CN111499538A - (2s,3r)-2-酰氨甲基-3-羟基丁酸酯的制备方法 - Google Patents

(2s,3r)-2-酰氨甲基-3-羟基丁酸酯的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN111499538A
CN111499538A CN202010333656.0A CN202010333656A CN111499538A CN 111499538 A CN111499538 A CN 111499538A CN 202010333656 A CN202010333656 A CN 202010333656A CN 111499538 A CN111499538 A CN 111499538A
Authority
CN
China
Prior art keywords
aryl
ruthenium
solvent
butyl
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202010333656.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111499538B (zh
Inventor
杨泊
杨春艳
石川
丁小兵
稂琪伟
张绪穆
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Southwest University of Science and Technology
Original Assignee
Southwest University of Science and Technology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Southwest University of Science and Technology filed Critical Southwest University of Science and Technology
Priority to CN202010333656.0A priority Critical patent/CN111499538B/zh
Publication of CN111499538A publication Critical patent/CN111499538A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111499538B publication Critical patent/CN111499538B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
    • B01J31/2404—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring
    • B01J31/2409—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring with more than one complexing phosphine-P atom
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/60—Reduction reactions, e.g. hydrogenation
    • B01J2231/64—Reductions in general of organic substrates, e.g. hydride reductions or hydrogenations
    • B01J2231/641—Hydrogenation of organic substrates, i.e. H2 or H-transfer hydrogenations, e.g. Fischer-Tropsch processes
    • B01J2231/643—Hydrogenation of organic substrates, i.e. H2 or H-transfer hydrogenations, e.g. Fischer-Tropsch processes of R2C=O or R2C=NR (R= C, H)
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/02—Compositional aspects of complexes used, e.g. polynuclearity
    • B01J2531/0238—Complexes comprising multidentate ligands, i.e. more than 2 ionic or coordinative bonds from the central metal to the ligand, the latter having at least two donor atoms, e.g. N, O, S, P
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
