：

实施例23：

同实施例5，反应温度及时间分别为：-30℃下反应12小时，GC分析显示产物乙基环己酮收率为78％，对映选择性为81％，产物绝对构型为S。

实施例24：

同实施例5，反应温度及时间分别为：-40℃下反应12小时，GC分析显示产物乙基环己酮收率为63％，对映选择性为82％，产物绝对构型为S。

实施例25：

同实施例5，α，β-不饱和烯酮反应底物选自2-环戊烯酮(0.25mmol，0.022mL)，-20℃下反应12小时，GC分析显示产物3-乙基环戊酮收率为32％，对映选择性为61％，产物绝对构型为S。

实施例26：

同实施例5，α，β-不饱和烯酮反应底物选自2-环庚烯酮(0.5mmol，0.043mL)，-20℃下反应12小时，GC分析显示产物3-乙基环庚酮收率为67％，对映选择性为65％，产物绝对构型为S。

实施例27：

同实施例5，有机锌选自二甲基锌(1.1mol/L的甲苯溶液，0.55mL)，-20℃下反应24小时，GC分析显示产物3-乙基环庚酮收率为25％，对映选择性为47％，产物绝对构型为R。

Claims

1.一种甲基葡萄糖苷衍生的手性亚磷酸酯配体，其特征在于配体具有式(I)表示的结构：

其中R为：a或b或c或d。

2.如权利要求1所述甲基葡萄糖苷衍生的手性亚磷酸酯配体的制备方法，其特征在于氮气气氛下，在二氯甲烷溶剂中，以手性3，6-脱水-α-D-甲基葡萄糖苷骨架X，手性亚磷酰氯Y，其中R为a或b或c或d，为反应物，在4-二甲氨基吡啶和三乙胺存在下，反应结束后，减压除去溶剂，加入甲苯，充分搅拌后，滤除不溶物，滤液浓缩后，经快速柱层析分离，即可合成手性双齿亚磷酸酯配体(I)。

3.如权利要求2所述的方法，其特征在于反应物X和Y的摩尔比为1∶2～4。

4.如权利要求2所述的方法，其特征在于4-二甲氨基吡啶和化合物X的摩尔比为1∶4～5。

5.如权利要求2所述的方法，其特征在于化合物X和三乙胺的摩尔比为1∶2～4。

6.如权利要求2所述的方法，其特征在于反应温度为-15～30℃。