CN103373934A

CN103373934A - 碳青霉烯和青霉烯类药物的手性中间体的催化合成方法

Info

Publication number: CN103373934A
Application number: CN2013102375676A
Authority: CN
Inventors: 汪迅; 李新涓子; 李勇刚; 高艳; 吕兴红; 沈小良; 田良闪
Original assignee: SUZHOU HUIHE PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: SUZHOU HUIHE PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date: 2013-06-14
Filing date: 2013-06-14
Publication date: 2013-10-30

Abstract

本发明提供的一种以二价钌络合物和Sunphos系列配体构成的催化体系，用于碳青霉烯和青霉烯类药物关键中间体4AA的不对称合成。催化剂能够经过预先反应或者简单物理混合，在卤代烷烃/醇的溶剂体系中，催化均相不对称氢化和动态动力学拆分反应。本发明提供的碳青霉烯和青霉烯类药物的手性中间体的催化合成方法，该方法的催化剂制备简单，选择性高，反应实施方便迅速，生产效率较高，且生产成本相对较低，是一种适应于大规模生产的碳青霉烯和青霉烯类药物的手性中间体的催化合成方法。

Description

碳青霉烯和青霉烯类药物的手性中间体的催化合成方法

技术领域

本发明涉及催化合成方法，尤其涉及碳青霉烯和青霉烯类药物的手性中间体的催化合成方法。

背景技术

碳青霉素烯和青霉素烯类化合物（比方美罗培南、法罗培南等）是非常重要的一类抗生素，氮杂环丁酮类化合物（结构式（II），简称4-AA）是这类药物的关键中间体，其合成的核心步骤在于以高的光学纯度得到结构式（I）所示的化合物。Takasago公司（日本）先后采用(R)-BINAP-Ru,(R)-DTBM-SegPhos-Ru的催化体系，以催化不对称氢化结合动态动力学拆分的方法，实现了（2S,3R）2-苯甲酰胺亚甲基-3-羟基丁酸甲酯(I-a)的高选择性工业生产¹。由于该法需要采用特制的含NEt₃的催化剂或者相对活泼且昂贵的[Ru(cymene)I₂]₂，所以制备催化剂的方法较难，生产成本较高，因此开发简便易行、生产成本相对较低的合成方法十分有必要。

结构式（I）结构式（II）

其中，R¹，R²，R³为取代基，R⁴,R⁵均为羟基的保护基团，I-a是指R¹=R²=CH₃，R³=Ph,I-b是指R¹=CH₃,R²=CH₂CH₃，R³=Ph。

发明内容

为了克服现有技术中的上述缺陷，本发提供一种碳青霉烯和青霉烯类药物的手性中间体的催化合成方法。

本发明的技术方案：本发明提供碳青霉烯和青霉烯类药物的手性中间体的催化合成方法，催化剂由钌络合物和Sunphos系列配体组成，包括以下几步：

（（1）催化剂的制备：将钌络合物和Sunphos系列配体以物质的量比为1:2的量直接加入反应体系作为催化剂；

（2）氢化：将称量好的反应原料、钌络合物以及Sunphos系列配体，加入到压力容器中，注入脱气的溶剂，进行反应；所述反应原料为式（III）

（3）产物提纯：减压排放氢气后，将步骤（2）中的反应液经硅胶层过滤除去催化剂，旋干溶剂，即可得到产物。

优选地，所述钌络合物为二X（甲基异丙苯）钌（II）二聚体、二X（苯基）钌（II）二聚体和X化环辛二烯基钌n聚合物中的一种或其混合物，所述的X为卤素或羧酸酯基，N为1到6的自然数。

优选地，所述Sunphos系列配体为Sunphos系列C₂-轴对称的双齿膦配体。

优选地，步骤（2）中所述溶剂为卤代烷烃和醇中的任意一种或其混合物。

优选地，所述卤代烷烃为二氯甲烷、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、1,1-二溴乙烷和1,2-二溴乙烷中的一种或其混合物，所述醇为2,2,2-三氟乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇中的一种或其混合物。

优选地，步骤（2）中所述的进行反应的条件为置换氢气压力到1～10MPa。

优选地，步骤（2）中所述的进行反应的反应温度为50～80℃。本发明在氢气压力1～10MPa下，反应温度50～80℃内，可以95～99%ee,87～99%de的高选择性得到式I类化合物。

优选地，所述步骤（1）和步骤（2）之间还有一步为：将步骤（1）中的催化剂放入反应器中，注入溶剂后进行反应，然后抽干溶剂，备用。

更优选地，所述反应器中的环境为无水、无氧、无氮，所述溶剂为配比为1:1的二氯甲烷和醇的混合溶剂，所述反应条件问在50℃下封闭反应1.5h，所述备用的条件为无水、无氧。

优选地，所述化合物的结构式为式（I）

，其中R¹和R²均包含1～12个C的烷烃和各类芳环体系；R³包含H和1～12个C的烷烃以及各类芳环体系。

本发明采用了Ru-SunPhos为催化体系，以卤代烷烃/醇为溶剂，通过催化不对称氢化结合动态动力学拆分，合成一系列光学纯的I类化合物的方法，该方法的反应路线如式1所示。当DTBM-Sunphos作为配体，在二氯甲烷/2，2，2-三氟乙醇（以下简称TFE），1，2-二氯乙烷/TFE混合溶剂中，能够以＞99%ee，＞99%de合成化合物I-a和I-b。采用S-构型的Sunphos系列配体，得到的是（2R，3S）构型的Ia类化合物，采用R-构型的Sunphos系列配体，得到的是（2S，3R）构型的Ib类化合物。

式1

本发明提供的碳青霉烯和青霉烯类药物的手性中间体的催化合成方法，该方法的催化剂制备简单，选择性高，反应实施方便迅速，生产效率较高，且生产成本相对较低，是一种适应于大规模生产的碳青霉烯和青霉烯类药物的手性中间体的催化合成方法。

具体实施方式

为了使本技术领域的人员更好地理解本发明，并使本发明的上述优点能够更加明显易懂，下面结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。

实施例1

在氮气保护下，称取二氯（甲基异丙苯）钌（II）二聚体（[Ru(cymene)Cl₂]₂）1.2g，(R)-Sunphos3g，加入脱气的二氯甲烷-乙醇混合溶剂20mL（混合比例为体积比1:1），在50℃下搅拌1.5h，抽干溶剂，注入16mL二氯甲烷-TFE混合溶剂（混合比例为体积比3:1），催化剂溶解后注入反应液中（10.6kg化合物III-b/16L1，2-二氯乙烷-TFE混合溶剂，50L高压反应釜)，置换氢气3次后充至6MPa，反应60h后停止，反应液直接用HPLC测试为98.5%ee，90.1%de；然后再经硅胶柱吸附金属，旋干，色谱提纯后，化合物II-b的de可达98%以上。其反应线路如式2所示：

式2

实施例2：

在氮气保护下，称取二氯（苯基）钌（II）二聚体（[Ru(benzene)Cl₂]₂）0.01g，(R)-DTBM-Sunphos0.0555g，化合物（III-a）10g，注入16mL二氯甲烷-TFE混合溶剂（混合比例为体积比3:1，置换氢气3次后充至6MPa，反应20h后停止，经吸附催化剂，脱色浓缩后，得到产物经测试ee值为98.5%，de值为98.6%。其反应线路如式3所示：

式3

实施例3：

在氮气保护下，称取氯化环辛二烯基钌二聚合物（[Ru(COD)Cl]₂）1.6g，(R)-DM-Sunphos4g，加入脱气的氯仿-异丙醇混合溶剂25mL（混合比例为体积比1:1），在50℃下搅拌1.5h，抽干溶剂，注入20mL氯仿-TFE混合溶剂（混合比例为体积比3:1），催化剂溶解后注入反应液中（13.1kg化合物III-c/20L1，2-二氯乙烷-TFE混合溶剂，50L高压反应釜)，置换氢气3次后充至6MPa，反应62h 后停止，经硅胶柱吸附金属，旋干，色谱提纯后，化合物II-b的ee值为98%，de值97.1%。其反应线路如式4所示：

式4

实施例4：

在氮气保护下，称取二氯（甲基异丙苯）钌（II）二聚体（[Ru(cymene)Cl₂]₂）1.2g，(S)-Sunphos3g，加入脱气的二氯甲烷-乙醇混合溶剂20mL（混合比例为体积比1:1），在50℃下搅拌1.5h，抽干溶剂，注入16mL二氯甲烷-TFE混合溶剂（混合比例为体积比3:1），催化剂溶解后注入反应液中（10.6kg化合物III-b/16L1，2-二氯乙烷-TFE混合溶剂，20L高压反应釜)，置换氢气3次后充至6MPa，反应60h后停止，然后再经硅胶柱吸附金属，旋干，色谱提纯后，化合物II-b的ee值为98%，de为97.1%。其反应线路如式5所示：

式5

实施例5：

在氮气保护下，称取二氯（苯基）钌（II）二聚体（[Ru(benzene)Cl₂]₂）1.2g，(S)-DTBM-Sunphos3g，化合物（III-a）10g，注入16mL二氯甲烷-TFE混合溶剂（混合比例为体积比3:1，置换氢气3次后充至6MPa，反应20h后停止，经吸附催化剂，脱色浓缩后，得到产物经测试ee值为98.8%，de值为98.5%。其反应线路如式6所示：

式6

实施例6：

在氮气保护下，称取氯化环辛二烯基钌二聚合物（[Ru(COD)Cl]₂）1.6g，(S)-DM-Sunphos4g，加入脱气的氯仿-异丙醇混合溶剂25mL（混合比例为体积比1:1），在50℃下搅拌1.5h，抽干溶剂，注入20mL氯仿-TFE混合溶剂（混合比例为体积比3:1），催化剂溶解后注入反应液中（13.1kg化合物III-c/20L1，2-二氯乙烷-TFE混合溶剂，50L高压反应釜)，置换氢气3次后充至6MPa，反应62h后停止，经硅胶柱吸附金属，旋干，色谱提纯后，化合物II-b的ee值为97.8%，de值97.3%。其反应线路如式7所示：

式7

本发明实施例中ee为对映体过量，单位为%；de为非对映体过量，单位为%。实施例中涉及的溶剂，可以单独使用也可以混合使用，预先均经过常规的脱水处理，氢化之前均经过脱气处理。混合使用时，比例在20:1～1:15之间，优选4:1,3:1,2:1最好。涉及到的压力容器包括高压反应釜、高压反应罐等，这些容器用常规的即可；其中氢气压力设定在1～10MPa均可，优选5～6MPa，反应前需进行气体置换。如果是高纯氢（>99.99999%），可直接使用，普通氢气需要加装气体净化装置以除去微量的氯气、一氧化碳等杂质。反应温度为50～80℃，如果以>95%de为目标的生产，需使用DTBM-Sunphos作为配体，将温度稳定在70℃，上下浮动不超过3℃。

当得到的产物低于95%de纯度的时候需要经色谱提纯，当得到的产物高于95%de纯度的时候经常规脱色处理即可。色谱提纯指300～400目硅胶柱层析，洗脱溶剂为石油醚/乙酸乙酯，比例为3/1～2/1梯度洗脱。脱色处理包括活性炭吸附，硅胶吸附，棉花吸附等等常规方法。

以上所述，仅为本发明的具体实施方式，本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求所界定的保护范围为准。

Claims

1.碳青霉烯和青霉烯类药物的手性中间体的催化合成方法，催化剂由钌络合物和Sunphos系列配体组成，其特征在于，包括以下几步：

（1）催化剂的制备：将钌络合物和Sunphos系列配体以物质的量比为1:2的量直接加入反应体系作为催化剂；

（2）氢化：将称量好的反应原料、钌络合物以及Sunphos系列配体，加入到压力容器中，注入脱气的溶剂，进行反应，所述反应原料为式（III）

2.根据权利要求1所述的催化合成方法，其特征在于，所述钌络合物为二X（甲基异丙苯）钌（II）二聚体、二X（苯基）钌（II）二聚体和X化环辛二烯基钌n聚合物中的一种或其混合物，所述的X为卤素或羧酸酯基，N为1到6的自然数。

3.根据权利要求2所述的催化合成方法，其特征在于，所述Sunphos系列配体为Sunphos系列C₂-轴对称的双齿膦配体。

4.根据权利要求1所述的催化合成方法，其特征在于，步骤（2）中所述溶剂为卤代烷烃和醇中的任意一种或其混合物。

5.根据权利要求4所述的催化合成方法，其特征在于，所述卤代烷烃为二氯甲烷、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、1,1-二溴乙烷和1,2-二溴乙烷中的一种或其混合物，所述醇为2,2,2-三氟乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇中的一种或其混合物。

6.根据权利要求1所述的催化合成方法，其特征在于，步骤（2）中所述的进行反应的条件为置换氢气压力到1～10MPa。

7.根据权利要求1所述的催化合成方法，其特征在于，步骤（2）中所述的进行反应的反应温度为50～80℃。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的催化合成方法，其特征在于，所述步骤（1）和步骤（2）之间还有一步为：将步骤（1）中的催化剂放入反应器中，注入溶剂后进行反应，然后抽干溶剂，备用。

9.根据权利要求8所述的催化合成方法，其特征在于，所述反应器中的环境为无水、无氧、无氮，所述溶剂为配比为1:1的二氯甲烷和醇的混合溶剂，所述反应条件问在50℃下封闭反应1.5h，所述备用的条件为无水、无氧。

10.根据权利要求9所述的催化合成方法合成的化合物，其特征在于，所述化合物的结构式为式（I），其中R¹和R²均包含1～12个C的烷烃和各类芳环体系；R³包含H和1～12个C的烷烃以及各类芳环体系，式（1）结构为