    • B01J2531/82—Metals of the platinum group
    • B01J2531/821—Ruthenium
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2531/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • C07C2531/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • C07C2531/24—Phosphines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Abstract

本发明提供了一种(2S,3R)‑2‑酰氨甲基‑3‑羟基丁酸酯的制备方法，改方法采用二价钌络合物和C3*‑Tunephos系列C2轴对称的双齿膦配体组成的催化体系在氢气氛下实现不对称还原反应。本发明提供的制备方法具有原子经济性高、绿色无污染、选择性单一、生产效率高等特点，而且催化剂易于合成，生产成本较低，具有很好的工业应用前景。

Description

(2S,3R)-2-酰氨甲基-3-羟基丁酸酯的制备方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及式(IV)所示化合物4-AA的关键中间体(2S,3R)-2-苯甲酰氨甲基-3-羟基丁酸酯的不对称合成方法，其中，4-AA是制备碳青霉素烯和青霉素烯类药物的重要中间体。
背景技术
碳青霉素烯和青霉素烯类药物是一类重要的新型高效抗生素，如美罗培南、比阿培南、厄他培南、多尼培南和帕尼培南等，因其具有广谱、强效、细菌耐药发生率低的药效特点被广泛应用在临床治疗中。氮杂环丁酮类化合物3R,4R-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮(式(IV)，简称为4-AA)是碳青霉素烯和青霉素烯类药物合成的关键中间体。目前，4-AA的合成工艺已有很多文献综述报道，但由于其结构复杂，含有3个手性中心，存在8种立体异构体，大多数合成工艺都存在工艺路线长、操作复杂、收率偏低、成本高昂等缺陷，因而限制了4-AA的工业化生产，如何高效高选择性地构建复杂的手性中心，是合成4-AA的关键所在，而式(II)化合物是工业生产式(IV)化合物(简称4-AA)的关键中间体。
Figure BDA0002465831790000011
日本Takasago公司以乙酰乙酸乙酯为起始原料，报道了一条非常具有工业化前景的路线，其核心步骤是用手性催化剂(R)-BINAP-Ru催化2-苯甲酰氨基-3-羰基丁酸酯(1，反应原料)发生不对称还原，生成关键中间体(2S,3R)-2-苯甲酰氨甲基-3-羟基丁酸酯(2)，再经过四步转化就可以得到4-AA(文献：Journal of the American Chemical Society,1989,111,9134-9135)，产物立体选择性(>97％ee)，但是需要采用特制的含NEt3的催化剂，导致整条路线的生产成本较高。后续也有相关的改进路线报道，参考例如CN 1931831A、CN103373934A等。但总体来说，制备式(II)化合物并不难，但是获得接近单一的高ee值的对映体产物、降低催化剂含量提升催化效率，从而进一步控制催化剂和杂质残留，这两点对于药品中间体生产而言是关键，目前能够满足上述要求的方法非常有限，并且往往放大规模反应时，选择性和转化效率随之下降。
Figure BDA0002465831790000021
因此，要解决上述不对称氢化过程中存在的问题，开发一个简便高效，生产成本更低催化体系十分有必要，使反应原料(I)高效高选择性地转化为结构式(II)所示的化合物，从而进一步合成4-AA。
发明内容
鉴于现有合成方法存在的诸多不足，本发明对式(II)所示(2S,3R)-2-苯甲酰氨甲基-3-羟基丁酸酯的不对称合成方法进行了研究，通过对催化剂和C3*-Tunephos系列C2轴对称的双齿膦配体组成的催化体系以及不对称氢化反应条件的优化，发展了一类选择性好，催化效率高、原子经济性强，易于制备，成本低，绿色环保的催化体系和不对称合成方法。
因此，本发明的目的在于提供一种式(Ⅱ)所示(2S,3R)-2-苯甲酰氨甲基-3-羟基丁酸酯化合物的制备方法，该方法包括:在氢气氛中使式(I)所示化合物在钌催化剂和式(Ⅲ)所示结构的配体的存在下，发生不对称氢化反应得到式(II)化合物，
Figure BDA0002465831790000022
其中，
R1、R2分别独立地为烷基、芳基或杂芳基，其中，各烷基、芳基、杂芳基分别任选地被一个或多个独立选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、烷基、烷氧基、环烷基、芳基的基团所取代；
Ar为芳基或芳基-芳基，所述芳基、芳基-芳基任选地被一个或多个独立选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基的基团所取代。
在一些实施例中，R1、R2分别独立地为C1-C12烷基、C6-C10芳基或C4-C8杂芳基，其中，各C1-C12烷基、C6-C10芳基或C4-C8杂芳基分别任选地被一个或多个独立选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6环烷基、C6-C8芳基的基团所取代。
