JP2686366B2 - キラルテトラロンの製造方法 - Google Patents
キラルテトラロンの製造方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明はラセミ４−（3,4−ジクロルフェニル）−3,4
−ジヒドロ−１（2H）−ナフタレノン（以下“上記テト
ラロン”あるいは“上記ラセミテトラロン”とも称す
る）を不整還元し、純粋なシス（1S）（4S）−Ｎ−メチ
ル−４−（3,4−ジクロルフェニル）−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−１−ナフタレンアミン（セルトラリン（sertra
line）の製造における中間体としての有用性を有するキ
ラル（4S）−（3,4−ジクロルフェニル）−3,4−ジヒド
ロ−１（2H）−ナフタレノン（以下“上記キラルテトラ
ロン”とも称する）を製造する新規方法に関する。セル
トラリンは公知抗うつ剤である。本発明はキラルテトラ
ロンの合成における新規中間体にも関する。
−ジヒドロ−１（2H）−ナフタレノン（以下“上記テト
ラロン”あるいは“上記ラセミテトラロン”とも称す
る）を不整還元し、純粋なシス（1S）（4S）−Ｎ−メチ
ル−４−（3,4−ジクロルフェニル）−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−１−ナフタレンアミン（セルトラリン（sertra
line）の製造における中間体としての有用性を有するキ
ラル（4S）−（3,4−ジクロルフェニル）−3,4−ジヒド
ロ−１（2H）−ナフタレノン（以下“上記キラルテトラ
ロン”とも称する）を製造する新規方法に関する。セル
トラリンは公知抗うつ剤である。本発明はキラルテトラ
ロンの合成における新規中間体にも関する。
いくつかの文献が、3,4−ジクロルベンゾフェノンを
出発化合物とし、ラセミ（±）−４−（3,4−ジクロル
フェニル）−４−ブタン酸次いで（±）−４−（3,4−
ジクロルフェニル）−3,4−ジヒドロ−１（2H）−ナフ
タレノンを経る純粋なラセミＮ−メチル−４−（3,4−
ジクロルフェニル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナ
フタレンアミンの合成に関する。たとえば、米国特許第
4,536,518（1985年８月20日）;4,556,676（1985年12月
３日）;4,777,288（1988年10月11日）；および4,839,10
4（1989年６月13日）号；ならびにJournal of Medicina
l Chemistry,Vol.27,No.11,p1508（1984）参照。
出発化合物とし、ラセミ（±）−４−（3,4−ジクロル
フェニル）−４−ブタン酸次いで（±）−４−（3,4−
ジクロルフェニル）−3,4−ジヒドロ−１（2H）−ナフ
タレノンを経る純粋なラセミＮ−メチル−４−（3,4−
ジクロルフェニル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナ
フタレンアミンの合成に関する。たとえば、米国特許第
4,536,518（1985年８月20日）;4,556,676（1985年12月
３日）;4,777,288（1988年10月11日）；および4,839,10
4（1989年６月13日）号；ならびにJournal of Medicina
l Chemistry,Vol.27,No.11,p1508（1984）参照。
Tetrahedron、Vol48,No.47,pp.10239−10248（1992）
は、E.J.Coreyら、Journal of Organic Chemistry,Vol.
53,p.2861（1988）に記載のように４−ケトブタン酸エ
ステルをカルボニル還元剤によって還元して最終的にキ
ラルテトラオンを得ることからなる４−（3,4−ジクロ
ルフェニル）−3,4−ジヒドロ−１（2H）−ナフタレン
の（4S）−エナンチオマーを製造する方法に関する。
は、E.J.Coreyら、Journal of Organic Chemistry,Vol.
53,p.2861（1988）に記載のように４−ケトブタン酸エ
ステルをカルボニル還元剤によって還元して最終的にキ
ラルテトラオンを得ることからなる４−（3,4−ジクロ
ルフェニル）−3,4−ジヒドロ−１（2H）−ナフタレン
の（4S）−エナンチオマーを製造する方法に関する。
W.M.Whitesidesら、Journal of the American Chemic
al Society,Vol.91,No.17,p.4871（1969）;K.Moriら,Sy
nthesis,p.752（1982）;B.H.Lipshutsら,Journal of Or
ganic Chemistry,.Vol49,p.3928（1984）;B.H.Lipshuts
ら,Journal of the American Chemical Society,Vol10
4,p.4696（1982）;G.M.Whitesidesら、Journal of the
American Chemical Society,Vol.91,No.17,（1989）;C.
R.Johnsonら、Journal of the American Chemical Soci
ety,Vol95,No.23p,7783（1973）;B.H.Lipshutsら,Tetra
hedron,Vol40,No.24p,5005（1984）；およびC.R.Johnso
nら、Journal of the American Chemical Society,Vol9
5,No.23p.7777（1973）に記載されたような他の不整合
成方法も当分野で使用されてきた。
al Society,Vol.91,No.17,p.4871（1969）;K.Moriら,Sy
nthesis,p.752（1982）;B.H.Lipshutsら,Journal of Or
ganic Chemistry,.Vol49,p.3928（1984）;B.H.Lipshuts
ら,Journal of the American Chemical Society,Vol10
4,p.4696（1982）;G.M.Whitesidesら、Journal of the
American Chemical Society,Vol.91,No.17,（1989）;C.
R.Johnsonら、Journal of the American Chemical Soci
ety,Vol95,No.23p,7783（1973）;B.H.Lipshutsら,Tetra
hedron,Vol40,No.24p,5005（1984）；およびC.R.Johnso
nら、Journal of the American Chemical Society,Vol9
5,No.23p.7777（1973）に記載されたような他の不整合
成方法も当分野で使用されてきた。
ここに引用されたすべての文献は上述のものも含め、
それらの内容をここに包含させる。
それらの内容をここに包含させる。
発明の総括 本発明は、ラセミ４−（3,4−ジクロルフェニル）−
3,4−ジヒドロ−１（2H）−ナフタレノンを不整ケトン
還元剤と反応させることからなるラセミ４−（3,4−ジ
クロルフェニル）−3,4−ジヒドロ−１（2H）−ナフタ
レノンを不整還元する方法に関する。不整ケトン還元剤
は好ましくは触媒性キラルオキシアザボロリジン化合物
である。
3,4−ジヒドロ−１（2H）−ナフタレノンを不整ケトン
還元剤と反応させることからなるラセミ４−（3,4−ジ
クロルフェニル）−3,4−ジヒドロ−１（2H）−ナフタ
レノンを不整還元する方法に関する。不整ケトン還元剤
は好ましくは触媒性キラルオキシアザボロリジン化合物
である。
好ましいキラルオキシアザボロリジン化合物は下記式
を有する： （式中R1は水素、（C1−C8）アルキル、ベンジル、フェ
ニル、または３つ以下の置換基で置換されたフェニル
（ここで置換基は（C1−C8）アルキル、（C1−C8）アル
コキシおよびハロから独立に選択される）であり；そし
て R2およびR3はsynおよび同一であり各々フェニル、ま
たは３つ以下の置換基で置換されたフェニル（ここで置
換基は（C1−C8）アルキル、（C1−C8）アルコキシおよ
