HU215089B - Eljárás enantioszelektív oxazaborolidin katalizátorok előállítására és alkalmazására - Google Patents
Eljárás enantioszelektív oxazaborolidin katalizátorok előállítására és alkalmazására Download PDFInfo
- Publication number
- HU215089B HU215089B HU9301395A HU9301395A HU215089B HU 215089 B HU215089 B HU 215089B HU 9301395 A HU9301395 A HU 9301395A HU 9301395 A HU9301395 A HU 9301395A HU 215089 B HU215089 B HU 215089B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- preparation
- compound
- phenyl
- reaction mixture
- Prior art date
Links
- BDOLXPFAFMNDOK-UHFFFAOYSA-N oxazaborolidine Chemical compound B1CCON1 BDOLXPFAFMNDOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 title abstract description 14
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 17
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- BRTALTYTFFNPAC-UHFFFAOYSA-N boroxin Chemical compound B1OBOBO1 BRTALTYTFFNPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 claims description 2
- FVQDOKQWEOZEBQ-UHFFFAOYSA-N B1NCCO1 Chemical class B1NCCO1 FVQDOKQWEOZEBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 abstract description 10
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- -1 alkyl boronic acid Chemical compound 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- MSTDXOZUKAQDRL-UHFFFAOYSA-N 4-Chromanone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCOC2=C1 MSTDXOZUKAQDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OTQQARPLYPUMDC-GJZGRUSLSA-N CN(B[C@H]1C2=CC=CC=C2)O[C@H]1C1=CC=CC=C1 Chemical compound CN(B[C@H]1C2=CC=CC=C2)O[C@H]1C1=CC=CC=C1 OTQQARPLYPUMDC-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- JAAJQSRLGAYGKZ-SNVBAGLBSA-N (1r)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ol Chemical compound C1=CC=C2[C@H](O)CCCC2=C1 JAAJQSRLGAYGKZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 3
- GBBSAMQTQCPOBF-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinane Chemical compound CB1OB(C)OB(C)O1 GBBSAMQTQCPOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- GEJJWYZZKKKSEV-UONOGXRCSA-N (1r,2s)-2-amino-1,2-diphenylethanol Chemical compound C1([C@@H](O)[C@@H](N)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 GEJJWYZZKKKSEV-UONOGXRCSA-N 0.000 description 2
- GEJJWYZZKKKSEV-KGLIPLIRSA-N (1s,2r)-2-amino-1,2-diphenylethanol Chemical compound C1([C@H](O)[C@H](N)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 GEJJWYZZKKKSEV-KGLIPLIRSA-N 0.000 description 2
- MGSHXMOLUWTMGP-QMMMGPOBSA-N (4s)-3,4-dihydro-2h-chromen-4-ol Chemical compound C1=CC=C2[C@@H](O)CCOC2=C1 MGSHXMOLUWTMGP-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N borane Chemical class [10BH3] UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 2
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- IMACFCSSMIZSPP-UHFFFAOYSA-N phenacyl chloride Chemical compound ClCC(=O)C1=CC=CC=C1 IMACFCSSMIZSPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- JMSUNAQVHOHLMX-SSDOTTSWSA-N (1r)-1-cyclohexylethanol Chemical compound C[C@@H](O)C1CCCCC1 JMSUNAQVHOHLMX-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- QMDUEBURHKSKDG-ZCFIWIBFSA-N (1r)-1-pyridin-3-ylethanol Chemical compound C[C@@H](O)C1=CC=CN=C1 QMDUEBURHKSKDG-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- XWCQSILTDPAWDP-QMMMGPOBSA-N (1r)-2-chloro-1-phenylethanol Chemical compound ClC[C@H](O)C1=CC=CC=C1 XWCQSILTDPAWDP-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- JAAJQSRLGAYGKZ-JTQLQIEISA-N (1s)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ol Chemical compound C1=CC=C2[C@@H](O)CCCC2=C1 JAAJQSRLGAYGKZ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- DFOXKPDFWGNLJU-RXMQYKEDSA-N (2r)-3,3-dimethylbutan-2-ol Chemical compound C[C@@H](O)C(C)(C)C DFOXKPDFWGNLJU-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- FVOOPOSZDXPIMS-SECBINFHSA-N (2r)-3,4-dihydro-2h-chromen-2-ol Chemical compound C1=CC=C2O[C@@H](O)CCC2=C1 FVOOPOSZDXPIMS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- FVOOPOSZDXPIMS-VIFPVBQESA-N (2s)-3,4-dihydro-2h-chromen-2-ol Chemical compound C1=CC=C2O[C@H](O)CCC2=C1 FVOOPOSZDXPIMS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- MGSHXMOLUWTMGP-MRVPVSSYSA-N (4r)-3,4-dihydro-2h-chromen-4-ol Chemical compound C1=CC=C2[C@H](O)CCOC2=C1 MGSHXMOLUWTMGP-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- HEFGGAWLJMWCQK-ANYOKISRSA-N (5s)-5-[[4-[1-hydroxy-3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propyl]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCC(O)C(C=C1)=CC=C1C[C@@H]1SC(=O)NC1=O HEFGGAWLJMWCQK-ANYOKISRSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXXGUAZBWSUSS-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triphenyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinane Chemical compound O1B(C=2C=CC=CC=2)OB(C=2C=CC=CC=2)OB1C1=CC=CC=C1 VOXXGUAZBWSUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAXQBCQWFKWRTA-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-[2-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-4-yl]ethanone Chemical compound FC(F)(F)C1=NC(C(=O)CBr)=CS1 UAXQBCQWFKWRTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOEFKWVMQYMLHU-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyimino-1,2-bis(4-methoxyphenyl)ethanol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(O)C(=NO)C1=CC=C(OC)C=C1 HOEFKWVMQYMLHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- KZKNWJNMPADDRY-UHFFFAOYSA-N B1CCCO1 Chemical class B1CCCO1 KZKNWJNMPADDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 238000007193 benzoin condensation reaction Methods 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- ZDQWVKDDJDIVAL-UHFFFAOYSA-N catecholborane Chemical compound C1=CC=C2O[B]OC2=C1 ZDQWVKDDJDIVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- QQKNSPHAFATFNQ-UHFFFAOYSA-N darglitazone Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCC(=O)C(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O QQKNSPHAFATFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-MICDWDOJSA-N deuteriobenzene Chemical compound [2H]C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000011982 enantioselective catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
- C07F5/02—Boron compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
- C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
- C07C29/143—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of ketones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
Description
A találmány tárgya eljárás prokirális keton-származékok enantio-szelektív redukciójára; a művelethez borán redukálószert alkalmazunk egy új és értékes királis oxaazaborolidin katalizátor jelenlétében; a találmány tárgyához tartozik az új, I általános képletű oxaazaborolidin katalizátorok előállítása is.
A találmány tárgya közelebbről eljárás az I általános képletű királis 1,3,2-oxaza-borolidin-származékok előállítására, a képletben
R1 jelentése 1-8 szénatomos alkil vagy fenilcsoport;
R2 és R3 egymáshoz képest szín-helyzetben vannak, jelentésük egyaránt fenil- vagy egy-három 1-8 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport.
A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy valamely optikailag tiszta IV általános képletű 1,2diaril-2-amino-etanol-származékot - a képletben R2 és R3 jelentése a fentiekben megadottal azonos - egy közömbös oldószerben feloldunk, majd az elegyet 60 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékletre felmelegítjük, ezután a reakcióelegyet III általános képletű trialkil-bóroxinnal vagy triaril-bóroxinnal - a képletben R1 jelentése a fentiekben megadottal azonos kezeljük.