在一些实施例中，R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，其中，各甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基分别任选地被一个或多个独立选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基中的基团取代。
在一些实施例中，R2为甲基、乙基或苯基，其中，各甲基、乙基、苯基分别任选地被被一个或多个独立选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、甲基、甲氧基、叔丁基中的基团取代。
在一些实施例中，Ar为苯基、对甲苯基、对氯苯基、对溴苯基、对氟苯基、对氰基苯基、邻甲苯基、邻氯苯基、邻氟苯基、邻溴苯基、邻二甲苯基、邻二氯苯基、邻二溴苯基、邻二氟苯基、间二甲苯基、间二叔丁基苯基、间二氯苯基、间二氟苯基、间二溴苯基、间二氰基苯基、间二硝基苯基、间二三氟甲基苯基、间全氟苯基、间二甲基对甲氧基苯基、间二叔丁基对甲氧基苯基、联苯基、对甲氧基苯基苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基或吡啶基。
在一些实施例中，所述配体为C3*-Tunephos系列C2轴对称的双齿膦配体，并如下所示结构：
Figure BDA0002465831790000031
在一些实施例中，钌催化剂为选自X2(甲基异丙基苯)钌(Ⅱ)二聚体、X2(苯基)钌(Ⅱ)二聚体、[X2(环辛二烯基)Ru(Ⅱ)]n聚合物中的一种或其任意比例混合的络合物，其中，X为卤素或羧酸酯基，n为选自1-6的自然数。
在一些实施例中，X为F、Cl、Br、I、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯或三氟乙酸甲酯。
在一些实施例中，钌催化剂为二氯(甲基异丙基苯)钌(Ⅱ)二聚体([Ru(p-cemene)Cl2]2)或二碘(甲基异丙基苯)钌(II)二聚体([Ru(p-cemene)I2]2)。
在一些实施例中，钌催化剂与式(I)化合物的物质的量比为1:500-1:5000，优选地，钌催化剂与式(I)化合物的物质的量比为1:500-1:2500；
在一些实施例中，钌催化剂和配体的物质的量比为1:2.0-1:2.5，优选，钌催化剂和配体的物质的量比1:2.1。
在一些实施例中，所述不对称氢化反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为卤代烷烃溶剂、醇类溶剂或其混合；
所述卤代烷烃溶剂包括但不限于选自二氯甲烷、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、1,1-二溴乙烷和1,2-二溴乙烷；
所述醇类溶剂包括但不限于选自2,2,2-三氟乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇。
在一些实施例中，所述有机溶剂为卤代烷烃和醇溶剂按体积比2:1-10:1混合形成的溶剂；优选地，卤代烷烃和醇溶剂的体积比为3:1-7:1；更优选地，所述卤代烷烃为二氯甲烷，所述醇溶剂为甲醇，特别优选地，二氯甲烷和甲醇体积比为7:1。
在一些实施例中，所述不对称氢化反应在压力为4-10Mpa的氢气氛中进行。
在一些实施例中，所述不对称氢化反应的反应温度为50-100℃。
在一些实施例中，所述不对称氢化反应的反应时间为16-25小时。
在一些实施例中，所述不对称氢化反应的反应温度为80±5℃，反应时间为20±2小时。
在一些实施例中，所述钌催化剂和配体在40-60℃的溶剂中预先混合反应1～3小时，然后经干燥后一起加入不对称氢化反应体系中，其中，所述预先混合反应在含卤代烷烃和醇的预混合溶剂中进行。
在一些实施例中，预混合溶剂中卤代烷烃和醇的体积比为1:2－2:1；
在一些实施例中，预混合溶剂中的卤代烷烃为二氯甲烷，醇为甲醇或乙醇；
在一些实施例中，预混合溶剂为体积比为1:1的二氯甲烷和乙醇。
本发明相对于现有技术具有以下有益效果：
(1)本发明使用的催化剂制备简单，与现有合成方法相比，工艺更为先进，开创性地使用C3*-Tunephos系列配体用于催化合成(2S,3R)-2-苯甲酰氨甲基-3-羟基丁酸酯系列化合物，结合不对称氢化和动态动力学拆分的方法，实现了关键中间体的高效制备。
(2)通过大量的实验研究发现，使用本发明提供的催化体系用于不对称氢化反应时，反应有非常优异的选择性和反应活性，且对底物上取代基的改变不敏感，始终能够以高达99％ee且高达99％de合成目标化合物(II)，催化剂的用量低，转化数(TON，turnovernumber)高达5000，在放大规模反应时无明显下降。
附图说明
图1示出了本发明实施例4产物的HPLC谱图；
图2.示出了本发明实施例4对应的消旋还原产物HPLC谱图。
具体实施方式
为了使本发明易于理解，下面显示了本发明实施例涉及的配体：
Figure BDA0002465831790000051
通用的制备方法包括以下步骤：
