CN115160352B - 一种氢化金鸡纳碱衍生的双功能催化剂及其制备和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种氢化金鸡纳碱衍生的双功能催化剂及其制备和应用。所述催化剂以含氢化金鸡纳碱的化合物和烯丙基卤代物发生烯丙基化反应，得到烯丙基醚中间体，烯丙基醚中间体与硼烷发生硼氢化反应，得到N,B双功能催化剂。所述催化剂制备过程简短，以氢化金鸡纳碱为原料，经过两步反应便可得到，第二步制备反应是原位制备，操作方便，成本低廉。将其应用于多种脂肪醛、芳香醛和乙烯酮[2+2]加成反应中，具有优良的催化活性和立体选择性。

Description

一种氢化金鸡纳碱衍生的双功能催化剂及其制备和应用
技术领域
本发明属于精细化工领域，具体涉及一种氢化金鸡纳碱衍生的双功能催化剂及其制备和应用。
背景技术
金鸡纳碱是一类从金鸡纳树及其同属植物的树皮中分离得到天然生物碱，通常为白色颗粒或者微晶性粉末，无臭，味苦。金鸡纳碱易溶于乙醇、氯仿、二氯甲烷等有机溶剂中，由于是一种天然生物碱，其能与许多酸成盐。金鸡纳树皮中含有30余种类活性生物碱，比较常见且用量最大的有奎宁、奎尼丁、辛可尼丁、辛可宁等，奎宁和奎尼丁互为差向异构体，具有不同决定构型。进入21世纪以来，有机催化方兴未艾，金鸡纳碱由于其独特的手性结构、廉价的来源，被广泛作为有机催化剂，用于多种不同类型的反应中。金鸡纳碱分子具有一个C＝C不饱和双键，氢化后得到氢化金鸡纳碱，其手性中心保持、而且化学性质更加稳定，也被广泛的用作有机催化剂。
手性-丁内酯结构存在于许多天然产物和药物活性分子中；例如Vibralactone-一种胰脂肪酶抑制剂，Salinosporamide A-一种强效的蛋白酶抑制剂，Obafluorin-一种具有抗菌活性的天然产物；这些化合物中都有手性-丁内酯结构。除了广泛存在于天然产物和药物活性分子中，手性-丁内酯也是一类非常重要的合成中间体，通过C-O的断裂开环得到一系列的手性产物，在药物活性分子合成、液晶等领域有广泛的应用。早在1982年，Wynberg和Staring等人就发现在奎宁或者奎尼丁等天然金鸡纳碱催化下，乙烯酮和三氯乙醛高效的进行[2+2]环加成，立体选择性得到手性-丁内酯产物，收率95％，ee值高达95％；该催化体系底物范围比较有限。仅对醛羰基的位置至少有两个或两个以上的氯原子取代的底物有效，对于普通醛不适用(H.Wynberg,E.G.J.Staring,J.Am.Chem.Soc.1982,104,166.)。
Rome等人采用乙酰氯作为乙烯酮前体，反应体系中加入当量的DIPEA，促进乙酰氯脱除氯化氢生产乙烯酮，奎尼丁催化乙烯酮和醛反应，得到手性-丁内酯产物，该方法避免了使用乙烯酮气体，但是醛底物仍然受限于位置有两个或两个以上氯原子取代基(Tennyson,R.；Romo,D.J.Org.Chem.2000,65,7248–7252)。Nelson等人改进Wynberg的方法，采用硅基保护的奎宁(10mol％)和高氯酸锂(15-300mol％)做催化剂，实现了一系列乙烯酮底物和简单醛的[2+2]手性环加成反应，拓展了底物范围(C.Zhu,X.Shen,S.G.Nelson,J.Am.Chem.Soc.2004,126,5352.)。该催化体系需要过量的高氯酸锂盐，成本较高。Calter等人发现采用部分金属盐(15mol％)和硅基保护的奎尼丁(15mol％)催化，可以得到反式结构的二取代-丁内酯产物(Calter,M.A.；Tretyak,O.A.；Flaschenriem,C.Org.Lett.2005,7,1809–1812.)。Lin等人发展了一类新型的双官能团催化剂，他们将Salen-Co连接到奎宁上，奎宁活化乙烯酮。Co活化醛。协同催化，实现了一系列乙烯酮和醛的[2+2]环加成反应(Lin,Y.-M.；Boucau,J.；Li,Z.；Casarotto,V.；Lin,J.；Nguyen,A.N.；Ehrmantraut,J.Org.Lett.2007,9,567–570.)。
综上所述，乙烯酮和羰基不对称[2+2]环加成反应是合成手性-丁内酯最简单和高效的方法之一，国内外研究学者也对该反应做了许多研究，但是目前普遍存在催化剂用量大、反应条件苛刻、底物适用范围窄等缺点。鉴于手性-丁内酯是非常重要的中间体，为了更加价格低廉的得到手性-丁内酯，需要开发新型的催化剂和催化体系，可以在相对温和条件下、低成本、高收率的制备手性-丁内酯。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型金鸡纳碱衍生的N,B双功能催化剂的制备及其在催化乙烯酮和醛[2+2]环加成反应中的应用，本方法催化剂结构新颖，制备过程简单、收率高，而且所述催化剂可用于催化多种乙烯酮和醛衍生物的[2+2]加成反应，高效制备手性-丁内酯。