A prokirális ketonok enantio-szelektív redukciója, amikoris lényegében tiszta enantiomer alkoholokat állítanak elő, már régóta a szintetikus szerves kémikusok egyik fő célja volt. Számos reagensről írták, hogy ilyen típusú átalakításoknál eredményesen alkalmazhatók [lásd például a 4943635 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást (Corey), e szabadalmi leírás tárgyát referenciaként tekintjük]. Azonban ezek az ismert módszerek néhány hátrányos tulajdonsággal rendelkeznek: a) a termékben szennyezésként a nemkívánatos enantiomer elfogadhatatlanul nagy mennyiségben van jelen; b) az alkohol alacsony hozammal keletkezik; c) a reakció keresztülvitele nehézségekbe ütközik; d) a katalizátor előállítása költséges; e) a katalizátor előállítása nehézséget okoz; továbbá f) a prokirális ketonok közül nagyszámú vegyület a gyakorlatban nem alkalmazható.
A fentiekben ismertetett (így például Corey, supra Merck - 0453 288 Al és 0453 298 A2 számú európai szabadalmi bejelentések), az enantioszelektivitás szempontjából hatásosan alkalmazható oxazaborolidin katalizátorok két szubsztituenst hordoznak azon a szénatomon, amely közvetlenül kapcsolódik a katalizátor oxigénatomjához (így például az I általános képletű vegyület 5 szénatomjához). Abban az esetben, ha az említett szénatom nem hordoz két szubsztituenst, a redukcióval előállított termék optikai tisztasága kevésbé kielégítő [lásd Martens és munkatársai, Tetrahedron: Asymmetry, 3, 347-50 oldal (1992)].
A találmány tárgya olyan királis oxaborolidin-származékok előállítása, amelyek alkalmasak arra, hogy a prokirális keton származékok redukcióját enantioszelektíve irányítsák, és ily módon lényegében tiszta enantiomer alkoholok kerüljenek előállításra.
A találmány szerinti eljárásnál a királis oxazaborolidin származékokat viszonylag olcsó kiindulási anyagokból és könnyen hozzáférhető vegyületekből állíthatjuk elő.
A találmány tárgyához tartozik a fent említett királis oxazaborolidin-származékoknak katalizátorként való alkalmazása a prokirális ketonszármazék enantio-szelektív redukciójához, amikoris lényegében tiszta enantiomer alkoholokat lehet előállítani.
A találmány szerinti eljárással olyan I általános képletű királis oxazaborolidin-vegyületeket állítunk elő, ahol a képletben R1 jelentése 1-8 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport; R2 és R3 szín-helyzetben található, e csoportok jelentése egyaránt fenil- vagy egy-három 1-8 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek egy előnyös csoportját képezik azok, amelyek I általános képletében a 4-es helyzetű szénatom R konfigurációjú és az 5-ös helyzetű szénatom S konfigurációjú.
Az I általános képletű vegyületek közül előnyösen azokat állítjuk elő, amelyek képletében R2 és R3 jelentése egyaránt fenilcsoport, és R1 jelentése metilcsoport.
Az I általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik azok, ahol a képletben a 4-es helyzetű szénatom S konfigurációjú és az 5-ös helyzetű szénatom R konfigurációjú.
Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyek I általános képletében R2 és R3 jelentése egyaránt fenilcsoport, és R1 jelentése metilcsoport.
A találmány tárgyához tartoznak továbbá a II általános képletű borán-származékok - a képletben R* jelentése 1-8 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport; R2 és R3 szín-helyzetű, e szubsztituensek jelentése egyaránt fenilcsoport vagy egy-három 1-8 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport.
A találmány tárgyához tartozik továbbá a prokirális ketonok enantioszelektív redukciója, amikoris ezen ketonokat borán redukálószerrel reagáltatjuk valamely I általános képletű királis oxazaborolidin-származék jelenlétében, közömbös oldószerben, mintegy 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, mintegy 5 perc és 24 óra közötti időtartamban.
Az I általános képletű vegyületek a találmány szerinti eljárással könnyen előállíthatok. Eszerint egy 1,2diaril-2-amino-etanol-származék egyik enantiomeijét közömbös oldószerben szuszpendáljuk, oldószerként alkalmazhatunk tetrahidrofuránt, xilolt, toluolt, benzolt, klór-benzolt vagy ehhez hasonló vegyületet; a reakcióelegyet mintegy 60 °C és az elegy forráspontja közötti hőmérsékletre, célszerűen mintegy 60 °C-ra felmelegítjük, ezt követően a reakcióelegyet mintegy 5-15 percig ezen a hőmérsékleten kevertetjük; az időt úgy választjuk meg, hogy az elegendő legyen a diaril-etanol-származék teljes mértékű feloldódásához. A reakcióelegyet boránnal kezeljük, erre a célra trialkil-bóroxint, triarilbóroxint, alkil-bórsavat vagy aril-bórsavat alkalmazunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük. Bóroxinként alkalmazhatunk a reakcióhoz valamely III általános képletű bóroxin-származékot, a képletben R1 jelentése 1-8 szénatomos alkil-, benzil-, fenil- vagy egy-három 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal, így például klórvagy fluoratommal szubsztituált fenilcsoport. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten mintegy 1 óra-24 óra
HU 215 089 Β hosszat, célszerűen 18 óra hosszat kevertetjük, ezt követően az I általános képletű oxazaborolidin-származékot elkülönítjük oly módon, hogy a vizet és a felesleges bóroxint szükség esetén eltávolítjuk, a szakember számára a preparatív szerves kémiából jól ismert technológiai lépéseket alkalmazva.
A diaril-amino-etanol-származékot a preparatív kémiából jól ismert módon állítjuk elő. így általában a megfelelő benzaldehid-származékot a benzoin kondenzáció körülményei között reagáltatjuk, így például megfelelő, a reakcióban résztvevő komponensekre nézve közömbös oldószerben, katalitikus mennyiségű káliumcianidot alkalmazva diaril-a-hidroxi-ketont állítunk elő. A kapott α-hidroxi-keton-származékot hidroxil-aminnal reagáltatva oxim-származékhoz jutunk, e vegyületet katalitikus hidrogénezés segítségével redukáljuk, így racém diaril-amino-etanol-származékhoz jutunk. A kapott racém diaril-amino-etanol-származékot rezolváljuk a szerves kémiában szokásos rezolválási módszerek segítségével.
A fentiekben alkalmazott bóroxin-származékot könnyen előállíthatjuk az esetben, ha a kereskedelemben nem szerezhető be. A keresett vegyületet úgy állítjuk elő, hogy valamely trialkil- vagy triaril-boránt bóroxiddal reagáltatjuk visszafolyató hűtő alkalmazásával mintegy 24-48 óra hosszat közömbös atmoszférában; ily módon eljárva trialkil- vagy triaril-boroxin-származékokat kapunk. Másik lehetőségként boránt, egy trialkilborátot vagy triaril-borátot megfelelő R-M-X általános képletű Grignard reagenssel reagáltatva - a képletben R jelentése 1-8 szénatomos alkil-, benzil-, fenil- vagy egy-három 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal, így például klórvagy fluoratommal különféle variációban szubsztituált fenilcsoport - megfelelő, a reakcióval szemben közömbös oldószerben, így például tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben mintegy -20 °C és 50 °C közöti hőmérsékleten reagáltatva a reakcióelegy feldolgozásával R csoporttal szubsztituált bóronsav-származékot kapunk. Amennyiben ezt követően Dean-Stark feltét segítségével és a reakcióelegy forralásával a reakcióelegyben lévő vizet eltávolítjuk, R csoporttal szubsztituált boroxinszármazékhoz jutunk.