1)制备催化活性的钌络合物：在氩气保护下，将钌络合物和配体按比例加入至卤代烷烃和醇体积比1:1的混合溶剂中加热搅拌约2小时，抽干溶剂后得到具有催化活性的钌络合物备用；
2)不对称氢化还原：将反应原料(I)、步骤1)的催化活性的钌络合物和相应的有机溶剂置于高压釜中，然后充入氢气，加热反应。反应结束后，缓慢释放釜内的氢气，将反应液经硅胶层过滤除去催化剂，旋干溶剂即可得到产物(II)。
以下通过具体实施对本发明作进一步的详细描述，但它们不构成对本发明的限定，仅作举例而已，其所用材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径取得，所用操作和方法，如无特殊说明，均为常规方法。
实施例1：
Figure BDA0002465831790000052
在氩气保护下，按量称取二氯(甲基异丙基苯)钌(II)二聚体([Ru(p-cemene)Cl2]2，和配体L4，加入脱气的二氯甲烷-乙醇混合溶剂(体积比为1:1)，在50℃下搅拌2小时，油泵抽干溶剂后，转移至手套箱中，用一定比例溶剂重新溶解后注入到2-苯甲酰氨基-3-羰基丁酸酯(2.49g)的二氯甲烷-甲醇溶液中(20mL)，将高压釜小心拧紧、阀门关闭后拿出手套箱。先用氢气置换高压釜中的气体三次，然后再通入设定压力的氢气，在T℃下反应24h。待反应完毕，缓慢地将高压釜内的氢气排尽，开釜后，取少量反应液经硅胶短柱虑掉金属后通过HPLC测试结果。
S/C 溶剂 T℃ 转化率％ ee％ de％
1 500/1 DCM 80 100 94 97
2 500/1 DCE 80 100 93 97
3 500/1 MeOH 80 89 98 43
4 500/1 EtOH 80 86 97 36
5 500/1 DCM/MeOH(2:1) 80 94 99 97
6 500/1 DCE/MeOH(2:1) 80 91 97 95
7 500/1 DCM/MeOH(3:1) 80 100 98 95
8 500/1 DCM/MeOH(7:1) 80 100 99 99
9 500/1 DCE/MeOH(7:1) 80 100 98 97
10 500/1 DCM/MeOH(7:1) 60 99 99 99
11 2500 DCM/MeOH(7:1) 80 100 99 99
12 5000 DCM/MeOH(7:1) 80 99 99 99
S/C表示底物和催化剂的物质的量比；转换数，英文缩写TON(turn over number)。
实施例2：
Figure BDA0002465831790000061
在氩气保护下，称取二氯(甲基异丙基苯)钌(II)二聚体([Ru(p-cemene)Cl2]2，4.9mg)和配体L1(7.5mg)，加入脱气的二氯甲烷-乙醇混合溶剂(体积比为1:1)，在50℃下搅拌2小时，油泵抽干溶剂后，转移至手套箱中，用二氯甲烷-甲醇重新溶解(体积比为7:1)，溶解后注入到2-苯甲酰氨基-3-羰基丁酸酯(2.49g)的二氯甲烷-甲醇溶液中(20mL，体积比为7:1)，将高压釜小心拧紧、阀门关闭后拿出手套箱。先用氢气置换高压釜中的气体三次，然后再通入80atm的氢气，在80℃下反应24h。待反应完毕，缓慢地将高压釜内的氢气排尽，开釜后，取少量反应液经硅胶短柱虑掉金属后通过HPLC测试结果为97％ee，93％de。
实施例3：
Figure BDA0002465831790000071
在氩气保护下，称取二氯(甲基异丙基苯)钌(II)二聚体([Ru(p-cemene)Cl2]2，4.9mg)和配体L2(8.2mg)，加入脱气的二氯甲烷-乙醇混合溶剂(体积比为1:1)，在50℃下搅拌2小时，油泵抽干溶剂后，转移至手套箱中，用二氯甲烷-甲醇重新溶解(体积比为7:1)，溶解后注入到2-苯甲酰氨基-3-羰基丁酸酯(2.49g)的二氯甲烷-甲醇溶液中(20mL，体积比为7:1)，将高压釜小心拧紧、阀门关闭后拿出手套箱。先用氢气置换高压釜中的气体三次，然后再通入80atm的氢气，在80℃下反应24h。待反应完毕，缓慢地将高压釜内的氢气排尽，开釜后，取少量反应液经硅胶短柱虑掉金属后通过HPLC测试结果为98.5％ee，95％de。
实施例4：
Figure BDA0002465831790000072
在氩气保护下，称取二氯(甲基异丙基苯)钌(II)二聚体([Ru(p-cemene)Cl2]2，4.9mg)和配体L3(11.8mg)，加入脱气的二氯甲烷-乙醇混合溶剂(体积比为1:1)，在50℃下搅拌2小时，油泵抽干溶剂后，转移至手套箱中，用二氯甲烷-甲醇重新溶解(体积比为7:1)，溶解后注入到2-苯甲酰氨基-3-羰基丁酸酯(2.49g)的二氯甲烷-甲醇溶液中(20mL，体积比为7:1)，将高压釜小心拧紧、阀门关闭后拿出手套箱。先用氢气置换高压釜中的气体三次，然后再通入80atm的氢气，在80℃下反应24h。待反应完毕，缓慢地将高压釜内的氢气排尽，开釜后，取少量反应液经硅胶短柱虑掉金属后通过HPLC测试结果为99％ee，97％de。
实施例5：
Figure BDA0002465831790000073
在氩气保护下，称取二氯(甲基异丙基苯)钌(II)二聚体([Ru(p-cemene)Cl2]2，4.9mg)和配体L4(13.1mg)，加入脱气的二氯甲烷-乙醇混合溶剂(体积比为1:1)，在50℃下搅拌2小时，油泵抽干溶剂后，转移至手套箱中，用二氯甲烷-甲醇重新溶解(体积比为7:1)，溶解后注入到2-苯甲酰氨基-3-羰基丁酸酯(2.49g)的二氯甲烷-甲醇溶液中(20mL，体积比为7:1)，将高压釜小心拧紧、阀门关闭后拿出手套箱。先用氢气置换高压釜中的气体三次，然后再通入80atm的氢气，在80℃下反应24h。待反应完毕，缓慢地将高压釜内的氢气排尽，开釜后，取少量反应液经硅胶短柱虑掉金属后通过HPLC测试结果为99％ee，99％de。
实施例6：
Figure BDA0002465831790000081
在氩气保护下，称取二氯(甲基异丙基苯)钌(II)二聚体([Ru(p-cemene)Cl2]2，4.9mg)和配体L4(13.1mg)，加入脱气的二氯甲烷-乙醇混合溶剂(体积比为1:1)，在50℃下搅拌2小时，油泵抽干溶剂后，转移至手套箱中，用二氯甲烷-甲醇重新溶解(体积比为7:1)，溶解后注入到2-苯甲酰氨基-3-羰基丁酸酯(2.63g)的二氯甲烷-甲醇溶液中(20mL，体积比为7:1)，将高压釜小心拧紧、阀门关闭后拿出手套箱。先用氢气置换高压釜中的气体三次，然后再通入80atm的氢气，在80℃下反应24h。待反应完毕，缓慢地将高压釜内的氢气排尽，开釜后，取少量反应液经硅胶短柱虑掉金属后通过HPLC测试结果为99％ee，99％de。
实施例7：
Figure BDA0002465831790000082
在氩气保护下，称取二氯(甲基异丙基苯)钌(II)二聚体([Ru(p-cemene)Cl2]2，4.9mg)和配体L4(13.1mg)，加入脱气的二氯甲烷-乙醇混合溶剂(体积比为1:1)，在50℃下搅拌2小时，油泵抽干溶剂后，转移至手套箱中，用二氯甲烷-甲醇重新溶解(体积比为7:1)，溶解后注入到2-苯甲酰氨基-3-羰基丁酸酯(2.91g)的二氯甲烷-甲醇溶液中(20mL，体积比为7:1)，将高压釜小心拧紧、阀门关闭后拿出手套箱。先用氢气置换高压釜中的气体三次，然后再通入80atm的氢气，在80℃下反应24h。待反应完毕，缓慢地将高压釜内的氢气排尽，开釜后，取少量反应液经硅胶短柱虑掉金属后通过HPLC测试结果为99％ee，99％de。
实施例8：
Figure BDA0002465831790000091
在氩气保护下，称取二氯苯基钌(II)二聚体，4.0mg)和配体L4(13.1mg)，加入脱气的二氯甲烷-乙醇混合溶剂(体积比为1:1)，在50℃下搅拌2小时，油泵抽干溶剂后，转移至手套箱中，用二氯甲烷-甲醇重新溶解(体积比为7:1)，溶解后注入到2-苯甲酰氨基-3-羰基丁酸酯(2.49g)的二氯甲烷-甲醇溶液中(20mL，体积比为7:1)，将高压釜小心拧紧、阀门关闭后拿出手套箱。先用氢气置换高压釜中的气体三次，然后再通入80atm的氢气，在80℃下反应24h。待反应完毕，缓慢地将高压釜内的氢气排尽，开釜后，取少量反应液经硅胶短柱虑掉金属后通过HPLC测试结果为99％ee，99％de。
实施例9：反应放大
Figure BDA0002465831790000092
在氩气保护下，称取二氯(甲基异丙基苯)钌(II)二聚体([Ru(p-cemene)Cl2]2，98mg)和配体L4(262mg)，加入脱气的二氯甲烷-乙醇混合溶剂(体积比为1:1)，在50℃下搅拌2小时，油泵抽干溶剂后，转移至手套箱中，用二氯甲烷-甲醇重新溶解(体积比为7:1)，催化剂在溶解后注入到2-苯甲酰氨基-3-羰基丁酸酯(199.2g)的二氯甲烷-甲醇溶液中(300mL，体积比为7:1)，将高压釜小心拧紧、阀门关闭后拿出手套箱。先用氢气置换高压釜中的气体三次，然后再通入80atm的氢气，在80℃下反应24h。待反应完毕，缓慢地将高压釜内的氢气排尽，开釜后，核磁粗谱确定转化率100％，取少量反应液经硅胶短柱虑掉金属后通过HPLC测试结果为99％ee，99％de。
实施例10.配体的合成：
Figure BDA0002465831790000101
化合物4的合成：
Figure BDA0002465831790000102
(R,R)-2,4-戊二醇(5.2g,50mmol)，N-(3-羟基苯基)pivalamide(20g,104mmol)和三苯基膦(27.5g,105mmol)混合溶于无水的四氢呋喃(200mL)。偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD,21.2g,105mmol)在0℃剧烈搅拌条件下缓慢滴加进入。室温搅拌过夜，加入石油醚/乙醚(150mL/150mL)剧烈搅拌至三苯氧磷固体析出，固体用石油醚/乙醚(150mL/150mL)洗涤，滤液旋干得到粗产物，通过柱层析纯化(PE/EA＝10/1).得到4为白色固体(18.41g,81％yield).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(s,1H),7.13(t,J＝8.3Hz,1H),7.08–7.01(m,2H),6.64–6.56(m,1H),4.71–4.55(m,1H),1.95(dd,J＝6.8,5.6Hz,1H),1.31(d,J＝6.1Hz,3H),1.28(s,9H).13C NMR{1H}(101MHz,CDCl3)δ176.6,158.6,139.2,129.6,112.6,112.3,108.1,70.9,45.0,39.6,27.6,20.2.