びハロから独立に選択される）である。） 他の好ましいキラルオキシアザボロリジン化合物は下
記式を有する： （式中R4は水素、低級アルキルまたはアラルキルであ
り； ｎは2,3,または４であって、（CH2）ｎ基がオキシアザ
ボロジシン窒素および隣接炭素と一緒になって４−、５
−または６−員環を形成するようにし；そしてR5および
R6はフェニルである。） 他の好適不整ケトン還元剤は下記式を有する化合物の
いずれかのエナンチオマーからなる： Ipc2BX （式中Ipcはイソピニカンフェイルであり、Ｂはホウ素
であり、Ｘはハロである。） ラセミテトラロンを還元すると、選択された不整ケト
ン還元剤に依って、下記式： を有するシスおよびトランスアルコール、あるいは次
式： を有するシスおよびトランスアルコールを生成する。
を有する： （式中R1は水素、（C1−C8）アルキル、ベンジル、フェ
ニル、または３つ以下の置換基で置換されたフェニル
（ここで置換基は（C1−C8）アルキル、（C1−C8）アル
コキシおよびハロから独立に選択される）であり；そし
て R2およびR3はsynおよび同一であり各々フェニル、ま
たは３つ以下の置換基で置換されたフェニル（ここで置
換基は（C1−C8）アルキル、（C1−C8）アルコキシおよ
びハロから独立に選択される）である。） 他の好ましいキラルオキシアザボロリジン化合物は下
記式を有する： （式中R4は水素、低級アルキルまたはアラルキルであ
り； ｎは2,3,または４であって、（CH2）ｎ基がオキシアザ
ボロジシン窒素および隣接炭素と一緒になって４−、５
−または６−員環を形成するようにし；そしてR5および
R6はフェニルである。） 他の好適不整ケトン還元剤は下記式を有する化合物の
いずれかのエナンチオマーからなる： Ipc2BX （式中Ipcはイソピニカンフェイルであり、Ｂはホウ素
であり、Ｘはハロである。） ラセミテトラロンを還元すると、選択された不整ケト
ン還元剤に依って、下記式： を有するシスおよびトランスアルコール、あるいは次
式： を有するシスおよびトランスアルコールを生成する。
不整還元剤のエナンチオマーが（Ｉ）および（II
I）、あるいは（II）および（IV）のどちらを生成する
か決定する。
I）、あるいは（II）および（IV）のどちらを生成する
か決定する。
本発明はまた、さらに、シスアルコール（Ｉ）をトラ
ンスアルコール（III）から、あるいはシスアルコール
（IV）をトランスアルコール（II）から分離し、得られ
たシスアルコール（Ｉ）またはトランスアルコール（I
I）を各々酸化してキラルテトラロンを生成することか
らなる、上記２つの還元方法（すなわち、化合物（Ｉ）
および（III）を生成する方法および化合物（II）およ
び（IV）を生成する方法）の各々にも関する。
ンスアルコール（III）から、あるいはシスアルコール
（IV）をトランスアルコール（II）から分離し、得られ
たシスアルコール（Ｉ）またはトランスアルコール（I
I）を各々酸化してキラルテトラロンを生成することか
らなる、上記２つの還元方法（すなわち、化合物（Ｉ）
および（III）を生成する方法および化合物（II）およ
び（IV）を生成する方法）の各々にも関する。
本発明はまた、ラセミテトラロンを不整ケトン還元剤
と反応させて式： あるいは次式： を有する化合物を生成する方法であって、さらに、それ
ぞれ式（III）または（IV）を有する上記化合物を酸化
してテトラロンの４（Ｒ）エナンチオマー（（4R）−
（3,4−ジクロルフェニル）−3,4−ジヒドロ−１（2H）
−ナフタレノン）を生成し、得られた４（Ｒ）テトラロ
ンを塩基と接触させてラセミテトラロンを生成するステ
ップからなる方法にも関する。
と反応させて式： あるいは次式： を有する化合物を生成する方法であって、さらに、それ
ぞれ式（III）または（IV）を有する上記化合物を酸化
してテトラロンの４（Ｒ）エナンチオマー（（4R）−
（3,4−ジクロルフェニル）−3,4−ジヒドロ−１（2H）
−ナフタレノン）を生成し、得られた４（Ｒ）テトラロ
ンを塩基と接触させてラセミテトラロンを生成するステ
ップからなる方法にも関する。
本発明は下記式を有する化合物にも関する： 用語“ハロ”は特に断らなければ、クロル、フルオ
ル、ブロムおよびヨードである。