A találmány szerinti megoldásnál alkalmazott boronsavakat a fentiekben leírtak szerint állíthatjuk elő, de e vegyületek előállíthatók például a Corey-féle módszerrel is (lásd a fentiekben említett irodalmi helyeket).
A találmány szerinti enantiomer-szelektív redukciós eljárást úgy végezzük, hogy valamely R4R5CO általános képletű prokirális ketont - a képletben R4 és R5 jelentése a fentiekben megadottal azonos - valamely borán redukálószerrel reagáltatunk egy I általános képletű királis oxazaborolidin katalizátor jelenlétében. E reakció során a prokirális ketonok enantio-szelektív redukciója megy végbe, így a két lehetséges enantiomer alkohol közül csak az egyik képződik a másik enantiomer rovására. A kapott termék enantio-szelektivitásának mértéke függ a prokirális keton vegyületben lévő, karbonil-csoporthoz kapcsolódó R4 és R5 szubsztituensek méretétől. Az esetben, ha az R4 és R5 csoportok azonos méretűek, az enantioszelektivitás kisebb mértékű lesz. Ahogy az R4 és R5 csoportok egymáshoz viszonyított mérete egyre inkább eltérővé vábk, növekszik az enantio-szelektivitás mértéke. Azonban meg kell jegyezzük, hogy az R4 és R5 csoportok mérete nem egyedül meghatározó faktor az enantio-szelektivitás tekintetében. Általában azon prokirális ketonok esetében, amelyeknél az R4 és R5 szubsztituensek legalább valamelyest eltérő méretet mutatnak, a célszerűen előállítandó enantiomer aránya legalább 80% feleslegben lesz jelen. (Az enantiomer felesleget a továbbiakban e.e. rövidítéssel jelöljük.) Azonban a fenti értéknél gyakran sokkal kedvezőbb enantiomer felesleget érhetünk el, így például 90% vagy ennél magasabb értéket.
A prokirális ketont megfelelő, a reakcióban résztvevő komponensekkel szemben közömbös oldószerben feloldjuk, oldószerként használhatunk dietil-étert, dioxánt, tetrahidrofuránt vagy ehhez hasonló oldószert. Előnyösen tetrahidrofuránt használunk. A reakcióelegyhez ezután katalitikusán hatásos mennyiségű I általános képletű királis oxazaborolidin vegyületet adunk mintegy -78 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten; célszerűen szobahőmérsékleten. A választott hőmérséklet azonban nagymértékben attól függ, hogy milyen borán redukálószert használunk. A célszerűen alkalmazott katalizátor mennyisége mintegy 5-10 mol% a fent említett ketonra számítva. A reakcióelegyet ezt követően lassan mintegy 2,1 hidrid ekvivalens borán redukálószerrel kezeljük, redukálószerként használhatunk borán-dimetilszulfíd komplexet, borán-tetrahidrofürán-komplexet, katechol-boránt vagy ehhez hasonló vegyületet. Abban az esetben, ha a prokirális keton olyan R4 vagy R5 szubsztituenst tartalmaz, amely borán-koordináló hatást képes kifejteni, a redukálószerből további hibrid ekvivalens mennyiségeket kell alkalmazni. Az egyszerű használata miatt általában előszeretettel alkalmazzuk a borán-dimetil-szulfid-komplexet. A redukálószert olyan ütemben adjuk az elegyhez, hogy ezzel a katalitikus redukció sebességét befolyásoljuk. Gyakran a reakció befejeződik az összes redukálószer hozzáadagolásakor; a reakció lefutását a párhuzamosan végzett vékonyréteg kromatográfiás vizsgálattal ellenőrizhetjük, e műveletet a szokásos szerves kémiai módszerekkel végezzük. Azonban nem egy esetben előfordul, hogy a reakció teljessé tétele érdekében a reakcióelegyet hosszabb ideig, így például egy éjszakán át kell kevertetni, vagy pedig a reakcióelegyet 40-65 °C hőmérsékletre fel kell melegíteni. Ezen kívül némely vegyület és redukálószer esetében szükséges lehet az, hogy a reakcióelegyet -78 °C hőmérsékleten keveijük hosszabb ideig, így például 16 óra hosszat. Általában a reakcióelegyet szobahőmérsékleten mintegy 15 percig keveijük. Ezt követően a reakcióelegy hőmérsékletét 0 °C-ra állítjuk be, és a reakciót valamely protont leadó anyag hozzáadásával leállítjuk. Protonforrásként szolgálhat valamely rövidszénláncú alkanol, így például metanol, az alkanolt lassan adjuk a reakcióelegyhez, hogy elkerüljük az exoterm reakció felléptét. A keletkezett terméket ezt követően elkülönítjük, e célból az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot szerves oldószerrel és vizes savval felvéve
HU 215 089 Β két fázisú rendszert képezünk, majd a fázisokat elkülönítjük, és a szerves kémia jól ismert módszerei szerint az előállított terméket tisztítjuk.
A prokirális ketonokat az R4R5CO általános képlettel írhatjuk le, a képletben R4 és R5 jelentése egymástól eltérő, továbbá R4 és R5 a redukcióhoz használt boránnal szemben közömbös. Ezen túlmenően, amennyiben elegendő mennyiségű redukálószert alkalmazunk a boránt koordináló szubsztituensekre számítva, ez esetben R4 és R5 ilyen szubsztituenst hordozhat. így például R4 és R5 egymástól függetlenül bármely szerves csoportot, így például alkil-, aril-, alkenil-csoportot jelenthet, és együttvéve gyűrűs szerkezetet képezhetnek úgy, hogy R4R5CO együtt egy ciklusos gyűrűt, így például tetralont jelenthet. Ezen kívül R4 és R5 egymástól függetlenül bármely szubsztituenst, így például alkil-, alkenil-, aril-, alkoxi-csoportot vagy halogénatomot, stb. hordozhat. A szakember számára világos, hogy az esetben, ha R4 vagy R5 egy alkenil szubsztituenst hordoz, a borán redukálószert oly módon kell megválasztani, hogy az ne legyen képes az olefin kötésre bőr-hidrogén vegyületet felvinni. Ezenkívül a fent említett R4 és R5 csoportok olyan szubsztituenseket hordozhatnak, amelyek a bór koordinálására képesek, feltéve, hogy kellő mennyiségű redukálószert használunk. A bort koordináló szubsztituensek közül példaként említünk néhányat, így heteroaril-csoportokat, így például tiazolil-, oxazolil-, piridil-csoportot és így tovább. A gyakorlott szakember számára érthető, hogy a borán redukálószerből további ekvivalens mennyiségeket kell alkalmazni az esetben, ha az R4 vagy R5 csoporton bőrként koordináló szubsztituensek vannak jelen.
A találmány szerinti sztereoszelektív redukciós eljárás során közbenső termékként II általános képletű vegyületek képződnek. E vegyület akkor keletkezik, amikor az oxazaborolidil katalizátort és a kiindulási vegyületet tartalmazó reakcióelegyhez a borán redukálószert hozzáadjuk. E vegyület a katalizátor és a borán redukálószer reakciójának eredményeként keletkezik.
