CN114195753B - 一种钌催化一锅法制备3,4-二苯基异香豆素衍生物的制备方法 - Google Patents

一种钌催化一锅法制备3,4-二苯基异香豆素衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术及光电材料领域，公开了一种钌催化一锅法制备3,4‑二苯基异香豆素衍生物的制备方法。本发明使用取代扁桃酸与二苯乙炔在过渡金属钌的催化下经碳氢活化法制备3,4‑二苯基异香豆素衍生物。本发明提供了简单易行、一锅法合成3,4‑二苯基异香豆素衍生物，适合规模化生产。

Description

一种钌催化一锅法制备3,4-二苯基异香豆素衍生物的制备 方法
技术领域
本发明属于医药技术及光电材料领域，本发明涉及一种钌催化一锅法制备3,4-二苯基异香豆素衍生物的制备方法。
背景技术
异香豆素广泛分布于自然界中，是很多天然产物中基本结构，种类繁多，其衍生物具有抗菌、抗炎、抗癌、抑制蛋白酶活性和除草活性等生理和生物活性。因此，对该类化合物的研究非常活跃。
常规合成异香豆素类物质是使用邻位卤代苯甲酸与炔烃进行偶联反应，或者是先将底物炔烃连接在苯甲酸的邻位，之后再通过环化反应生成异香豆素类衍生物。而在这些反应中，都需要加入过渡金属作为催化剂(如铑、钯、铱或复合金属)，通过氧化偶联、亲核加成、氧化环化、区域选择性C-H键活化反应实现。然而这些方法有其局限性，如：金属催化剂价格高，提高了经济成本；一些反应需要对原料进行预先官能化，从而使反应步骤繁琐复杂；一些反应需要配体的加入提高反应产率，会造成环境污染。因此这些传统的合成方法已经不符合绿色化学的要求了，需要不断进行改善。为了更有效的研究这类化合物的构效关系，发现一种新颖、便捷、高效的制备该类化合物的方法非常有必要。
本专利发展了一种钌催化一锅法制备3,4-二苯基异香豆素衍生物的制备方法，该反应体系反应条件温和，不需要额外添加添加剂，操作条件简单，实现了一种合成3,4-二苯基异香豆素衍生物的价廉、安全、简易的方法。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供一种钌催化一锅法制备3,4-二苯基异香豆素衍生物的制备方法，本发明使用取代扁桃酸与二苯乙炔在过渡金属钌的催化下经碳氢活化法制备3,4-二苯基异香豆素衍生物。本发明提供了简单易行、一锅法合成方3,4-二苯基异香豆素衍生物，适合规模化生产。
本发明的上述目的是通过以下技术方案实现的：一种钌催化一锅法制备3,4-二苯基异香豆素衍生物的制备方法，
以取代扁桃酸为原料，以对伞花烃二氯化钌二聚体为催化剂，醋酸铜为氧化剂，在有机溶剂中与二苯乙炔发生化学反应，最终得到3,4-二苯基异香豆素衍生物；
在圆底烧瓶中，按顺序依次加入4-取代扁桃酸，二苯乙炔，催化剂[RuCl2(p-cymene)]2，Cu(OAc)2·H2O，DMF，在一定温度下回流连续反应8～36h得到3,4-二苯基异香豆素衍生物。取代扁桃酸具有如通式(Ⅰ)所示的结构：
其中，R为H、CH3、OCH3、F、Cl、Br、CF3、COOCH3、NO2中任一种。
所述的3,4-二苯基异香豆素衍生物具有如通式(II)所示的结构；
其中，R为H、CH3、OCH3、F、Cl、Br、CF3、COOCH3、NO2中任一种。
所述的取代扁桃酸与二苯乙炔的摩尔比为1～2:1～2；
所述的对伞花烃二氯化钌二聚体的摩尔比为二苯乙炔摩尔量的10％-15％；
所述的醋酸铜与二苯乙炔摩尔比为1～2:1～2；
所述的制备方法为一锅法；
所述的有机溶剂为干燥的DMF，溶剂量为0.5～10mL；
所述的反应温度为85～120℃；
所述的反应时间为8～36h。
制备方法的具体步骤如下：
S1.将取代扁桃酸、二苯乙炔、对伞花烃二氯化钌二聚体、醋酸铜依次加入到圆底烧瓶中，并加入干燥的DMF搅拌均匀；
S2.将S1步骤中的反应液加热到85～120℃下反应8～36小时；
S3.反应液中加入蒸馏水，过滤除去S2步骤中沉淀，用二氯甲烷萃取水相，有机相旋蒸后用柱层析提纯得到3,4-二苯基异香豆素衍生物。
进一步的，所述步骤S3柱层析中的洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯，比例为20:1。
进一步的，所述步骤3中的滤液旋蒸前用无水硫酸钠干燥。
本发明制备方法制得的3,4-二苯基异香豆素衍生物在抗菌、消炎、抗癌、抑制蛋白酶等方面的生物活性应用。如3,4-二甲基-6-甲氧基-8-羟基异香豆素具有极强的消炎作用。
本发明与现有技术相比的有益效果是：
过渡金属催化C-H键活化法在制备各类化合物中起到重要作用，金属钌由于价格相对低廉，近年来在催化化学中逐渐被人们所重视。扁桃酸是一种常见的有机原料，在医药工业中可以制备多种药物。本发明采用过渡金属钌催化取代扁桃酸与二苯乙炔的反应，经由C-H活化法一步完成异香豆素骨架构筑的方法，合成了多种3,4-二苯基异香豆素衍生物。同时本发明提供的制备方法反应不需要额外添加添加剂，反应时间短，不需要氮气保护和额外加氧气，在空气中即可反应。反应操作为一锅法，简单易行。
本发明使用取代扁桃酸与二苯乙炔在过渡金属钌的催化下经碳氢活化方法制备3,4-二苯基异香豆素衍生物。反应不需要额外添加添加剂，反应时间短，在空气中即可反应。反应操作为一锅法，简单易行。本发明提供的合成方法简单易行、科学合理、绿色环保、经济实用，适合规模化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例详述本发明，但不限制本发明的保护范围。如无特殊说明，本发明所采用的实验方法均为常规方法，所用实验器材、材料、试剂等均可从商业途径获得。
合成通法：所有化合物都按照此法进行合成：在50mL的圆底烧瓶中，按顺序依次加入取代扁桃酸(0.3mmol)，芳香族内炔(0.2mmol)，催化剂[RuCl2(p-cymene)]2(15mol％)，Cu(OAc)2·H2O(1equiv.)，0.5mL DMF，在110℃回流条件下连续反应12h；待反应结束后，冷却至室温，使用蒸馏水和CH2Cl2对反应液进行萃取，分离收集有机相后，使用无水Na2SO4对其进行干燥，之后使用旋转蒸发仪除去有机溶剂，拌硅胶上样，采用柱层析分离得到目标化合物，洗脱剂为(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)，且对分离得到的目标化合物表征。
实施例1
表征如下：
3,4-二苯基异香豆素，收率：63％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.42(d,J＝7.8Hz,1H),7.64(t,J＝7.5Hz,1H),7.53(t,J＝7.4Hz,1H),7.42(d,J＝5.5Hz,3H),7.34(d,J＝7.2Hz,2H),7.29-7.18(m,6H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ162.30,150.94,138.86,134.67,134.32,132.92,131.25,129.57,129.24,129.09,128.97,128.15,128.13,127.88,125.38,120.45,116.91.
实施例2
表征如下：
6-甲基-3,4-二苯基异香豆素，收率：60％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(s,3H),7.36-7.29(m,3H),7.28-7.17(m,5H),6.96(s,1H),2.37(s,3H)；13CNMR(126MHz,CDCl3)δ162.34,151.04,145.78,138.90,134.46,133.07,131.29,129.61,129.50,129.24,129.03,128.86,128.07,127.82,125.30,118.09,116.86,22.22.
实施例3
表征如下：
6-甲氧基-3,4-二苯基异香豆素，收率：57％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.34(d,J＝8.8Hz,1H),7.40(d,J＝6.9Hz,3H),7.32(d,J＝8.3Hz,2H),7.27(s,1H),7.25-7.24(m,1H),7.18(t,J＝7.2Hz,3H),7.06(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),6.58(s,1H),3.75(s,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.66,162.02,151.55,141.23,134.43,133.03,131.94,131.21,129.26,129.07,128.93,128.14,127.83,116.79,115.64,113.71,108.49,55.48.
实施例4
表征如下：
6-氟-3,4-二苯基异香豆素，收率：45％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.43(dd,J＝8.5,5.9Hz,1H),7.42(s,3H),7.33(d,J＝7.3Hz,2H),7.28-7.26(m,1H),7.25(d,J＝2.5Hz,1H),7.24-7.23(m,1H),7.21(dd,J＝3.5,2.0Hz,1H),7.21-7.17(m,2H),6.84(dd,J＝10.1,1.9Hz,1H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ166.82(d,J＝256Hz),161.34,152.21,141.93(d,J＝10Hz),133.81,132.92(d,J＝10.2Hz),132.57,131.08,129.28(d,J＝3Hz),128.43,127.94,127.87,125.36,116.92(d,J＝1.8Hz),116.46,116.28,111.46(d,J＝24Hz).
实施例5
表征如下：
6-氯-3,4-二苯基异香豆素，收率：55％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.34(d,J＝8.5Hz,1H),7.48(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.43(d,J＝1.5Hz,3H),7.32(d,J＝7.1Hz,2H),7.24(s,3H),7.22-7.14(m,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ161.48,152.26,141.65,140.41,133.62,132.56,131.25,131.12,129.30,129.24,128.60,128.46,127.93,124.99,118.75,116.07.
实施例6
表征如下：
6-溴-3,4-二苯基异香豆素，收率：63％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.25(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),7.43(d,J＝1.2Hz,4H),7.36-7.28(m,4H),7.20(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ161.63,152.26,140.45,133.57,132.56,131.48,131.26,131.20,131.13,130.49,129.32,129.29,129.25,128.60,128.48,128.06,127.93,125.00,119.14,115.96.
实施例7
表征如下：
6-三氟甲基-3,4-二苯基异香豆素，收率：35％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.53(d,J＝8.2Hz,1H),7.74(d,J＝7.9Hz,1H),7.49-7.42(m,4H),7.33(d,J＝7.2Hz,2H),7.22(dd,J＝19.4,11.7Hz,5H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ161.12,152.41,139.38,133.28,132.38,131.07,130.59,129.41,129.26,128.65,127.99,124.35,124.33,124.30,124.27,122.44,122.41,122.38,122.34,116.37.
以上所述实施方式仅为本发明的优选实施例，而并非本发明可行实施的全部实施例。对于本领域一般技术人员而言，在不背离本发明原理和精神的前提下对其所作出的任何显而易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。

Claims (4)

1.一种3,4-二苯基异香豆素衍生物的制备方法，其特征是，以取代扁桃酸为原料，以对伞花烃二氯化钌二聚体为催化剂，醋酸铜为氧化剂，在有机溶剂中与二苯乙炔发生化学反应，最终得到3,4-二苯基异香豆素衍生物；取代扁桃酸具有如通式（Ⅰ）所示的结构：
（Ⅰ）
其中，R为CH3、OCH3、F、Cl、Br、CF3、COOCH3、NO2中任一种；
所述的3,4-二苯基异香豆素衍生物具有如通式（ⅠⅠ）所示的结构；
（ⅠⅠ）
其中，R为CH3、OCH3、F、Cl、Br、CF3、COOCH3、NO2中任一种；
所述的取代扁桃酸与二苯乙炔的摩尔比为1~2:1~2；
所述的对伞花烃二氯化钌二聚体的摩尔比为二苯乙炔摩尔量的10%-15%；
所述的有机溶剂为干燥的DMF，溶剂量为0.5~10 mL；
所述的醋酸铜与二苯乙炔摩尔比为1~2:1~2。
2.如权利要求1所述的一种3,4-二苯基异香豆素衍生物的制备方法，其特征是，所述的制备方法为一锅法；
所述的反应温度为85~120 °C；
所述的反应时间为8~36 h。
3.如权利要求2所述的一种3,4-二苯基异香豆素衍生物的制备方法，其特征是，制备方法的具体步骤如下：
S1.将取代扁桃酸、二苯乙炔、对伞花烃二氯化钌二聚体、醋酸铜依次加入到圆底烧瓶中，并加入干燥的DMF搅拌均匀；
S2. 将S1步骤中的反应液加热到85~120 °C下反应8~36小时；
S3.反应液中加入蒸馏水，过滤除去S2步骤中沉淀，用二氯甲烷萃取水相，有机相旋蒸后用柱层析提纯得到3,4-二苯基异香豆素衍生物。
4.如权利要求3所述的一种3,4-二苯基异香豆素衍生物的制备方法，其特征是，所述步骤S3柱层析中的洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯=20:1。
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