化合物5的合成：
Figure BDA0002465831790000103
-20℃条件下，n-BuLi(28.3mL,2.4M,68mmol)缓慢滴加到4(6.18g,13.6mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中，滴加0.5h，升至0℃反应4h.冷却至-78℃，将氰化亚铜固体粉末(2.45g,27.2mmol)一次性加入。搅拌5min后，移至室温搅拌40min，然后再冷却至-78℃，对苯醌(4.4g,41mmol)一次性加入，反应体系升至室温并搅拌过夜，反应体系用硅藻土过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼(500mL,8times)，合并有机相，旋干，用柱层析纯化(PE/EA＝15/1),得到5为白色固体(3.4g,55％yield).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝8.0Hz,2H),7.41(t,J＝8.3Hz,2H),7.27–7.17(m,2H),7.01–6.92(m,2H),4.62–4.46(m,2H),1.82(t,J＝4.0Hz,2H),1.38(d,J＝9.7Hz,6H),1.05(s,18H).13C NMR{1H}(126MHz,CDCl3)δ176.4,158.0,136.7,130.0,115.6,115.2,114.3,76.0,41.3,39.8,27.3,22.4.
化合物6的合成：
Figure BDA0002465831790000111
化合物5(4.5g)和KOH(10g)加入到乙醇(45mL)和水(9mL)中，该混合物至于高压釜中，氮气氛围下加热至140℃反应过夜，冷却至室温，将反应体系倒入冷的盐酸水溶液中(150mL,2M)，有机相用乙醚萃取(100mL,2次)，水相用饱和碳酸氢钠中和，再用乙酸乙酯萃取(300mL,3次)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，所得白色固体直接用于下一步。
上一步所得的双胺(0.57g,2.0mmol)溶于盐酸(25mL,4M)和乙腈(25mL)的混合物，亚硝酸钠水溶液(1.6g,22mmol，10mL水)和碘化钾水溶液(8g,50mmol，15mL水)先后缓慢滴加到反应体系中，在-20℃条件下滴加20min，反应体系升至80℃反应3h，冷却至室温，体系用二氯甲烷(50mL)萃取，合并有机相用饱和硫代硫酸钠(100mL)水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析纯化(Hexane:EtOAc＝20:1)，得到化合物6为白色固体(2g,40％).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(dd,J＝7.5,1.3Hz,2H),7.20–6.93(m,4H),4.49(dq,J＝6.3,2.4Hz,2H),1.75(t,J＝4.0Hz,2H),1.33(d,J＝6.5Hz,6H).13C{1H}NMR(101MHz,CDCl3)δ157.5,138.7,133.4,130.3,118.3,101,76.6,40.7,22.1
配体L的合成：
Figure BDA0002465831790000121
双碘化合物6(0.253g,0.5mmol)溶于乙醚(8mL)，-78℃滴加正丁基锂(0.5mL,2.4M,1.2mmol)，-78℃搅拌30min，相应的二芳基氯化磷(1.2mmol)(通过二芳基膦氧与PCl3在甲苯中反应制得)溶于2mL乙醚缓慢滴加进入，反应体系升至室温反应过夜，用饱和NH4Cl淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析纯化得到配体L。白色固体，收率为37％。L4:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55–7.46(m,4H),7.18(t,J＝7.8Hz,2H),6.98-6.84(m,8H),4.46-4.35(m,2H),3.69(s,6H),3.64(s,6H),1.69(t,J＝3.7Hz,2H),1.32(s,36H),1.30(s,36H),1.20(d,J＝6.5Hz,6H).13C{1H}NMR(126MHz,CDCl3)159.93,159.74,158.28,158.21,143.17,143.13,143.09,143.02,142.98,142.94,139.94,136.27,133.39,133.29,133.19,132.76,132.60,132.40,132.25,132.11,131.98,129.19,128.47,118.54,75.88,64.58,64.24,40.98,36.14,36.01,2.27,32.15,22.47.31P NMR{1H}(162MHz,CDCl3)δ-13.5.HRMS(ESI)calcd.forC77H109O6P2[M+H]+:1191.7699,Found:1191.7648.