为实现上述目的和达到上述技术效果，本发明采用如下技术方案：
一种由氢化金鸡纳碱衍生的N,B-双功能催化剂的制备方法，所述方法包含如下步骤：
S1：含氢化金鸡纳碱的化合物和烯丙基卤代物发生烯丙基化反应，得到烯丙基醚中间体；
S2：烯丙基醚中间体与硼烷发生硼氢化反应，得到N,B双功能催化剂。
在一种实施方案中，催化剂制备反应方程式如下：
本发明中，催化剂中的硼原子活化醛羰基，氮原子活化乙烯酮，二者协同催化，大幅提升了[2+2]加成速率，缩短了反应时间，而且产物-丁内酯的ee值优于已知同类型催化剂报道值。同时，本申请有效拓宽了醛和乙烯酮[2+2]加成反应底物范围，醛不再受限于三氯乙醛等活性较高的醛；原子和原子空间位置更接近，有效控制产物手性。
本发明中，S1所述含氢化金鸡纳碱的化合物为氢化奎宁、氢化奎尼丁、氢化辛可宁、氢化辛可尼丁中的一种或多种。
本发明中，S1所述烯丙基卤代物为烯丙基氯、烯丙基溴、烯丙基碘、巴豆基氯、巴豆基溴、2-甲基烯丙基氯中的一种或多种；优选地，烯丙基卤代物用量为含氢化金鸡纳碱的化合物的120～150mol％。
本发明中，S1所述烯丙基化反应的催化剂为氢化金属化合物和/或烷基金属化合物，优选氢化钠、氢化钾、氢化钙、丁基锂、二异丙基氨基锂中的一种或多种；优选地，催化剂用量为含氢化金鸡纳碱的化合物120～150mol％。
本发明中，S1所述烯丙基化在非质子溶剂进行；优选地，溶剂为甲苯、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种。
本发明中，所述S1的反应温度为0～80℃。
本发明中，S2所述硼烷为二烷基硼烷、二芳基硼烷、烷基芳基双取代硼烷中的一种或多种，优选二(五氟苯基)硼烷；优选地，所述烯丙基醚中间体和硼烷的摩尔比例为1:1.0～1.5。
本发明中，S2反应温度为常温，反应时间为5～20min。
本发明中，S2所述硼氢化反应在有溶剂的条件下进行；优选地，所述溶剂为甲苯、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮中的一种或多种。
本发明的另一目的在于提供一种醛和含乙烯酮化合物加成制备手性含-丁内酯结构化合物的方法。
一种醛和含乙烯酮化合物加成制备手性含-丁内酯结构化合物的方法，所述方法采用上述的催化剂，在N,B双功能催化剂催化下，醛和含乙烯酮化合物进行[2+2]加成反应，得到手性含-丁内酯结构化合物。
在一种实施方案中，含-丁内酯结构化合物合成路线示意如下：
本发明中，制备手性含-丁内酯结构化合物的方法中所述醛是烷基醛和/或芳香醛，优选C2-C20烷基醛、苯环芳基醛、取代苯环的芳基醛、萘环取代的芳基醛中的一种或多种，更优选乙醛、丙醛、丁醛、戊醛、苯甲醛、4-甲基苯甲醛、3-甲氧基苯甲醛、2-甲基苯甲醛、2-氟苯甲醛、2-氯苯甲醛中的一种或多种。
本发明中，制备手性含-丁内酯结构化合物的方法中所述含乙烯酮化合物为分子结构中含有C＝C＝O结构单元的化合物，优选乙烯酮、甲基乙烯酮、三甲基硅基乙烯酮、二甲基乙烯酮、甲基苯基乙烯酮中的一种或多种；优选地，醛和含乙烯酮化合物的摩尔比为1:1.0～1.5。
本发明中，制备手性含-丁内酯结构化合物的方法中所述[2+2]加成反应的反应温度0～50℃；反应压力为常压；反应时间1～6小时。
本发明的又一目的在于提供一种由氢化金鸡纳碱衍生的N,B-双功能催化剂的用途。
一种由氢化金鸡纳碱衍生的N,B-双功能催化剂的用途，所述催化剂为上述的催化剂，或为上述制备手性含-丁内酯结构化合物的方法采用的催化剂，所述催化剂用于催化含乙烯酮化合物和羰基化合物[2+2]的反应，优选用于制备手性含-丁内酯结构化合物的反应。
与现有技术相比较，本发明的具有如下积极效果：
1、本方法所用催化剂新颖，以氢化金鸡纳碱为原料，经过烯丙基烷基化和硼氢化制备得到所述的催化剂并用于催化反应，催化剂制备过程相对简便易行。
2、所述催化剂中的硼原子活化醛羰基，氮原子活化乙烯酮，二者协同催化，大幅提升了[2+2]加成速率，缩短了反应时间(最低可缩短至1h)，而且产物-丁内酯优于已知同类型催化剂报道值。
3、对比之前文献报道，有效拓宽了醛和乙烯酮[2+2]加成反应底物范围，醛不再受限于三氯乙醛等活性较高的醛；原子和原子空间位置更接近，有效提升了产物ee酯。
具体实施方式
