CN110452150A

CN110452150A - 一种轴手性吲哚-萘类化合物及其制备方法

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Publication number: CN110452150A
Application number: CN201910777706.1A
Authority: CN
Inventors: 石枫; 张宇辰; 蒋飞; 陈科伟
Original assignee: Jiangsu Normal University
Current assignee: Jiangsu Normal University
Priority date: 2019-08-22
Filing date: 2019-08-22
Publication date: 2019-11-15
Anticipated expiration: 2039-08-22
Also published as: CN110452150B

Abstract

本发明公开了一种轴手性吲哚‑萘类化合物及其制备方法，该轴手性吲哚‑萘类化合物的化学结构如式9所示；以式7化合物与式8化合物作为反应原料，以1,1,2,2‑四氯乙烷和对二甲苯的混合溶液作为溶剂，加入分子筛，在手性磷酸催化剂作用下搅拌反应，TLC跟踪反应至完全，过滤、浓缩、纯化即制得，本发明制备轴手性吲哚‑萘类化合物的方法，是一类有机小分子催化下的不对称加成反应，从消旋的原料出发，一步构建出轴手性吲哚‑萘结构，操作简便、反应条件温和、原料经济易得，且制备得到的轴手性吲哚‑萘类化合物的光学纯度高。本发明制备得到的轴手性吲哚‑萘类化合物有望在不对称催化领域得到广泛应用。

Description

一种轴手性吲哚-萘类化合物及其制备方法

技术领域

本发明属于有机合成化学领域，涉及轴手性联芳基化合物，具体涉及一种轴手性吲哚-萘类化合物及其制备方法。

背景技术

轴手性吲哚-萘类化合物可以作为有机小分子催化剂，用于催化有机化学反应。例如，文献Angew.Chem.Int.Ed.2017,56,116报道了该类化合物可以作为有机膦催化剂催化联烯和亚胺的不对称[3+2]环化反应；文献J.Org.Chem.2018,83,10060报道了该类化合物可以作为有机膦催化剂催化邻亚甲基苯醌和Morita-Baylis-Hillman酯的[4+1]环化反应；文献Chem.Sci.2019,2019,10,6777报道了该类化合物可以作为手性膦配体催化丙二酸酯的不对称烯丙基化反应。

轴手性吲哚-萘类化合物在催化领域有着广泛的应用前景，所以人们迫切地需要发展高效合成轴手性的吲哚-萘类化合物的方法。但是，文献中报道的合成轴手性的吲哚-萘类化合物的方法非常有限，主要是通过吲哚环与萘环的偶联反应产生轴手性骨架。例如，Angew.Chem.Int.Ed.2017,56,116报道的采用手性磷酸催化2-吲哚甲醇与2-萘酚或苯酚的偶联反应来构建轴手性的吲哚-萘、吲哚-苯骨架；文献Nat.Chem.2018,10,58报道的采用手性磷酸催化的2-取代的吲哚与偶氮萘的偶联反应来构建轴手性的吲哚-萘骨架。尽管有了这些方法，但是仍然非常有限，所以迫切需要发展合成轴手性的吲哚-萘、吲哚-苯化合物的新方法和新策略。目前，对消旋的化合物的动态动力学拆分已经成为合成轴手性化合物的一种简便高效的方法，而利用该方法来合成轴手性的吲哚-萘化合物的研究在国内外都是一片空白。因此，合成结构新颖的轴手性的吲哚-萘类化合物以及发展其高效的不对称催化合成方法，对开发具有高效催化活性的手性催化剂是非常必要的。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种轴手性吲哚-萘类化合物，以填补现有技术的空白，满足相关领域的需要。

本发明的目的之二是提供上述轴手性吲哚-萘类化合物的制备方法，反应条件温和、成本低，产率高，对映选择性高。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：一种轴手性的吲哚-萘、吲哚-苯化合物，其化学结构式如式9所示：

式中，R选自氢、甲基(Me)、乙基(Et)、异丙基(i-Pr)、苯基(Ph)、对甲苯磺酰基(Ts)，三氟甲磺酰基(Tf)，甲磺酰基(Ms)，苯磺酰基或取代的苯磺酰基中的一种；R₁选自氢、甲基、甲氧基(MeO)、乙氧基(EtO)、卤素、酯基、三氟甲基中的一种；R₂选自氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、卤素、苯基、取代苯基中的一种；R₄选自氢、甲基、乙基、异丙基、苯基、取代苯基、苄基(Bn)、取代苄基、噻吩基中的一种；R₅选自氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、卤素中的一种。

本发明还提供上述轴手性的吲哚-萘类化合物的制备方法，具体步骤如下：

以式7化合物与式8化合物作为反应原料，以1,1,2,-四氯乙烷和对二甲苯的混合溶液作为反应溶剂，加入分子筛，在手性磷酸催化剂作用下搅拌反应，TLC跟踪反应至完全，过滤、浓缩、纯化即制得式9化合物；其中，式7化合物、式8化合物的反应摩尔比为1:1至1:3；反应温度为20至30℃；1,1,2,-四氯乙烷和对二甲苯的体积比为1:1至1:5；

所述的式7化合物的结构式为式中，R选自氢、甲基(Me)、乙基(Et)、异丙基(i-Pr)、苯基(Ph)、对甲苯磺酰基(Ts)，三氟甲磺酰基(Tf)，甲磺酰基(Ms)，苯磺酰基或取代的苯磺酰基中的一种；R₁选自氢、甲基、甲氧基(MeO)、乙氧基(EtO)、卤素、酯基、三氟甲基中的一种；R₂选自氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、卤素、苯基、取代苯基中的一种；

所述的式8化合物的结构式为式中，R₄选自氢、甲基、乙基、异丙基、苯基、取代苯基、苄基(Bn)、取代苄基中的一种；R₅选自氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、卤素中的一种。

反应路线如下：

优选的，所述的手性磷酸催化剂选自联萘骨架衍生物、八氢联萘骨架衍生物、螺环骨架衍生物中的一种或两种；所述的联萘骨架衍生物的结构式为式中G选自9-蒽基、9-菲基、2,4,6-三异丙基、2-萘基或1-萘基；所述的八氢联萘骨架衍生物的结构式为式中G’选自9-蒽基、9-菲基、2,4,6-三异丙基、2-萘基或1-萘基；所述的螺环骨架衍生物的结构式为式中G”选自9-蒽基、9-菲基、2,4,6-三异丙基、2-萘基或1-萘基。

更优选的，所述的手性磷酸催化剂为式6化合物，所述的式6化合物的结构式为式中G”选自9-蒽基。

优选的，所述式7化合物、式8化合物的反应摩尔比为1:1.2。

优选的，所述的反应温度为25℃。

优选的，所述1,1,2,-四氯乙烷和对二甲苯的体积比为1:4。

优选的，所述纯化为硅胶柱层析，洗脱剂采用体积比为10:1的石油醚/乙酸乙酯混合液。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：本发明在合成轴手性的吲哚-萘类化合物的过程中采用手性磷酸作为催化剂，很好地控制了反应的对映选择性；反应条件为常规条件，实现了温和的反应条件、更适宜工业化大生产，拓宽了该方法的适用范围；采用较多种类的底物作为反应物，获得结构多样性和复杂性的产物，且产率高。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。

下述实施例中，除非另有说明，所述的实验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施。

所述式7化合物可采用文献Adv.Synth.Catal.2017,359,1552报道的方法制备；式8化合物可采用文献Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,7923报道的方法制备；所述手性磷酸催化剂以及其他试剂均可通过市售购买的方式获得。

轴手性的吲哚-萘化合物9的合成路线如下：

上述反应中，催化剂手性磷酸为式6化合物，其结构式如下：

实施例1：在1毫升1,1,2,2-四氯乙烷和对二甲苯的混合溶剂(v/v＝1:4)中加入0.1毫摩尔的式7a化合物与0.12毫摩尔的式8a化合物作为反应物，100毫克分子筛作为添加剂，0.01毫摩尔的手性磷酸(即式6化合物)作为催化剂，在25℃反应12小时，TLC跟踪反应至结束，过滤除去分子筛，用乙酸乙酯洗涤滤饼，得到的滤液浓缩之后通过硅胶柱层析(洗脱液为石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1的混合溶液)分离，即得到轴手性的吲哚-萘9aa，白色固体。

实施例1中产物9aa的结构表征数据如下：

m.p.128-129℃；[α]_D ²⁰＝-14.5(c 0.64,CHCl₃)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.24(s,1H),7.78–7.70(m,2H),7.37(d,J＝8.1Hz,1H),7.28(s,2H),7.24–7.19(m,2H),7.15–7.01(m,5H),6.95–6.90(m,1H),6.85(d,J＝8.2Hz,1H),6.52–6.43(m,3H),6.03(s,1H),5.88(s,1H),4.40(s,1H),3.67(s,3H),3.57(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ157.0,153.7,152.1,147.0,138.4,135.7,134.3,129.5,129.3,129.0,128.9,128.8,128.7,128.4,127.8,125.8,125.5,122.9,122.3,121.1,120.3,120.0,117.2,116.8,116.3,112.6,111.2,111.0,105.9,55.8,55.7,38.4；IR(KBr):3851,3627,3440,2989,1597,1504,1455,1262,1027,749cm^-1；ESI FTMS exact mass calcd for(C₃₃H₂₇NO₄-H)^-requires m/z 500.1861,found m/z 500.1864；对映体比值:95:5,HPLC(Daicel Chiralpak AD-H,正己烷/异丙醇＝80/20,流速1.0mL/min,T＝30℃,254nm):t_R＝9.117min(major),t_R＝17.557min(minor).

实施例1-14的反应合成路线如下所示：

反应原料、反应条件及产率如表1所示：

表1*

^*0.1毫摩尔的式7化合物和0.12毫摩尔的式8化合物作为反应物，0.0l毫摩尔的手性磷酸6作为催化剂，1毫升的1,1,2,2-四氯乙烷和对二甲苯的混合溶剂(v/v＝1:4)作为溶剂。

由表1可知，本发明的方法不仅可以一步实现轴手性的吲哚-萘类化合物的合成、获得高的对映选择性和优秀的收率、原子经济性高、环境友好、适用范围广，而且原料易得、操作简单安全、反应条件温和、反应时间短、后处理简单、产物结构多样化，因而具有较大的实施价值和潜在社会经济效益。

本发明的轴手性吲哚-萘化合物9aa可以进行衍生化，进一步转化成手性膦催化剂12，合成路线如下所示：

该手性膦催化剂12可以催化邻羟基对苯醌13与MBH酯14的不对称[4+1]环化反应，获得良好的收率和较高的对映选择性。反应式如下：

本发明制备的轴手性吲哚-萘类化合物，其潜在用途是作为一种手性催化剂。此外，本发明对该类化合物进行了初步的衍生化，结果显示其对邻羟基对苯醌与MBH酯的不对称[4+1]环化反应具有一定的催化作用。

本发明制备轴手性吲哚-萘类化合物的方法，是一类有机小分子催化下的不对称加成反应，从消旋的原料出发，一步构建出轴手性吲哚-萘结构，操作简便、反应条件温和、原料经济易得，且制备得到的轴手性吲哚-萘类化合物的光学纯度高(er值高达98:2)。本发明制备得到的轴手性吲哚-萘类化合物有望在不对称催化领域得到广泛应用。

Claims

1.一种轴手性吲哚-萘类化合物，其特征在于，其化学结构如式9所示：

式中，R选自氢、甲基、乙基、异丙基、苯基、对甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基、甲磺酰基、苯磺酰基或取代的苯磺酰基中的一种；R₁选自氢、甲基、甲氧基、乙氧基、卤素、酯基、三氟甲基中的一种；R₂选自氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、卤素、苯基、取代苯基中的一种；R₄选自氢、甲基、乙基、异丙基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、噻吩基中的一种；R₅选自氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、卤素中的一种。

2.一种权利要求1所述的轴手性吲哚-萘类化合物的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：

所述的式7化合物的结构式为式中，R选自氢、甲基、乙基、异丙基、苯基、对甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基、甲磺酰基、苯磺酰基或取代的苯磺酰基中的一种；R₁选自氢、甲基、甲氧基、乙氧基、卤素、酯基、三氟甲基中的一种；R₂选自氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、卤素、苯基、取代苯基中的一种；

所述的式8化合物的结构式为式中，R₄选自氢、甲基、乙基、异丙基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、噻吩基中的一种；R₅选自氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、卤素中的一种。

3.根据权利要求2所述的轴手性吲哚-萘类化合物的制备方法，其特征在于，所述的手性磷酸催化剂选自联萘骨架衍生物、八氢联萘骨架、螺环骨架衍生物中的一种或两种；所述的联萘骨架衍生物的结构式为式中G选自9-蒽基、9-菲基、2,4,6-三异丙基、2-萘基或1-萘基；所述的八氢联萘骨架衍生物的结构式为式中G’选自9-蒽基、9-菲基、2,4,6-三异丙基、2-萘基或1-萘基；所述的螺环骨架衍生物的结构式为式中G”选自9-蒽基、9-菲基、2,4,6-三异丙基、2-萘基或1-萘基。

4.根据权利要求3所述的轴手性吲哚-萘类化合物的制备方法，其特征在于，所述的手性磷酸催化剂为式6化合物，所述的式6化合物的结构式为式中G”选自9-蒽基。

5.根据权利要求2所述的轴手性吲哚-萘类化合物的制备方法，其特征在于，所述式7化合物、式8化合物的反应摩尔比为1:1.2。

6.根据权利要求2所述的轴手性吲哚-萘类化合物的制备方法，其特征在于，所述的反应温度为25℃。

7.根据权利要求2所述的轴手性吲哚-萘类化合物的制备方法，其特征在于，所述1,1,2,-四氯乙烷和对二甲苯的体积比为1:4。

8.根据权利要求2所述的轴手性吲哚-萘类化合物的制备方法，其特征在于，所述纯化为硅胶柱层析，洗脱剂采用体积比为10:1的石油醚/乙酸乙酯混合液。