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种式(Ⅱ)所示(2S,3R)-2-酰氨甲基-3-羟基丁酸酯化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括:在氢气氛中使式(Ⅰ)所示化合物在钌催化剂和式(Ⅲ)所示结构的配体的存在下，发生不对称氢化反应得到式(Ⅱ)化合物，
Figure FDA0002465831780000011
其中，
R1、R2分别独立地为烷基、芳基或杂芳基，其中，各烷基、芳基、杂芳基分别任选地被一个或多个独立选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、烷基、烷氧基、环烷基、芳基的基团所取代；
Ar为芳基或芳基-芳基，所述芳基、芳基-芳基任选地被一个或多个独立选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基的基团所取代。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述R1、R2分别独立地为C1-C12烷基、C6-C10芳基或C4-C8杂芳基，其中，各C1-C12烷基、C6-C10芳基或C4-C8杂芳基分别任选地被一个或多个独立选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6环烷基、C6-C8芳基的基团所取代。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，
所述R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，其中，各甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基分别任选地被一个或多个独立选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基中的基团取代；
所述R2为甲基、乙基或苯基，其中，各甲基、乙基、苯基分别任选地被一个或多个独立选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、甲基、甲氧基、叔丁基中的基团取代。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述Ar为苯基、对甲苯基、对氯苯基、对溴苯基、对氟苯基、对氰基苯基、邻甲苯基、邻氯苯基、邻氟苯基、邻溴苯基、邻二甲苯基、邻二氯苯基、邻二溴苯基、邻二氟苯基、间二甲苯基、间二叔丁基苯基、间二氯苯基、间二氟苯基、间二溴苯基、间二氰基苯基、间二硝基苯基、间二三氟甲基苯基、间全氟苯基、间二甲基对甲氧基苯基、间二叔丁基对甲氧基苯基、联苯基、对甲氧基苯基苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基或吡啶基。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述钌催化剂为选自X2(甲基异丙基苯)钌(Ⅱ)二聚体、X2(苯基)钌(Ⅱ)二聚体、[X2(环辛二烯基)钌(Ⅱ)]n聚合物中的一种或其任意比例混合，其中，X为卤素或羧酸酯基，n为选自1-6的自然数。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
所述钌催化剂为二氯(甲基异丙基苯)钌(Ⅱ)二聚体、二碘(甲基异丙基苯)钌(Ⅱ)二聚体；
且/或，所述钌催化剂与式(Ⅰ)化合物的物质的量比为1:500-1:5000；
且/或，所述钌催化剂和配体的物质的量比为1:2.0-1:2.5。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述不对称氢化反应在有机溶剂中进行，所选有机溶剂为卤代烷烃溶剂、醇类溶剂或其混合；
且/或，所述不对称氢化反应在压力为4-10Mpa的氢气氛中进行；
且/或，所述不对称氢化反应的反应温度为50-100℃；
且/或，所述不对称氢化反应的反应时间为16-25小时。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述卤代烷烃溶剂选自二氯甲烷、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、1,1-二溴乙烷和1,2-二溴乙烷中的一种或多种；所述醇类溶剂选自2,2,2-三氟乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇中的一种或多种；
且/或，所述有机溶剂为卤代烷烃和醇溶剂按体积比2:1-10:1混合形成的溶剂。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述钌催化剂和配体在40-60℃下预混合反应1-3小时，然后经干燥后一起加入不对称氢化反应体系中，其中，所述预混合反应在含卤代烷烃和醇的预混合溶剂中进行。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述预混合溶剂中卤代烷烃和醇的体积比为1:2-2:1；
优选地，所述卤代烷烃为二氯甲烷，所述醇为甲醇或乙醇；
更优选地，所述预混合溶剂为体积比为1:1的二氯甲烷和乙醇。
CN202010333656.0A 2020-04-24 2020-04-24 (2s,3r)-2-酰氨甲基-3-羟基丁酸酯的制备方法 Active CN111499538B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010333656.0A CN111499538B (zh) 2020-04-24 2020-04-24 (2s,3r)-2-酰氨甲基-3-羟基丁酸酯的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010333656.0A CN111499538B (zh) 2020-04-24 2020-04-24 (2s,3r)-2-酰氨甲基-3-羟基丁酸酯的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111499538A true CN111499538A (zh) 2020-08-07
CN111499538B CN111499538B (zh) 2023-02-17

Family

ID=71866262

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010333656.0A Active CN111499538B (zh) 2020-04-24 2020-04-24 (2s,3r)-2-酰氨甲基-3-羟基丁酸酯的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111499538B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113214110A (zh) * 2020-11-18 2021-08-06 南方科技大学 α-取代-β-羟基腈类化合物及其衍生物的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1931831A (zh) * 2006-09-08 2007-03-21 鲁南制药集团股份有限公司 利用不对称催化氢化合成(2s,3r)－2－苯甲酰氨甲基－3－羟基丁酸酯系列化合物
CN103373934A (zh) * 2013-06-14 2013-10-30 苏州汇和药业有限公司 碳青霉烯和青霉烯类药物的手性中间体的催化合成方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1931831A (zh) * 2006-09-08 2007-03-21 鲁南制药集团股份有限公司 利用不对称催化氢化合成(2s,3r)－2－苯甲酰氨甲基－3－羟基丁酸酯系列化合物
CN103373934A (zh) * 2013-06-14 2013-10-30 苏州汇和药业有限公司 碳青霉烯和青霉烯类药物的手性中间体的催化合成方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BANNING, JOSEPH E等: ""1,1"-[7,8-dihydro-6H-dibenzo[f,h][1,5]-dioxonin-1,13-diyl]bis[1,1-diphenylphosphine]"", 《E-EROS ENCYCLOPEDIA OF REAGENTS FOR ORGANIC SYNTHESIS》 *
XIAOMING LI等: ""Dynamic kinetic resolution of β`-keto-β-amino esters using Ru e DTBM e Sunphos catalyzed asymmetric hydrogenation"", 《TETRAHEDRON》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113214110A (zh) * 2020-11-18 2021-08-06 南方科技大学 α-取代-β-羟基腈类化合物及其衍生物的制备方法
CN113214110B (zh) * 2020-11-18 2022-07-29 南方科技大学 α-取代-β-羟基腈类化合物及其衍生物的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN111499538B (zh) 2023-02-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108083981B (zh) 三茂稀土金属配合物在催化醛与烯丙基硼酸反应中的应用
CN112592361B (zh) 氟硼吡咯功能化金属有机骨架材料及其制备方法和应用
CN110627841B (zh) 一种含间位碳硼烷三唑配体的铁配合物及其制备与应用
CN108187746B (zh) 三硅胺稀土金属配合物在催化醛与烯丙基硼酸反应中的应用
CN104250236A (zh) γ-烃氧酰基甲基-γ-丁内酯、δ-烃氧酰基甲基-δ-戊内酯的合成方法
Zhou et al. An efficient method for the synthesis of 2-pyridones via C–H bond functionalization
CN111499538B (zh) (2s,3r)-2-酰氨甲基-3-羟基丁酸酯的制备方法
CN109096318B (zh) 负载铜离子Y型分子筛催化制备有机硼化合物及β-羟基化合物的方法
CN110590820A (zh) 手性有机硼化合物的制备方法
CN105985292B (zh) 一种不对称催化合成γ-硝基吡唑酰胺化合物的方法
CN112457276B (zh) 一种合成丁苯酞的方法
CN102304062B (zh) 一种Salen Ni的制备方法
CN105504305B (zh) 一种含3‑（4‑吡啶）吡唑‑丙酸的配位聚合物及其制备方法、用途
CN103896975B (zh) 一种3-环醚甲基三氟硼酸钾的合成方法
CN114560761B (zh) 一种水相中一次性合成2,3-二取代的茚酮衍生物的方法
CN111039767A (zh) 一种三唑卡宾催化制备氘代醛的方法
CN108164561B (zh) 一种手性薄荷基苯基膦酰胺类化合物及制备方法
CN112898326A (zh) 有机硼化合物的制备方法及应用、β-羟基化合物的制备方法及应用
CN112239401A (zh) 一种高效合成1,3-二(4-羟基苯基)-2-丙烯-1-酮的方法
CN107233925B (zh) 一种钌卡宾催化剂的制备方法
CN114632552B (zh) Buchwald预催化剂及其制备方法与应用
CN108250206A (zh) 一种联芳木脂素类化合物及其中间体的合成方法
CN114605476B (zh) 烯丙基氯化钯二聚体的制备方法
CN110194760B (zh) 制备3-亚苄基-2-（7’-喹啉）-2,3-二氢-异吲哚-1-酮类化合物的方法
CN114436836B (zh) 一种制备(r)-3-(2-甲氧基-5-甲基)苯基-3-苯基丙酸甲酯类化合物的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant