JP2001526111A - モリブデン、タングステンまたはクロムを有するキラル配位子をベースとする触媒組成物およびアリル性基質の不斉アルキル化の方法 - Google Patents

モリブデン、タングステンまたはクロムを有するキラル配位子をベースとする触媒組成物およびアリル性基質の不斉アルキル化の方法

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Abstract

(57)【要約】 モリブデン、タングステン、またはクロム、好ましくはモリブデン、を有するキラルな配位子の群から選択される錯体は、高度にエナンチオ選択的および位置選択的なアリル性基質のアルキル化の触媒として有効である。該組成物は、現存品にとって代り得る応用性があり低コストの触媒を提供する。該キラル配位子は、(ｉ)それぞれ-Ｏ-または-ＮＲ-から選択される基Ｘ(但し、Ｒは水素または低級アルキルである)で置換されている、第１および第２のキラル中心を有するキラル成分、および、(ii)該基Ｘのそれぞれに結合している結合基ＣyN、ヘテロ環式基を含み、それらは環構成窒素原子を有し、所望により、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アシロキシ、アミド、三級アミン、ニトロまたはハロゲンから選択される１つまたはそれ以上の基で置換されていてもよく、さらに、１つまたはそれ以上の付加環と環縮合していてもよい、を含む。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の技術分野 本発明は、アリル性基質の高度に位置選択性およびエナンチオ選択性アルキル
化で使用する触媒方法および組成物に関する。そのような触媒活性を有するキラ
ル配位子とのモリブデン、タングステンおよびクロム錯体、とりわけモリブデン
錯体を、それらの使用方法に基づいて記述する。
【０００２】参考文献
【表１】
【０００３】発明の背景技術 求核試薬を用いるアリル基質のモリブデンおよびタングステン触媒利用反応に
おける利点は、パラジウム錯体の場合と比べて、これらの錯体が示す位置選択性
によって助長されている。モリブデンについて例えば Trost and Merlic, 1990,
Rubio and Liebeskind, 1993, Trost and Hachiya, 1998参照；タングステンに
ついて例えば Trost and Hung, 1983, and Trost et al., 1987参照。パラジウ ム触媒利用反応は、概して、置換が少ない末端側からの攻撃で生じる生成物を与
える。この位置化学(図１中、式１、経路ａで示す)は、アリール置換されたアリ
ル機構のアルキル化では、キラル配位子を有する触媒を用いる場合であっても、
特に有利である(Godleski, 1991)。一方、モリブデンおよびタングステン触媒は
、一般的に、置換基が多い方の末端の攻撃で有利である(１当量、経路ｂ)。これ
らの金属錯体はさらにパラジウム触媒に比べて安価でもある。
【０００４】 しかしこれらのアルキル化には限界がある。例えば、マロン酸ジメチルを使用
するシンナミル基質のモリブデン触媒アルキル化は、置換が少ない方のアリル末
端部の攻撃を有利にすることが示されている(frost and Lautens, 1982, 1987;
Trost and Merlic, 1990)。一般的に、本明細書で述べる研究より以前には高度 な位置選択性およびエナンチオ選択性の両方を示すモリブデン触媒によるアルキ
ル化についての報告はない。キラル窒素を有するモリブテン用の各種配位子を利
用した初期研究では、評価できる程の不斉誘導ができなかった(Merlic, 1988)。
キラルなホスフィノオキサゾリン配位子を有するタングステン触媒を利用した研
究では、同型構造のモリブテン錯体は“触媒として有用でない(Lloyd-Jones & P
flatz, 1995)”と報告されている。
【０００５】 反応経路(ｂ)で示されるタイプの、高光学純度を有する生成物は、生物学的に
有用な化合物の合成においてビルディングブロックとして高い価値が見出される
であろう。それらの化合物への低コストで応用がきく立体選択性触媒経路が待望
されている。
【０００６】発明の概要 本発明は、１態様において、アリル位に脱離基をもつアリル基のエナンチオ選
択的アルキル化を触媒するのに有効である、有機金属触媒組成物を提供するもの
である。この組成物は、モリブデン、タングステンおよびクロムからなる群から
選択される金属原子、およびそれらに配位したキラル配位子Ｌ1、および好まし くはそのような配位子Ｌ1の単体を含む。金属原子は好ましくはモリブデンまた はタングステンであり、さらに好ましくはモリブデンである。
【０００７】 配位子Ｌ1としては、(ｉ)キラルなジアミン、ジオールまたはアミノアルコー ルから誘導されるキラル成分が含まれる。この成分は、それぞれ-Ｏ-または-Ｎ Ｒ-から選択される基Ｘ(但し、Ｒは水素または低級アルキルである)で置換され ている、第１および第２のキラル中心を有する。該基Ｘのそれぞれに結合して、
(ii)結合基ＣyNがあり、それは該金属原子を結合するのに有効な環構成窒素原子
を有するヘテロ環基を含む。ヘテロ環式基は、所望により、アルキル、アルケニ
ル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アシロキシ
、アミド、三級アミン、ニトロまたはハロゲンから選択される１つまたはそれ以
上の基で置換されていてもよく、１つまたはそれ以上の付加環と環縮合していて
もよい。
【０００８】 好ましい実施態様では、キラル成分の第１および第２キラル中心がそれぞれＲ 1 およびＲ2グループで置換されている。１実施態様では、Ｒ1およびＲ2はそれぞ
れ独立的に、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、炭素環およびヘテロ環か
ら選択され、それらは所望により、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキ
ル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アシロキシ、アミド、三級アミン、
ニトロまたはハロゲンから選択される１つまたはそれ以上の基で置換されている
。好ましい実施態様の１つでは、Ｒ1＝Ｒ2＝フェニルである。
【０００９】 あるいは、Ｒ1およびＲ2は一緒になって１つの炭素環またはヘテロ環を形成し
ており、それは所望により、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ア
ルコキシ、アリールオキシ、アシル、アシロキシ、アミド、三級アミン、ニトロ
またはハロゲンから選択される１つまたはそれ以上の基で置換されており、１つ
またはそれ以上の付加環と環縮合していてもよい。Ｒ1およびＲ2で形成される環
は、好ましくは５から７員の炭素環、または、３から６の環構成炭素原子を有し
残りの環構成原子が酸素または窒素から選択されるものである５から７員のヘテ
ロ環である。
【００１０】 キラル成分のキラル中心は、直接結合で、または、アルキル、アルキルエーテ
ル、アルキルアミノ、またはそれらの組合せから選択される結合を含む１から３
つの原子鎖で結合している。好ましい実施態様では、キラル中心は直接結合で結
合しており、キラル成分はそれゆえにキラルな１,２-ジオール、-ジアミン、ま たは-アミノアルコール、好ましくはキラルな１,２-ジオール、から誘導されて いる。好ましい実施態様は、１Ｒ,２Ｒ-トランス-ジアミノシクロヘキサン、１ Ｓ,２Ｓ-トランス-ジアミノシクロヘキサン、１Ｒ,２Ｒ-トランス-ジフェニル- １,２-エタンジアミン、および１Ｓ,２Ｓ-トランス-ジフェニル-１,２-エタンジ
アミンを含む。他の適切なジアミンとして１Ｒ,２Ｒ-トランス-ジアミノシクロ ヘプタン、５Ｒ,６Ｒ-トランス-５,６-ジアミノインダン、３Ｒ,４Ｒ-トランス-
３,４-ジアミノ-Ｎ-ベンジルピロリドン、およびそれらのＳ,Ｓ-対応物が含まれ
る。
【００１１】 配位子Ｌ1の各ヘテロ環結合基ＣyNは、好ましくは、１から６の環構成炭素原 子を有し残りの環構成原子が酸素または窒素から選択されるものである、５から
７員環である。ピリジン、ピリミジン、トリアジン、テトラジン、ピラゾール、
トリアゾール、テトラゾール、キノリン、およびイソキノリンなどのヘテロアリ
ール基が特に好ましく、ピリジンが最も好ましい。
【００１２】 ＣyNは、好ましくは、この環構成窒素原子と隣接した環構成炭素原子位で、キ
ラル成分の基Ｘと、カルボニルまたはスルフォニル結合（好ましくはカルボニル
結合）を介して結合している。カルボニル結合を介して基Ｘに結合している２- ピリジル基が特に好ましい結合基である。Ｎ,Ｎ'-１Ｒ,２Ｒ-シクロヘキサンジ イルビス(２-ピリジンカルボキサミド)（本明細書中、配位子Ｉで示す）および そのＳ,Ｓ-対応物が特に好ましい配位子である。他の適切な配位子としては、本
明細書中で配位子II−VIIIとして示されるものおよびそれらの鏡像対応物が含ま
れる。
【００１３】 本発明の有機金属触媒組成物は、適当な溶媒中で、上記定義のキラル配位子Ｌ
1を、タングステン(０)、クロム(０)およびモリブデン(０)から選択される金属 の６配位錯体(本明細書中では出発錯体またはプレ錯体と言う)と、接触させるこ
とを含むプロセスの生成物である。配位子Ｌ1の好ましい実施態様もまた上述の とおりである。タングステンおよびモリブデン錯体が好ましく、モリブデン錯体
が特に好ましい。そのように接触させると、この錯体は、Ｌ1が金属原子と配位 するようになる配位子交換反応を受ける。得られる組成物はアリル位に脱離基を
有するアリル基のエナンチオ選択的アルキル化を触媒するのに有効である。
【００１４】 上述のプロセスで、配位子Ｌ1と６配位プレ錯体とのモル比は、約２：１から 約１：１であり、好ましくは約１.１：１から約１.５：１である。この６配位プ
レ錯体は、金属と安定な錯体を形成し、配位子交換の条件下で配位子Ｌ1によっ て置替えられ得る配位子を含む。そのような配位子として、ＣＯ、シクロヘプタ
トリエン、低級アルキルニトリルおよび低級アルキルイソニトリルが含まれる。
モリブデン触媒の調製に好ましいプレ錯体としては、Ｍｏ(ｈ3-Ｃ7Ｈ8)(ＣＯ)3(
シクロヘプタトリエンモリブデントリカルボニル)、Ｍｏ(ＣＯ)3 (ＣＨ3ＣＨ2Ｃ
Ｎ)3およびＭｏ(ＣＯ)6が含まれる。
【００１５】 他の態様では、本発明は、該アルキル化で生成し得る異性体のひとつが多くな
っているアルキル化生成物を生成させるのに効果的な条件下に、アリル位に置換
基を有するアリル基を選択的にアルキル化する方法を提供する。アルキル化の方
法には、触媒量のアルキル化触媒の存在下でアリル基をアルキル化試薬と反応さ
せることが含まれる。このアルキル化触媒は、モリブデン、タングステンおよび
クロムからなる群から選択される金属原子と、それに対して配位する上記定義の
キラル配位子Ｌ1とを有する８配位の有機金属錯体である。配位子Ｌ1の好ましい
実施態様は上述のとおりである。この金属原子は好ましくはモリブデンまたはタ
ングステンであり、さらに好ましくはモリブデンである。
【００１６】 他の関連する態様として、この方法は、適切な溶媒中、触媒量の(ｉ) モリブ デン(0)、タングステン(0)およびクロム(0)からなるグループから選択される金 属からなる６配位錯体、および(ii)上述のキラル配位子Ｌ1を接触させることに より形成される触媒組成物の存在下で、アルキル化試薬と基質とを反応させるこ
とを含む。配位子Ｌ1および６配位錯体の好ましい実施態様は、上記定義のとお りである。
【００１７】 この基質に対するこの触媒のモル(％)は、好ましくは約０.５％から約１５％ であり、さらに好ましくは約１％から約１０％である。
【００１８】 この反応は、アルキル化で生成し得る異性体のひとつを多く含むアルキル化生
成物を生成させるのに効果的な条件下で実施する。１つの態様では、このアルキ
ル化はエナンチオ選択性であり、好ましくは７５％、より好ましくは８５％、さ
らに好ましくは９５％を超えるエナンチオマー過剰率であるアルキル化生成物を
生成させる。他の態様では、アリル基がその末端で非対称的に置換されるとき、
アルキル化は位置選択的であり、このアリル基はより立体障害が多い方の末端で
アルキル化される。好ましくは、アルキル化の位置選択性は（立体障害の小さい
方の末端でアルキル化された生成物に対する立体障害の大きい方の末端でアルキ
ル化された生成物の割合として定義される）３：１を超えており、さらに好まし
くは９：１を超える。
【００１９】 この反応に好適なアリル基質は、アリル基がその一方の末端で、アリール、ヘ
テロアリール、アルケニル、アルキニルおよびアルキルから選択される置換基で
置換されているアリル基である。この反応は、特にどのアリル末端もアリール置
換されていない基質に有利である。これには、１つの末端がアルキル基または、
非芳香族の共役ポリエンまたはエニンで置換されたものも含まれる。アリル基が