下面通过实施例详述本发明，但本发明并不限于下述的实施例。
主要原料信息如下：
苯甲醛、2-甲基苯甲醛、2-氯苯甲醛、正丁醛，百灵威，99％；乙醛、丙醛、正戊醛，AR，国药；2-氟苯甲醛，3-甲氧基苯甲醛、3-甲基苯甲醛，阿尔法试剂，99％。
二氯甲烷、甲苯、二氯乙烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺，AR，阿拉丁试剂；乙烯酮、甲基乙烯酮、二甲基乙烯酮分别由乙酸酐、丙酸酐、异丁酸酐裂解得到(将相应的酸酐加热汽化后，送入450-550℃的裂解管中反应，裂解得到乙烯酮化合物和相应的酸，高温气体冷却、气液分离后，得到纯净的乙烯酮化合物气体，纯度>97％)。
氢化奎宁、氢化奎尼丁、氢化辛可宁，百灵威试剂，纯度98-99％；二(五氟苯基)硼烷，麦克林，98％。氢化钠，阿拉丁试剂，60％，分散在矿物油中。烯丙基氯、烯丙基溴，阿拉丁试剂，98％。2,2’-联萘酚，三甲基铝正己烷溶液，AR，阿拉丁试剂。
质谱仪器信息：Applied Biosystems Mariner System 5303HRMS。
本发明的气相色谱测试条件如下：
仪器型号：Agilent 7890B；色谱柱：毛细管柱DB-3(40m×0.30mm×0.25μm)；初始温度50℃，以10℃/min的速率升至110℃；再以5℃/min的速率升至180℃，保持9min。载气高纯氮气，分流比40:1，分流流量45mL/min，开始等待时间2min。进样温度280℃，检测器为FID，检测器温度280℃，空气流量350mL/min，氢气流量35mL/min，尾吹气流量30mL/min，进样量0.2μL。
实施例1
催化剂制备S1步骤，氢化奎宁烷基化制备氢化奎宁烯丙基醚：
室温下，将配有磁力搅拌器、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的250mL三口瓶中密封，真空、氮气置换3次后，将三口瓶置于冰水浴中，首先加入无水N,N-二甲基甲酰胺(30mL)和氢化钠(0.96g，24mol，60％，分散在矿物油中)，开启搅拌和回流冷凝管循环水，随后向恒压滴液漏斗中加入氢化奎宁(6.53g，20mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(30mL)，将其缓慢滴加到氢化钠悬浊液中，滴加过程中不断有气泡放出，保持反应温度恒定，1h滴加完毕。继续搅拌0.5小时后，向恒压滴液漏斗中加入烯丙基氯(1.84g，24mmol)，缓慢滴加反应瓶。烯丙基氯滴加完毕，将冰水浴撤去，将三口瓶放置于油浴中，缓慢升温至80℃，加热反应3h，促进反应进行完全。反应结束后，将反应液将至室温，加水淬灭反应，二氯甲烷(50mL*3)萃取水相3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤后，硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂(50℃)，所得粗产物经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1洗脱)纯化，得到纯净的氢化奎宁烯丙基醚6.82g，收率93％。产物高分辨质谱HRMS-EI M+calcd C23H30N2O2:366.2307,found 366.2305。
实施例2
催化剂制备S1步骤，氢化奎尼丁烷基化制备氢化奎尼丁烯丙基醚：
室温下，将配有磁力搅拌器、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的250mL三口瓶中密封，真空、氮气置换3次后，将三口瓶置于冰水浴中，首先加入无水N,N-二甲基甲酰胺(30mL)和氢化钠(1.08g，27mol，60％，分散在矿物油中)，开启搅拌和回流冷凝管循环水，随后向恒压滴液漏斗中加入氢化奎尼丁(5.88g，18mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(30mL)，将其缓慢滴加到氢化钠悬浊液中，滴加过程中不断有气泡放出，保持反应温度恒定，1h滴加完毕。继续搅拌0.5小时后，向恒压滴液漏斗中加入烯丙基氯(2.07g，27mmol)，缓慢滴加反应瓶。烯丙基氯滴加完毕，将冰水浴撤去，将三口瓶放置于油浴中，缓慢升温至60℃，加热反应3h，促进反应进行完全。反应结束后，将反应液将至室温，加水淬灭反应，二氯甲烷(50mL*3)萃取水相3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤后，硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂(50℃)，所得粗产物经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1洗脱)纯化，得到纯净的氢化奎尼丁烯丙基醚6.82g，收率95％。
实施例3
催化剂制备S1步骤，氢化辛可宁烷基化制备氢化辛可宁烯丙基醚：
室温下，将配有磁力搅拌器、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的250mL三口瓶中密封，真空、氮气置换3次后，将三口瓶置于冰水浴中，首先加入无水四氢呋喃(40mL)和氢化钠(1.09g，27.3mol，60％，分散在矿物油中)，开启搅拌和回流冷凝管循环水，随后向恒压滴液漏斗中加入氢化辛可宁(6.18g，21mmol)的四氢呋喃溶液(30mL)，将其缓慢滴加到氢化钠悬浊液中，滴加过程中不断有气泡放出，保持反应温度恒定，1h滴加完毕。继续搅拌0.5小时后，向恒压滴液漏斗中加入烯丙基溴(3.05g，25.2mmol)，缓慢滴加反应瓶。烯丙基溴滴加完毕，将冰水浴撤去，将三口瓶放置于油浴中，缓慢升温至60℃，加热反应3h，促进反应进行完全。反应结束后，将反应液将至室温，加水淬灭反应，二氯甲烷(50mL*3)萃取水相3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤后，硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂(30℃)，所得粗产物经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1洗脱)纯化，得到纯净的氢化辛可宁烯丙基醚6.36g，收率90％。产物高分辨质谱HRMS-EI M+calcd C22H28N2O:336.2202,found 336.2204。
实施例4
催化剂制备S2步骤，氢化奎宁烯丙基醚和二(五氟苯基)硼烷反应制备催化剂：
室温下，手套箱中称取氢化奎宁烯丙基醚(0.18g，0.5mmol)置于250mL三口瓶中，加入无水二氯甲烷(30mL)，搅拌10分钟使氢化奎宁烯丙基醚完全溶解，然后缓慢加入二(五氟苯基)硼烷(0.26g，0.8mmol)，再次搅拌10分钟后，将三口瓶密封，氮气球保护下取出手套箱。催化剂高分辨质谱HRMS-EI M+calcd C35H31BF10N2O2:712.2319,found 712.2317。
正丁醛和乙烯酮反应：
将三口瓶置于冰水浴中，两侧的瓶口分别连接进气导管和尾气导管，进气导管连接氮气和乙烯酮发生器，用三通阀控制进气；尾气导管连接防止倒吸的鼓泡器，鼓泡器浸没在无水醋酸中，吸收尾气并防止倒吸。准备完毕后，用氮气缓慢吹扫整个系统10分钟，防止体系中混入空气和水汽，影响反应效果。用注射器将反应原料正丁醛(7.21g，0.1mol)缓慢加入，开启搅拌，使得瓶内温度保持在0℃。开启乙烯酮发生器和三通阀，缓慢向反应瓶中通入乙烯酮气体，合计通入0.12mol，通入过程中，尾气管线连接的鼓泡器有少量气泡放出，少量的乙烯酮进入醋酸中。乙烯酮加料完毕后，0℃搅拌反应3h，GC取样检测，原料正丁醛基本反应完全，产物4-丙基丙内酯收率98％，ee值为85％。
实施例5
催化剂制备S2步骤，氢化奎宁烯丙基醚和二(五氟苯基)硼烷反应制备催化剂：
室温下，手套箱中称取氢化奎宁烯丙基醚(0.18g，0.5mmol)置于250mL三口瓶中，加入无水二氯甲烷(20mL)，搅拌10分钟使氢化奎宁烯丙基醚完全溶解，然后缓慢加入二(五氟苯基)硼烷(0.21g，0.6mmol)，再次搅拌5分钟后，将三口瓶密封，氮气球保护下取出手套箱。
正丁醛和乙烯酮反应：
将三口瓶置于冰水浴中，两侧的瓶口分别连接进气导管和尾气导管，进气导管连接氮气和乙烯酮发生器，用三通阀控制进气；尾气导管连接防止倒吸的鼓泡器，鼓泡器浸没在无水醋酸中，吸收尾气并防止倒吸。准备完毕后，用氮气缓慢吹扫整个系统10分钟，防止体系中混入空气和水汽，影响反应效果。用注射器将反应原料正丁醛(3.61g，0.05mol)缓慢加入，开启搅拌，使得瓶内温度保持在0℃。开启乙烯酮发生器和三通阀，缓慢向反应瓶中通入乙烯酮气体，合计通入0.05mol，通入过程中，尾气管线连接的鼓泡器有少量气泡放出，少量的乙烯酮进入醋酸中。乙烯酮加料完毕后，0℃搅拌反应3h，GC取样检测，原料正丁醛基本反应完全，产物4-丙基丙内酯收率91％，ee值为85％。