Az oxazaborolidin vegyületek eredményesen alkalmazhatók enantio-szelektív katalizátorként a prokirális ketonok redukciójánál. A művelet eredményeként lényegében tiszta enantiomer alkoholokat kapunk. Ezen alkoholok előállításának nagy jelentősége van, minthogy valamely vegyület optikailag tiszta alakja nem egy esetben egészen eltérő reakcióképességet vagy hatást mutat egy biológiai rendszerben. Az optikailag tiszta alkoholokat közbenső termékként alkalmazhatjuk gyógyászati, mezőgazdasági és egyéb hasznos termékek előállításánál. Az optikailag tiszta alkoholok maguk is nem egy esetben eredményesen alkalmazhatók gyógyászati hatású anyagként, a mezőgazdaságban alkalmazható termékként vagy egyéb hasonló anyagként.
A leírásban alkalmazott kifejezéseket az alábbiak szerint értelmezzük:
1. Az „alkil” megjelölés elágazó vagy egyenes, telített szénhidrogéncsoportot jelöl, amely meghatározott számú szénatomból áll, így például amely 1-8 szénatomos.
A korlátozás szándéka nélkül említjük meg az alábbi csoportokat: metil-, etil-, n-butil-csoport és a hasonló csoportok.
2. Az „alkenil” megjelölésen egyenes vagy elágazó láncú telítetlen szénhidrogén csoportot értünk, amelyben egy vagy több kettőskötés és meghatározott számú szénatom, így például 2—4 szénatom van. Példaként említjük meg, a korlátozás szándéka nélkül a vinil-, etilidén-, allil- és a hasonló csoportokat.
3. Az „alkoxicsoporton” egyenes vagy elágazó láncú, telített szénhidrogént értünk, amelyben egy oxigénatom van, amelyen keresztül a szénhidrogén csoport egy központi gerinchez kapcsolódik. Példaként említjük meg a korlátozás szándéka nélkül a metoxi-, etoxi- és a hasonló csoportokat.
4. Az „aril” megjelölésen aromás szénhidrogént értünk, amelyben meghatározott számú szénatom van, ahol az arilcsoport adott esetben egy-három szubsztituenssel van helyettesítve ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom. Példaként említjük meg a korlátozás szándéka nélkül a fenil-, naftil- és hasonló csoportokat.
5. A „heteroaril” megjelölés 5- vagy 6-tagú aromás heterociklusos csoportot jelöl, amely egy-három heteroatomot, így nitrogénatomot, oxigént vagy kénatomot tartalmaz, és ahol a heteroarilcsoport adott esetben benzocsoporttal van kondenzálva, továbbá ahol a heteroaril csoport adott esetben egy-három szubsztituenst, így 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos alkoxi-csoportot vagy halogénatomot hordoz. A korlátozás szándéka nélkül példaként említjük meg a tiazolil-, oxazolil-, a piridil- és hasonló csoportokat.
6. A „prokirális keton”-t R4R5CO általános képlettel írhatjuk le, e képletben R4 és R5 jelentése egymástól eltérő, így a redukció során kapott R4R5CHOH szekunder alkohol az alkoholos szénatomon egy optikailag aktív királis központot tartalmaz.
7. Közömbös oldószeren olyan oldószert értünk, amely a kiindulási anyagokkal, intermedierekkel vagy végtermékekkel nem lép olyan mértékben reakcióba, hogy az az előállítandó termék hozamát kedvezőtlenül befolyásolná.
8. A „szín” megjelölés azt jelenti, hogy egy gyűrű szomszédos szénatomjain lévő szubsztituensek egy sík azonos oldalán helyezkednek el; ahol a sík magában foglalja a két szomszédos szénatom közötti kötést, valamint a szénatomoknak a gyűrűhöz való kötését.
9. Az „enantiomer felesleg” (rövidítve e.e.) kifejezésen két enantiomer egyikének a másikkal szemben mutatott feleslegét jelöli, amit általában százalékban fejezünk ki, így például 90% e.e. azt jelenti, hogy az egyik enantiomerből 95%, a másikból 5% van jelen a szóbanforgó anyagelegyben.
10. A „boránt-koordináló szubsztituens” olyan csoportot jelöl, amely képes egy elektronpárt a bór számára átadni, amikoris az a borral egy koordinációs kötést létesít. A korlátozás szándéka nélkül példaként említjük meg az aminokat, továbbá a különféle nitrogén tartalmú heterociklusos csoportokat.
HU 215 089 Β
11. A „hidrid-ekvivalens” megjelölés a hidridek vagy H- ionok azon számát jelöli, amelyek egy adott reagens egy móljából képződnek; így például 1 mól borántetrahidrofúrán komplexből 3 mól hidridion képződik, és ezért e vegyületet úgy tekintjük, hogy három hidrid ekvivalenst tartalmaz.
12. A „katalitikus hatásos” megjelölésen azt értjük, hogy valamely anyagból a sztöchiometrikus mennyiségnél kisebb mennyiség elegendő ahhoz, hogy az egy vegyületnek egy kívánt termékké való átalakulását megkönnyítse.
13. A „szobahőmérséklet” megjelölés azt a hőmérsékletet jelöli, amely a reakciós edény külső közvetlen környezetében van. Ez a hőmérséklet általában 18 és 22 °C között van.
A találmány szerinti megoldást az alábbi példák szemléltetik. A példákat a korlátozás szándéka nélkül ismertetjük. A példákban leírt reakciókat közömbös atmoszférában, így például nitrogéngázban vagy argonban végezzük, hacsak ez másképp nincs feltüntetve. A találmány szerinti eljáráshoz oldószerként vízmentes oldószereket alkalmazunk, vagyis olyan oldószereket, amelyek olyan kis mennyiségű vizet tartalmaznak, amely nem reagál a kiindulási vegyületekkel, az intermedierekkel vagy végtermékkel olyan mértékben, hogy az kedvezőtlenül befolyásolná a végtermék képződésének hozamát. A példákban szereplő THF rövidítés tetrahidrofüránt jelöl.
1. példa (4R, 5S)-(+)-4,5-Difenil-2-metil-oxazaborolidin
4,9 g, 0,0229 mól (lR,2S)-(-)2-amino-l,2-difeniletanolt 150 ml toluolban szuszpendálunk, majd az elegyet 80 °C hőmérsékletre felmelegítjük, így színtelen oldatot kapunk. A reakcióelegyet 2,13 ml (0,015 mól) trimetil-boroxinnal reagáltatjuk egy adagban, majd a melegítő fürdőt eltávolítjuk. Ezt követően a reakcióelegyet 18 óra hosszat szobahőmérsékleten (környezeti hőmérsékleten) keveijük. 18 óra eltelte után a toluolt és a felesleges mennyiségű trimetil-boroxint, valamint a jelenlévő vizet ledesztilláljuk mindaddig, amíg a reakcióelegy térfogata mindössze 65 ml marad. A reakcióelegyet 3 x 60 ml toluollal átfüvatjuk, minden esetben a desztillálást addig folytatjuk, amíg a reakcióelegy térfogata 65 ml marad. A harmadik kezelést követően a visszamaradt toluolt atmoszféranyomáson, majd nagy vákuumban ledesztilláljuk, ily módon csaknem fehér színű szilárd terméket kapunk. Olvadáspont: 69-70 °C, [o.]D = +65 (C = 2, toluol).
2. példa (4R,5S)-(+)-2,4,5- Trifenil-oxazaborolidm
4,126 g (0,019 mól) (ÍR,2S)-(-)-2-amino-l,2difenil-etanolnak 100 ml benzollal készített oldatához 2,055 g (0,0064 mól) trifenil-boroxint adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő és Dean-Stark feltét alkalmazásával 16 óra hosszat forraljuk, és a keletkező vizet eltávolítjuk. Atmoszféra nyomáson végzett desztillációval a benzolt eltávolítjuk, így az oldószer nagy része ledesztillálható. A maradék oldószert nagy vákuumban távolítjuk el, így 5,68 g (98%) halványsárga színű sűrű olajos terméket kapunk, ami szobahőmérsékleten állva viaszos termékké szilárdul meg. [a]D =
-98,0 (C= 1,20, toluol).
3. példa (4S,5R)-(—)-4,5-Difenil-2-metil-oxazaborolidin
Az 1. példában leírtak szerint eljárva állíthatjuk elő a cím szerinti vegyületet, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként (IS, 2R)-(+)-2-amino-l,2-difenil-etanolt alkalmazunk (lR,2S)-(-)-2-amino-l,2-difenil-etanol helyett.
4. példa (R)-(+)-l,2,3,4-Tetrahidro-l-naftol
Borán-dimetil-szulfid komplexet (7,0 ml, 0,014 mól, tetrahidrofúránnal készült 2 molos oldat) adunk szobahőmérsékleten mintegy 45 perc alatt 2,92 g (0,02 mól) α-tetralónnak és 247 mg (0,001 mól) 1. példa szerint előállított vegyületnek 80 ml tetrahidrofüránnal készült oldatához. A reakcióelegyet 15 percig kevertetjük (ezen idő eltelte után a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat az α-tetralon teljes mértékű eltűnését mutatja), ezt követően a reakcióelegyet 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd 27 ml metanolt öntünk hozzá. A meghígított oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, miközben az elegyet 16 óra hosszat kevertetjük. Ezt követően az oldószert vákuumban elűzzük, a maradékot 50 ml metilén-kloriddal és 50 ml 4 pH-jú foszfátpuffer-oldattal feloldjuk. A fázisokat elkülönítjük, a szerves fázist 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd leszűrjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, így 2,93 g (99%-os hozam) -(R)-(+)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftolt kapunk fehér színű szilárd termék formájában. Magas nyomású folyadékkromatográfia segítségével megállapítható, hogy a termék 94% ee értékű.
5-11. példák
A 4. példákban leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy α-tetralon helyett a megfelelő prokirális ketont alkalmazzuk, ezenkívül megfelelő mennyiségű redukálószert használunk; ily módon az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő:
| Termék | bh3/dms ekvivalensek | e.e.% | |
| 5. | R-(l)-l-indanol | 0,7 | 90 |
| 6. | (R)-szekj-fenetil- alkohol | 0,7 | 92 |
| 7. | (R)-3,3-dimetil-2- butanol | 0,7 | 88 |
| 8. | (R)-4-kromanol | 0,7 | 96 |
| 9. | (R)-3-(l-hidroxi- etil)-piridin | 1,7 | 80 |
| 10. | (R)-l-ciklohexil- etanol | 0,7 | 62 |
| 11. | (R) -1 -fenil-1 -propilalkohol | 0,7 | 82 |
HU 215 089 Β
12. példa (R) -(+)-l,2,3,4-Tetrahidro-l-naftol
Lényegében a 4. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként a 2. példa szerint előállított vegyületet alkalmazzuk az 1. példa vegyülete helyett; így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 88% ee értéket mutat.
13. példa (S) -5-[4-(3-(5-Metil-2-fenil-4-oxazolil)-l-hidroxipropil)-benzil]-tiazolidin-2,4-dion Lényegében a 4. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként a 3. példában előállított vegyületet alkalmazzuk az 1. példa vegyülete helyett; továbbá hogy α-tetralon helyett az 1. előállítás szerinti vegyületet használjuk; fentiek szerint eljárva kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelyre vonatkozóan 78% ee érték állapítható meg.
14. példa (R)-4-(2-Bróm)-l-hidroxi-etil-2-trifluor-metiltiazol
Lényegében a 4. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként a 3. példában előállított vegyületet alkalmazzuk az 1. példa vegyülete helyett; továbbá hogy α-tetralon helyett a 2. előállítással kapott vegyületet használjuk; ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 78% ee értéket mutat.
15. példa (4S, 5R)-(+)-4,5-Difenil-2-metil-oxazaborolidin in situ előállítása és acetofenon redukciója
2,132 g (10 mmol) (lS,2R)-(+)-2-amino-l,2-difeniletanolt 66 ml toluolban szuszpendálunk, majd a szuszpenziót bórmetil-szulfid komplex-szel kezeljük (vízmentes, 14 ml, 140 mmol, mintegy 10 mol/liter). Az elegyet 12 óra hosszat állni hagyjuk, ebből 8,2 ml aliquot részt kiveszünk, ez megfelel 5 mol% oxazaborolidinnek, 65 ml tetrahidrofuránt és 2,37 g (19,7 mmol) acetofenont adunk az elegyhez 7 ml tetrahdirofuránban feloldva, az adagolást mintegy 1 óra hosszat végezzük. A reakcióelegyet ezután az adagolás befejeződése után 15 percig keveijük, 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd 27 ml metanollal meghígítjuk; a reakcióelegyet 18 óra hosszat keverjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradék olajos anyagot 50 ml metilén-kloridban feloldjuk, 50 ml 4 pH-jú foszfát puffer oldattal, majd 50 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így (S)-fenetilalkoholt kapunk 93%-os hozammal, 92% ee (az enantiomerek 96:4 arányban vannak jelen). Az in situ körülmények között előállított oxazaborolidinnel egyéb prokirális ketonokat is redukáltunk, így a-tetralont [94% e.e. (S)] klór-acetofenon [90% ee, (R)], 4-kromanon [96% ee, (S)].
16. példa (4S,5R)-(+)-4,5-Difeml-2-metil-oxazaborolidin és kláracetofenon redukciója
2,13 g (10 mmol) (ÍS,2R)-(+)-2-amino-l,2-difeniletanolt 70 ml tetrahidrofuránban feloldunk, az oldathoz nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten bór-metilszulfid komplexet adunk egy adagban (7 ml, 14 mmol, 2 mol/liter). A reakcióelegyet 24 óra hosszat állni hagyjuk. 3,05 g (19,7 mmol) klóracetofenont 10 ml tetrahidrofuránban feloldunk, az oldatot mintegy 75 perc alatt a reakcióelegyhez adagoljuk, az elegyet további 15 percig keverjük, majd 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, ezután 27 ml metanollal meghígítjuk. A meghígított reakcióelegyet 18 óra hosszat keverjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó olajos anyagot 50 ml metilén-kloridban feloldjuk, az oldatot 50 ml 4 pH-jú foszfát puffer oldattal, 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítva 3,06 g (90% ee) (R)-2-klór-l-fenil-etanolt kapunk színtelen olajos termék formájában.
17. példa
Lényegében a 15. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy acetofenon helyett a megfelelő prokirális ketont alkalmazzuk, így az alábbi királis alkohol-származékokat kapjuk:
a. (S)-4-kromanol (96% ee)
b. (S)-a-tetralol (94% ee)
18. példa (4S,5R)-(+)-4,5-Difenil-2-metil-oxazaborolidin jellemzése
213 g (1 mmol) (lS,2R)-2-amino-l,2-difenil-etanolt deuterobenzolban (C6D6, 15 ml) szuszpendálunk, a szuszpenziót bór-metil-szulfid komplex-szel (vízmentes, 1,4 ml, 14 mmol, mintegy 10 mol/liter) kezeljük, az elegyet 24 óra hosszat állni hagyjuk, majd 0,5 ml aliquot részt ebből kiveszünk és NMR spektrum vizsgálatot végzünk. A metin protonok alacsonyabb tartományba tolódnak el Ή NMR (C6D6) δ 5,88 (bs, IH), 4,70 (bs, IH), 4,16 (b, IH). 13C NMR (C6D6) δ 74,3, 67,7.
19. példa (4S,5R)-(+)-4,5-di(p-Metoxi-fenil)-2-metil-oxazaborolidin
A 6. előállítási mód szerint kapott cím szerinti vegyületből 1,0 g-ot 24 ml toluolban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 0,35 ml trimetil-boroxint adunk, majd az elegyet 24 óra hosszat szobahőmérsékleten keveijük. A toluolt, vizet és felesleges mennyiségű boroxint atmoszféra nyomáson ledesztilláljuk, mindaddig, amíg mintegy 15 ml marad vissza, a maradékot háromszor 10 ml toluollal áthajtjuk. A visszamaradó oldószert vákuumban ledesztilláljuk, így 1,115 g sárga színű, sűrű olajos terméket kapunk. IH NMR (C6D6) δ 7,24-6,5 (m, 8H), 5,58 (d, J = 8 Hz, IH), 4,50 (d, J = 8 Hz, 1H9), 3,09 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 0,51 (s, 3H).
20. példa (S)-4-Kromanol
1,115 g 19. példa szerint előállított vegyületet 20 ml toluolban feloldunk, így halvány sárga színű oldatot kapunk. A fentiek szerint kapott oxazaborolidint toluolban
HU 215 089 Β feloldjuk (7 ml toluolban mintegy 378 mg oxazaborolidin, 1,2 mmol) az oldathoz 2,96 g (20 mmol) 4-kromanont és 80 ml tetrahidrofuránt adunk nitrogén atmoszférában. Az elegyhez bór-metil-szulfid komplexet (9,0 ml, 18 mmol, tetrahidrofuránnal készült 2 mol/liter töménységű oldat) adunk mintegy 1,5 óra alatt, a keverést folytatjuk 15 percig, az elegyet 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd 27 ml metanollal felhígítjuk. A felhígított reakcióelegyet 18 óra hosszat keveijük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékként kapott olajos anyagot 50 ml metilénkloridban feloldjuk, 50 ml 4 pH-jú foszfát puffer oldattal, majd 50 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert ezután vákuumban eltávolítva 2,85 g (S)-kromanolt kapunk fehér színű, szilárd termék formájában (hozam: 95%, 90% ee)
21. példa (4S,5R)-(+)-4,5-Di(p-metoxi-fenil)-2-metil-oxazaborolidin előállítása és ennek segítségével
4- kromanon in situ végzett redukciója
273 mg (1 mmol) 5. példa szerinti vegyületet nitrogén atmoszférában 80 ml tetrahidrofuránban oldunk, ezután 9,0 ml (18 mmol, 2 mol/liter koncentrációjú, tetrahidrofuránnal készült) borán-metil-szulfid-komplex-oldatot adunk hozzá egy adagban, majd az elegyet 18 óra hosszat keverjük. Az in situ előállított oxazaborolidinhez 2,96 g (20 mmol) 4-kromanonnak tetrahidrofúrannal készült oldatát adagoljuk mintegy egy óra alatt, az adagolás befejezte utána a reakcióelegyet 15 percig keverjük, ezután 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd az elegyet 27 ml metanollal meghígítjuk. Ezután az elegyet 18 óra hosszat keveijük, az oldószert vákuumban elűzzük, a maradék olajat 50 ml metilén-kloridban feloldjuk, az oldatot 50 ml 4 pH-jú foszfát puffer-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 2,85 g (R)kromanolt kapunk fehér színű szilárd termék formájában (95%-os hozam, 99% ee).
1. Előállítás
5- [4-(3-(5-Metil-2-fenil-4-oxazolil)-propionil)-benzil]-tiazolidin-2,4-dion
A cím szerinti vegyületet Clark és munkatársai módszere szerint állítjuk elő az 5 036079 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetettek szerint.
2. Előállítás
4-Bróm-acetil-2-trifluor-metil-tiazol
A cím szerinti vegyületet Reiffen módszere szerint állítjuk elő a 4 886 814 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetettek szerint.
3. Előállítás
Anizoin oxim g (0,32 mól) anizoint szobahőmérsékleten 445 ml piridinben feloldunk. Az oldatot 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd 64,8 g (0,98 mól) hidroxil-aminhidrokloridnak 445 ml piridinnel készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 23 óra hosszat keverjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot háromszor 100 ml toluollal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 2 pH-jú foszfát puffer oldattal (kétszer 100 ml) mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk, így 152,5 g oximot kapunk sárga színű olajos termék formájában, a kapott termék toluol maradékot és piridint tartalmaz. A kapott olajos terméket toluolban feloldjuk, kétszer 100 ml 10%-os vizes sósavoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal kezeljük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 116,42 g oximot kapunk sárga színű olajos termék formájában, a kapott terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.
4. Előállítás
2-Amino-l ,2-Di-p-metoxi-fenil-l -etanol g 3. előállítás szerint kapott terméket 720 ml etanolban feloldunk, az oldathoz 11,5 ml koncentrált sósavat és 5%-os aktív szenes palládiumot adunk. A reakcióelegyet 2,7 105 Pa (40 psi) nyomáson 8 óra hosszat hidrogénezzük. Az elegyhez 500 ml vizet adunk, a palládium katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a vizes fázist kétszer 250 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A vizes oldat pH-ját 200 ml ammónium-hidroxiddal 13 értékre állítjuk, az oldatot 24 óra hosszat keveijük, a keletkező fehér csapadékot szűréssel eltávolítjuk, majd vízzel mossuk. A kapott terméket vákuumban szárítjuk, így 35,45 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű szilárd termék formájában, a két lépés összhozama 51%. Olvadáspont: 132-135 °C.
5. Előállítás (lS,2R)-(3)-2-Amino-l,2-di-p-metoxi-fenil-letanol g (91 mmol) 4. előállítás szerint kapott vegyületet 300 ml metanollal és 13,73 g (91 mmol) L-borkősawal elegyítjük, majd az elegyet 4 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az oldatot ezután hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, majd 64 óra hosszat szobahőmérsékleten keveijük. A csapadékként keletkező fehér színű sót szűréssel eltávolítjuk, 50 ml metanollal átmossuk, szárítjuk, így 19,12 g anyagot kapunk; aD = +57,71 (c = 1,01, víz); a HPLC vizsgálat eredményei szerint: 95,4% e.e.; (Crownpack CR(+) mobil fázis: 0,0162 mól HC1O4 5% metanol tartalmú vízben 1 ml/perc átfolyási sebesség, λ: 200 nm). A kapott sót 1900 ml metanolban feloldjuk, az oldást visszafolyató hűtő alkalmazásával forralás közben végezzük, a még forró oldatot leszűrjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, miközben az elegyet 18 óra hosszat keverjük. A csapadékként keletkező sót szűréssel elkülönítjük, 100 ml metanollal mossuk, majd szárítjuk, így fehér színű szilárd terméket kapunk (15,82 g); aD = +58,42 (c = 1,01, víz); 99,8%/HPLC. A kapott sót 300 ml ammónium-hidroxidban szuszpendáljuk, 18 óra hosszat keverjük, a keletkező fehér szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, 100 ml vízzel mossuk, majd szárítjuk, így 8,85 g (71%-os hozam) (+) királis cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű termék formájában;
HU 215 089 Β aD = +12,2 (c = 1,0, metanol), olvadáspont: 154—155 °C.
Elemanalízis a C16H19NO3 képlet alapján: számított: C% = 70,31, H% =7,01, N% = 5,12; talált: C% = 70,41, H% = 6,93, N% = 5,22.
6. Előállítás (1 R,2S)-(-)-2-Amino-l ,2-di-p-metoxi-fenil-l -etanol
Az 5. előállításnál kapott metanolos szűrletből az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot (aD = -58,1 (c = 1,0,víz) 300 ml ammónium-hidroxidban szuszpendáljuk. Az elegyet 18 óra hosszat keverjük, a terméket szűréssel elkülönítjük, 200 ml vízzel átmossuk, szárítjuk, így 17,3 g (63 mmol) fehér színű szilárd terméket kapunk, 95% e.e./HPLC (az 5. előállításnál ismertetett vizsgálati körülmények szerint). A kapott terméket forralás közben 500 ml metanolban feloldjuk, a forraláshoz visszafolyató hűtőt alkalmazunk, az oldatot 6,86 g (45,7 mmol) D-borkősavnak 400 ml metanollal készült oldatával kezeljük. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, ennek során azt 18 óra hosszat keverjük. A csapadékként leváló sót szűréssel elkülönítjük, 100 ml metanollal mossuk, ezután szárítjuk, így 15,77 g fehér színű szilárd terméket kapunk (99,4% e.e./HPLC). A kapott sót 300 ml ammónium-hidroxiddal kezeljük 64 óra hosszat, a keletkezett terméket szűréssel elkülönítjük, 100 ml vízzel mossuk, majd szárítjuk, így 7,88 g (63%-os hozam) cím szerinti (—) vegyületet kapunk fehér színű szilárd termék formájában; aD=12,3 (c=l,01, metanol); olvadáspont: 155-156 °C.
Elemanalízis a C16H19NO3 összegképlet alapján: számított: C% = 70,31, H% = 7,01, N% = 5,12; talált: C% = 70,32, H% = 6,83, N% = 5,11.
Claims (8)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű királis 1,3,2oxazaborolidin-származékok előállítására, a képletben R1 jelentése 1-8 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport; R2 és R3 egymáshoz képest szín-helyzetben vannak, jelentésük egyaránt fenil- vagy egy-három,1-8 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy valamely optikailag tiszta (IV) általános képletű 1,2-diaril-2-amino~etanol-származékot, ahol R2 és R3 jelentése a fenti, egy közömbös oldószerben feloldunk, az így kapott oldatot 60 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékletre felmelegítjük, majd (III) általános képletű trialkil-boroxint vagy triaril-boroxint - a képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadott - adunk hozzá.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 4-es helyzetben R-konfigurációjú és 5-ös helyzetben S-konfigurációjú szénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 és R3 jelentése fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált (IV) általános képletű kiindulási vegyületeket használunk.
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyben R1 jelentése metilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált (III) általános képletű kiindulási vegyületeket használunk.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 4-es helyzetben S-konfigurációjú és az 5-ös helyzetben R-konfigurációjú szénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 és R3 jelentése fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált (IV) általános képletű kiindulási vegyületeket használunk.
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyben R1 jelentése metilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált (III) általános képletű kiindulási vegyületeket használunk.
- 8. Eljárás prokirális ketonok sztereoszelektív redukálására alkohollá, azzal jellemezve, hogy a prokirális ketont egy borán redukálószerrel kezelünk egy, 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű királis oxazaborolidin-származék - a képletben R1, R2 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott - jelenlétében, és így egy, 80% és 96% közötti enantiomer tisztaságú alkoholt állítunk elő.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US88331792A | 1992-05-14 | 1992-05-14 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9301395D0 HU9301395D0 (en) | 1993-09-28 |
| HUT65136A HUT65136A (en) | 1994-04-28 |
| HU215089B true HU215089B (hu) | 1998-09-28 |
Family
ID=25382382
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9301395A HU215089B (hu) | 1992-05-14 | 1993-05-13 | Eljárás enantioszelektív oxazaborolidin katalizátorok előállítására és alkalmazására |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5552548A (hu) |
| EP (1) | EP0640089B1 (hu) |
| JP (1) | JP2525127B2 (hu) |
| KR (2) | KR0149208B1 (hu) |
| AT (1) | ATE146790T1 (hu) |
| AU (1) | AU659929B2 (hu) |
| CA (1) | CA2134096C (hu) |
| DE (1) | DE69306945T2 (hu) |
| DK (1) | DK0640089T3 (hu) |
| ES (1) | ES2096275T3 (hu) |
| FI (1) | FI107259B (hu) |
| GR (1) | GR3022171T3 (hu) |
| HU (1) | HU215089B (hu) |
| IL (1) | IL105623A (hu) |
| MX (1) | MX9302785A (hu) |
| MY (1) | MY111251A (hu) |
| NO (1) | NO300500B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ249302A (hu) |
| TW (1) | TW232696B (hu) |
| WO (1) | WO1993023408A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA933340B (hu) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06329679A (ja) * | 1993-01-20 | 1994-11-29 | Nissan Chem Ind Ltd | 光学活性β−アミノアルコキシボラン錯体 |
| TW416958B (en) * | 1993-05-14 | 2001-01-01 | Pfizer | Enantioselective oxazaborolidine catalysts |
| EP0708764A1 (en) * | 1993-07-16 | 1996-05-01 | Pfizer Inc. | Enanthioselective preparation of thiazole derivatives |
| JP2686366B2 (ja) * | 1993-11-30 | 1997-12-08 | ファイザー・インコーポレーテッド | キラルテトラロンの製造方法 |
| US5495054A (en) * | 1994-05-31 | 1996-02-27 | Sepracor, Inc. | Tetrahydroindeno[1,2-D][1,3,2]oxazaboroles and their use as enantioselective catalysts |
| WO1998012155A1 (fr) * | 1996-09-18 | 1998-03-26 | Shionogi & Co., Ltd. | Procede de preparation d'un alcool actif sur plan optique faisant appel a une reduction a l'aide de borane asymetrique |
| ES2130083B1 (es) * | 1997-08-04 | 2000-01-16 | Esteve Labor Dr | Procedimiento para la obtencion de los enantiomeros de cizolirtina. |
| US6509472B2 (en) * | 2000-09-11 | 2003-01-21 | Schering Corporation | 4-Cyclohexyl-1,3,2-oxazaborolidine chiral accessories |
| RU2009102149A (ru) * | 2006-06-26 | 2010-08-10 | Басф Се (De) | Комплексы боран-простой эфир |
| EP2139845A1 (en) * | 2007-02-26 | 2010-01-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Intermediates and processes for the synthesis of ramelteon |
