CN113214110B - α-取代-β-羟基腈类化合物及其衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种α‑取代‑β‑羟基腈类化合物及其衍生物的制备方法，通过将式(I)结构的化合物在特定的金属催化剂作用下反应，得到式(II)结构的化合物，结果发现，该反应通过采用不对称转移氢化反应，不仅具有反应条件温和、收率高、产物的非对映选择性和对映选择性优异等优点，且反应体系中催化剂用量少，催化效率高。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种α-取代-β-羟基腈类化合物及其衍生物的制备方法。
背景技术
手性β羟基腈类化合物因为其中的氰基官能团可以很高效便捷的转化成氨基、羧基和酰胺等有价值的官能团化合物，所以是一类重要的有机合成子；而且，光学活性的α-取代-β-羟基腈类化合物的衍生物，如1,2-氨基醇，1,3-氨基醇等更是一类非常重要和基本的手性骨架，常见于各种天然产物、各种生物活性分子、手性辅剂和手性配体中，因此，合成α-取代-β-羟基腈类化合物具有非常重要的意义。
现有技术中，α-取代-β-羟基腈类化合物的合成方法有多种，例如腈锂试剂与醛之间的反式选择性缩合为构建邻位取代的-羟基羰基羰基提供了一种直接的策略，然而，醛醇缩合的立体化学结果很难控制(Chem.Commun.2008,2212-2214)；直接还原α-取代-β-羰基腈类化合物亦是构建α-取代-β-羟基腈类化合物最直接的合成方法之一，如：2001年，Dalpozzo等人报道了一种用TiCl4/BH3或LiBH4/CeCl3高效的非对映选择性还原α-取代-β-羰基腈类化合物的方法，但该反应需要低温才能获得高的非对映选择性而且反应需要过量的路易斯酸和还原剂，反应的收率也不高(Eur.J.Org.Chem.2001,2001.)；2016年，Romano和同事报道了酶催化还原α-取代-β-羰基腈类化合物的方法，尽管反应的非对映选择性和对映选择性都比较优异，但是该转化可以适用的底物非常少(Tetrahedron 2016,72,3974-3979.)；另外，Rimoldi等在2014年报道了唯一的一例用过渡金属催化的不对称转移氢化方法来还原α-取代-β-羰基腈类化合物，然而，文中报道的方法展现的对映体选择性和非对映体选择性结果都不理想(Tetrahedron:Asymmetry 2014,25,1031-1037.)。可见，在α-取代-β-羟基腈类化合物的合成中，目前还没有一种高效高立体选择性的合成方法。因此,开发有效的具有高效立体选择性的α-取代-β-羟基腈类化合物的合成路线是迫切需要的。
发明内容
有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种α-取代-β-羟基腈类化合物及其衍生物的制备方法，本发明提供的方法底物适应性广，且得到的α-取代-β-羟基腈类化合物的立体选择性高。
与现有技术相比，本发明提供的α-取代-β-羟基腈类化合物的制备方法，通过将式(I)结构的化合物在特定的金属催化剂作用下反应，得到式(II)结构的化合物，通过实验发现，该反应通过采用不对称转移氢化反应，不仅具有反应条件温和、收率高、产物的非对映选择性和对映选择性优异等优点，且反应体系中催化剂用量少，催化效率高。
具体实施方式
本发明提供了一种α-取代-β-羟基腈类化合物的制备方法，包括：
将式(I)结构的化合物在金属催化剂作用下反应，得到式(II)结构的化合物，
其中，R1为C6～C30的未取代芳基、C6～C30的取代芳基、C4～C20的未取代杂芳基、C4～C20的取代杂芳基、C1～C10的烷基或C3～C10的环烷基；
R2为C6～C30的未取代芳基、C6～C30的取代芳基、C1～C10的不含取代基的烷基或C1～C10的含取代基的烷基；
或者R1、R2与它们所在的碳共同形成环烷基或含环烷基的并环或稠环结构；
所述金属催化剂为钌催化剂、铱催化剂和铑催化剂中的一种或几种。
按照本发明，本发明将式(I)结构的化合物在金属催化剂作用下反应，得到式(II)结构的化合物，其中，所述反应的温度优选为15～80℃，更优选为25～60℃；所述反应优选在无氧环境下进行；所述式(I)所示化合物与所述金属催化剂的摩尔比优选为1：(0.005～0.03)，更优选为1:(0.01～0.02)；所述金属催化剂优选为(R,R)-cat.1、(S,S)-cat.2、(S,S)-cat.3或(R,R)-cat.4，更优选为(R,R)-cat.4；所述反应的溶剂为甲醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、正己烷、甲苯和乙腈中的一种或几种，更优选为甲醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、正己烷、甲苯或乙腈；所述式(I)所述化合物与溶剂的用量比为1mmol：(10～20)mL。
本发明中，所述反应的氢供体优选为甲酸、甲酸钠、叔丁醇钾和异丙醇中的一种或几种，其中，当所述反应的氢供体为甲酸时，所述反应中加入含氢供体的共沸物，所述含氢供体的共沸物为甲酸/三乙胺、甲酸/DBU或甲酸/二异丙胺，即本发明的反应的氢供体，可以预先混合制备成共沸物，进而避免了酸碱反应放热进而影响产物的选择性；反应中的氢供体共沸物，如甲酸和三乙胺的共沸物中，甲酸与三乙胺的摩尔比优选为(5～2)：2，更优选为5:2、3:2或2:2；所述甲酸与DBU的摩尔比优选为2：2；所述甲酸与二异丙胺的摩尔比优选为5:2；本发明中，所述式(I)结构的化合物与氢供体的摩尔比优选为1：(2～5)。
本发明中，所述反应完毕后，对于反应液采用淬灭溶液淬灭反应，所述淬灭溶液为碳酸氢钠溶液或纯水；所述衍生化反应完成后，采用淬灭溶液淬灭反应，所述淬灭溶液为饱和食盐水溶液或NaOH(1M)；淬灭溶液的用量优选按照：每克式(I)所示化合物需要5mL～50mL的量使用淬灭溶液；或者按照每克式(II)所示化合物需要10mL～30mL的量使用淬灭溶液。
本发明所述式(I)结构的化合物中，所述R1优选为苯基、烷基取代的苯基、卤素取代的苯基、烷氧基取代的苯基、萘基、蒽基、菲基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环戊基、环己基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吲哚基或烷基取代的吲哚基；所述R2优选为苯基、烷基取代的苯基、卤素取代的苯基、烷氧基取代的苯基、萘基、蒽基、苄基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
或者，所述R1、R2与它们所在的碳共同形成C5～C8的环烷基，更优选为环戊基、环己基或环庚基；
或者，所述R1、R2与它们所在的碳共同形成含C5～C8的环烷基的并环或稠环结构，其中，所述并环选自：双环烷基并环、环烷基并苯环，所述稠环为环烷基与萘环、蒽环、菲环或芴环稠合形成。
更具体的，所述R1、R2与它们所在的碳共同形成式(I-a)或(I-b)所示的苯并环烷基结构，
更具体的，所述式(I)结构的化合物如下：
本发明一种式(III)结构的化合物的制备方法，包括：
将本发明所述的制备方法制备的式(II)化合物通过水解、重排得到式(III)结构的化合物；
其中，R1为C6～C30的未取代芳基、C6～C30的取代芳基、C4～C20的未取代杂芳基、C4～C20的取代杂芳基、C1～C10的烷基或C3～C10的环烷基；
R2为C6～C30的未取代芳基、C6～C30的取代芳基、C1～C10的不含取代基的烷基或C1～C10的含取代基的烷基；
或者R1、R2与它们所在的碳共同形成苯并环烷基。
按照本发明，本发明将本发明制备方法制备的式(II)化合物通过水解、重排得到式(III)结构的化合物；其中，所述水解、重排反应优选在无氧环境下进行；所述水解试剂优选为铂催化剂，更优选为基于dppf的铂催化剂和四氟硼酸银的组合，结构如式cat.5所示；所述式(II)所示化合物与所述水解试剂的摩尔比为1:(0.003～0.008)，优选为1:(0.005～0.007)；所述水解反应的温度优选为30～80℃，更优选为40～60℃。
本发明中，所述重排试剂优选为碘试剂，更优选为甲苯磺酰碘苯；所述式(II)所示化合物与重排试剂的摩尔比为1:(1.0～1.4)，更优选为1：(1.2～1.3)；所述重排反应的温度优选为60～100℃，更优选为80～90℃。
本发明还提供了一种式(IV)结构的化合物的制备方法，包括：
将本发明所述的制备方法制备的式(II)化合物依次经过还原、氧化得到式(IV)结构的化合物；
其中，R1为C6～C30的未取代芳基、C6～C30的取代芳基、C4～C20的未取代杂芳基、C4～C20的取代杂芳基、C1～C10的烷基或C3～C10的环烷基；
R2为C6～C30的未取代芳基、C6～C30的取代芳基、C1～C10的不含取代基的烷基或C1～C10的含取代基的烷基；
或者R1、R2与它们所在的碳共同形成苯并环烷基。
按照本发明，本发明将本发明所述的制备方法制备的式(II)化合物依次经过还原、氧化得到式(IV)结构的化合物；其中，所述还原所用还原剂为氢化铝锂，所述式(II)所示化合物与所述还原剂的摩尔比优选为1:0.8～1.2，更优选为1:1；所述还原反应的温度优选为-50～-20℃，更优选为-40～-30℃；所述氧化剂为戴斯-马丁试剂；所述式(II)所示化合物与所述氧化剂的摩尔比优选为1：(1.1～1.5)，更优选为1：(1.2～1.4)；所述氧化反应的温度优选为-10～10℃，更优选为0～5℃。
本发明提供的α-取代-β-羟基腈类化合物及其衍生物的制备方法，通过将式(I)结构的化合物在特定的金属催化剂作用下反应，得到式(II)结构的化合物，该反应通过采用不对称转移氢化反应，不仅具有反应条件温和、收率高、产物的非对映选择性和对映选择性优异等优点，且反应体系中催化剂用量少，催化效率高。而且得到的式(II)化合物还可以进一步的制备成式(III)+或式(IV)结构的药物中间体，可见，该制备方法的发现具有重要意义。
下面将结合本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
在手套箱氩气氛围下，在10mL的史莱克瓶中分别加入金属催化剂cat.4(0.002mmol)、式I所示的化合物(0.2mmol)和甲酸/三乙胺(5:2)、甲苯，该体系在室温搅拌12h。反应完成后，体系内加入NaHCO3溶液淬灭反应，并用EA萃取两次得到的有机相干燥后浓缩，快速柱层析可以得到纯品式II所示化合物。适用HNMR，确定产物的纯度和收率，使用HPLC来检测反应的对映选择性和非对映选择性。
具体的：
在手套箱氩气氛围下，在四个10mL的史莱克瓶中分别加入不同金属催化剂cat.1～cat.4(0.002mmol)、式1a所示的化合物(0.2mmol)和甲酸/三乙胺(5:2)共沸物(50uL)和二氯甲烷(2mL)，该体系在室温搅拌12h，检测反应情况，所得结果如表1所示。
表1：不同催化剂对产物立体选择性的影响
化合物2a的表征：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.48–7.31(m,5H),4.71(dd,J＝6.7,2.9Hz,1H),2.91(p,J＝7.1Hz,1H),2.60(d,J＝3.5Hz,1H),1.24(d,J＝7.2Hz,3H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ140.0,128.8,128.8,126.2,121.0,75.1,34.5,14.7.
HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Cl]-Calcd for C10H11ClNO-＝196.0535；Found 196.0527.[α]20 D＝+80.0(c 0.5,CHCl3)。
实施例2
在手套箱氩气氛围下，在10mL的史莱克瓶中加入金属催化剂cat.4(0.002mmol)、式1a所示的化合物(0.2mmol)和甲酸/三乙胺(5:2)共沸物(50uL)和有机溶剂(2mL)，在室温搅拌12h，并检测反应情况；
按照上述制备方法，仅改变有机溶剂的种类，进行反应，并检测反应情况。
所得结果如表2所示。
表2：不同有机溶剂对产物立体选择性的影响
实施例3
在手套箱氩气氛围下，于10mL的史莱克瓶中加入金属催化剂cat.4(0.002mmol)、式I所示的化合物(0.2mmol)和甲酸/三乙胺(5:2)和有机溶剂(2mL)，在室温搅拌反应12h，并检测反应情况；
按照上述制备方法，在加入量不变的情况下，将甲酸/三乙胺(5:2)换成甲酸/三乙胺(3:2，2:2)、甲酸/DBU(2:2)、甲酸/二异丙胺(5:2)、甲酸钠、叔丁醇钾或异丙醇或将有机溶剂变换，进行反应，并检测反应情况，所得结果如表3所示。
表3：不同氢供体对产物立体选择性的影响
实施例4
步骤1：在手套箱氩气氛围下，将催化剂cat.5和AgBF4按照1：1的摩尔比例加入THF(2mL)溶液中络合1h,然后在上述络合体系中加入H2O(2mL),搅拌5分钟后将化合物2d加入到络合好的催化体系中，搅拌加热该反应混合物5h。反应结束后在该体系中加入H2O(5mL)，然后用乙酸乙酯萃取两次。得到的有机相合并干燥浓缩，简单的硅胶过滤掉催化剂既可以得到纯的产品4d’(97％收率)。
其核磁谱图如下：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.4–7.3(m,5H),5.7(d,J＝20.2Hz,2H),4.8(d,J＝5.9Hz,1H),3.8(s,1H),2.7–2.5(m,1H),1.9–1.5(m,3H),1.3–1.2(m,2H),0.9(dd,J＝10.7,6.5Hz,6H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ177.5,142.7,128.5,127.7,126.0,75.4,51.6,39.1,25.8,23.2,21.9.
步骤2：将步骤1中得到的产品(1.32g,1eq)和羟基甲苯磺酰碘苯(2.9g)加入到乙腈(15.0mL)中加热回流2h.反应完成后将反应体系缓慢冷却到室温，然后加入NaHCO3(10mL),用二氯甲烷萃取DCM(5mL×3),合并有机相，干燥浓缩得到粗产品，柱层析(30％EtOAc in petroleum ether)得到纯的产品(1.24g,95％yield,>99％ee)为白色固体。
其结构鉴定结果如下：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.5–7.4(m,5H),7.0(s,1H),5.1(d,J＝6.7Hz,1H),3.9–3.8(m,1H),1.8–1.6(m,2H),1.6–1.5(m,1H),0.9(dd,J＝8.8,6.5Hz,6H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ159.6,138.2,128.9,128.8,125.9,84.2,59.1,44.2,25.0,23.0,21.8.[α]25 D＝+28.4(c 1.0,CHCl3)；
HPLC(Chiralpak IC column,hexane/isopropanol＝95/5；flow rate＝1.0mL/min；UV detection at 220nm；t1＝16.2min(major),t2＝17.5min.
HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcd for C13H18NO2 +＝220.1332；Found 220.1331.
实施例5
步骤1：将LAH加入到无水THF溶液中，然后冷却至-40℃,化合物2o(1g,5.2mmol,1.0equiv.)的THF溶液(10mL)用注射器缓慢滴加到LAH悬浊液中。该反应体系在-40℃搅拌2h.反应完成后，将反应体系缓慢升温至室温，并缓慢滴加温水(1mL)。所得悬浊液用硅藻土过滤并用二氯甲烷洗涤(30mL×3),结合有机相浓缩得到粗产品，并将其直接用于下一步反应。
步骤2：将步骤1中所得粗产品溶于MeOH(20mL)中并冷却到0℃,HCHO(1.2mL,37％wt in water)加入到上述溶液中并在0℃搅拌30min,然后将NaBH3CN(0.69g,10.4mmol,2.0equiv.)和AcOH(1.3mL)依此加入到混合体系中，加料结束后，将反应体系置于0℃搅拌2h.。反应完成后，在该体系中加入H2O(5mL)，用乙酸乙酯萃取两次，得到的有机相用盐水(10mL)洗一次。然后用无水硫酸钠干燥有机相并浓缩得到粗产品柱层析得到纯产品(SiO2,3％MeOH in DCM).(0.93g,80％yield).
其结构鉴定结果如下：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.3–7.2(m,1H),6.9(dt,J＝4.8,1.7Hz,2H),6.8–6.8(m,1H),4.4(d,J＝9.3Hz,1H),3.8(s,3H),2.7(t,J＝12.0Hz,1H),2.4(s,7H),2.0–1.9(m,1H),0.6(d,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ159.5,145.5,129.0,119.7,112.8,112.6,83.0,67.6,55.1,45.6,36.4,15.3.
步骤3：将步骤2中所得到的纯产品(0.23g,1mmol,1.0equiv.)溶于DCM(15mL)中并冷却至0℃，Dess-Martin reagent(0.51g,1.2mmol,1.2equiv.)加入到上述溶液中并在0℃下搅拌1h.反应完成后用sat.NaHCO3(aq.)(10mL)淬灭反应，用二氯甲烷萃取(20mL×2),合并有机相用无水Na2SO4干燥，真空浓缩可以的粗产品。进一步柱层析可以得到纯产品6o(180mg)，收率为82％；(Al2O3,PE/EA＝10/1～2/1)。
其结构鉴定结果如下：1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.6(dt,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.5–7.5(m,1H),7.4(t,J＝7.9Hz,1H),7.1–7.1(m,1H),3.9(s,3H),3.7(td,J＝7.2,6.2Hz,1H),2.8(dd,J＝12.3,7.5Hz,1H),2.4–2.3(m,1H),2.2(s,6H),1.2(d,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ203.3,159.9,138.0,129.6,120.8,119.5,112.7,62.8,55.4,45.9,39.3,16.7.
HPLC(Chiralpak IC column,正己烷/异丙醇＝80/20；flow rate＝1.0mL/min；
UV detection at 220nm；t1＝5.8min(major),t2＝8.8min.
HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcd for C13H20NO2 +＝222.1489；Found 222.1487.
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (5)
1.一种α-取代-β-羟基腈类化合物的制备方法，包括：
将式（I）结构的化合物在金属催化剂作用下反应，得到式（II）结构的化合物，
其中，R1为C6~C30的未取代芳基、C6~C30的取代芳基、C4~C20的未取代杂芳基、C4~C20的取代杂芳基、C1~C10的烷基或C3~C10的环烷基；
R2为C6~C30的未取代芳基、C6~C30的取代芳基、C1~C10的不含取代基的烷基或C1~C10的含取代基的烷基；
或者，所述R1、R2与它们所在的碳共同形成C5~C8环烷基,或含C5~C8环烷基的并环或稠环结构，其中，所述并环选自：双环烷基并环、环烷基并苯环，所述稠环为环烷基与萘环、蒽环、菲环或芴环稠合形成；所述金属催化剂为（R,R）-cat.1、（S,S）-cat.2、（S,S）-cat.3或（R,R）-cat.4，
所述反应在氢供体和溶剂的存在下进行，其中，所述反应的氢供体为甲酸，所述反应中加入含氢供体的共沸物，所述含氢供体的共沸物为三乙胺、DBU或二异丙胺；所述溶剂为甲醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯和乙腈中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述R1为苯基、卤素取代的苯基、萘基、蒽基、菲基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环戊基、环己基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或吲哚基；所述R2为苯基、卤素取代的苯基、萘基、蒽基、苄基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式(I)化合物中，所述R1、R2与它们所在的碳共同形成如下式（I-a）、（I-b）所示的苯并环烷基结构，或如下式（I-c）所示的环烷基结构，
式（I-a）、
式（I-b）或
式（I-c），其中，n为0~5。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式（I）结构的化合物如下：
。
5.一种式（III）结构的化合物的制备方法，包括：
1）、按照权利要求1所述的方法制备得到式（II）结构的化合物，
2）、将式（II）化合物通过水解、重排得到式（III）结构的化合物；
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| CN113214110A (zh) | 2021-08-06 |
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