实施例6
催化剂制备S2步骤，氢化奎宁烯丙基醚和二(五氟苯基)硼烷反应制备催化剂：
室温下，手套箱中称取氢化奎宁烯丙基醚(0.07g，0.2mmol)置于250mL三口瓶中，加入无水二氯甲烷(60mL)，搅拌10分钟使氢化奎宁烯丙基醚完全溶解，然后缓慢加入二(五氟苯基)硼烷(0.1g，0.3mmol)，再次搅拌20分钟后，将三口瓶密封，氮气球保护下取出手套箱。
正丁醛和乙烯酮反应：
将三口瓶置于冰水浴中，两侧的瓶口分别连接进气导管和尾气导管，进气导管连接氮气和乙烯酮发生器，用三通阀控制进气；尾气导管连接防止倒吸的鼓泡器，鼓泡器浸没在无水醋酸中，吸收尾气并防止倒吸。准备完毕后，用氮气缓慢吹扫整个系统10分钟，防止体系中混入空气和水汽，影响反应效果。用注射器将反应原料正丁醛(14.42g，0.2mol)缓慢加入，开启搅拌，使得瓶内温度保持在0℃。开启乙烯酮发生器和三通阀，缓慢向反应瓶中通入乙烯酮气体，合计通入0.3mol，通入过程中，尾气管线连接的鼓泡器有少量气泡放出，少量的乙烯酮进入醋酸中。乙烯酮加料完毕后，0℃搅拌反应2h，GC取样检测，原料正丁醛基本反应完全，产物4-丙基丙内酯收率79％，ee值为84％。
实施例7
催化剂制备S2步骤，氢化奎尼丁烯丙基醚和二(五氟苯基)硼烷制备催化剂：
室温下，手套箱中称取氢化奎尼丁烯丙基醚(0.09g，0.25mmol)置于250mL三口瓶中，加入无水二氯乙烷(30mL)，搅拌10分钟使氢化奎宁烯丙基醚完全溶解，然后缓慢加入二(五氟苯基)硼烷(0.1g，0.3mmol)，再次搅拌20分钟后，将三口瓶密封，氮气球保护下取出手套箱。
正丁醛和乙烯酮反应：
将三口瓶置于冰水浴中，两侧的瓶口分别连接进气导管和尾气导管，进气导管连接氮气和乙烯酮发生器，用三通阀控制进气；尾气导管连接防止倒吸的鼓泡器，鼓泡器浸没在无水醋酸中，吸收尾气并防止倒吸。准备完毕后，用氮气缓慢吹扫整个系统10分钟，防止体系中混入空气和水汽，影响反应效果。用注射器将反应原料正丁醛(7.21g，0.1mol)缓慢加入，开启搅拌，使得瓶内温度保持在0℃。开启乙烯酮发生器和三通阀，缓慢向反应瓶中通入乙烯酮气体，合计通入0.12mol，通入过程中，尾气管线连接的鼓泡器有少量气泡放出，少量的乙烯酮进入醋酸中。乙烯酮加料完毕后，50℃搅拌反应1h，GC取样检测，原料正丁醛基本反应完全，产物4-丙基丙内酯收率93％，ee值为81％。
实施例8
催化剂制备S2步骤，氢化奎宁烯丙基醚和二(五氟苯基)硼烷制备催化剂：
室温下，手套箱中称取氢化奎宁烯丙基醚(0.09g，0.25mmol)置于250mL三口瓶中，加入无水二氯甲烷(30mL)，搅拌10分钟使氢化奎宁烯丙基醚完全溶解，然后缓慢加入二(五氟苯基)硼烷(0.1g，0.3mmol)，再次搅拌20分钟后，将三口瓶密封，氮气球保护下取出手套箱。
正丙醛和乙烯酮反应：
将三口瓶置于冰水浴中，两侧的瓶口分别连接进气导管和尾气导管，进气导管连接氮气和乙烯酮发生器，用三通阀控制进气；尾气导管连接防止倒吸的鼓泡器，鼓泡器浸没在无水醋酸中，吸收尾气并防止倒吸。准备完毕后，用氮气缓慢吹扫整个系统10分钟，防止体系中混入空气和水汽，影响反应效果。用注射器将反应原料正丙醛(6.97g，0.12mol)缓慢加入，开启搅拌，使得瓶内温度保持在0℃。开启乙烯酮发生器和三通阀，缓慢向反应瓶中通入乙烯酮气体，合计通入0.15mol，通入过程中，尾气管线连接的鼓泡器有少量气泡放出，少量的乙烯酮进入醋酸中。乙烯酮加料完毕后，0℃搅拌反应3h，GC取样检测，原料正丁醛基本反应完全，产物4-乙基丙内酯收率96％，ee值为86％。
实施例9
催化剂制备S2步骤，氢化奎宁烯丙基醚和二(五氟苯基)硼烷制备催化剂：
室温下，手套箱中称取氢化辛可宁烯丙基醚(0.07g，0.22mmol)置于250mL三口瓶中，加入无水二氯甲烷(30mL)，搅拌10分钟使氢化奎宁烯丙基醚完全溶解，然后缓慢加入二(五氟苯基)硼烷(0.1g，0.28mmol)，再次搅拌20分钟后，将三口瓶密封，氮气球保护下取出手套箱。
乙醛和二甲基乙烯酮反应：
将三口瓶置于冰水浴中，两侧的瓶口分别连接进气导管和尾气导管，进气导管连接氮气和乙烯酮发生器，用三通阀控制进气；尾气导管连接防止倒吸的鼓泡器，鼓泡器浸没在无水醋酸中，吸收尾气并防止倒吸。准备完毕后，用氮气缓慢吹扫整个系统10分钟，防止体系中混入空气和水汽，影响反应效果。用注射器将反应原料乙醛(4.85g，0.11mol)缓慢加入，开启搅拌，使得瓶内温度保持在0℃。开启二甲基乙烯酮发生器和三通阀，缓慢向反应瓶中通入二甲基乙烯酮气体，合计通入0.13mol，通入过程中，尾气管线连接的鼓泡器有少量气泡放出，少量的二甲基乙烯酮进入醋酸中。二甲基乙烯酮加料完毕后，0℃搅拌反应3h，GC取样检测，原料正丁醛基本反应完全，产物3,3-二甲基--丁内酯收率93％，ee值为80％。
实施例10
催化剂制备S2步骤，氢化奎宁烯丙基醚和二(五氟苯基)硼烷制备催化剂：
室温下，手套箱中称取氢化奎宁烯丙基醚(0.15g，0.4mmol)置于250mL三口瓶中，加入无水二氯甲烷(60mL)，搅拌10分钟使氢化奎宁烯丙基醚完全溶解，然后缓慢加入二(五氟苯基)硼烷(0.17g，0.5mmol)，再次搅拌20分钟后，将三口瓶密封，氮气球保护下取出手套箱。
正戊醛和乙烯酮反应：
将三口瓶置于冰水浴中，两侧的瓶口分别连接进气导管和尾气导管，进气导管连接氮气和乙烯酮发生器，用三通阀控制进气；尾气导管连接防止倒吸的鼓泡器，鼓泡器浸没在无水醋酸中，吸收尾气并防止倒吸。准备完毕后，用氮气缓慢吹扫整个系统10分钟，防止体系中混入空气和水汽，影响反应效果。用注射器将反应原料正戊醛(17.23g，0.2mol)缓慢加入，开启搅拌，使得瓶内温度保持在0℃。开启乙烯酮发生器和三通阀，缓慢向反应瓶中通入乙烯酮气体，合计通入0.24mol，通入过程中，尾气管线连接的鼓泡器有少量气泡放出，少量的乙烯酮进入醋酸中。乙烯酮加料完毕后，0℃搅拌反应2h，GC取样检测，原料正丁醛基本反应完全，产物4-丙基丙内酯收率95％，ee值为90％。
实施例11
催化剂制备S2步骤，氢化奎宁烯丙基醚和二(五氟苯基)硼烷制备催化剂：
室温下，手套箱中称取氢化奎宁烯丙基醚(0.13g，0.35mmol)置于250mL三口瓶中，加入无水二氯乙烷(30mL)，搅拌10分钟使氢化奎宁烯丙基醚完全溶解，然后缓慢加入二(五氟苯基)硼烷(0.13g，0.39mmol)，再次搅拌20分钟后，将三口瓶密封，氮气球保护下取出手套箱。
苯甲醛和乙烯酮反应：
将三口瓶置于冰水浴中，两侧的瓶口分别连接进气导管和尾气导管，进气导管连接氮气和乙烯酮发生器，用三通阀控制进气；尾气导管连接防止倒吸的鼓泡器，鼓泡器浸没在无水醋酸中，吸收尾气并防止倒吸。准备完毕后，用氮气缓慢吹扫整个系统10分钟，防止体系中混入空气和水汽，影响反应效果。用注射器将反应原料苯甲醛(7.43g，0.07mol)缓慢加入，开启搅拌，使得瓶内温度保持在0℃。开启乙烯酮发生器和三通阀，缓慢向反应瓶中通入乙烯酮气体，合计通入0.09mol，通入过程中，尾气管线连接的鼓泡器有少量气泡放出，少量的乙烯酮进入醋酸中。乙烯酮加料完毕后，0℃搅拌反应3h，GC取样检测，原料正丁醛基本反应完全，产物4-苯基丙内酯收率93％，ee值为92％。
实施例12
催化剂制备S2步骤，氢化奎宁烯丙基醚和二(五氟苯基)硼烷制备催化剂：
室温下，手套箱中称取氢化奎宁烯丙基醚(0.09g，0.25mmol)置于250mL三口瓶中，加入无水二氯乙烷(30mL)，搅拌10分钟使氢化奎宁烯丙基醚完全溶解，然后缓慢加入二(五氟苯基)硼烷(0.10g，0.28mmol)，再次搅拌10分钟后，将三口瓶密封，氮气球保护下取出手套箱。
4-甲基苯甲醛和乙烯酮反应：
将三口瓶置于冰水浴中，两侧的瓶口分别连接进气导管和尾气导管，进气导管连接氮气和乙烯酮发生器，用三通阀控制进气；尾气导管连接防止倒吸的鼓泡器，鼓泡器浸没在无水醋酸中，吸收尾气并防止倒吸。准备完毕后，用氮气缓慢吹扫整个系统10分钟，防止体系中混入空气和水汽，影响反应效果。用注射器将反应原料4-甲基苯甲醛(6.01g，0.05mol)缓慢加入，开启搅拌，使得瓶内温度保持在0℃。开启乙烯酮发生器和三通阀，缓慢向反应瓶中通入乙烯酮气体，合计通入0.065mol，通入过程中，尾气管线连接的鼓泡器有少量气泡放出，少量的乙烯酮进入醋酸中。乙烯酮加料完毕后，20℃搅拌反应3h，GC取样检测，原料正丁醛基本反应完全，产物4-(4-甲基苯基)丙内酯收率89％，ee值为93％。
实施例13
催化剂制备S2步骤，氢化奎宁烯丙基醚和二(五氟苯基)硼烷制备催化剂：
室温下，手套箱中称取氢化奎宁烯丙基醚(0.07g，0.2mmol)置于250mL三口瓶中，加入无水二氯乙烷(30mL)，搅拌10分钟使氢化奎宁烯丙基醚完全溶解，然后缓慢加入二(五氟苯基)硼烷(0.08g，0.22mmol)，再次搅拌10分钟后，将三口瓶密封，氮气球保护下取出手套箱。
3-甲氧基苯甲醛和乙烯酮反应：