| US7838691B2 (en) * | 2007-04-05 | 2010-11-23 | Board Of Regents, Of The University Of Texas System | Palmerolides: methods of preparation and derivatives thereof |
| BRPI0810773A2 (pt) * | 2007-04-30 | 2014-10-07 | Adolor Corp | Composição farmacêutica, métodos para tratar dor em um mamífero, para tratar depressão em um mamífero, para tratar um distúrbio em um paciente, para fabricar um composto, e para inibir a captação de norepinefrina, composto, e, uso de uma composição. |
| WO2008151170A2 (en) * | 2007-05-31 | 2008-12-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the synthesis of ramelteon and its intermediates |
| US20090082568A1 (en) * | 2007-09-21 | 2009-03-26 | Basf Aktiengesellschaft | Accelerated reduction of organic substances with boranes |
| US20090281176A1 (en) * | 2007-11-01 | 2009-11-12 | Vinod Kumar Kansal | Process for the synthesis of ramelteon and its intermediates |
| WO2010045565A1 (en) * | 2008-10-16 | 2010-04-22 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the synthesis of ramelteon and its intermediates |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4943635A (en) * | 1987-08-27 | 1990-07-24 | President & Fellows Of Harvard College | Enantioselective reduction of ketones |
| US5039802A (en) * | 1990-04-18 | 1991-08-13 | Merck & Co., Inc. | Arylation process for preparation of chiral catalysts for ketone reduction |
| US5157129A (en) * | 1990-04-18 | 1992-10-20 | Merck & Co., Inc. | Enantiospecific synthesis of s-(+)-5,6-dihydro-4-(r-amino)-4h-thieno(2,3-b)thiopyran-2-sulfonamide-7,7-dioxide |
| JPH06329679A (ja) * | 1993-01-20 | 1994-11-29 | Nissan Chem Ind Ltd | 光学活性β−アミノアルコキシボラン錯体 |
| TW416958B (en) * | 1993-05-14 | 2001-01-01 | Pfizer | Enantioselective oxazaborolidine catalysts |
-
1993
- 1993-02-01 AU AU35931/93A patent/AU659929B2/en not_active Ceased
- 1993-02-01 CA CA002134096A patent/CA2134096C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-02-01 DK DK93904636.3T patent/DK0640089T3/da active
- 1993-02-01 EP EP93904636A patent/EP0640089B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-01 KR KR1019940704055A patent/KR0149208B1/ko active
- 1993-02-01 KR KR1019940704055A patent/KR950701637A/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-02-01 ES ES93904636T patent/ES2096275T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-01 NZ NZ249302A patent/NZ249302A/en unknown
- 1993-02-01 DE DE69306945T patent/DE69306945T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-02-01 JP JP5520175A patent/JP2525127B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-02-01 AT AT93904636T patent/ATE146790T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-02-01 WO PCT/US1993/000687 patent/WO1993023408A1/en active IP Right Grant
- 1993-02-13 TW TW082101021A patent/TW232696B/zh active
- 1993-05-06 IL IL105623A patent/IL105623A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-05-12 MX MX9302785A patent/MX9302785A/es unknown
- 1993-05-13 ZA ZA933340A patent/ZA933340B/xx unknown
- 1993-05-13 HU HU9301395A patent/HU215089B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-05-13 FI FI932174A patent/FI107259B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-05-14 MY MYPI93000900A patent/MY111251A/en unknown
-
1994
- 1994-10-13 US US08/318,828 patent/US5552548A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-11 NO NO944297A patent/NO300500B1/no not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-12-30 GR GR960403546T patent/GR3022171T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI932174A (fi) | 1993-11-15 |
| NO944297L (no) | 1994-11-11 |
| HU9301395D0 (en) | 1993-09-28 |
| CA2134096A1 (en) | 1993-11-25 |
| ZA933340B (en) | 1994-11-14 |
| AU659929B2 (en) | 1995-06-01 |
| DE69306945D1 (de) | 1997-02-06 |
| WO1993023408A1 (en) | 1993-11-25 |
| AU3593193A (en) | 1993-12-13 |
| EP0640089B1 (en) | 1996-12-27 |
| GR3022171T3 (en) | 1997-03-31 |
| IL105623A (en) | 1998-02-22 |
| DE69306945T2 (de) | 1997-05-07 |
| TW232696B (hu) | 1994-10-21 |
| KR0149208B1 (ko) | 1998-10-15 |
| KR950701637A (ko) | 1995-04-28 |
| ES2096275T3 (es) | 1997-03-01 |
| FI107259B (fi) | 2001-06-29 |
| DK0640089T3 (da) | 1997-06-16 |
| US5552548A (en) | 1996-09-03 |
| NO300500B1 (no) | 1997-06-09 |
| CA2134096C (en) | 1997-11-25 |
| HUT65136A (en) | 1994-04-28 |
| ATE146790T1 (de) | 1997-01-15 |
| JP2525127B2 (ja) | 1996-08-14 |
| IL105623A0 (en) | 1993-09-22 |
| MX9302785A (es) | 1994-02-28 |
| EP0640089A1 (en) | 1995-03-01 |
| NO944297D0 (no) | 1994-11-11 |
| MY111251A (en) | 1999-10-30 |
| JPH07503734A (ja) | 1995-04-20 |
| NZ249302A (en) | 1996-11-26 |
| FI932174A0 (fi) | 1993-05-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU215089B (hu) | Eljárás enantioszelektív oxazaborolidin katalizátorok előállítására és alkalmazására | |
| KR0180262B1 (ko) | 거울상선택적 옥사자보로리딘 촉매 | |
| EP1029852B1 (en) | Process for obtaining enantiomers of cis-olirtine | |
| US5495054A (en) | Tetrahydroindeno[1,2-D][1,3,2]oxazaboroles and their use as enantioselective catalysts | |
| NO327147B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av optisk aktiv alkohol | |
| AU2005305640A1 (en) | Sulphonylated diphenylethylenediamines, method for their preparation and use in transfer hydrogenation catalysis | |
| JPS6154795B2 (hu) | ||
| US6509472B2 (en) | 4-Cyclohexyl-1,3,2-oxazaborolidine chiral accessories | |
| CN101835745B (zh) | 二磺酸化合物的制法、不对称曼尼希催化剂、β-氨基羰基衍生物的制法及二磺酸盐 | |
| US6201158B1 (en) | Process for making intermediate aldehydes | |
| CN113214110B (zh) | α-取代-β-羟基腈类化合物及其衍生物的制备方法 | |
| US7109345B1 (en) | Efficient and convenient procedure for the synthesis of B-alkylated oxazaborolidines derived from ephedrine and norephedrine | |
| JP4807549B2 (ja) | シロキサン類，シラノール類及びシラン類，並びにその製造方法 | |
| US20030088100A1 (en) | Process for producing optically active propargyl alcohols | |
| JP3680341B2 (ja) | 光学活性１，１’−ビス（１−ヒドロキシアルキル）メタロセンの製造方法 | |
| CN114853811A (zh) | 一种合成磷中心手性苯并磷杂五元环的方法 | |
| 高山ゆりえ | Asymmetric Synthesis of β-lactams through Copper-Catalyzed Alkyne-Nitrone Coupling | |
| JP2000256284A (ja) | イミンおよびエナミンの製造方法 | |
| WO1995002585A1 (en) | Enanthioselective preparation of thiazole derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |