CN113336670B - 一种轴手性芴胺-苯酚类衍生物及其制备方法 - Google Patents

一种轴手性芴胺-苯酚类衍生物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种轴手性芴胺‑苯酚类衍生物及其制备方法，结构式如式Ⅰ所示：

Description

一种轴手性芴胺-苯酚类衍生物及其制备方法
技术领域
本发明属于化学制备技术领域，涉及一种轴手性芴胺-苯酚类衍生物及其制备方法。
背景技术
轴手性化合物作为一类特殊结构的化合物，在医药、功能材料等领域有重要应用，同时，也在不对称有机催化中作为手性催化剂和手性配体而被广泛应用，因此，设计并合成结构新颖的轴手性化合物对药物化学、材料化学及有机催化等领域的发展具有重要的理论和实际意义。基于轴手性化合物在医药、材料及有机催化领域中的重要性，目前化学家们开发了多种方法用于构建该类化合物，但是文献报道的轴手性化合物的核心骨架主要集中于轴手性联芳环骨架、杂芳环骨架及苯甲酰胺骨架等。基于芳环的联芳基轴手性骨架，不仅在有机催化中是许多手性配体、手性催化剂的核心骨架，同时也广泛存在于天然产物和药物活性分子中。然而，目前所开发出来的联芳基轴手性化合物的结构骨架主要局限于：轴手性(杂)芳基-(杂)芳基化合物、轴手性萘基(或萘衍生物)- (杂)芳基化合物等，其中芳基通常是以苯或萘为骨架，杂芳基则以吡咯、吡啶、吲哚等为骨架，鉴于联芳基轴手性化合物，尤其是联芳基胺-醇类化合物在不对称催化中的扮演着越来重要的作用(如NOBIN化合物已经作为有机金属配体被应用于多种有机催化反应中，并表现出较好的催化活性)(J.Am.Chem.Soc.2002,124,4954-4955，J.Am.Chem.Soc.1994,116,8837-8838，Top.Catal.2005,35,105-116)，合成全新结构的轴手性核心骨架，丰富轴手性化合物的结构类型，是当前亟待解决的问题。另一方面，芴是一类非常重要的结构骨架，在药物和药物中间体以及功能材料等领域具有广泛的应用，将芴结构作为核心骨架引入轴手性化合物中，开发芴为核心骨架的轴手性化合物，将扩展轴手性化合物的结构类型，解决目前轴手性核心骨架类型有限的问题，然而，目前以芴为核心骨架的轴手性化合物还未见有成功的报道。
对于芴为核心骨架的轴手性化合物，由于其特殊的结构，使得其在医药、材料领域及有机催化领域具有很好的应用前景。因此，采取一锅多步反应，高效构建制备具有芴核心骨架的轴手性化合物，来开发种类多样、结构新颖的芴胺-苯酚类衍生物对药物化学材料及有机催化领域的发展具有重要的意义。
一锅多步反应具有高效、简单的优势，与传统的化学反应相比，一锅多步反应在同一个反应环境，并不进行额外的操作时，加入的反应物连续进行两步或两步以上的反应，省去了中间体的分离步骤，可以显著节省时间，提高效率，具有高效、便捷、简单、可操作性强等优点。可将较简单的原料经过一锅多步反应方便地转化成复杂的分子。尤其是在复杂结构及天然产物的全制备中，一锅多步反应常常可以起到非常关键的作用，因此，近年来，引起了越来越多的关注。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明提供一种轴手性芴胺-苯酚衍生物及其制备方法和应用，该方法具有高效、便捷、可操作性强等优势，应用前景好。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
一种轴手性芴胺-苯酚类衍生物类衍生物，所述轴手性芴胺-苯酚衍生物类衍生物的结构式如式Ⅰ所示：
Figure SMS_1
其中R1的结构式选自：CN或CO2Me；
其中R2的结构式选自下述结构式中的一种：
Figure SMS_2
其中R3的结构式选自氢、卤素、烷基、三氟甲基、烷氧基、硝基、酯基、胺基、酰胺基、烷酰氧基、氰基、芳基、卤代苄氧基、卤代苄胺基或卤代苯氧基中的一种。
所述R1＇选自氢、卤素、烷基、三氟甲基、羟基、烷氧基、硝基、酯基、胺基、酰胺基、烷酰氧基、氰基、芳基、烯基、卤代苄氧基、卤代苄胺基或卤代苯氧基中的一种。
所述烷基为C1-C18的直链或支链烷基，碳环或杂环(含有1-3个氧、硫或氮)，取代或不取代的烷基，其中取代基为卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、取代的氨基、酰胺基、羧基、酯基、烷氧基、烷氨基烷酰氧基，芳基。
所述芳基为取代或不取代的芳环，或取代或不取代的芳杂环。
所述芳环为苯环、萘环、蒽环、菲环、喹啉环、异喹啉环、吡咯环、吡啶环、嘧啶环、呋喃环、噻吩环；取代基为卤素、甲基、三氟甲基、羟基、硝基、氨基、取代的氨基、羧基、酯基、烷氧基、烷酰氧基或氰基。
本发明所述的轴手性芴胺-苯酚类衍生物的制备方法，其步骤如下：将)3-(亚苄基)苯并呋喃-2-(3H)-酮及1-茚亚甲基丙二腈在DABCO为催化剂、乙腈为溶剂、温度为20-80℃的条件下反应5-72小时，反应完毕后，在反应体系中加入碱氢氧化钠，继续在温度为20-80℃的条件下反应10-48小时，反应完毕后，加入饱和氯化铵溶液，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，旋干得粗品，经柱层析分离制得轴手性芴胺-苯酚类衍生物；反应路线如下：
Figure SMS_3
/>
进一步，所述1-茚类衍生物、2-苯并呋喃酮衍生物的物质的量之比为 2:1～1:3。
进一步，所述2-苯并呋喃酮衍生物、氢氧化钠的物质的量之比为1:2～1:5。
进一步，以2-苯并呋喃酮衍生物的物质的量为基准，DABCO的物质的量为 2-苯并呋喃酮衍生物物质的量的10％-80％。
进一步，所述的反应温度优选30-60℃。
进一步，所述柱层析的洗脱剂石油醚和乙酸乙酯，所述石油醚与乙酸乙酯体积比为15:1-1:1。
本发明的有益效果：本发明提供了一种简单、高效、便捷的轴手性芴胺-苯酚类衍生物制备方法，是以DABCO为催化剂、乙腈为溶剂、氢氧化钠为碱制备轴手性芴胺-苯酚类衍生物，具有高效、便捷、成本低等优点，应用前景好。该类化合物有望作为有机金属配体或直接作为催化剂应用于有机催化反应中，并表现出较好的催化活性(J.Am.Chem.Soc.2002,124,4954-4955，J.Am.Chem.Soc.1994, 116,8837-8838，Top.Catal.2005,35,105-116)。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明做进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限制本发明的范围，该领域的技术熟练人员可以根据上述发明的内容作出一些非本质的改进和调整。
实施例1
本实施例的轴手性芴胺-苯酚类衍生物的结构式如下：
Figure SMS_4
本实施例的轴手性芴胺-苯酚类衍生物的制备方法为：将66.6mg(0.30 mmol)3-(亚苄基)苯并呋喃-2(3H)-酮、81.0mg(0.45mmol)1-茚亚甲基丙二腈、13.4mg(40％eq)DABCO、2mL的乙腈加入到反应试管内，20～80℃的条件下搅拌反应48小时，反应完毕后，向反应体系中加入36.0mg氢氧化钠 (0.90mmol)，并于20～80℃的条件下继续反应12小时，反应完毕后，反应完毕后，加入15mL饱和氯化铵溶液，用15mL二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，旋干得粗品，用柱层析分离得到目标产物(洗脱剂为：石油醚和乙酸乙酯体积比为15:1到1:1)，产品为黄色固体，熔点为： 87.4-89.2℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.44(s,1H),8.29(d,J＝7.7Hz,1H),7.57 (d,J＝7.4Hz,1H),7.49(t,J＝7.5Hz,1H),7.39(t,J＝7.4Hz,1H),7.28–7.15(m,5H),7.10–6.99(m,1H),6.85–6.77(m,2H),6.65(t,J＝7.4Hz,1H),5.03(s,2H), 3.68(d,J＝22.4Hz,1H),3.43(d,J＝22.4Hz,1H)ppm。
实施例2
本实施例的轴手性芴胺-苯酚类衍生物的结构式如下：
Figure SMS_5
本实施例的轴手性芴胺-苯酚类衍生物的制备方法为：将75.6mg(0.30mmol) 3-(4-甲氧基亚苄基)苯并呋喃-2(3H)-酮、81.0mg(0.45mmol)1-茚亚甲基丙二腈、13.4mg(40％eq)DABCO、2mL的乙腈加入到反应试管内，20～80℃的条件下搅拌反应48小时，反应完毕后，向反应体系中加入36.0mg氢氧化钠 (0.90mmol)，并于20～80℃的条件下继续反应12小时，反应完毕后，反应完毕后，加入15mL饱和氯化铵溶液，用15mL二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，旋干得粗品，用柱层析分离得到目标产物(洗脱剂为：石油醚和乙酸乙酯体积比为15:1到1:1)。产品为黄色固体，熔点为： 69.2-70.8℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.43(s,1H),8.28(d,J＝7.7Hz,1H),7.57(d, J＝7.4Hz,1H),7.48(t,J＝7.2Hz,1H),7.45–7.33(m,1H),7.19–7.04(m,3H),6.86–6.75(m,4H),6.68(t,J＝7.8Hz,1H),5.00(s,2H),3.70(s,3H),3.69(d,J＝ 22.4Hz,1H),3.45(d,J＝22.4Hz,1H)ppm。
实施例3
本实施例的轴手性芴胺-苯酚类衍生物的结构式如下：
Figure SMS_6
本实施例的轴手性芴胺-苯酚类衍生物的制备方法为：将70.8mg(0.30mmol) 3-(4-甲基亚苄基)苯并呋喃-2(3H)-酮、81.0mg(0.45mmol)1-茚亚甲基丙二腈、13.4mg(40％eq)DABCO、2mL的乙腈加入到反应试管内，20～80℃的条件下搅拌反应48小时，反应完毕后，向反应体系中加入36.0mg氢氧化钠 (0.90mmol)，并于20～80℃的条件下继续反应12小时，反应完毕后，反应完毕后，加入15mL饱和氯化铵溶液，用15mL二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，旋干得粗品，用柱层析分离得到目标产物(洗脱剂为：石油醚和乙酸乙酯体积比为15:1到1:1)。产品为黄色固体，熔点为： 50.2-52.3℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.44(s,1H),8.29(d,J＝7.7Hz,1H),7.55(d, J＝7.4Hz,1H),7.48(t,J＝7.5Hz,1H),7.38(t,J＝7.4Hz,1H),7.14–6.98(m,5H),6.86–6.76(m,2H),6.67(t,J＝7.4Hz,1H),5.00(s,2H),3.66(d,J＝22.4Hz,1H), 3.42(d,J＝22.4Hz,1H),2.23(s,3H)ppm。
实施例4
本实施例的轴手性芴胺-苯酚类衍生物的结构式如下：
Figure SMS_7
本实施例的轴手性芴胺-苯酚类衍生物的制备方法为：将72.0mg(0.30mmol) 3-(3-氟亚苄基)苯并呋喃-2(3H)-酮、81.0mg(0.45mmol)1-茚亚甲基丙二腈、13.4mg(40％eq)DABCO、2mL的乙腈加入到反应试管内，20～80℃的条件下搅拌反应24小时，反应完毕后，向反应体系中加入36.0mg氢氧化钠(0.90 mmol)，并于20～80℃的条件下继续反应12小时，反应完毕后，反应完毕后，加入15mL饱和氯化铵溶液，用15mL二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，旋干得粗品，用柱层析分离得到目标产物(洗脱剂为：石油醚和乙酸乙酯体积比为15:1到1:1)。产品为黄棕色，熔点为：89.1-92.3℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.53(s,1H),8.30(d,J＝7.7Hz,1H),7.57(d, J＝7.4Hz,1H),7.49(t,J＝7.4Hz,1H),7.40(t,J＝7.4Hz,1H),7.27(q,J＝7.5Hz,1H),7.17–6.97(m,4H),6.85(d,J＝8.0Hz,2H),6.70(t,J＝7.4Hz,1H),5.09(s, 2H),3.69(d,J＝22.3Hz,1H),3.48(d,J＝22.4Hz,1H)ppm。
实施例5
本实施例的轴手性芴胺-苯酚类衍生物的结构式如下：
Figure SMS_8
本实施例的轴手性芴胺-苯酚类衍生物的制备方法为：将77.0mg(0.30mmol) 3-(3-氯亚苄基)苯并呋喃-2(3H)-酮、81.0mg(0.45mmol)1-茚亚甲基丙二腈、13.4mg(40％eq)DABCO、2mL的乙腈加入到反应试管内，20～80℃的条件下搅拌反应48小时，反应完毕后，向反应体系中加入36.0mg氢氧化钠(0.90 mmol)，并于20～80℃的条件下继续反应12小时，反应完毕后，反应完毕后，加入15mL饱和氯化铵溶液，用15mL二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，旋干得粗品，用柱层析分离得到目标产物(洗脱剂为：石油醚和乙酸乙酯体积比为15:1到1:1)。产品为黄棕色，熔点为：65.9-67.7℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H),8.29(d,J＝7.7Hz,1H),7.59(d, J＝7.4Hz,1H),7.50(t,J＝7.4Hz,1H),7.41(t,J＝7.4Hz,1H),7.26(d,J＝12.7Hz,4H),7.16–7.04(m,1H),6.83(d,J＝7.9Hz,2H),6.70(t,J＝7.4Hz,1H),5.07(s, 2H),3.69(d,J＝22.3Hz,1H),3.49(d,J＝22.3Hz,1H)ppm。
实施例6
本实施例的轴手性芴胺-苯酚类衍生物的结构式如下：
Figure SMS_9
本实施例的轴手性芴胺-苯酚类衍生物的制备方法为：将77.0mg(0.30mmol) 3-(4-氯亚苄基)苯并呋喃-2(3H)-酮、81.0mg(0.45mmol)1-茚亚甲基丙二腈、13.4mg(40％eq)DABCO、2mL的乙腈加入到反应试管内，20～80℃的条件下搅拌反应48小时，反应完毕后，向反应体系中加入36.0mg氢氧化钠(0.90 mmol)，并于20～80℃的条件下继续反应12小时，反应完毕后，反应完毕后，加入15mL饱和氯化铵溶液，用15mL二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，旋干得粗品，用柱层析分离得到目标产物(洗脱剂为：石油醚和乙酸乙酯体积比为15:1到1:1)。产品为黄棕色，熔点为：53.6-55.9℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.48(s,1H),8.29(d,J＝7.7Hz,1H),7.57(d, J＝7.4Hz,1H),7.49(t,J＝7.3Hz,1H),7.40(t,J＝7.9Hz,1H),7.31–7.21(m,4H),7.09(t,J＝8.6Hz,1H),6.83(t,J＝6.2Hz,2H),6.70(t,J＝7.8Hz,1H),5.07(s,2H), 3.66(d,J＝22.4Hz,1H),3.47(d,J＝22.4Hz,1H)ppm。
实施例7
本实施例的轴手性芴胺-苯酚类衍生物的结构式如下：
Figure SMS_10
本实施例的轴手性芴胺-苯酚类衍生物的制备方法为：将90.4mg(0.30mmol) 3-(3-溴亚苄基)苯并呋喃-2(3H)-酮、81.0mg(0.225mmol)1-茚亚甲基丙二腈、13.4mg(40％eq)DABCO、2mL的乙腈加入到反应试管内，20～80℃的条件下搅拌反应12小时，反应完毕后，向反应体系中加入36.0mg氢氧化钠 (0.90mmol)，并于20～80℃的条件下继续反应12小时，反应完毕后，反应完毕后，加入15mL饱和氯化铵溶液，用15mL二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，旋干得粗品，用柱层析分离得到目标产物(洗脱剂为：石油醚和乙酸乙酯体积比为15:1到1:1)。产品为黄色固体，熔点为 70.4-70.9℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.54(s,1H),8.30(d,J＝7.7Hz,1H),7.58(d, J＝7.4Hz,1H),7.49(t,J＝7.3Hz,1H),7.42-7.37(m,13H),7.24–7.18(m,2H), 7.12–7.07(m,1H),6.85(d,J＝8.1Hz,3H),6.70(t,J＝7.3Hz,1H),5.08(s,2H),3.69(d,J＝22.3Hz,1H),3.48(d,J＝22.3Hz,1H)ppm。
实施例8
本实施例的轴手性芴胺-苯酚类衍生物的结构式如下：
Figure SMS_11
将90.4mg(0.30mmol)3-(2-溴亚苄基)苯并呋喃-2(3H)-酮、81.0mg (0.225mmol)1-茚亚甲基丙二腈、13.4mg(40％eq)DABCO、2mL的乙腈加入到反应试管内，20～80℃的条件下搅拌反应12小时，反应完毕后，向反应体系中加入36.0mg氢氧化钠(0.90mmol)，并于20～80℃的条件下继续反应12 小时，反应完毕后，反应完毕后，加入15mL饱和氯化铵溶液，用15mL二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，旋干得粗品，用柱层析分离得到目标产物(洗脱剂为：石油醚和乙酸乙酯体积比为15:1到1:1)。产品为黄色固体，熔点为49.3-50.5℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.50(s,1H),8.28(d,J＝7.7Hz,1H),7.62– 7.55(m,2H),7.50(t,J＝7.4Hz,1H),7.40(t,J＝7.4Hz,1H),7.26–7.21(m,1H),7.20–7.13(m,2H),7.10–7.02(m,1H),6.95-6.93(m,1H),6.81(d,J＝8.1Hz,1H), 6.67(t,J＝7.4Hz,1H),5.09(s,2H),3.52(d,J＝22.3Hz,1H),3.31(d,J＝21.8Hz, 1H)ppm。
实施例9
本实施例的轴手性芴胺-苯酚类衍生物的结构式如下：
Figure SMS_12
本实施例的轴手性芴胺-苯酚类衍生物的制备方法为：将70.8mg(0.30mmol) 3-(3-甲基亚苄基)苯并呋喃-2(3H)-酮、81.0mg(0.45mmol)1-茚亚甲基丙二腈、13.4mg(40％eq)DABCO、2mL的乙腈加入到反应试管内，20～80℃的条件下搅拌反应48小时，反应完毕后，向反应体系中加入36.0mg氢氧化钠 (0.90mmol)，并于20～80℃的条件下继续反应12小时，反应完毕后，反应完毕后，加入15mL饱和氯化铵溶液，用15mL二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，旋干得粗品，用柱层析分离得到目标产物(洗脱剂为：石油醚和乙酸乙酯体积比为15:1到1:1)。产品为黄色固体，熔点为： 83.6-84.7℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.47(s,1H),8.29(d,J＝7.7Hz,1H),7.57(d, J＝7.4Hz,1H),7.48(t,J＝7.4Hz,1H),7.42–7.35(m,1H),7.13–6.94(m,5H),6.94–6.76(m,2H),6.66(t,J＝7.7Hz,1H),5.02(s,2H),3.69(d,J＝22.4Hz,1H), 3.43(d,J＝22.4Hz,1H),2.19(s,3H)ppm。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征以及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (6)

1.一种轴手性芴胺-苯酚类衍生物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：将2-苯并呋喃酮衍生物及1-茚亚甲基丙二腈类衍生物在DABCO为催化剂、乙腈为溶剂、温度为20-80℃的条件下反应5-72小时，反应完毕后，在反应体系中加入氢氧化钠，继续在20-80℃的条件下反应10-48小时，反应完毕后，加入饱和氯化铵溶液，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，旋干得粗品，经柱层析分离制得轴手性芴胺-苯酚类衍生物；反应路线如下：
Figure FDA0004187031350000011
所述轴手性芴胺-苯酚衍生物类衍生物的结构式如式Ⅰ所示：
Figure FDA0004187031350000012
其中R1的结构式选自：CN或CO2Me；
其中R2的结构式选自下述结构式中的一种：
Figure FDA0004187031350000013
其中R3的结构式选自氢、卤素、烷基、三氟甲基、烷氧基、硝基、酯基、胺基、酰胺基、烷酰氧基、氰基、芳基、卤代苄氧基、卤代苄胺基或卤代苯氧基中的一种；
所述R1＇选自氢、卤素、烷基、三氟甲基、羟基、烷氧基、硝基、酯基、胺基、酰胺基、烷酰氧基、氰基、芳基、烯基、卤代苄氧基、卤代苄胺基或卤代苯氧基中的一种。
2.根据权利要求1所述的轴手性芴胺-苯酚类衍生物的制备方法，其特征在于：所述1-茚亚甲基丙二腈类衍生物、2-苯并呋喃酮衍生物的物质的量之比为2:1～1:3。
3.根据权利要求1所述的轴手性芴胺-苯酚类衍生物的制备方法，其特征在于：所述2-苯并呋喃酮衍生物、氢氧化钠的物质的量之比为1:2～1:5。
4.根据权利要求1所述的轴手性芴胺-苯酚类衍生物的制备方法，其特征在于：以2-苯并呋喃酮衍生物的物质的量为基准，DABCO的物质的量为2-苯并呋喃酮衍生物物质的量的10％-80％。
5.根据权利要求1所述的轴手性芴胺-苯酚类衍生物的制备方法，其特征在于：所述的反应温度为30-60℃。
6.根据权利要求1所述的轴手性芴胺-苯酚类衍生物的制备方法，其特征在于：所述柱层析的洗脱剂石油醚和乙酸乙酯，所述石油醚与乙酸乙酯体积比为15:1-1:1。
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