その両末端で同一の非水素置換基を有する(脱離基を除く)この方法の他の実施態
様では、アルキル化は、該アリル位アルキル化末端で形成される新たなキラル中
心に関してエナンチオ選択的である。
【００２０】 アルキル化試薬は好ましくは安定化されたカルバニオン、例えばＥＥ'ＲＣ・Ｍ + の形のカルバニオン(但し、ＥおよびＥ'は電子吸引性置換基であり、Ｍ+は正荷
電対イオンである)である。ＥおよびＥ'は同一でも異なっていてもよく、好まし
くはケト、カルボン酸エステル、シアノおよびスルフォニルからなる群から選択
され、最も好ましくはケトおよびカルボン酸エステルである。
【００２１】 この方法の好ましい実施態様では、触媒を、可溶性６配位子モリブデン(0)錯 体と配位子Ｌ1との配位子交換によってその場で形成させる。この錯体は、Ｍｏ(
0)と安定な錯体を形成するのに効果的な配位子を含み、それは配位子交換の条件
下で配位子Ｌ1によって置換され得るものである。好ましい配位子として、シク ロヘプタトリエン、ＣＯ，低級アルキルニトリルおよび低級アルキルイソニトリ
ルが含まれる。
【００２２】 上記および本発明の他の目的および特徴は、本発明の以下の詳細な記載を添付
図面と関連させて読むと、十分に明白になるであろう。
【００２３】図面の簡単な説明 図１は、パラジウム触媒(a)を使用する、並びにモリブデンおよびタングステ ン触媒(b)を使用するアリル位アルキル化の、一般に有利となる位置選択性を示 す； 図２Ａ−図２Ｄは、本発明のキラルなモリブデン触媒に使用できる数種の代表
的なキラル配位子の製法を示す； 図３はキラル配位子のさらなる例を示す； 図４はアリル基質のアルキル化試薬との反応と、アリル基の異なる両末端での
アルキル化により形成される２種の生成し得る生成物を示す； 図５は、本発明の方法により調製した、反応１４、表１の生成物の、分子内Di
els-Alder反応を図解説明する。
【００２４】発明の詳細な説明 Ｉ．定義 以下の用語は、他の説明がない限り下記の意味である。 “エナンチオマー過剰率”または“ｅ.ｅ.”は、Ｅ1-Ｅ2の量を指し、ここで Ｅ1は１種のエナンチオ配置を有する化合物のフラクションであり、Ｅ2はその鏡
像体配置を有するフラクションである。 “不斉アルキル化”または“エナンチオ選択的アルキル化”は、生成物中のあ
るアルキル化中心について、生成し得るエナンチオマーの１つを他のエナンチオ
マーより過剰に生成させるアルキル化反応を指す。 アリル基では、１位と２位の炭素の間が二重結合であり２位と３位の炭素の間
が一重結合である３炭素部分であり、“アリル位置”は３位置であり、その“両
端”は１および３の位置である。 “結合基”とは、本発明の触媒中で使用されるキラル配位子に関して本書中で
使用するとき、ヘテロ環式基(本明細書中ＣyNで示す)を意味し、これは触媒中の
金属原子に結合する環構成窒素を含んでいる。 “キラル化合物”とは、本発明の触媒中で使用されるキラル配位子に関して本
明細書中で使用するとき、上記定義の２つの結合基がそれに結合してキラルな骨
格を形成するキラルなジオール、ジアミノまたはアミノアルコール部分を意味す
る。ジオール、ジアミノまたはアミノアルコール部分の酸素および/または窒素 原子もまた、触媒中の金属原子に対する結合に関与し得る。 “アルキル”は炭素および水素を含む完全飽和の１価基を指し、環状、分枝状
または直鎖状でありうる。アルキル基の例としては、メチル、エチル、n-ブチル
、n-ヘプチル、イソプロピル、2-メチルプロピル、シクロプロピル、シクロプロ
ピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルエチル、およびシ
クロヘキシルがある。 “低級アルコール”は、炭素原子数１から６のアルキル基を指し、メチル、エ
チル、n-ブチル、i-ブチル、t-ブチル、イソアミル、n-ペンチルおよびイソペン
チルなどがその例である。 “アシル”および“アシロキシ”は、それぞれ-Ｃ(Ｏ)Ｒまたは-ＯＣ(Ｏ)Ｒ( ここでＲはアルキル、アリールまたはアラルキル基である)の形態を有する基を 示している。 “アリール”は、単環(例えばフェニル)または２つの縮合した環(例えばナフ チル)を有する置換されたまたは置換されていない１価の芳香族基を示している 。他の例としては、フリル、ピロール、ピリジルおよびインドールなど、環中に
１つまたはそれ以上の窒素、酸素または硫黄原子を有するヘテロ環芳香族環式基
が含まれる。“アラルキル”は、アリール基でさらに置換されたアルキル(好ま しくは低級アルキル)置換基を示している。
【００２５】II．不斉アルキル化触媒 本発明の不斉触媒は、特定の種類のキラルな配位子を有するモリブデン、タン
グステンまたはクロム八配位錯体である。モリブデンまたはタングステンの錯体
が好ましく、モリブデンのものが最も好ましい。本発明の重要な特徴によると、
この触媒は、アリル性基質のアルキル化を効果的に触媒し、このアルキル化で生
成可能性のある異性体の１種を多く生成させる。とりわけ、この触媒の使用は、
以下で説明するように高いエナンチオ選択性および高度に位置選択性をもたらす
。
【００２６】Ａ． キラル配位子 Ａ１． キラル成分 キラル配位子(Ｌ1で示す)は、構造成分の点からは、本明細書中で定義した１ つのキラル成分と２つの結合成分であると考えることができる。代表的な配位子
の線状化した構造を以下に示す。 ＣｙN−(Ｃ=Ｏ)-Ｘ-Ｃ*Ｒ1Ｒ3-Ｃ*Ｒ2Ｒ4-Ｘ-(Ｃ=Ｏ)−ＣｙN Ｘ=Ｏ、ＮＨ、ＮＲ (Ｒ=低級アルキル)
【００２７】 構造の中心部分によって表わされるキラル成分は、キラルなジアミン、ジオー
ル、またはアミノアルコールから誘導される。このアミンおよび/またはアルコ ール部分は、それぞれ、分子中の第１および第２のキラル中心(星印*の炭素で示
される)に結合している。好ましい実施態様では、両キラル中心は、図示のとお り、直接結合で結合している。即ち、ジアミン、ジオールまたはアミノアルコー
ルが１,２-系である。しかし、キラル中心との間に介在結合を有するキラル成分
(例えば１,３-、１,４-または１,５-系)も同様に有効である。この場合は、キラ
ル中心は、アルキル(炭素-炭素)、アルキルエーテル(炭素-酸素)、アルキルアミ
ノ(炭素-窒素)、またはそれらの組合せから選択される結合を含む、１から３原 子の鎖によって結合されている。このタイプのキラルなジオールおよびジアミン
に基づく化合物の例は、例えば、Trost & Van Vranken, 1992に叙述されている 。
【００２８】 各キラル中心をさらにそれぞれＲ1またはＲ2基で置換する。これらの基は同一
でも異なっていてもよい。これらのグループは、独立してアリール、ヘテロアリ
ール、アラルキル、シクロアルキルまたはヘテロ環から選択される別の置換基で
あり得る。例としては、限定する意図のものではないが、フェニル、ピリジニル
、ベンジル、ナフチル、シクロヘキシル、フラニルおよびピラニルが含まれる。
好ましくはＲ1=Ｒ2である。
【００２９】 Ｒ1およびＲ2は、一緒になって１つの炭素環またはヘテロ環を形成していても
よい。好ましくは、それらは５から７員の炭素環、または３から６の炭素原子と
残りの環上原子が酸素または窒素から選択されるものである５から７員のヘテロ
環を形成するものである。好ましくは、１つまたは２つのヘテロ原子を含むヘテ
ロ環である。例としては、限定する意図のものではないが、ピペリジン、ピペラ
ジン、ピロリジン、モルホリン、ジ-またはテトラヒロドフラン、およびジ-また
はテトラヒドロピランが含まれる。全ての場合に、Ｒ1およびＲ2またはそれらが
形成する環は、置換されていないものでもよく、またはアルキル、アルケニル、
アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アシロキシ、ア
ミド、三級アミン、ニトロまたはハロゲンからから選択される１つまたはそれ以
上の基で置換されていてもよい。除外すべき置換基は、フェノール性基または一
級または二級アミンなどの活性(酸性)水素を有するものである。Ｒ1およびＲ2ま
たはそれらが形成する環は、１つまたはそれ以上の他の環と環縮合していてもよ
い。
【００３０】 上述の構造で示されているように、各キラル中心はＲ3およびＲ4の置換基を有
し四価の炭素である。Ｒ3およびＲ4は一般的には水素であるが、四置換されたキ
ラル中心を有するキラル成分も使用できるが、もちろん、この場合は、どの中心
も２つの同一置換基をもたないことが条件である。
【００３１】 本発明の触媒で使用するのにも適したキラル配位子の特徴的なタイプは、Ｒ1 とＲ2がナフチル基であり、それらが結合して１つの１,１'-ビナフチル系(また は類似の多核性系)を形成しているものである。この場合、本触媒に使用するも のは、キラル成分のアミンおよび/またはアルコール基は２および２'位置にある
。これらの位置は従来の常識ではキラル中心ではないが(すなわち４種の異なる 置換基を有していない)、各ナフチル基は、軸性キラリティといわれる性質を有 するらせん型機構を形成する。
【００３２】 好ましいキラル化合物はキラルな１,２-ジアミンから誘導される。これらの群
のうち、Ｒ1およびＲ2が１つの環を形成しているものが好ましい。このような種
類の特に好ましいキラルなジアミンは、１Ｒ,２Ｒ-トランス-ジアミノシクロヘ キサン(図２Ａ参照)またはそのエナンチオマーである１Ｓ,２Ｓ-トランス-ジア ミノシクロヘキサンであり、これらの化合物は両方とも市販されている。図２−
図３は、５および７員環に基づくキラル配位子をさらに示す。トランス-１,２- ジアミノ-１,２ジフェニルエタンなど、かさ高い置換基を持つジアミンも好まし
い。いくつかの代表的なキラル配位子について以下で述べる。
【００３３】 これらのキラルなジアミン、ジオールおよびアミノアルコールの多くは市販さ
れている。これらの化合物は、アミノ酸、糖類、酒石酸エステなどの天然に存在
するキラルな前駆体からも、確立された合成手順を使用して調製できる。キラル
化合物はまた、高い立体選択性を有する公知の合成方法を使用して、アキラルま
たはラセミ前駆体からも調製できる。この方法の開発は、長年活発に研究されて
きた分野であり、たくさんの論文、本および報告書がある。該配位子の調製に特
に有用であるよく知られた例としては、アリル位アルコール(Katsuki and Sharp
less)および他のオレフィン(例えばJacobsen 1990; Collman, 1993)の不斉エポ キシ化が含まれる。これらのエポキシドは、適切な求核試薬を使用する開環反応
で容易にキラルな１,２-ジオールまたはアミノアルコールに変換でき、例えばア
ジ化物を使用すれば続いて水素化することによりアミノアルコールを与える。エ
ナミンのヒドロホウ素化は、キラルなβ-アミノアルコールの調製に使用されて いる(Singaram, 1994)。該配位子の調製に有用であり得る他の反応には、ケトオ
キシム類(Boundreau, 1996)およびビス-イミン類(Neumann, 1992)の位置選択的 還元、およびエポキシドおよび他の不安定な環のエナンチオ選択的開環(Jacobse
n, 1997)がある。
【００３４】 多くの場合、特に結晶性塩を形成し得る化合物、例えば多種のアミン、では、
光学分割は光学純度の高い化合物を与える。例えば、１,２-ジフェニルエタンジ
アミンのラセミ体の光学分割は、(＋)および(−)エナンチオマーを、それぞれ、
９９％および９７％を超える光学純度で与え(Saigo et al)、トランス-１,２-ジ
アミノシクロヘキサンのラセミ体は、乳酸塩を介して９９％を超える光学純度に
分割された(Imaoka,1995)。キラルな支持体上でのラセミ化合物のクロマトグラ フィーも有用であることが判明している。
【００３５】Ａ２． 結合成分 キラルなジオール、ジアミン、またはアミノアルコール中の、キラルなアミン
および/またはアルコール部分と結合するものには、上述の線状化した構造でＣ ｙNおよびＣｙN'で代表的に示している、結合基として本明細書中で言及してい る２つのグループがある。これらの結合基は(同一のものが好ましいが異なるも のでもよい）ヘテロ環式環であり、それぞれ触媒錯体中の金属原子との結合に有
効な環構成窒素原子を有する。それぞれのヘテロ環式基は、好ましくは、１から
６の環炭素原子と酸素および窒素から選択される残りの環構成原子をもつ５-か ら７員環である。このようなヘテロ環の例としては、ピリジン、ピリミジン、ピ
ラジン、トリアジン、トリアゾール、ピラゾール、ピロール、イソピロール、ピ
ロリジン、イミダゾール、オキサゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、お
よびそれらの類似体、およびベンゾキサゾール、ベンゾイミダゾール、インドー
ル、キノリンおよびイソキノリンなどの多様性構造の基が含まれる。好ましい部
類として炭素-窒素芳香族環が含まれる。これらの基のうち、単環６員環、例え ばピリジンおよびピリミジン、が好ましく、ピリジンが最も好ましい。それぞれ
の結合基ＣｙNは、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アルコキシ 、アリールオキシ、アシル、アシロキシ、アミド、三級アミン、ニトロまたはハ
ロゲンから選択される１つまたはそれ以上の基で置換されていてもよく、１つま
たはそれ以上の付加環と環縮合していてもよい。
【００３６】 結合基はキラル成分と結合している。さらに具体的にいうと、キラル成分のア
ミンおよび/またはアルコール部分と好ましくは結合環窒素と隣接した環構成炭 素上で結合している。従って、２-ピリジル基は好ましい結合基である。このグ ループは、好ましくは、構造I−VIII(図２および３)に示すように、キラル成分 、例えばエステルまたはアミドと、カルボニル結合を介して結合している。これ
らの結合は、下記の配位子のキラルな結合成分の前駆体から容易に調製できる。
しかし、類似の配位子構成をもたらす他の安定な結合を使用してもよい。
【００３７】Ｂ.キラル配位子の調製 上述のキラル配位子は、例えばキラルなジアミン、ジオール、またはアミノア
ルコールなどのキラル成分と、ＣｙNで示した成分または成分群の適当なカルボ ン酸誘導体またはあるいはスルホン酸誘導体との縮合反応で都合よく調製できる
。代表的な調製方法を図２Ａに示す。(１Ｒ,２Ｒ)-トランス-ジアミノシクロヘ キサンと２-ピリジンカルボン酸(ピコリン酸)とのＤＣＣ(ジシクロヘキシルカル
ボジイミド)-媒介カップリング、またはＤＭＡＰ(ジメチルアミノピリジン)で触
媒される、エステル、酸無水物、または酸ハライドなどの他のより反応性の酸誘
導体により、キラル配位子Ｉ（Ｎ,Ｎ'-１Ｒ,２Ｒ-シクロヘキサンジイルビス(２
-ピリジンカルボキサミド)）を調製する。それぞれシクロへプタンおよびインダ
ンをベースとする配位子IVおよびＶ(図３参照)は、同様の方法で調製できる。キ
ラル配位子II（(１Ｒ,２Ｒ-Ｎ-Ｎ-ビス(２-ピリジンカルボキサミド)-１,２-ジ アミノ-１,２-ジフェニルエタン；図３）は、Fenton et alまたはAdolfsson et
alの方法に従って調製できる。ピロリジンをベースとする配位子IIIは、図２Ｂ に示すように、天然の(＋)-酒石酸を出発物質として６段階で容易に入手できる 。ベンジルアミンと縮合させ、次いで水素化アルミニウムリチウムと反応させ、
メシル化し、ビスメシル化物を得る。対応するジアジドへ変換させ、次いで還元
してジアミンを得る。このものは、トリフェニルホスファイトの存在下でピコリ
ン酸とカップリングさせて、ピロリジン配位子III 収率４４％を変換させた。
【００３８】 配位子VIIは、図２Ｃに示すようにして合成する。４-ニトロ-２-シアノピリジ
ンを４-ニトロ-２-ピコリン酸へ変換させ、次いで対応する酸塩化物を１Ｓ,２Ｓ
-１,２-シクロヘキサンジアミンとカップリングさせる。配位子VIIIの合成には 、４-ニトロ-２-シアノピリジンから４-メトキシ-２-ピコリン酸を公知方法に従
って合成し(図２Ｄに示す)、１Ｓ,２Ｓ-１,２-シクロヘキサンジアミンとカップ
リングさせる。図３に示す配位子VIも、６-メチル-２-ピコリン酸を使用して同 様に調製する。
【００３９】 非対称配位子(ＣｙNとＣｙN'が異なるもの)の調製においては、第１のカルボ ン酸またはスルホン酸誘導体 １当量を加え、次いで第２のカルボン酸またはス
ルホン酸 １当量を加える。一般的に最初の反応中に、対称性ジ置換配位子を形
成する副反応はほとんどない。この方法で例えばピリジン結合基１つとキノリン
結合基１つを有する配位子を調製できる。
【００４０】Ｃ．触媒の調製 キラル触媒は、配位子Ｌ1、のＭｏ(0)、Ｗ(0)またはＣｒ(0)の可溶性８面体錯
体との配位子交換により容易に調製でる。この場合、モリブデンおよびタングス
テン錯体が好ましく、モリブデン錯体が特に好ましい。適切な出発錯体は、出発
錯体を安定化させる配位子を有する錯体であるが、キラル配位子Ｌ1を穏和な条 件下で置換することも可能である。このような配位子として、例えば、シクロヘ
プタトリエン、一酸化炭素、低級アルキルニトリル若しくはイソニトリル、また
はそれらの組合せが含まれる。特に好ましい出発錯体は、シクロヘプタトリエン
モリブデントリカルボニル（Ｍｏ(ｈ3-Ｃ7Ｈ8)(ＣＯ)3）、モリブデンヘキサカ ルボニル（Ｍｏ(ＣＯ)6）およびモリブデントリス(プロピオニトリル)トリスカ ルボニル（ＣＨ3ＣＨ2ＣＮ)3Ｍｏ(ＣＯ)3である。
【００４１】 配位子Ｌ1および出発錯体を、ＴＨＦまたはトルエンなどの不活性な非プロト ン溶媒中で、好ましくは約１：１から約１：２の範囲、さらに好ましくは約１：
１.１から約１：１.５の範囲のモル濃度比で撹拌する。一般的に、大量調製では
、出発金属錯体対してわずかに過剰量の配位子Ｌ1が必要となる。
【００４２】 活性触媒錯体の正確な構造は決定的には確立していないし、本発明を限定する
意図もないが、活性錯体は配位子：金属の割合が１：１であり、共役不飽和部を
有すると考えられる。
【００４３】 下記の実験用として１：１.５の割合の(ＣＨ3ＣＨ2ＣＮ)3Ｍｏ(ＣＯ)3と配位 子Ｌ1を触媒の調製に使用し、室温またはＴＨＦ還流下に(６５℃)反応を行なっ た。触媒錯体はこのようにして生成させ、以下に示す実施例では、そのままアル
キル化に使用した。
【００４４】III．不斉アリル位アルキル化方法 Ａ．一般操作 本発明の不斉アルキル化は、上述のキラル触媒を触媒量含む溶液中でアリル基
質とアルキル化試薬を接触させて実施する。好ましい実施態様では、この触媒は
、上述のように、キラル配位子Ｌ1と可溶性出発錯体との反応によって触媒がそ の場に生成させる。触媒生成後に、アルキル化試薬とアリル基質を加える。本発
明の他の実施態様では、触媒を基質およびアルキル化試薬に加えてもよい。
【００４５】 これらの操作全てを、例えばＴＨＦ、エーテル、トルエン、他の炭化水素溶媒
、塩素化溶媒、またはそれらの混合物などの適当な非プロトン性および非錯体性
溶媒中、不活性ガス(例えば乾燥窒素またはアルゴン)雰囲気下で実施する。この
反応は室温およびＴＨＦ還流下(６５℃)両方で好適に進行し、低温では反応時間
が長いほど高い選択性となる(例えば表１に示すように)。ＴＨＦとトルエンの混
合溶媒も優れた結果を与える。最適反応時間および温度は、基質の構造、触媒の
レベル、所望する選択性の度合いなどの因子に応じて変わるが、当業者は通常の
実験で決定できるであろう。
【００４６】 触媒は一般的に、標的アリル基に関して約１５モル％またはそれより少ないく
らいのレベルで有効である。好ましいレベルは約０.５から１５モル％の範囲で あり、さらに好ましくは１から１０モル％である。より反応性が少ない配位子お
よび/または基質には、より多くの触媒を使用してもよい。
【００４７】 アルキル化試薬は求核炭素種であり、好ましくはマロン酸エステルまたはベー
タ-ケトエステルから誘導される安定化カルバニオンである。攻撃炭素位にアル キルおよびアリル位置換を含むアルキル化試薬が有効であることが判明している
(表１、８−１４行)。酸素-または窒素-をベースとする他の求核種も考慮できる
。
【００４８】 この基質は、アリル位置に脱離基を有するアリル基を含む化合物である。本発
明の方法によれば、本明細書に記載した触媒錯体を使用する該基質のアルキル化
は、該アルキル化で生じ得る可能性のある異性体の中の１種が多くなったアルキ
ル化生成物を調製するのに有効である。本発明の利点は非対称性置換アリル基で
最も明確にみられる。“非対称性置換”とは、アリル基がその両末端(１位と３ 位、３位がアリル位置である)で異なる基を含むこと(脱離基は考慮しない)を意 味する。そのような場合には、以下説明のとおり、高度に位置選択性およびエナ
ンチオ選択性の両方が示されている。
【００４９】 予備試験結果では、これらの触媒組成物および触媒方法が、対称的置換アリル
基（すなわち脱離基を除いて、１位および３位が同一置換基を有する）のエナン
チオ選択的アルキル化に有用であった。このような基質の簡単な例は３位に脱離
基をもつシクロペンタンである。
【００５０】 図４は、代表的な非対称性置換基質１および２を示す。この場合、脱離基はカ
ーボネートまたはアセテートである。これらは、さらに一般的に、Ｒ'−ＣＨ＝ ＣＨ−ＣＲ''Ｈ−Ｘ(１)またはＲ'−ＣＨＸ−ＣＨ＝ＣＲ''Ｈ(２)構造で表わす ことができ、ここでＸは脱離基であり、Ｒ'およびＲ''は例えばアルキル、アル ケニル、アリール、アルキニル、またはヘテロアリールなどの置換基である。好
ましい基質は、より高度に置換されている末端が脱離基から離れているもの(す なわち２に対して１)であるが、例えば表１に示すように、後者のタイプの基質 についてもよい結果が得られている。特に好ましい基質は、Ｒ'がアリール、ヘ テロアリール、またはアルケニルである構造１のものであり、すなわち、Ｒ'が アリル性二重結合と共役系を形成するものである。Ｒ''は好ましくは水素である
が置換基であってもよい。しかしながら、アリル性システムにおけるより高度に
置換された位置(すなわちＲ'を保持している炭素上)におこなう)にアルキル置換
基を導入することは、収率を減少させ、位置選択性も反転させ一般的に減少させ
ることがわかった。
【００５１】 このアルキル化触媒およびその触媒方法の非常に有用な特徴は、本明細書中に
示したデータからわかるとおり、より高度に置換されたアリル基の末端が有利と
なる高度な位置選択性である。概略を表１に示すこの反応は、例えば約８３％( ５：１ 生成物比)の選択性を確実に与え、さらに約９７％(３２：１ 比)または それ以上の選択性も普通である。
【００５２】 この反応のＴＨＦ溶媒として使用する一般的な手順の１つを、下記の実施例１
で説明する。このプロセスは、キラル配位子Ｉを使用するマロン酸ジメチル種に
よる様々な基質のアルキル化について、様々な反応時間および温度で使用できる
。得られた結果を表１に示す。代表的な反応では(エントリー１)、キラル配位子
Ｉを組込むキラルモリブデン触媒 約１０mol％(出発Ｍｏ錯体をベースとしてい る)を、ナトリウム マロン酸ジメチル(３、Ｒ＝Ｈ)とともに１(図４)のアルキ ル化に使用した。 生成物４：５(Ａｒ＝Ｐｈ、Ｒ＝Ｈ)の ９７：３比が収率８８
％で得られ、生成物４はe.e.９９％であった。この反応は還流下より室温(エン トリー２)で行なうときの方がむしろよい収率が得られ、しかも位置選択性がい くらか改善されており、さらにe.e.も同様に高い。
【００５３】表１ Ｍｏ触媒利用不斉アリル位アルキル化a
【表２】 a)全ての反応を１０mol％ (ＣＨ3ＣＨ2ＣＮ)3Ｍｏ(ＣＯ)3 、１５モル％ Ｉ(Ｔ ＨＦ中０.１Ｍ)で行った。b)単離収率；カッコ内の収率は回収した出発物質に基
づいている。c,d)Daicel Chiracel ODを使用するキラルＨＰＬＣで測定(ヘプタ ン-イソプロパノールで溶出)。主要異性体を、４(Ａｒ＝Ｐｈ、Ｒ＝Ｈ)および４
(Ａｒ＝１-ナフチル、Ｒ＝Ｈ)について文献との対比により、Ｓとし、残りを異 性体とする。しかし置換基の優先度のため、反応８の生成物(Ａｒ＝Ｐｈ)と同じ
絶対的配置がＲ配置と対応する。e)eeはその後の変換生成物について決定した。
【００５４】 エントリー５−７は、様々な芳香族環に基づいて得られた対応結果を示す。電
子豊富なチオフェン環(エントリー５)、電子不足なピリジン環(エントリー６)お
よびかさ高いナフタレン基質(エントリー７)全てで高い収率および選択性が得ら
れた。
【００５５】 アルキル化試薬３ｂ(図４)の使用により求核種の立体的かさ高さが増すと、炭
素環およびヘテロ環基質の両方で同様の非常によい結果がもたらされる(エント リー８−１２)。チオフェン基質の場合のみ、生成物(エントリー１３)のe.e.(７
５％)のいくらかの減少があったが、この反応の最適化は試みていない。位置選 択性は依然としてよい(約９３％、または生成物比１３：１)。
【００５６】 アリルマロン酸エステル求核種３ｃを使用することにより、アルキル化試薬の
立体的かさ高さがさらに増す場合、位置選択性およびエナンチオ選択性はなお依
然として非常によい(エントリー１４)。第二炭素位に脱離基を有するフラン基質
の場合、カーボネート２ａよりアセテート２ｂを使用する方がよい。
【００５７】 配位子Ｉを使用する対応するタングステン触媒が、高いe.e.を与えることが判
明したが、収率は低く、モリブデン触媒に匹敵する位置選択性を得るには高い濃
度が必要である。エントリー１の反応をタングステン触媒で実施する場合、(Ｃ Ｈ3ＣＨ2ＣＮ)3Ｗ(ＣＯ)3をＴＨＦ溶媒中、６０℃で配位子の１：１.５混合物と
撹拌したとき、４：５(Ａｒ＝Ｐｈ、Ｒ＝Ｈ)(４はee９８％である)が１９：１の
割合でわずかな収量が観測された。触媒を１５mol％まで増やすと、収率は５５ ％まで増加し、４：５比率は４９：１の割合まで増加した(４はee９８％のまま である)。
【００５８】 以下の部分は、異なる反応パラメーターを変化させたときの効果を示して反応
の範囲を例示説明するものである。反応は以下に示す実施態様および実施例に限
定されないものとして理解されるべきである。
【００５９】Ｂ.キラル配位子 表２は、アルキル化試薬としてマロン酸ジメチル、および、図２および図３で
示す配位子IIおよびIIIから調整した触媒(それぞれジフェニルエタンおよびピロ
リジンをベースとする)を使用する、メチルシンナミルカーボネートのＭｏ-触媒
利用アルキル化反応の結果を示す。表に示すとおり、両方の配位子とも選択性は
よいが、回収率は一般にシクロヘキシル配位子Ｉを使用する場合と比べて低い。
【００６０】
【表３】 a)表示した溶媒システム中、Ｍｏ(ＣＯ)3(ＥｔＣＮ)3 ０.１当量、配位子II−II
I ０.１５当量、カーボネート １.０当量、マロン酸ジメチル ２.２当量および 水素化ナトリウム ２.０当量 (約０.１モル) の存在下で全ての反応を実施した 。b)単離収率：カッコ内の収率は回収した出発物質に基づいている。 c)1Ｈ Ｎ
ＭＲスペクトル分析により生成物割合を測定した。d)単離した生成物のエナンチ
オ選択的ＨＰＬＣによりエナンチオマー過剰率を測定した。主要エナンチオマー
の絶対的立体化学をＳとしたが、旋光度と文献値との比較に基づくものである。 e)Ｍｏ(ＣＯ)3(ＥｔＣＮ)3 ５mol％のみ使用した。
【００６１】 トルエン/ＴＨＦ １：１を溶媒として使用すると非常によい結果が得られた。
ピロリジン配位子IIIの場合、収率および位置選択性が改善され、エナンチオ選 択性は高いままであった(エントリー３)。ジフェニル配位子IIのとき、反応は３
時間で完了し、生成物は、収率９５％で単離され、非常によい位置選択性(９５ ：５)およびエナンチオ選択性(９９％ee)であった(エントリー４)。触媒をトル エン中(６０℃、１ｈ)でこの溶媒系を使用して調製し、基質およびアルキル化試
薬をＴＨＦ溶液として添加する(実施例２参照)。
【００６２】 表３は、配位子IV−VIII(図２および３に示す)から形成させた触媒を使用する
、マロン酸エステルと数種の基質との反応を示す。シクロヘキシル配位子Ｉより
少ない光学選択性を与えるものであることが知られているので、チオフェンおよ
びナフタレン誘導体を基質として選択した。
【００６３】表３ 様々なキラル配位子の使用
【表４】
【００６４】 シクロヘプチル配位子IVは、反応時間は長いが、シクロヘキシル配位子Ｉと同
程度の選択性であった。このグループ中の残りの配位子である、メトキシ置換さ
れたピリジル結合基を有するシクロヘキシル配位子VIIは、最良の選択性を示し 、反応時間も最も短かった。
【００６５】 上述のとおり調製し、配位子Ｉ中の１つのピリジル基の代わりに２-キノリニ ル基を有する非対称性配位子を組込んでいるモリブデン触媒は、反応速度は概し
てより遅いが配位子Ｉで得られたものと同程度のエナンチオ選択性であることが
わかった。
【００６６】Ｃ．基質 Ｃ１．芳香族ポリエン トルエン/ＴＨＦ １：１中でジフェニル配位子IIを使用する、様々なカーボネ
ート基質のアルキル化を、表４に示す。全ての反応を、トルエン/ＴＨＦ １：１
中、Ｍｏ(ＣＯ)3(ＥｔＣＮ)3 ０.１当量、配位子II ０.１５当量、マロン酸ジメ
チル ２.２当量および水素化ナトリウム ２.０当量の存在下で、実施例２の一般
的手順に従って行なった。
【００６７】 ２-フリル誘導体６は、非常によい位置選択性(９５:５)およびエナンチオ選択
性(９８％)をもって、収率７１％でアルキル化された(エントリー１)。このグル
ープでは、１-ナフチルカーボネート７が最良の位置選択性(９８:２)で得られた
。これは、収率９１％でアルキル化されており、エナンチオマー過剰率は８７％
であった(エントリー２)。
【００６８】 ジエン系８(エントリー３)もまたよい結果を与え、３時間で反応が進行し、よ
い位置選択性(１２ａ/１２ｂ ８６:１４)および非常によいエナンチオ選択性(９
８％ee)をもって非常によい収率(９５％)で得られた。単離生成物の1Ｈ ＮＭＲ スペクトルでは、Ｃ５位のアルキル化から誘導される生成物の痕跡はなかった。
【００６９】 芳香族トリエン基質９(エントリー４)も高いエナンチオ選択性(９７％)で変換
されたが回収率は幾分か低かった。この反応は、基質８の場合のように、他のア
ルキル化生成物 (すなわちＣ５またはＣ７位のアルキル化により誘導される) が
なく、対応するシス異性体もないことが1Ｈ ＮＭＲから確認されたという意味で
高度に位置選択性で進行した。
【００７０】表４ ジフェニル配位子IIを使用する不斉Ｍｏ触媒利用アルキル化
【表５】 a)単離収率。カッコ内の収率は回収した出発物質に基づいている。 b)単離生
成物の1Ｈ ＮＭＲスペクトル分析からａ：ｂの割合を測定した。 c)単離した生
成物のエナンチオ選択的ＨＰＬＣから測定した。主要エナンチオマー１０−１３
aの絶対的立体化学は、旋光度と１１ａの文献値との比較に基づいて付与した。
【００７１】Ｃ２．非芳香族基質 例えばメチル-２-ブテニルカーボネート、メチル(４-メチル-２-ペンテニル) カーボネートおよびメチル(２-シクロペンテニル)カーボネートなどのモノオレ フィン基質のアルキル化の試行を、実施例２の一般的手順に従って行なったが、
アルキル化生成物は全く測定できなかったかまたはただ痕跡量を生じるのみであ
った。しかしながら、共役ポリエンおよびエニンとの反応は下記のとおり非常に
よかった。いくつかのジエン基質の反応を表５に示す。
【００７２】表５ 非芳香族ジエン基質の不斉Ｍｏ触媒利用アルキル化a)
【表６】 a)表示した溶媒システム中、触媒 ０.１当量、配位子 ０.１５当量、基質 １.０
当量、マロン酸ジメチル ２.２当量および水素化ナトリウム ２.０当量 (約０. １モル) の存在下で全ての反応を実施した。 b)単離収率：カッコ内の収率％は
回収した出発物質に基づいている。 c)単離生成物を1Ｈ ＮＭＲスペクトル分析
で測定した。d)エナンチオ選択的ＨＰＬＣで単離した生成物から測定した。 e)
配位子IIを使用した。 f)２０mol％触媒と３０mol％配位子Ｉを使用した。
【００７３】 シクロヘキシル配位子Ｉ(エントリー１−２)またはジフェニル配位子IV(エン トリー３)のどちらかを使用して、ジエン基質１４および１５により優れた結果 を得た。基質１６−１８(エントリー４−６)も高い選択性および良好な位置選択
性(＞９：１)でアルキル化されたが、エナンチオマー過剰率は若干低かった。ヘ
テロ環非芳香族ジヒドロピランカーボネート１９のアルキル化もまた高結果であ
った(エントリー７)が、許容できる速度で反応させるためには大量の触媒(２０m
ol％)が必要であった。
【００７４】 これらの結果は、非芳香族基質のアリル位アルキル化が、より高度に置換され
たアリル位で、非常に優れた収率および極めて良好な位置選択性およびエナンチ
オ選択性で行なわれた、これまでで最初の例であることを意味している。例えば
、基質１８は、本方法を使用して非常によい位置選択性(９４:６)および８６％ を超えるエナンチオマー過剰率をもって、２時間以内に収率９６％でアルキル化
される。一方、最近記述されたＰｄ触媒利用方法(Pretot et al., 1998)では、
同じカーボネート１８のアリル位置異性体はがかなり低い位置選択性およびエナ
ンチオ選択性をもって(それぞれ７５:２５および５１％ee)７５％の収率でアル キル化された(下記のＤ.のアルキル置換された基質の検討を参照)。
【００７５】 カーボネート２６または２７のようなトリエン系もまた良好な収率および優れ
た位置選択性およびエナンチオ選択性でアルキル化される(表６)。各場合では、
ほんの１０mol％の触媒しか必要とせず、１つの分枝状異性体(２８ａおよび２９ ａ )だけを得ることができる。芳香族トリエン基質１３の場合、Ｃ５およびＣ７ 位でのアルキル化は1Ｈ ＮＭＲスペクトル分析によっては観察されなかった。
【表７】 a)単離収率。カッコ内の収率は回収した出発物質に基づくものである。 b)ａ：
ｂの割合は単離生成物の1Ｈ ＮＭＲスペクトル分析により測定した。 c)絶対立
体配置は測定していない。
【００７６】 下記の芳香族アルキン基質３０は、１０mol％の触媒で、高い収率および良好 な位置選択性(８４:１６)および非常によいエナンチオ選択性(９９％ee)でアル キル化される。これらの結果とは対称的に、該基質のＰｄ触媒利用反応では、多
くの場合立体選択性が低く、シス/トランス混合物を生じる。例えば、マロン酸 エステルによるカーボネート３０の、Ｐｄ(0)触媒利用のアルキル化(５mol％Ｐ ｄ2(dba)3・ＣＨＣｌ3、２５mol％ ＰＰｈ3、ＴＨＦ、室温、２時間)では、３１
ｂと３１ｃの混合物(割合比５８:４２)が生じた。
【００７７】
【化１】
【００７８】 非芳香族アルキン３２では、回収率はやや低かった(表７、エントリー１)。し
かし触媒の量を２０mol％に増やすと、良好な位置選択性(８８:１２)および非常
によいエナンチオ選択性(９９％ee)で、収率もかなりよくなった(８１％)。ホス
フェート脱離基では、より少量の触媒(１０mol％)で良好な収率(８２％)および エナンチオ選択性(９６％)でアルキル化生成物が得られたが、位置選択性はかな
り低くなった(エントリー４)。
【００７９】
【表８】 a)単離収率。カッコ内の収率は回収した出発物質に基づいている。２つの位置異
性体は分離していない。 b)単離生成物の1Ｈ ＮＭＲスペクトル分析により測定
した。 c)単離生成物のエナンチオ選択性ＨＰＬＣから測定した。 d)変換は粗
生成物の1Ｈ ＮＭＲスペクトル分析によると４７％であった。 e)粗生成物の割
合は７７:２３(1Ｈ ＮＭＲ)であった。 f)基質およびマロン酸エステルを加え る前に、プレ形成した触媒に１０mol％ ＤＭＳＯを加えた(６０℃、１時間)。
g)粗生成物の1Ｈ ＮＭＲスペクトル分析によるものである。 h)検出せず。
【００８０】 この反応で生成する副次的な直鎖状生成物も立体選択的であることが観察され
る。直鎖状生成物は、常に高度にトランス選択的で得られ、一般にシス異性体は
痕跡量しか検出されない。この立体選択性は、直鎖状カーボネートのみでなく分
枝状基質でも同様に観測される。
【００８１】 脱離基の検討について以下に叙述するように(セクションＤ)、この反応はまた
、アリル末端に簡単なアルキル置換を有する置換基など(例えばクロチルクロラ イド)についても好適に実施できる。
【００８２】Ｃ３．ハロゲン化基質 臭素置換されたアリールカーボネート３５は、良好な位置選択性(９５:５)お よびエナンチオ選択性(９０％ee)で、収率８３％で変換される(表８)。
【００８３】
【表９】 a)全ての反応を、Ｍｏ(ＣＯ)3 (ＥｔＣＮ)3 ０.１当量、配位子 ０.１５当量、
基質 ０.１当量、マロン酸ジメチル ２.２当量、ＮａＨ ２.０当量の存在下で実
施した。 c)単離収率；カッコ内の収率は回収した出発物質に基づいている。
d)1Ｈ ＮＭＲスペクトル分析により測定した。 e)エナンチオ選択性ＨＰＬＣに
より測定した。
【００８４】 表８から分かるように、用いたすべての配位子で同程度のエナンチオ選択性が
達成されるが、位置選択性はピロリジン配位子III(エントリー２−４)の場合と 比べて幾らか低かった。また、配位子Ｉについても、トルエン/ＴＨＦを溶媒と して使用すると、高い回収率およびより良い位置選択性が得られた(エントリー １−２)。
【００８５】 本発明の各実施例の構成は、反応の有用性および選択性について例示説明して
いるが、アリル性基質は、医薬的に有用なキラル化合物の合成時に、さらに複雑
な分子の１部を形成し得ると理解されるべきである。
【００８６】Ｄ．脱離基 好ましい脱離基は、この反応条件下で求核種によって置換され得るものである
が、求核種の関与なしには分離しない傾向のものである。これらには、例えば上
述の脱離基(低級アルキルエステルまたはカーボネート)またはクロライドが含ま
れる。表９に反応への各種脱離基の効果を示す。
【００８７】
【表１０】 a)全ての反応を、Ｍｏ(ＣＯ)3 (ＥｔＣＮ)3 ０.１当量、配位子 ０.１５当量、
基質 ０.１当量、マロン酸ジメチル ２.２当量およびＮａＨ ２.０当量の存在下
で実施した。 b)単離収率；カッコ内の収率は回収した出発物質に基づいている
。 c)単離した生成物の1Ｈ ＮＭＲスペクトル分析により測定した。 e)単離し
た生成物のエナンチオ選択性ＨＰＬＣにより測定した。
【００８８】 カルバメート(カルバミン酸エステル)およびトリフルオロアセテートは、概し
て、Ｍｏ触媒利用アルキル化反応用の有用な脱離基であることが示されている(D
vorak et al.,1995)。表９からわかるとおり、これらの群、特にトリフルオロ酢
酸、は、本反応にも有用である。
【００８９】 様々な脱離基を、Ｍｏ(ＣＯ)3 (ＥｔＣＮ)3および配位子Ｉから調製された触 媒を使用して、さらに反応性の低いクロチル基質について検討した。結果を表１
０に示す。
【表１１】
【００９０】 収率は単離収率である。生成物Ｃは競合的非触媒性置換反応によって生ずる。
脱離基をクロライドからジフェニルホスフィナートに代えても、同程度の結果が
得られるが、ジフェニルホスフェート基質では反応は起こらなかった。しかしジ
エチルホスフェートの反応では、良好なエナンチオ選択性のみならず高度に位置
選択性のアルキル化生成物が得られる。大量の触媒(２０mol％)、またはよりか さ高い脱離基であるジイソプロピルホスフェート(最終エントリー) の使用によ り、非触媒性のＳＮ2反応から競合作用を減らし、さらによい結果が得られる。
【００９１】 これらの結果は、脂肪族アリル基のアリル位アルキル化について、位置選択性
およびエナンチオ選択性に関してこれまでで最も好結果を示したものである。こ
れらの反応における位置選択性の減少は、第一義的に(独占的でないとしても)競
合する非触媒利用反応によるものと考えられていたことに注目すべきである。触
媒利用反応は付加生成物Ａの高いe.e.で示されるように、一層高度に位置選択性
である。よりかさ高い置換基を有する、および/または、アリル基の２位に脱離 基を有する(例えば１端に)基質の反応では、より良い結果が得られるものと期待
される。
【００９２】Ｅ．求核種 モリブデン触媒利用アリル位アルキル化の目下の問題は、有効な求核種の範囲
が限られていることである。これまでのところマロン酸エステルの場合にのみ一
貫した結果が得られている。しかし本発明の反応では、非環式ケトエステルでも
よい結果が得られている。下記の表１１は、本発明のシステムにおいて、アセト
酢酸メチルを使用するアルキル化の結果を示す。表１１ メチルアセトアセテート(acac)を用いるアルキル化
【表１２】 (a)単離収率；カッコ内の収率は回収した出発物質に基づいている。
【００９３】 ホスフェート脱離基(例えばシンナミルホスフェート)を有する基質は、アセチ
ルアセテート(acac)求核種に対して高い反応性を示すが、非触媒利用反応からで
も生成物の増加を示す。触媒を増やして(２０mol％)使用したところ、競合生成 物の量が減少し、位置選択性が向上した。
【００９４】 ４-メトキシ-ベンゾイル酢酸メチルケトエステル(下記)は、シンナミルホスフ
ェートと反応し、アリル位アルキル化生成物の１:１ジアステレオマー混合物を 良好な位置選択性で生ずる。生成物の脱カルボキシル化後のエナンチオ選択性を
測定したところ、９９％を超えていた。
【００９５】
【化２】
【００９６】 置換したマロン酸エステルもまた本反応に使用することができる。例えば、カ
ーボネート４０とナトリウムメチルマロン酸ジメチル(dimethyl sodio methylma
lonate)との反応により、加水分解および脱カルボキシル化を経て、酸化合物４ ２ (ほぼ確実に２位におけるジアステレオ異性体混合物である)、Artemesia trid
entada tridentada のモノテルペン構成物質であるメチルマントリネート(manto
linate)を得ることができる。
【００９７】
【化３】
【００９８】ＩＶ．分子内Diels-Alder反応 この立体および位置選択的アルキル化反応の有用性は、さらにそれにつづく、
図５に示す、表１の反応１４のアルキル化生成物(主に４ｃ(Ｒ=アリル))につい てのDiels-Alder反応により示される。水:エタノール ５:２中で生成物を８０ ℃で加熱すると、ジアステレオマー性Diels-Alder付加体４３および４４(図５) が３：１の割合で得られた。キラルＨＰＬＣで測定したところそれぞれ９８％の
e.e.であった。
【００９９】 他の実施態様では、メチルシンナミルカーボネートと (２Ｅ,４Ｅ)-ヘキサジ エニルマロン酸ジメチルエステルとのＭｏ触媒利用反応が、非常に良好なエナン
チオ選択性(＞９４％ee)(下記参照)で分枝生成物４５を収率６０％で生成させる
。アルキル化生成物４５をトルエン中で１５０℃(封管中)、４８時間加熱すると
、1Ｈ ＮＭＲメトキシカルボニルシグナルの積分により測定したとき、Diels-Al
der付加体４６として仮に同定された生成物を、４９:４４:７の割合の３種の異 性体混合物()として、収率７３％で得られた。（明らかに理論的に可能な４種の
Diels-Alder付加体の１つは生成しなかった。）
【０１００】
【化４】
【０１０１】 さらなる実施態様として、下記の基質２６をアリルマロン酸ジメチルと反応さ
せると、２種の化合物の５:１混合物が得られる(下記)。この分枝状異性体４７ を単離し、純粋な形態を収率７１％で得た。４７をトルエン中(封管中)１５０℃
で１５時間加熱し、1Ｈ ＮＭＲメトキシカルボニルシグナルの積分により測定し
たとき、仮にDiels-Alder付加体４８と同定した生成物を、３:３:１:１の割合の
４種の異性体混合物として得た。
【０１０２】
【化５】
【０１０３】Ｖ．有利点 本反応は広い温度範囲で高度の選択性を示し、かなり厳格なキラル活性部位を
示唆している。より多く置換された末端部位での攻撃について観察されるこの位
置選択性は、これまでのアキラルなモリブデン触媒によるものより概して顕著に
高度である。例えば、前述のとおり、これまでのメチルマロン酸ジメチルとシン
ナミル基質とのモリブデン触媒利用アルキル化(Trost & Lautens, 1982, 1987,
Trost & Merlic, 1990)は、通常、置換の少ない方のアリル末端での攻撃を導く 。一方、本明細書記載のキラル配位子を使用すると、広い範囲の基質で、より多
く置換された末端部位での攻撃に対する良好な選択性が確認された。
【０１０４】 反応速度もまた、一般的に２４時間またはそれ以上の還流加熱を必要としたこ
れまでのモリブデン触媒と比較して顕著に向上している (Trost & Lautens, 198
2, 1987, Trost & Merlic, 1990, Merlic, 1988)。Meric(1988)が使用したキラ ル配位子もまた、e.e.が低い生成物を生成させた。これに反して、本明細書中で
報告している反応は、一般的に還流下では２−３時間内に、また、室温では２４
時間以内に進行し、高度にエナンチオ選択性の生成物を生成させる。
【０１０５】 この反応は、また上記のとおり基質に関して卓越した応用性も示しており、ポ
リエン、ハロゲン化基質、様々なアリール基質について良好な結果を与え、さら
に、非芳香族基質については前例のない成功をもたらす。この反応の選択性およ
び応用性は、医薬化合物または医薬化合物合成の中間体として使用される化合物
の合成方法とにこの方法を理想的なものとする。この方法はまた、キラリティー
が活性に重要である他の生物活性化合物の製造にも適用できる。
【０１０６】実施例 下記の実施例は例示説明であり、いかなる意味でも本発明を限定することを意
図しない。原料および方法 全ての実験をフレームドライフラスコ(flame-dried flask)または試験管中、 窒素雰囲気下で行なった。溶媒は一般に使用前に蒸留しておき、注射器で反応容
器に移した。1Ｈ ＮＭＲおよび13Ｃ ＮＭＲスペクトルはVarian Gemini-200また
は300を使用して記録した。JASCO DIP-1000旋光計を使用し、２５±２℃、５０m
mセルで旋光度を測定した。Perkin-Elmer FT-IR 分光計を使用して赤外線(ＩＲ)
スペクトル [cm-1]を測定した。Thomas-Hoover装置を使用して開放キャピラリー
管で融点を測定し、その値は補正されていない。薄層クロマトグラフィー(ＴＬ Ｃ)を、ガラス上にプレコートしたプレート(Merck)で行なった。フラッシュクロ
マトグラフィーを、シリカゲル６０、２３０−４００メッシュを使用するStill 法(Still, et al., 1978)で行なった。エナンチオマー過剰率を、キラル固定層 をもつ下記カラムを使用するエナンチオ選択性ＨＰＬＣによる分析で測定した：
Daicel Chiralcel(登録商標)ＯＤ、Daicel Chiralpak(登録商標)ＡＤ、およびDa
icel Chiralcel(登録商標)ＯＪ。*特記しない限り、記載のe.e.は主要異性体に ついてのものである。流速(mLmin-1)および保持時間(分)などの溶媒システムは 常にＵＶ検出(220nm)で表示される。高分解能マススペクトルは、School of Pha
rmacyのマススペクトル施設(University of California, San Francisco)から提
供を受け、Ｍ-Ｈ-Ｗ Laboratories, Phoenix, AZ.で燃焼分析を行なった。
【０１０７】基質の合成 基質は、公表された手順または当業者によく知られている標準的な合成方法に
より合成した。頻繁に使用する反応は、アルデヒドにビニルマグネシウムブロマ
イドの添加(例えば Hammen et al., 1991)、アルデヒドとトリエチルホスホノア
セテートとのWadsworth-Homer-Enmons反応、および不飽和エチルエステルのDIBA
L-H還元である。アリルカーボネートの調製にHung, 1984の方法を使用した。
【０１０８】 Ｍｏ触媒利用アルキル化反応 全ての反応を、脱気した(窒素またはアルゴンによる)溶媒中で行なった。単離
生成物から位置異性体割合(1Ｈ ＮＭＲで測定した)およびエナンチオマー過剰率
を測定した。旋光度と文献値との直接比較が可能である場合にのみ、絶対的立体
化学を付与した。マイナーな異性体の1Ｈ ＮＭＲデータを、パラジウム(0)触媒 利用反応で独立に得られる1Ｈ ＮＭＲスペクトルを用いて普通に付与した。パラ
ジウム反応では、線状トランス異性体は、常に主要生成物であるが、多くの基質
について顕著な量のシス異性体および/または分枝生成物もまた形成されていた 。
【０１０９】実施例１：一般手順Ａ （溶媒としてＴＨＦを使用）(Trost and Hachiya, 1998) Ｍｏ(ＣＯ)3(ＥｔＣＮ)3および配位子のＴＨＦ溶液を６０−７０℃で１時間加
熱した。ナトリウムマロネート溶液（マロネートに水素化ナトリウム(油中６０ ％分散液；Aldrichから購入)を加えて調製した）およびＴＨＦ中、基質を６０℃
で注射器で滴下して加え、混合物を指示時間中、７０℃に加熱した。反応混合物
をエーテル(５mL)で希釈し、水(５mL)を加えた。水層と有機層を分離し、水層に
エーテルを加えて(３×１０mL)抽出した。併せた有機層を食塩水(１０mL)で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。フラッシュカラムクロマ
トグラフィー(指示した溶媒システム)を行ない、純粋な生成物を２種の位置異性
体混合物として得た。
【０１１０】実施例２：一般手順Ｂ （溶媒としてトルエン/ＴＨＦ １:１を使用） Ｍｏ(ＣＯ)3(ＥｔＣＮ)3および配位子のＴＨＦ溶液を６０−７０℃で１時間加
熱した。ナトリウムマロネート溶液（マロネートに水素化ナトリウム(油中６０ ％分散液)を加えて調製した）およびＴＨＦ中、基質を、６０℃で注射器で滴下 して加え、混合物を指示時間中、８０−９０℃に加熱した。反応混合物をエーテ
ル(５mL)で希釈し、水(５mL)を加えた。水層と有機層を分離し、水層にエーテル
を加えて(３×１０mL)抽出した。併せた有機層を食塩水(１０mL)で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。フラッシュカラムクロマトグラフ
ィー(指示した溶媒システム)を行ない、純粋な生成物を２種の位置異性体混合物
として得た。
【０１１１】実施例３Ａ―３Ｄ．(Ｓ)-メチル ２- メトキシカルボニル-３-フェニル-４-ペン テン酸エステルおよびメチル(Ｅ)-２- メトキシカルボニル-５-フェニル-４-ペン テネート (Lioyd-Jones and Pfalz, 1995; Trost and Hachiya, 1998; Hung, 198
4)
【化６】 Ａ．ピロリジン配位子IIIのＭｏ触媒アルキル化： ＴＨＦ １.５mLに溶かしたＭｏ(ＣＯ)3(ＥｔＣＮ)3(１３.０mg、０.０３８mmo
l)および配位子III(２１.９mg、０.０５６mmol)、並びにＴＨＦ １.５mLに溶か したカーボネート(７２.４mg、０.３４mmol)、ジメチルマロネート(１０９.４mg
、０.８３mmol)および水素化ナトリウム(３０.０mg、０.７５mmol)を用いる手順
Ａによる。反応混合物を７０℃で１８時間加熱した。後処理し、フラッシュカラ
ムクロマトグラフィー(石油エーテル/エーテル ６:１)で、回収した出発原料 ２
０mgと位置異性体混合物(a/b ８２:１８)の無色油状物 ３７mg(４０％；５５％b
rsm)を得た。[α]D＝−２７.１(ｃ１.４３、ＣＨＣｌ3)。９４％ee。
【０１１２】 Ｂ． トルエン １.３mLに溶かしたＭｏ(ＣＯ)3(ＥｔＣＮ)3(９.０mg、０.０２ ６mmol)および配位子III(１５.７mg、０.０３９mmol)、並びにＴＨＦ １.３mLに
溶かしたカーボネート(５０.１mg、０.２６mmol)、ジメチルマロネート(７５.８
mg、０.５７mmol)および水素化ナトリウム(２０.９mg、０.５２mmol)を用いる手
順Ｂによる。反応混合物を９０℃で８時間加熱した。後処理し、フラッシュカラ
ムクロマトグラフィー(石油エーテル/エーテル ６:１)で、出発原料回収物 １５
mgと位置異性体混合物(a/b ８９:１１)の無色油状物 ４９.０mg(７６％；９８％
brsm)を得た。[α]D＝−２５.０(ｃ１.５３、ＣＨＣｌ3)。９４％ee。 Ｃ．ジフェニル配位子IIIのＭｏ触媒アルキル化： ＴＨＦ １.５mLに溶かしたＭｏ(ＣＯ)3(ＥｔＣＮ)3(８.３mg、０.０２４mmol)
および配位子II(１５.２mg、０.０３６mmol)、並びにＴＨＦ １mLに溶かしたカ ーボネート(４６.０mg、０.２４mmol)、ジメチルマロネート(６９.０mg、０.５ ３mmol)および水素化ナトリウム(１９.０mg、０.２２mmol)を用いる手順Ａによ る。反応混合物を７０℃で８時間加熱した。後処理し、フラッシュカラムクロマ
トグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル ２０:１)で、回収した出発原料 ８.０m
gと、位置異性体混合物(a/b ９２:８)の無色油状物 ４３.９mg(７４％；８９％b
rsm)を得た。[α]D＝−３２.９(ｃ２.００、ＣＨＣｌ3)。９８％ee。
【０１１３】 Ｄ． トルエン １.５mLに溶かしたＭｏ(ＣＯ)3(ＥｔＣＮ)3(７.８mg、０.０２ ３mmol)および配位子II(１４.３mg、０.０３４mmol)、並びにＴＨＦ １mLに溶か
したカーボネート(４３.８mg、０.２３mmol)、ジメチルマロネート(６６.４mg、
０.５０mmol)および水素化ナトリウム(１８.３mg、０.４６mmol)を用いる手順Ｂ
による。反応混合物を９０℃で３時間加熱した。後処理し、フラッシュカラムク
ロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル ２０:１)で、位置異性体混合物(a/
b ９５:５)の無色油状物 ５３.８mg(９５％)を得た。[α]D＝−３４.５(ｃ１.９
２、ＣＨＣｌ3)。９９％ee。
【０１１４】実施例４：配位子IVを使用するジメチル ２-(１-フェニル-アリル)マロネート の調製 シクロヘプチル配位子IV(１０.２mg、０.０３０mmol)およびＭｏ(ＣＯ)3(Ｃ2 Ｈ5ＣＮ)3(６.９mg、０.０２０mmol)を室温でＴＨＦ １.０mLに溶かした。この 反応混合物を、６０℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、ナトリウムジメ
チルマロネートエノラートのＴＨＦ溶液 １.０mL（テトラヒドロフラン中でメチ
ルマロネート(５８.０mg、０.４４mmol)および水素化ナトリウム(１０.２mg、０
.４０mmol)から調製した）およびメチル３-フェニル-２-プロペニルカーボネー トを続けざまに加えた。この反応混合物を６５℃で８時間加熱した。この反応混
合物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧下で取り除いた。１,１-ジメトキシカルボニル-２-フェ
ニル-３-ブテンと線状化合物の割合を1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ)で測定し、３４
.２/１であった。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(１/８ 酢酸エチル/石油
エーテル、Ｒｆ＝０.３)で精製し、分枝状生成物と線状生成物の混合物(３６.７
mg、７４%)を得た。[α]D −２９.７o(ｃ１.２７、ＣＨＣｌ3)；９９％ee。
【０１１５】実施例５Ａ−Ｂ：配位子IVおよびVIIIを使用するジメチル２-(１-チオフェン-２ -イル-アリル)マロネートの調製 シクロヘプチル配位子IV(１０.２mg、０.０３０mmol)およびＭｏ(ＣＯ)3(Ｃ2 Ｈ5ＣＮ)3(６.９mg、０.０２０mmol)を、室温でＴＨＦ １.０mLに溶かした。こ の反応混合物を６０℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、ナトリウムジメ
チルマロネートエノラートのＴＨＦ溶液 １.０mL（テトラヒドロフラン中でジメ
チルマロネート(５８.０mg、０.４４mmol)および水素化ナトリウム(１０.２mg、
０.４０mmol)から調製した）およびメチル １-(２-チエニル)-２-プロペニルカ
ーボネートを続けざまに加えた。この反応混合物を６５℃で４.５時間加熱した 。この反応混合物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で取り除いた。ジメチル２-(１-チオフ ェン-２-イル-アリル)-マロネートと線状化合物の割合を1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨ
ｚ)で測定し、１６.０/１であった。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(１/ ７ 酢酸エチル/石油エーテル、Ｒｆ＝０.３)で精製し、分枝状生成物と線状生成
物の混合物(４０.３mg、７８%)を得た。[α]D −３１.１o(ｃ１.３５、ＣＨＣ ｌ3)；９２％ee(主要異性体) 配位子VIIIを用いてこの反応を再度行なったとき、収率８３％で得られた生成
物の位置異性体割合は１２.７/１であった。[α]D ＋３０.２o；８４％ee(主要
異性体)
【０１１６】実施例６：メチル (４E)-２-メトキシカルボニル-５-フェニル-３ -ビニル-４- ペンテネート１２ａおよびメチル (４Ｅ,６Ｅ)-２-メトキシカルボニル-７-フ ェニル-４,６-ヘプタジエノエートの調製
【化７】 トルエン １mLに溶かしたＭｏ(ＣＯ)3(ＥｔＣＮ)3(６.４mg、０.０１８８mmol
)および配位子IV(１１.７mg、０.０２８２mmol)、並びにＴＨＦ １mLに溶かした
カーボネート８(４０.５mg、０.１８５mmol)、ジメチルマロネート(５３.９mg、
０.４１mmol)および水素化ナトリウム(１４.８mg、０.３７mmol)を用いる手順Ｂ
による。この反応混合物を９０℃で３時間加熱した。後処理し、フラッシュカラ
ムクロマトグラフィー(石油エーテル/エーテル １０:１)で、位置異性体混合物(
１２a/１２b ８６:１４)の無色油状物質 ４８.５mg(９５％)を得た。[α]D＝− １５.７(ｃ２.５１、ＣＨＣｌ3)。９８％ee(主要異性体)
【０１１７】実施例７Ａ−７Ｂ．メチル (４Ｅ,６Ｅ)-２-メトキシカルボニル-７-フェニル- ３-ビニル-４,６-ヘプタジエノエート１３ａおよびメチル (４Ｅ,６Ｅ,８Ｅ)- ２-メトキシカルボニル-９-フェニル-４,６,８-ノナトリエノエート１３ｂの調 製
【化８】 Ａ．トルエン ０.７mLに溶かしたＭｏ(ＣＯ)3(ＥｔＣＮ)3(３.１mg、０.００ ９mmol)および配位子II(５.７mg、０.０１４mmol)、並びにＴＨＦ ０.７mLに溶 かしたカーボネート９(２１.９mg、０.０９０mmol)、ジメチルマロネート(２６.
１mg、０.１９８mmol)および水素化ナトリウム(７.２mg、０.１８０mmol)を用い
る手順Ｂによる。この反応混合物を９０℃で４時間加熱した。後処理し、フラッ
シュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/エーテル ６:１)で、出発物質(８
.１mg)と位置異性体混合物(１３a/１３b ８４:１６)からなる無色油状物 １５. ６mg(５８％；９２％brsm)を得た。[α]D＝−４２.１(ｃ０.５１、ＣＨ2Ｃｌ3) 。９７％ee。 Ｂ．トルエン １mLに溶かしたＭｏ(ＣＯ)3(ＥｔＣＮ)3(５.４mg、０.０１６mm
ol)および配位子(Ｒ,Ｒ)-I(７.６mg、０.０２４mmol)、並びにＴＨＦ １mLに溶 かしたカーボネート９(２５.５mg、０.１０４mmol)、ジメチルマロネート(３０.
２mg、０.２３mmol)および水素化ナトリウム(８.４mg、０.２１mmol)を用いる手
順Ｂによる。この反応混合物を８５℃で３.５時間加熱した。後処理し、フラッ シュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/エーテル ６:１)で、出発物質回 収物(１１.８mg)と位置異性体混合物(１３a/１３b ８６:１４)の無色油状物質 ２１.４mg(６８％；９４％brsm)を得た。[α]D＝−４４.９(ｃ０.４０、ＣＨ2Ｃ
ｌ3)。＞９９％ee。
【０１１８】実施例８．メチル (４Ｅ)-２-メトキシカルボニル-４-メチル-３-ビニル-４-ヘ キサノン酸エステル２１ａおよびメチル (４Ｅ,６Ｅ)-２-メトキシカルボニル- ６-メチル-４,６-オクタジエノエート２１ｂの調製
【化９】 トルエン １mLに溶かしたＭｏ(ＣＯ)3(ＥｔＣＮ)3(７.５mg、０.０２２mmol) および配位子(Ｒ,Ｒ)-I(１０.７mg、０.０３５mmol)、並びにＴＨＦ １mLに溶か
したカーボネート１５(３７.０mg、０.２１７mmol)、ジメチルマロネート(６３.
２mg、０.４８mmol)および水素化ナトリウム(１７.４mg、０.４４mmol)を用いる
手順Ｂによる。この反応混合物を９０℃で３時間加熱した。後処理し、フラッシ
ュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/エーテル ８:１)で、位置異性体混 合物(２１a/２１b ９８:２)からなる無色油状物２１を ４３.８mg(８９％；９４
％brsm)得た。[α]D＝＋１０.３(ｃ０.０６、ＣＨ2Ｃｌ3)。９８％ee。
【０１１９】実施例９．メチル ３-(１-シクロペンテン-１-イル)-２-メトキシカルボニル- ４-ペンテノエート２３ａおよびメチル (Ｅ )-５-(１-シクロペンテン- １-イル) -２-メトキシカルボニル-４-ペンテノエート２３ｂの調製
【化１０】 トルエン １.５mLに溶かしたＭｏ(ＣＯ)3(ＥｔＣＮ)3(１０.５mg、０.０３０m
mol)および配位子(Ｒ,Ｒ)-I(１４.８mg、０.０４６mmol)、並びにＴＨＦ １.５m
Lに溶かしたカーボネート１７(５８.４mg、０.３２mmol)、ジメチルマロネート(
８８.４mg、０.６７mmol)および水素化ナトリウム(２４.３mg、０.６１mmol)を 用いる手順Ｂによる。この反応混合物を９０℃で２時間加熱した。後処理し、フ
ラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/エーテル １０:１)で位置異 性体混合物(２３a/２３b ９２:８)からなる無色油状物２３を、７２.０mg(９４ ％)得た。[α]D＝−５２.１(ｃ３.１５、ＣＨ2Ｃｌ3)。８７％ee。
【０１２０】実施例１０．メチル ３-(２-ジヒドロピラニル)-２-メトキシカルボニル-４-ペ ンテノエート２５ａおよびメチル (５Ｅ)-６ -(２ジヒドロピラニル)-２-メトキ シカルボニル-５-ヘキセノエート２５ｂの調製
【化１１】 トルエン １.８mLに溶かしたＭｏ(ＣＯ)3(ＥｔＣＮ)3(１２.５mg、０.０３６m
mol)および配位子(Ｒ,Ｒ)-I(１７.６mg、０.０５４mmol)、並びにＴＨＦ １.０m
Lに溶かしたカーボネート１９(３５.９mg、０.１８mmol)、ジメチルマロネート(
５２.６mg、０.４０mmol)および水素化ナトリウム(１４.５mg、０.３６mmol)を 用いる手順Ｂによる。この反応混合物を９０℃で１.５時間加熱した。後処理し 、フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/エーテル ６:１)で、位 置異性体混合物(２５a/２５b ９３:７)の無色油状物２５を ４２.８mg(９３％)
得た。[α]D＝−１１.９(ｃ２.００、ＣＨ2Ｃｌ3)。９６％ee。
【０１２１】実施例１１．メチル (４Ｅ,６Ｅ)-２-メトキシカルボニル-３-ビニル-４,６-オ クタジエノエート２９ａおよびメチル (４Ｅ,６Ｅ,８Ｅ)-２-メトキシカルボニ ル-４,６,８-デカトリエノエート２９ｂの調製
【化１２】 トルエン １.５mLに溶かしたＭｏ(ＣＯ)3(ＥｔＣＮ)3(９.８mg、０.０２８mmo
l)および配位子(Ｒ,Ｒ)-I(１３.８mg、０.０４３mmol)、並びにＴＨＦ １.５mL に溶かしたカーボネート２７(５１.７mg、０.２８mmol)、ジメチルマロネート( ８２.５mg、０.６３mmol)および水素化ナトリウム(２２.７mg、０.５７mmol)を 用いる手順Ｂによる。この反応混合物を８５℃で３時間加熱した。後処理し、フ
ラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/エーテル ８:１)で出発物質(
２.５mg)のほかに位置異性体混合物(２９a/２９b ９１:９)の無色油状物２９を 、５４.５mg(８１％;８５％brsm)得た。[α]D＝−１５.０(ｃ２.００、ＣＨ2Ｃ ｌ3)。９８％ee。
【０１２２】実施例１２Ａ−Ｂ．メチル ２-メトキシカルボニル- ５-フェニル-３-ビニル-４ -ペンチノエート３１ａおよびメチル (４Ｅ)-２-メトキシカルボニル-７-フェ ニル-ヘプト-４-エン-６-イノエート３１ｂの調製
【化１３】 Ａ．トルエン １mLに溶かしたＭｏ(ＣＯ)3(ＥｔＣＮ)3(６.２mg、０.０１８mmol
)および配位子(Ｒ,Ｒ)-I(８.７mg、０.０２７mmol)、並びにＴＨＦ １.０mLに溶
かしたカーボネート３０(３６.４mg、０.１７mmol)、ジメチルマロネート(５２.
２mg、０.４０mmol)および水素化ナトリウム(１４.４mg、０.３６mmol)を用いる
手順Ｂによる。この反応混合物を８５℃で２.５時間加熱した。後処理し、フラ ッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/エーテル ８:１)で、出発物質(
５mg)のほかに位置異性体混合物(３１a/３１b ８４:１６)からなる無色油状物質
３１ ３７.６mg(８２％;９５％brsm)を得た。[α]D＝−８６.６(ｃ１.４０、Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2)。９９％ee。 Ｂ．Ｐｄ触媒利用反応：ＴＨＦ ２mLに溶かしたＰｄ2(ｄｂａ)3・ＣＨＣｌ8(９. ５mg、０.００９２mmol)およびトリフェニルホルフィン(１２.１mg、０.０４６m
mol)を、３０(３９.８mg、０.１８４mmol)およびジメチルマロネート(４８.７mg
、０.３７mmol)を溶かしたＴＨＦ ２mLに加える。室温で２時間混合した後、エ ーテル(５mL)および水(５mL)を加えて反応混合物を希釈した。水層と有機層を分
離し、水層にエーテルを加えて(３×１０mL)抽出した。併せた有機層を食塩水( １０mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。フラッシ ュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/エーテル ８:１)を行ない、３１ｂ と３１ｃの混合物(割合 ５８:４２)を、４８.０mg、９６％で得た。
【０１２３】実施例１３．メチル ３-(２-ブロモフェニル )-２-メトキシカルボニル-４ペン テノエート３６ａおよびメチル (Ｅ)-５-(２-ブロモフェニル)-２-メトキシカ ルボニル-４-ペンテノエート３６ｂの調製
【化１４】 トルエン ０.６mLに溶かしたＭｏ(ＣＯ)3(ＥｔＣＮ)3(４.８mg、０.０１３９m
mol)および配位子(Ｓ,Ｓ)-I(６.８mg、０.０２１mmol)、並びにＴＨＦ ０.８mL に溶かしたカーボネート３５(３７.７mg、０.１４mmol)、ジメチルマロネート( ４０.４mg、０.３０６mmol)および水素化ナトリウム(１１.１mg、０.２８mmol) を用いる手順Ｂによる。この反応混合物を９０℃で３時間加熱した。後処理し、
フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル １０:１)で、 ３６ （４３.５mg(９６％)）を、位置異性体混合物(３６a/３６b ９６:４)の無色
油状物として得た。[α]D＝＋４２.５(ｃ２.６０、ＣＨ2Ｃｌ2)。９１％ee。
【０１２４】実施例１４．様々な脱離基を使用する、メチル ２-メトキシカルボニル-３-フ ェニル-４ペンテノエートａおよびメチル (Ｅ )-２-メトキシカルボニル-５-フ ェニル-４-ペンテノエートｂの調製 トルエン １mLに溶かしたＭｏ(ＣＯ)3(ＥｔＣＮ)3(７.５mg、０.０２２mmol) および配位子(Ｓ,Ｓ)-I(４.２mg、０.０１３mmol)、並びにＴＨＦ １mLに溶かし
たカーボネート３７(４１.８mg、０.２２mmol)、ジメチルマロネート(６２.９mg
、０.４８mmol)および水素化ナトリウム(１７.３mg、０.４mmol)を用いる手順Ｂ
による。この反応混合物を８０℃で２時間加熱した。後処理し、フラッシュカラ
ムクロマトグラフィー(石油エーテル/エーテル ６:１)で、位置異性体混合物(a/
b ９６:４)の無色油状物 ５１.８mg(９６％)を得た。９９％ee。 トルエン １.０mLに溶かしたＭｏ(ＣＯ)3(ＥｔＣＮ)3(７.６mg、０.０２２mmo
l)および配位子(Ｓ,Ｓ)-I(１０.７mg、０.０３９mmol)、並びにＴＨＦ １mLに溶
かしたカルバネート３８(４５.０mg、０.２２mmol)、ジメチルマロネート(６３.
４mg、０.４８mmol)および水素化ナトリウム(１７.６mg、０.４４mmol)を用いる
手順Ｂによる。この反応混合物を９０℃で２４時間加熱した。後処理し、フラッ
シュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/エーテル ６:１)で、位置異性体 混合物(a/b ９３:７)の無色油状物 ４１.０mg(７５％；９１％brsm)を得た。９
９％ee。 トルエン ０.５mLに溶かしたＭｏ(ＣＯ)3(ＥｔＣＮ)3(３.０mg、０.００８７m
mol)および配位子(Ｓ,Ｓ)-I(４.２mg、０.０１３mmol)、並びにＴＨＦ ０.８mL に溶かしたトリフルオロアセテート３９(２０.０mg、０.０８７mmol)、ジメチル
マロネート(２５.１mg、０.１９mmol)および水素化ナトリウム(７.０mg、０.１ ７mmol)を用いる手順Ｂによる。この反応混合物を８０℃で４時間加熱した。後 処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/エーテル ６:１) で、位置異性体混合物(a/b ９３:７)の無色油状物 ２０.２mg(９４％)を得た。
９９％ee。
【０１２５】実施例１５Ａ−Ｂ．異なる脱離基を使用する、メチル ２-メトキシカルボニル- ５-(１-シクロヘキセン-１-イル)-３-ビニル-４-ペンチノエート３４ａおよびメ チル (４Ｅ)-２-メトキシカルボニル-７-(１-シクロヘキセン-１-イル)-ヘプト -４-エン-６-イノエート３４ｂの調製 Ａ．トルエン １.２mLに溶かしたＭｏ(ＣＯ)3(ＥｔＣＮ)3(８.１mg、０.０２４m
mol)および配位子(Ｒ,Ｒ)-I(１１.４mg、０.０３５mmol)、並びにＴＨＦ １.０m
Lに溶かしたカーボネート３２(２５.８mg、０.１２mmol)、ジメチルマロネート(
３４.１mg、０.２６mmol)および水素化ナトリウム(９.４mg、０.２４mmol)を用 いる手順Ｂによる。この反応混合物を８５℃で４.５時間加熱した。後処理し、 フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/エーテル ８:１)で、位置 異性体混合物(３４a/３４b ８８:１２)の無色油状物 ３４(２６.２mg(８１％; ９７％brsm))を得た。[α]D＝−６３.９(ｃ１.２５、ＣＨ2Ｃｌ2)。９９％ee。 Ｂ．トルエン １mLに溶かしたＭｏ(ＣＯ)3(ＥｔＣＮ)3(７.５mg、０.０２２mmol
)および配位子(Ｒ,Ｒ)-I(１０.６mg、０.０３３mmol)、並びにＴＨＦ １.０mLに
溶かしたホスフェート３３(６４.８mg、０.２２mmol)、ジメチルマロネート(６ ３.２mg、０.４８mmol)および水素化ナトリウム(１７.４mg、０.４４mmol)を用 いる手順Ｂによる。この反応混合物を９０℃で２時間加熱した。後処理し、フラ
ッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/エーテル ５:１)で、位置異性 体混合物(３４a/３４b ６６:３４)の無色油状物 ３４（４９.８mg(８２％;９５
％brsm)）を得た。９６％ee。
【０１２６】実施例１６．メチル ３-(３-フェニルプロペニル)カーボネートとナトリウムメ チルアセトアセテートの反応
【化１５】 Ａ．Ｓ,Ｓ-配位子Ｉ(１９.４mg、０.０６０mmol)とＭｏ(ＣＯ)3(Ｃ2Ｈ5ＣＮ)3( １３.８mg、０.０４mmol)を、テトラヒドロフラン １.０mLに室温で溶かし、こ の反応混合物を６０℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、ナトリウムメチ
ルアセトアセテートのテトラヒドロフラン １.０mL溶液（ＴＨＦ中でメチルアセ
トアセテート(５１.１mg、０.４４mmol)と水素化ナトリウム(１０.２mg、０.４ ０mmol)から調製した）、およびメチル １-フェニル-アリルカーボネートを、 続けざまに加えた。この反応混合物を６５℃で８時間加熱し、反応混合物を水中
に注ぎ入れ酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を減圧下で取り除いた。分枝状生成物(ジアステレオマーの割合は１.２/１)
と線状生成物の混合物を得た。２-アセチル-３-フェニル-ペント-４-エノアート
と線状化合物の割合を1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ)で測定し、５２.８/１であった
。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(１/８ 酢酸エチル/石油エーテル、
Ｒｆ＝０.３)で精製し、分枝状生成物と線状生成物の混合物(３０.６mg、６６% 、７２％brsm)を得た。[α]D＝＋２８.７(ｃ１.２１、ＣＨＣｌ3)。
【０１２７】実施例１７．２０mol％の触媒を使用するシンナミルジエチルホスフェートとナ トリウムメチルアセトアセテートの反応 Ｓ,Ｓ-配位子Ｉ(１９.４mg、０.０６０mmol)とＭｏ(ＣＯ)3(Ｃ2Ｈ5ＣＮ)3(１ ３.８mg、０.０４mmol)を、テトラヒドロフラン １.０mLに室温で溶かし、この 反応混合物を６０℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、ナトリウムメチル
アセトアセテートのテトラヒドロフラン １.０mL溶液（ＴＨＦ中でメチルアセト
アセテート(５１.１mg、０.４４mmol)と水素化ナトリウム(１０.１mg、０.４０m
mol)から調製した）、およびシンナミルジエチルホスフェートを続けざまに加え
た。この反応混合物を６５℃で４時間加熱し、反応混合物を水中に注ぎ入れ酢酸
エチルで抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で
取り除いた。分枝状生成物(ジアステレオマー割合は１.２/１)と線状生成物の混
合物を得た。メチル ２-アセチル-３-フェニル-ペント-４-エノアートと線状化
合物の割合を1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ)で測定し、４５.７/１であった。この残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー(１/８ 酢酸エチル/石油エーテル、Ｒｆ＝０
.３)で精製し、分枝状生成物と線状生成物の混合物(３９.８mg、８５%)を得た。
[α]D＝＋３３.６o(ｃ１.２１、ＣＨＣｌ3)。
【０１２８】実施例１８．メチル ２-(４-メトキシ-ベンゾイル)-３-フェニル-ペント-４-エ ン-１-オン
【化１６】 Ｓ,Ｓ-配位子Ｉ(９.７mg、０.０３０mmol)とＭｏ(ＣＯ)3(Ｃ2Ｈ5ＣＮ)3(６.９
mg、０.０２０mmol)を、ナトリウム メチル ４-メトキシ-ベンゾアセテート（
メチル ４-メトキシ-ベンゾアセテート(９２mg、０.４４mmol)と水素化ナトリ ウム(１０.１mg、０.４０mmol)から調製した）、およびシンナミルジエチルホス
フェート(５４.１mg、０.２００mmol)と、実施例１６および１７の記述と同様に
反応させた。この反応から分枝状生成物(ジアステレオマー割合 １/１)と線状 生成物の混合物が得られた。メチル ２-(４-メトキシ-ベンゾイル)-３-フェニ ル-ペント-４-エン-１-オンと線状化合物の割合を1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ)で 測定し、３０.３/１であった。精製し、５５.６mg(８６%)を得た。[α]D＝＋６ ５.８o(ｃ１.００、ＣＨＣｌ3)。
【０１２９】実施例１９Ａ−Ｂ．１-(２-フリル)- ２-プロペニルアセテートとジメチルナトリ ウムアリルマロネートのアルキル化およびその後のDiels-Alder反応 Ａ． Ｍｏ(ＣＯ)3(Ｃ2Ｈ5ＣＮ)3(１４.２mg、０.０４１１mmol)とキラル配位子
Ｉ(１９.９mg、０.０６１３mmol)のＴＨＦ溶液(２.０mL)を６０℃で１時間撹拌 した。ジメチルナトリウムアリルマロネート３ｃ（ＴＨＦ(２.０mL)中でジメチ ルマロネート溶液(１４９mg、０.８６５mmol)と６０％ ＮａＨ(３２.０mg、０. ８００mmol)から調製した）、および１-(２-フリル)-２-プロペニルアセテート ２ｂ (６８.０mg、０.４１０mmol)を、室温で続けざまに加えた。この反応混合物
を室温で１２時間撹拌した。室温で水(４mL)を加えて反応を停止させた。反応混
合物をジエチルエーテルで抽出した(１５mL×３)。併せた有機層を食塩水で洗浄
し(１０mL×１)、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、この残渣をシ リカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)精製し、４および５の 混合物(５７.０mg、収率５０%、４:５=９９:１)を得た。 Ｂ． 実施例１９Ａで得られた４ｃおよび５ｃの混合物(大部分は４ｃ)を、エタ
ノール-水(９.８mL、２:５)中、８０℃で４４時間撹拌した。この混合物を冷却 し、ジエチルエーテルで抽出し(１５mL×３)、併せた有機層を食塩水で洗浄し（
１０mL×１）ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、この残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=３０/１-２０/１-１０/１) 精製し、４３および４４の混合物(４４.４mg、収率７９％(回収した出発原料に 基づく収率は８４％)、４３:４４=７６:２４)を得た。４３および４４をシリカ ゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=３０/１-２０/１)で単離し た後、それぞれエナンチマー過剰率を測定した。
【表１３】
【０１３０】実施例２０Ａ−Ｂ．メチル (４Ｅ,６Ｅ)-２-メトキシカルボニル-２-[( １-フェ ニル)-２-プロペン-１- イル]-４,６-オクタジエノエートおよびその後のDiels-A lder反応
【化１７】 Ａ． Ｍｏ(ＣＯ)3(ＥｔＣＮ)3(１０.４mg、０.０３mmol)および配位子(Ｒ,Ｒ)-
Ｉ(１４.７mg、０.０４５mmol)のトルエン溶液(１.５mL)と、メチルシンナミル カーボネート(５７.９mg、０.３０mmol)、ジメチル (２Ｅ,４Ｅ)-２,４-ヘキサ ジエニルマロネート[４６] (１４０.７mg、０.６６mmol)および水素化ナトリウ ム(２４.１mg、０.６１mmol)のＴＨＦ溶液(１.５mL)を、手順Ｂに従って反応さ せた。この反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。後処理し、フラッシュクロマ
トグラフィー(石油エーテル/エーテル １２：１)精製し、無色油状物 マロネー
ト付加体４５(５９.１mg、(６０％))を得た(異性体純度＞９４：６；1Ｈ ＮＭＲ
)。[α]D＝−２.０(ｃ２.２１、ＣＨ2Ｃｌ2)。＞９４％e.e. Ｂ． マロネート４５の分子内Diels-Alder反応： トルエン １mLに溶かしたマロネート４５(２２.８mg、０.０６９mmol)の溶液 を、封管中、１５０℃で４８時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、残渣をフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/エーテル １１:１)で精製し た。生成物１６.５mg(７２％)(仮にhybrindane４６と同定)を、割合比４９:４４
:７の３種の立体異性体混合物からなる無色油状物として得た。(1Ｈ ＮＭＲ；メ
トキシカルボニルのシグナルの積分) [α]D＝＋６４.９(ｃ０.４５、ＣＨ2Ｃｌ 2 )。
【表１４】 ３番目の異性体は、マロネートメチル基の２つの1Ｈ ＮＭＲシグナル（３.７ ４(s, 3H)および３.１０(s, 3H)）から同定した。
【０１３１】実施例２１Ａ−Ｂ． メチル(４Ｅ)-５(１-シクロヘキセン-１-イル)-２-メトキ シカルボニル-２-(２-プロペニル)-３-ビニル-４-ペンテノエート４７およびそ の後のDiels-Alder反応
【化１８】 Ａ． Ｍｏ(ＣＯ)3(ＥｔＣＮ)3(１２.２mg、０.０３５mmol)および配位子(Ｒ,Ｒ
)-Ｉ(１７.２mg、０.０５３mmol)のトルエン溶液(２mL)、並びにカーボネート２
６(７８.６mg、０.３５mmol)、ジメチルアリルマロネート (１３３.９mg、０.７
８mmol)および水素化ナトリウム(２８.３mg、０.７１mmol)のＴＨＦ溶液(２mL) を用いる手順Ｂによる。この反応混合物を９０℃で２.５時間撹拌した。割合比 ５:１の２種の異性体が得られた（粗混合物の1Ｈ ＮＭＲスペクトル法(メトキシ
カルボニルシグナルの積分)による）。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石
油エーテル/エーテル １２:１)精製し、純物質４７(７９.９mg、７１％)を無色
油状物として得た。 [α]D＝−５２.０(ｃ０.３８、ＣＨ2Ｃｌ2)。eeは測定でき
なかった。 Ｂ． マロネート４７の分子内Diels-Alder反応： トルエン ２mLに溶かしたマロネート４７(１５.０mg、０.０４７mmol)の溶液 を、封管中、１５０℃で１５時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、残渣をフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/エーテル １２:１)で精製し た。生成物１４.５mg(９７％)(仮にトリサイクル６３と同定)を、割合比３:３: １:１(1Ｈ ＮＭＲ；メトキシカルボニルシグナルの積分)の４種の立体異性体混 合物からなる無色油状物質として得た。
【表１５】
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、パラジウム触媒(a)を使用する、並びにモリブデンおよ びタングステン触媒(b)を使用するアリル位アルキル化の、一般に有利となる位 置選択性を示す。
【図２Ａ】 図２Ａは、本発明のキラルなモリブデン触媒に使用できる数種
の代表的なキラル配位子の製法を示す。
【図２Ｂ】 図２Ｂは、本発明のキラルなモリブデン触媒に使用できる数種
の代表的なキラル配位子の製法を示す。
【図２Ｃ】 図２Ｃは、本発明のキラルなモリブデン触媒に使用できる数種
の代表的なキラル配位子の製法を示す。
【図２Ｄ】 図２Ｄは、本発明のキラルなモリブデン触媒に使用できる数種
の代表的なキラル配位子の製法を示す。
【図３】 図３はキラル配位子のさらなる例を示す。
【図４】 図４はアリル基質のアルキル化試薬との反応と、アリル基の異な
る両末端でのアルキル化により形成される２種の生成し得る生成物を示す。
【図５】 図５は、本発明の方法により調製した、反応１４、表１の生成物
の、分子内Diels-Alder反応を図解説明する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 69/602 Ｃ０７Ｃ 69/602 69/608 69/608 69/618 69/618 69/738 69/738 Ｚ Ｃ０７Ｄ 213/81 Ｃ０７Ｄ 213/81 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｆ 11/00 Ｃ０７Ｆ 11/00 Ｂ Ｃ 15/00 15/00 Ｃ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ハチヤ・イワオ 東京都新宿区赤城下町32 コスモス・ワイ 205

Claims (30)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 モリブデン、タングステンおよびクロムから選択される金属
    原子、およびそれに配位しているキラルな配位子との錯体であって、該キラルな
    配位子が： （イ）それぞれ、−Ｏ−および−ＮＲ−から選択される（但し、Ｒは水素ま
    たは低級アルキルである）基Ｘで置換されている、第１及び第２の各キラル中心
    を有するキラル成分、および、 （ロ）該各基Ｘに結合して，環形成窒素原子を有し、所望により１つまたは
    それ以上のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリー
    ルオキシ、アシル、アシルオキシ、アミド、第３級アミン、ニトロ及びハロゲン
    から選択される基で置換されており、さらに所望により１つまたはそれ以上の付
    加的環と環縮合している、ヘテロ環式基を含む結合基ＣｙN、 を含むものである錯体。
  2. 【請求項２】 請求項１で定義したキラルな配位子と、タングステン（Ｏ）
    、クロム（Ｏ）およびモリブデン（Ｏ）から選択される金属の六配位錯体とが、
    溶媒中で接触して、該六配位錯体が配位子交換反応を受けることにより取得し得
    る錯体。
  3. 【請求項３】 該六配位錯体が、ＣＯ、シクロヘプタトリエン、Ｃ1-6アル キルニトリルおよびＣ1-6アルキルイソニトリルから選択される配位子を含むも のである、請求項２に記載の錯体。
  4. 【請求項４】 金属原子がモリブデンである、請求項１ないし請求項３に記
    載の錯体。
  5. 【請求項５】 金属原子に単一の配位子が配位している、請求項１ないし請
    求項４に記載の錯体。
  6. 【請求項６】 第１及び第２の各キラル中心が基Ｒ1およびＲ2によりそれぞ
    れ置換されている、 但し、基Ｒ1およびＲ2は、独立してアリール、ヘテロアリール、アラルキル
    、炭素環およびヘテロ環から選択され、所望により１つまたはそれ以上のアルキ
    ル、アルケニル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル
    、アシルオキシ、アミド、第３級アミン、ニトロ及びハロゲンから選択される基
    により置換されているか、または、 基Ｒ1およびＲ2は、一緒になって１つの炭素環式またはヘテロ環式環を形成
    しており、該環は所望により１つまたはそれ以上のアルキル、アルケニル、アリ
    ール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アミ
    ド、第３級アミン、ニトロ及びハロゲンから選択される基により置換されており
    、さらに所望により１つまたはそれ以上の付加的環と環縮合しているものである
    、 請求項１ないし請求項５に記載の錯体。
  7. 【請求項７】 Ｒ1＝Ｒ2＝フェニールである、請求項６に記載の錯体。
  8. 【請求項８】 Ｒ1およびＲ2が、１つの５−ないし７−員の炭素環式環また
    は１つの５−ないし７−員のヘテロ環式環を形成しており、該環は３ないし６の
    環構成炭素原子を有し残りの環構成原子が酸素または窒素から選択されるもので
    ある、請求項６に記載の錯体。
  9. 【請求項９】 各キラル中心が、直接結合で、または、アルキル、アルキル
    エーテル、アルキルアミノおよびそれらの組合わせを含む１つないし３つの原子
    鎖により結合している、請求項１ないし請求項８に記載の錯体。
  10. 【請求項１０】 各キラル中心が直接結合で結合しており、それによりキラ
    ル成分がキラルな１、２−ジオール、−ジアミン、または、−アミノアルコール
    から誘導される、請求項９に記載の錯体。
  11. 【請求項１１】 該キラル成分がキラルな１、２−ジアミンから誘導される
    、請求項１０に記載の錯体。
  12. 【請求項１２】 キラルな１、２−ジアミンが、１Ｒ、２Ｒ−トランス−ジ
    アミノシクロヘキサン、１Ｒ、２Ｒ−トランス−ジフェニル−１、２−エタンジ
    アミン、３Ｒ、４Ｒ−トランス−３、４−ジアミノ−Ｎ−ベンジルピロリジン、
    １Ｒ、２Ｒ−トランス−ジアミノシクロヘプタン、５Ｒ、６Ｒ−トランス−５、
    ６−ジアミノインダン、および、それらのＳ、Ｓ−対応物質から選択される、請
    求項１１に記載の錯体。
  13. 【請求項１３】 キラルな１、２−ジアミンが、１Ｒ、２Ｒ−トランス−ジ
    アミノシクロヘキサン、１Ｒ、２Ｒ−トランス−ジフェニル−１、２−エタンジ
    アミン、１Ｒ、２Ｒ−トランス−ジアミノシクロヘプタン、および、それらのＳ
    、Ｓ−対応物質から選択される、請求項１２に記載の錯体。
  14. 【請求項１４】 ＣｙNが、１ないし６の環構成炭素原子を有し残りの環構 成原子が酸素または窒素から選択されるものである５−ないし７−員環である、
    請求項１ないし請求項１３に記載の錯体。
  15. 【請求項１５】 ＣｙNがヘテロアリール基である、請求項１４に記載の錯 体。
  16. 【請求項１６】 ＣｙNが２-ピリジル基である、請求項１４に記載の錯体。
  17. 【請求項１７】 ＣｙNが環構成窒素原子に隣接した環構成炭素原子位置で 、Ｘと、カルボニル結合を介して結合している、請求項１ないし請求項１６に記
    載の錯体。
  18. 【請求項１８】 配位子がＮ,Ｎ'-１Ｒ,２Ｒ-シクロヘキサンジイルビス(２
    -ピリジンカルボキサミド)、Ｎ,Ｎ'-１Ｒ,２Ｒ-１,２-ジフェニルエタンジイル ビス(２-ピリジンカルボキサミド)、Ｎ',Ｎ''-３Ｒ,４Ｒ-３,４-ジアミノ-Ｎ-ベ
    ンジルピロリジンジイルビス(２-ピリジンカルボキサミド)、Ｎ,Ｎ'-１Ｒ,２Ｒ-
    シクロヘプタンジイルビス(２-ピリジンカルボキサミド)、Ｎ,Ｎ'-５Ｒ,６Ｒ-イ
    ンダンジイルビス(２-ピリジンカルボキサミド)、Ｎ,Ｎ'-１Ｒ,２Ｒ-シクロヘキ
    サンジイルビス(２-(６-メチル)ピリジンカルボキサミド)、Ｎ,Ｎ'-１Ｒ,２Ｒ- シクロヘキサンジイルビス(２-(４-ニトロ)ピリジンカルボキサミド)、Ｎ,Ｎ'- １Ｒ,２Ｒ-シクロヘキサンジイルビス(２-(４-メトキシ)ピリジンカルボキサミ ド)、およびそれらのＳ,Ｓ-対応物質から選択される、請求項１７に記載の錯体 。
  19. 【請求項１９】 請求項１ないし請求項１８に記載の錯体と不飽和化合物と
    の反応を含む、アリル位置に脱離基を有するアリル基を有する不飽和化合物の選
    択的アルキル化方法。
  20. 【請求項２０】 アルキル化がエナンチオ選択的であり、エナンチオマー過
    剰率が７５％を超えるアルキル化生成物を生成させる、請求項１９に記載の方法
    。
  21. 【請求項２１】 アリル基がその両末端で置換されており、アルキル化が位
    置選択的であって該アリル基が立体障害のより多い方の末端でアルキル化される
    、請求項１９または請求項２０に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 立体障害のより多い方の末端のアルキル化生成物と立体障
    害のより少ない方の末端のアルキル化生成物の割合として定義されるアルキル化
    の位置選択性が、３：１より大きい、請求項２１に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 アリル基の少なくとも１つの末端が非芳香族の共役ポリエ
    ンまたはエニンで置換されている、請求項１９ないし請求項２２に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 アリル基がその両末端に同一の非水素置換基(脱離基を除 く)を有しており、アルキル化が該アルキル化で形成される新たなキラル中心に 関してエナンチオ選択的である、請求項１９ないし請求項２３に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 アルキル化試薬が安定化されたカルバニオンである、請求
    項１９ないし請求項２４に記載の方法。
  26. 【請求項２６】 アルキル化試薬がＥＥ'ＲＣ・Ｍ+の形態(但し、ＥおよびＥ
    'は電子吸引性置換基であり、Ｍ+は正荷電対イオンである)である、請求項２５ に記載の方法。
  27. 【請求項２７】 ＥおよびＥ'は独立してケトおよびカルボン酸エステルか ら選択される、請求項２６に記載の方法。
  28. 【請求項２８】 該錯体が、可溶性６配位子モリブデン(0)錯体と配位子と の配位子交換によってその場で形成される、請求項１９ないし請求項２７に記載
    の方法。
  29. 【請求項２９】 該不飽和化合物に対する該錯体のモルパーセントが０.５ ％ないし１５％である、請求項１９ないし請求項２８に記載の方法。
  30. 【請求項３０】 該モルパーセントが１％ないし１０％である、請求項２９
    に記載の方法。
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