将三口瓶置于冰水浴中，两侧的瓶口分别连接进气导管和尾气导管，进气导管连接氮气和乙烯酮发生器，用三通阀控制进气；尾气导管连接防止倒吸的鼓泡器，鼓泡器浸没在无水醋酸中，吸收尾气并防止倒吸。准备完毕后，用氮气缓慢吹扫整个系统10分钟，防止体系中混入空气和水汽，影响反应效果。用注射器将反应原料3-甲氧基苯甲醛(5.45g，0.04mol)缓慢加入，开启搅拌，使得瓶内温度保持在0℃。开启乙烯酮发生器和三通阀，缓慢向反应瓶中通入乙烯酮气体，合计通入0.052mol，通入过程中，尾气管线连接的鼓泡器有少量气泡放出，少量的乙烯酮进入醋酸中。乙烯酮加料完毕后，20℃搅拌反应3h，GC取样检测，原料正丁醛基本反应完全，产物4-(3-甲氧基苯基)丙内酯收率94％，ee值为94％。
实施例14
催化剂制备S2步骤，氢化奎宁烯丙基醚和二乙基硼烷制备催化剂：
室温下，手套箱中称取氢化奎宁烯丙基醚(0.07g，0.2mmol)置于250mL三口瓶中，加入无水二氯乙烷(30mL)，搅拌10分钟使氢化奎宁烯丙基醚完全溶解，然后缓慢加入二乙基硼烷(0.02g，0.22mmol)，再次搅拌10分钟后，将三口瓶密封，氮气球保护下取出手套箱。
2-甲基苯甲醛和乙烯酮反应：
将三口瓶置于冰水浴中，两侧的瓶口分别连接进气导管和尾气导管，进气导管连接氮气和乙烯酮发生器，用三通阀控制进气；尾气导管连接防止倒吸的鼓泡器，鼓泡器浸没在无水醋酸中，吸收尾气并防止倒吸。准备完毕后，用氮气缓慢吹扫整个系统10分钟，防止体系中混入空气和水汽，影响反应效果。用注射器将反应原料2-甲基苯甲醛(4.81g，0.04mol)缓慢加入，开启搅拌，使得瓶内温度保持在0℃。开启乙烯酮发生器和三通阀，缓慢向反应瓶中通入乙烯酮气体，合计通入0.06mol，通入过程中，尾气管线连接的鼓泡器有少量气泡放出，少量的乙烯酮进入醋酸中。乙烯酮加料完毕后，20℃搅拌反应3h，GC取样检测，原料正丁醛基本反应完全，产物4-(2-甲基苯基)丙内酯收率82％，ee值为98％。
实施例15
催化剂制备S2步骤，氢化奎尼丁烯丙基醚和二(五氟苯基)硼烷制备催化剂：
室温下，手套箱中称取氢化奎尼丁烯丙基醚(0.09g，0.25mmol)置于250mL三口瓶中，加入无水二氯甲烷(30mL)，搅拌10分钟使氢化奎宁烯丙基醚完全溶解，然后缓慢加入二(五氟苯基)硼烷(0.1g，0.28mmol)，再次搅拌10分钟后，将三口瓶密封，氮气球保护下取出手套箱。
2-氟苯甲醛和乙烯酮反应：
将三口瓶置于冰水浴中，两侧的瓶口分别连接进气导管和尾气导管，进气导管连接氮气和乙烯酮发生器，用三通阀控制进气；尾气导管连接防止倒吸的鼓泡器，鼓泡器浸没在无水醋酸中，吸收尾气并防止倒吸。准备完毕后，用氮气缓慢吹扫整个系统10分钟，防止体系中混入空气和水汽，影响反应效果。用注射器将反应原料2-氟苯甲醛(5.21g，0.05mol)缓慢加入，开启搅拌，使得瓶内温度保持在0℃。开启乙烯酮发生器和三通阀，缓慢向反应瓶中通入乙烯酮气体，合计通入0.075mol，通入过程中，尾气管线连接的鼓泡器有少量气泡放出，少量的乙烯酮进入醋酸中。乙烯酮加料完毕后，20℃搅拌反应2h，GC取样检测，原料正丁醛基本反应完全，产物4-(2-氟苯基)丙内酯收率95％，ee值为98％。
实施例16
催化剂制备S2步骤，氢化奎宁烯丙基醚和二(五氟苯基)硼烷制备催化剂：
室温下，手套箱中称取氢化奎宁烯丙基醚(0.06g，0.18mmol)置于250mL三口瓶中，加入无水二氯乙烷(30mL)，搅拌10分钟使氢化奎宁烯丙基醚完全溶解，然后缓慢加入二(五氟苯基)硼烷(0.07g，0.19mmol)，再次搅拌10分钟后，将三口瓶密封，氮气球保护下取出手套箱。
2-氯苯甲醛和乙烯酮反应：
将三口瓶置于冰水浴中，两侧的瓶口分别连接进气导管和尾气导管，进气导管连接氮气和乙烯酮发生器，用三通阀控制进气；尾气导管连接防止倒吸的鼓泡器，鼓泡器浸没在无水醋酸中，吸收尾气并防止倒吸。准备完毕后，用氮气缓慢吹扫整个系统10分钟，防止体系中混入空气和水汽，影响反应效果。用注射器将反应原料2-氯苯甲醛(4.92g，0.035mol)缓慢加入，开启搅拌，使得瓶内温度保持在0℃。开启乙烯酮发生器和三通阀，缓慢向反应瓶中通入乙烯酮气体，合计通入0.053mol，通入过程中，尾气管线连接的鼓泡器有少量气泡放出，少量的乙烯酮进入醋酸中。乙烯酮加料完毕后，30℃搅拌反应2h，GC取样检测，原料正丁醛基本反应完全，产物3-甲基-4-(2-氯苯基)丙内酯收率91％，dr>20，ee值为99％。
对比例1
2,2’-联萘酚、三甲基铝催化苯甲醛和乙烯酮[2+2]加成(参考文献J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,1994,1549-1550.)
室温下，向250mL烘干后的三口瓶加入转子，用橡胶塞密封中间瓶口，两侧的瓶口分别连接进气导管和尾气导管，进气导管连接氮气和乙烯酮发生器，出气导管连接防止倒吸的鼓泡器，鼓泡器浸没在无水醋酸中，吸收尾气并防止倒吸。准备就绪后，用氮气吹扫整个系统20分钟，将瓶中的空气置换彻底。称取(S)-2,2’-联萘酚(1.0g，3.5mmol)加入反应瓶，用无水甲苯(100mL)将其完全溶剂，然后缓慢加入三甲基铝正己烷溶液(1.75mL，3.5mmol，2.0mol/L)，搅拌反应1小时后，将三口瓶置于干冰-丙酮浴中，使得三口瓶内温度保持在-78℃。然后加入反应原料苯甲醛(0.425g，4.0mmol)。将开通乙烯酮发生器管线，缓慢向反应瓶中通入乙烯酮气体，缓慢通入0.45mol乙烯酮，完毕后在-78℃下继续反应1h，GC取样检测，少量苯甲醛剩余，反应转化率87％，4-苯基丙内酯选择性90％，ee值为16％。

Claims (18)

1.一种由氢化金鸡纳碱衍生的N,B-双功能催化剂的制备方法，其特征在于，所述方法包含如下步骤：
S1：含氢化金鸡纳碱的化合物和烯丙基卤代物发生烯丙基化反应，得到烯丙基醚中间体；
S2：烯丙基醚中间体与硼烷发生硼氢化反应，得到N,B双功能催化剂。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，S1所述含氢化金鸡纳碱的化合物为氢化奎宁、氢化奎尼丁、氢化辛可宁、氢化辛可尼丁中的一种或多种；
和/或，S1所述烯丙基卤代物为烯丙基氯、烯丙基溴、烯丙基碘、巴豆基氯、巴豆基溴、2-甲基烯丙基氯中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，S1中，烯丙基卤代物用量为含氢化金鸡纳碱的化合物的120～150mol％。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，S1所述烯丙基化反应的催化剂为氢化金属化合物和/或烷基金属化合物。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，S1所述烯丙基化反应的催化剂为氢化钠、氢化钾、氢化钙、丁基锂、二异丙基氨基锂中的一种或多种；
催化剂用量为含氢化金鸡纳碱的化合物120～150mol％。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，S1所述烯丙基化在非质子溶剂进行；
和/或，所述S1的反应温度为0～80℃。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，S1中，溶剂为甲苯、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，S2所述硼烷为二烷基硼烷、二芳基硼烷、烷基芳基双取代硼烷中的一种或多种；
和/或，S2反应温度为常温，反应时间为5～20min。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，S2所述硼烷为二(五氟苯基)硼烷；
所述烯丙基醚中间体和硼烷的摩尔比例为1:1.0～1.5。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，S2所述硼氢化反应在有溶剂的条件下进行。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，S2中，所述溶剂为甲苯、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮中的一种或多种。
12.一种醛和含乙烯酮化合物加成制备手性含β-丁内酯结构化合物的方法，所述方法采用权利要求1-11中任一项所述的催化剂，其特征在于，在N,B双功能催化剂催化下，醛和含乙烯酮化合物进行[2+2]加成反应，得到手性含β-丁内酯结构化合物。
13.根据权利要求12所述的制备手性含β-丁内酯结构化合物的方法，其特征在于，所述醛是烷基醛和/或芳香醛；
和/或，所述含乙烯酮化合物为分子结构中含有C＝C＝O结构单元的化合物。
14.根据权利要求13所述的制备手性含β-丁内酯结构化合物的方法，其特征在于，所述醛是C2-C20烷基醛、苯环芳基醛、取代苯环的芳基醛、萘环取代的芳基醛中的一种或多种；
和/或，所述含乙烯酮化合物为乙烯酮、甲基乙烯酮、三甲基硅基乙烯酮、二甲基乙烯酮、甲基苯基乙烯酮中的一种或多种；
醛和含乙烯酮化合物的摩尔比为1:1.0～1.5。
15.根据权利要求14所述的制备手性含β-丁内酯结构化合物的方法，其特征在于，所述醛是乙醛、丙醛、丁醛、戊醛、苯甲醛、4-甲基苯甲醛、3-甲氧基苯甲醛、2-甲基苯甲醛、2-氟苯甲醛、2-氯苯甲醛中的一种或多种。
16.根据权利要求12所述的制备手性含β-丁内酯结构化合物的方法，其特征在于，所述[2+2]加成反应的反应温度0～50℃；反应压力为常压；反应时间1～6小时。
17.一种由氢化金鸡纳碱衍生的N,B-双功能催化剂的用途，所述催化剂为权利要求1-11中任一项所述的催化剂，或为权利要求12-16中任一项所述制备手性含β-丁内酯结构化合物的方法采用的催化剂，其特征在于，所述催化剂用于催化含乙烯酮化合物和羰基化合物[2+2]的反应。
18.根据权利要求17所述的用途，其特征在于，所述催化剂用于制备手性含β-丁内酯结构化合物的反应。
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