ル、ブロムおよびヨードである。
用語“アルキル”は特に断らなければ、直線、分岐ま
たは環状部分またはそれらの組み合わせを有する飽和一
価炭化水素基である。
たは環状部分またはそれらの組み合わせを有する飽和一
価炭化水素基である。
用語“アルコキシ”は、Ｏ−アルキル基（ここでアル
キル基は上記定義のとおり）である。
キル基は上記定義のとおり）である。
用語“アラルキル”は、結合位置である末端に上記定
義のアルキル基を有するアリール基（ここで、“アリー
ル”は下記定義）である。
義のアルキル基を有するアリール基（ここで、“アリー
ル”は下記定義）である。
用語“アリール”は、フェニルのような単核芳香族炭
化水素基であって未置換または１つ以上の位置で置換さ
れ得るもの、およびナフチル、アントリル、フェナント
リルなどのような多核アリール基であって未置換または
１つ以上の基で置換され得るものである。
化水素基であって未置換または１つ以上の位置で置換さ
れ得るもの、およびナフチル、アントリル、フェナント
リルなどのような多核アリール基であって未置換または
１つ以上の基で置換され得るものである。
用語“１つ以上の置換基”とは１つないし存在する結
合部位の数に基づいて可能な最大数の置換基である。
合部位の数に基づいて可能な最大数の置換基である。
発明の詳細な説明 本発明のキラルテトラロン（4S）−（3,4−ジクロル
フェニル）−3,4−ジヒドロ−１（2H）−ナフタレノン
を製造する方法は下記反応経路に記載されている： 反応経路１を見ると、ラセミ４−（3,4−ジクロフェ
ニル）−3,4−ジヒドロ−１（2H）−ナフタレノン（テ
トラロン）は該ラセミテトラロンを不整試薬（Ａ）また
は（Ｂ）（ここで（Ａ）または（Ｂ）はエナンチオマー
である）と反応させることによって不整還元される。ラ
セミテトラロンをエナンチオマーＡで還元すると式Ｉお
よびIIIの化合物が得られる。ラセミテトラロンをエナ
ンチオマーＢで還元すると式IIおよびIVの化合物が得ら
れる。
フェニル）−3,4−ジヒドロ−１（2H）−ナフタレノン
を製造する方法は下記反応経路に記載されている： 反応経路１を見ると、ラセミ４−（3,4−ジクロフェ
ニル）−3,4−ジヒドロ−１（2H）−ナフタレノン（テ
トラロン）は該ラセミテトラロンを不整試薬（Ａ）また
は（Ｂ）（ここで（Ａ）または（Ｂ）はエナンチオマー
である）と反応させることによって不整還元される。ラ
セミテトラロンをエナンチオマーＡで還元すると式Ｉお
よびIIIの化合物が得られる。ラセミテトラロンをエナ
ンチオマーＢで還元すると式IIおよびIVの化合物が得ら
れる。
上記還元はテトラヒドロフラン、トルエンまたは他の
エーテル性溶媒のような適当な溶媒中で行われる。還元
は約−20℃ないし50℃の温度、好ましくは20℃ないし25
℃で行われる。ラセミテトラロン対不整試薬の比は約1.
0:0.025ないし約1.0:1.5である。不整試薬が式（Ｖ），
（V a）または（VI）の化合物の場合、ラセミテトラロ
ン対不整試薬の比は好ましくは約1.0:0.025ないし約1.
0:0.1である。不整試薬が式Ipc2BXの化合物の場合、ラ
セミテトラロン対不整試薬の比は好ましくは約1.0:1.0
ないし約1.0:1.5である。ラセミテトラロンを不整還元
すると、使用された不整試薬のキラリティーに基づい
て、式ＩおよびIIIまたは式IIおよびIVのシスおよびト
ランスアルコールの混合物を生成する。シスアルコール
（Ｉ）は当分野で公知の方法、たとえばクロマトグラフ
ィーによってトランスアルコール（III）から分離でき
る。同様に、該トランスアルコールIIはシスアルコール
IVから当分野で公知の方法によって分離できる。各々の
場合、所望の生成物はセルトラリンに望まれるキラリテ
ィーを有する。（４）テトラロンはジョーンズ酸化、ス
ウエム（Swem）酸化、酸化マグネシウム、ピリジウムク
ロルクロム酸、および得られたシスアルコール（Ｉ）お
よびトランスアルコール（II）のピリジウム二クロム酸
塩によって製造できる。
エーテル性溶媒のような適当な溶媒中で行われる。還元
は約−20℃ないし50℃の温度、好ましくは20℃ないし25
℃で行われる。ラセミテトラロン対不整試薬の比は約1.
0:0.025ないし約1.0:1.5である。不整試薬が式（Ｖ），
（V a）または（VI）の化合物の場合、ラセミテトラロ
ン対不整試薬の比は好ましくは約1.0:0.025ないし約1.
0:0.1である。不整試薬が式Ipc2BXの化合物の場合、ラ
セミテトラロン対不整試薬の比は好ましくは約1.0:1.0
ないし約1.0:1.5である。ラセミテトラロンを不整還元
すると、使用された不整試薬のキラリティーに基づい
て、式ＩおよびIIIまたは式IIおよびIVのシスおよびト
ランスアルコールの混合物を生成する。シスアルコール
（Ｉ）は当分野で公知の方法、たとえばクロマトグラフ
ィーによってトランスアルコール（III）から分離でき
る。同様に、該トランスアルコールIIはシスアルコール
IVから当分野で公知の方法によって分離できる。各々の
場合、所望の生成物はセルトラリンに望まれるキラリテ
ィーを有する。（４）テトラロンはジョーンズ酸化、ス
ウエム（Swem）酸化、酸化マグネシウム、ピリジウムク
ロルクロム酸、および得られたシスアルコール（Ｉ）お
よびトランスアルコール（II）のピリジウム二クロム酸
塩によって製造できる。
適当な不整試薬の例は次式のキラルオキシアザボロリ
ジンである： （式中R1は水素、（C1−C8）アルキル、ベンジル、フェ
ニル、または３つ以下の置換基で置換されたフェニル
（ここで置換基は（C1−C8）アルキル、（C1−C8）アル
コキシおよびハロから独立に選択される）であり；そし
て R2およびR3はsynおよび同一であり各々フェニル、ま
たは３つ以下の置換基で置換されたフェニル（ここで置
換基は（C1−C8）アルキル、（C1−C8）アルコキシおよ
びクロルまたはフルオルのようなハロから独立に選択さ
れる）である。）置換基の好ましい数はゼロである。そ
のような化合物の好適群はR1、R2およびR3がすべて未置
換フェニルである化合物である。とくに好ましいものは
R2およびR3が未置換フェニルでありR1が水素である化合
物である。
ジンである： （式中R1は水素、（C1−C8）アルキル、ベンジル、フェ
ニル、または３つ以下の置換基で置換されたフェニル
（ここで置換基は（C1−C8）アルキル、（C1−C8）アル
コキシおよびハロから独立に選択される）であり；そし
て R2およびR3はsynおよび同一であり各々フェニル、ま
たは３つ以下の置換基で置換されたフェニル（ここで置
換基は（C1−C8）アルキル、（C1−C8）アルコキシおよ
びクロルまたはフルオルのようなハロから独立に選択さ
れる）である。）置換基の好ましい数はゼロである。そ
のような化合物の好適群はR1、R2およびR3がすべて未置
換フェニルである化合物である。とくに好ましいものは
R2およびR3が未置換フェニルでありR1が水素である化合
物である。
次式のキラル1,3,2−オキシアザボロリジンも適当な
不整試薬である： （式中R4は水素、低級アルキルまたはアラルキルであ
り； ｎは2,3,または４であって、（CH2）ｎ基がオキシアザ
ボロジジン窒素および隣接炭素と一緒になって４−、５
−または６−員環を形成するようにし；そしてR5および
R6はフェニルである。）アラルキル基は上記定義のとお
りである。該アラルキル基の好適アルキル基はCH2であ
る。好適アラルキル基はフェニルアルキル基である。
不整試薬である： （式中R4は水素、低級アルキルまたはアラルキルであ
り； ｎは2,3,または４であって、（CH2）ｎ基がオキシアザ
ボロジジン窒素および隣接炭素と一緒になって４−、５
−または６−員環を形成するようにし；そしてR5および
R6はフェニルである。）アラルキル基は上記定義のとお
りである。該アラルキル基の好適アルキル基はCH2であ
る。好適アラルキル基はフェニルアルキル基である。
式:Ipc2BX（式中Ipcはイソピニカンフェイルであり、
Ｂはホウ素であり、Ｘはハロである。）によって表され
るハロボランも適当な不整試薬である。
Ｂはホウ素であり、Ｘはハロである。）によって表され
るハロボランも適当な不整試薬である。
さらに適当な不整試薬は米国特許第5,819,177号（199
3年２月23日発行）；米国特許第4,943,635号（1990年７
月24日発行）；米国特許第4,772,752号（1988年９月20
日発行）；米国特許出願第08/061,895号（1993年５月14
日出願）；国際特許出願PST/US93/00687）（1993年２月
１日出願）；国際特許出願PCT/US92/05434）（1992年７
月１日出願）；および国際特許出願PCS/US92/05433）
（1992年７月１日出願）に開示されている。
3年２月23日発行）；米国特許第4,943,635号（1990年７
月24日発行）；米国特許第4,772,752号（1988年９月20
日発行）；米国特許出願第08/061,895号（1993年５月14
日出願）；国際特許出願PST/US93/00687）（1993年２月
１日出願）；国際特許出願PCT/US92/05434）（1992年７
月１日出願）；および国際特許出願PCS/US92/05433）
（1992年７月１日出願）に開示されている。
反応経路２を参照すると、（4S）−（3,4−ジクロル
フェニル）−3,4−ジヒドロ−１（2H）−ナフタレノン
の製造方法は任意に、アルコール（III）および／また
は（IV）を循環させる１つ以上の追加工程を含むことが
できる。この方法においてアルコール（III）および／
または（IV）を酸化して上記テトラロンの４（Ｒ）エナ
ンチオマーを生成し、これを次いで塩基と反応させてラ
セミテトラロンを生成できる。当業者に公知の方法によ
って酸化できる。ラセミ化反応は約０℃ないし約100
℃、好ましくは25℃ないし65℃で行われる。上記テトラ
ロンの（4R）エナンチオマーは塩基と約25℃ないし約65
℃、好ましくは50℃ないし80℃で反応させる。この反応
のために適当な塩基はカリウムｔ−ブトキシド，水酸化
ナトリウム、ナトリウムメトキシドおよび水酸化カリウ
ムである。好適塩基はカリウムｔ−ブトキシドである。
フェニル）−3,4−ジヒドロ−１（2H）−ナフタレノン
の製造方法は任意に、アルコール（III）および／また
は（IV）を循環させる１つ以上の追加工程を含むことが
できる。この方法においてアルコール（III）および／
または（IV）を酸化して上記テトラロンの４（Ｒ）エナ
ンチオマーを生成し、これを次いで塩基と反応させてラ
セミテトラロンを生成できる。当業者に公知の方法によ
って酸化できる。ラセミ化反応は約０℃ないし約100
℃、好ましくは25℃ないし65℃で行われる。上記テトラ
ロンの（4R）エナンチオマーは塩基と約25℃ないし約65
℃、好ましくは50℃ないし80℃で反応させる。この反応
のために適当な塩基はカリウムｔ−ブトキシド，水酸化
ナトリウム、ナトリウムメトキシドおよび水酸化カリウ
ムである。好適塩基はカリウムｔ−ブトキシドである。
本発明の方法によって得られる（4S）−（3,4−ジク
ロルフェニル）−3,4−ジヒドロ−１（2H）−ナフタレ
ノン最終化合物は価値ある中間体であって、これを使用
してセルトラリンとして公知の抗うつ剤すなわちシス−
（1S）（4S）−Ｎ−メチル−４−（3,4−ジクロルフェ
ニル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミ
ンを上述の先行技術で開示された方法によって合成でき
る。より詳しくは、（4S）−（3,4）−ジクロルフェニ
ル）−3,4−ジヒドロ−１（2H）−ナフタレノンをまず
（4S）−Ｎ−［４−（3,4−ジクロルフェニル）−3,4−
ジヒドロ−１（2H）−ナフタレニリジン］メタンアミン
に転化し、次いで先行技術の公知の方法、たとえば上記
米国特許第4,536,518号（1985年８月20日）に記載の方
法によって最終的に所望のシス−（1S）（4S）−Ｎ−メ
チル−４−（3,4−ジクロルフェニル）−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−１−ナフタレンアミンに転化される。この場
合、光学活性ケトン、すなわち（4S）−（3,4−ジクロ
ルフェニル）−3,4−ジヒドロ−１（2H）−ナフタレノ
ンをまず還元的にアミノ化してキラルシス−Ｎ−メチル
−４−（3,4−ジクロルフェニル）−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−１−ナフタレンアミンを得、この生成物をついで
クロマトグラフィー的手段により分離して最終的に所望
の最終医薬、すなわちセルトラリンを得た。
ロルフェニル）−3,4−ジヒドロ−１（2H）−ナフタレ
ノン最終化合物は価値ある中間体であって、これを使用
してセルトラリンとして公知の抗うつ剤すなわちシス−
（1S）（4S）−Ｎ−メチル−４−（3,4−ジクロルフェ
ニル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミ
ンを上述の先行技術で開示された方法によって合成でき
る。より詳しくは、（4S）−（3,4）−ジクロルフェニ
ル）−3,4−ジヒドロ−１（2H）−ナフタレノンをまず
（4S）−Ｎ−［４−（3,4−ジクロルフェニル）−3,4−
ジヒドロ−１（2H）−ナフタレニリジン］メタンアミン
に転化し、次いで先行技術の公知の方法、たとえば上記
米国特許第4,536,518号（1985年８月20日）に記載の方
法によって最終的に所望のシス−（1S）（4S）−Ｎ−メ
チル−４−（3,4−ジクロルフェニル）−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−１−ナフタレンアミンに転化される。この場
合、光学活性ケトン、すなわち（4S）−（3,4−ジクロ
ルフェニル）−3,4−ジヒドロ−１（2H）−ナフタレノ
ンをまず還元的にアミノ化してキラルシス−Ｎ−メチル
−４−（3,4−ジクロルフェニル）−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−１−ナフタレンアミンを得、この生成物をついで
クロマトグラフィー的手段により分離して最終的に所望
の最終医薬、すなわちセルトラリンを得た。
上記実験上の記載には詳しくは記載されていない本発
明の他の化合物の製造は当業者には明らかな上記反応の
組み合わせによって達成できる。
明の他の化合物の製造は当業者には明らかな上記反応の
組み合わせによって達成できる。
上記反応経路１および２に説明された各反応におい
て、特に断りないときは圧力は臨界的ではない。約0.9
気圧ないし約２気圧が一般的に受容され、環境気圧、す
なわち約１気圧が好ましい。
て、特に断りないときは圧力は臨界的ではない。約0.9
気圧ないし約２気圧が一般的に受容され、環境気圧、す
なわち約１気圧が好ましい。
活性、投与量、剤形、投与法およびセルトラリンに関
する背景情報は米国特許第4,536,518号（1985年８月20
日）;4,556,676（1985年12月３日）;4,777,288（1988年
10月11日）；および4,839,104（1989年６月13日）号；
ならびにJournal of Medicinal Chemistry,Vol.27,No.1
1.p1508（1984）に示されている。
する背景情報は米国特許第4,536,518号（1985年８月20
日）;4,556,676（1985年12月３日）;4,777,288（1988年
10月11日）；および4,839,104（1989年６月13日）号；
ならびにJournal of Medicinal Chemistry,Vol.27,No.1
1.p1508（1984）に示されている。
本発明は下記実施例に示されているが、本発明はこれ
らの実施例の特定の詳細に限定されないことが理解され
る。
らの実施例の特定の詳細に限定されないことが理解され
る。
実施例１ （4S）−（3,4−ジクロルフェニル）−3,4−ジヒドロ−
１（2H）−ナフタレン （1S,2S）−（＋）−エリスロ−２−アミノ−1,2−ジ
フェニルエタノール［J.Amer.Chem.Soc.1216（1951）、
市販も］（183mg、0.86mmol）を55mlのTHFに溶かした溶
液に窒素雰囲気下ボランメチルスルフィド錯体（THF中2
M、6.0ml、12mmol）をいっぺんに全部加えた。上記溶液
を18時間撹拌した。ラセミテトラロン（5.0g、17mmol）
をTHF中溶液として１時間かけて加え、該添加終了後反
応物を15分間撹拌し、０℃に冷却し、メタノールで反応
停止した。反応停止させた反応物を18時間撹拌した後、
溶媒を真空下に除去し、内容物を塩化メチレン（100m
l）に溶解し、pH4のリン酸塩緩衝液（100ml）、水（100
ml）で洗い、硫酸マグネシウムで処理し、溶媒を除去し
てシスおよびトランスアルコールの混合物（5.01g）を
得た。酢酸エチル／ヘキサンでクロマトグラフィーにか
けて極性の小さいシスアルコール:1H NMR（CDCl3）δ:
7.46（dd,J＝1Hz,J＝7Hz,1H）,7.41−7.07（m,4H）,6.9
8（dd,J＝2Hz,J＝8Hz,1H）,6.82（d,J＝7Hz,1H）;4.86
（t,J＝4Hz,1H）,3.99（t,J＝8Hz,1H）,2.18−1.87（m,
5H）.13CNMRδ147.0,138.9,138.4,132.4,130.4,130.2,1
29.8,129.1,128.3,128.2,127.1,67.9,45.1,30.1,28.2お
よび極性の大きいトランスアルコール:1H NMR（CDCl3）
δ:754（d,J＝7Hz,1H）,7.4−7.07（m,4H）,6.90−6.75
（m,2H）,4.88（t,J＝5Hz,1H）,4.13（t.J＝6Hz,1H）,
2.43−1.63（m,5H）を得た。極性の小さいシスアルコー
ル１（160mg,0.546mmol）を5mlの塩基メチレンに溶解
し、クロルクロム酸ピリジウム（220mg、1.023mmol）で
処理し、２時間室温で撹拌した。ジエチルエーテルを25
ml加え20分撹拌し溶媒を傾潟した。残った暗色ガム状物
をジエチルエーテル（15mlずつで２回）で洗い、有機相
を一緒にして硫酸マグネシウムのパッドに通して溶媒を
真空下に除去して茶色油状物を170mg得た。塩化メチレ
ンを溶出剤として使用して5.1gのシリカゲル上でクロマ
トグラフィーにかけるとキラルテトラロンを透明な油状
物（118mg）として得た。これをHPLCによってキラル支
持体（ディアセル社（Diacel Co.）キラルセル（Chiral
cel）OD4.6mm×25cm、10％イソプロピルアルコール／ヘ
キサン）で測定したところ≧95％eeであった。
１（2H）−ナフタレン （1S,2S）−（＋）−エリスロ−２−アミノ−1,2−ジ
フェニルエタノール［J.Amer.Chem.Soc.1216（1951）、
市販も］（183mg、0.86mmol）を55mlのTHFに溶かした溶
液に窒素雰囲気下ボランメチルスルフィド錯体（THF中2
M、6.0ml、12mmol）をいっぺんに全部加えた。上記溶液
を18時間撹拌した。ラセミテトラロン（5.0g、17mmol）
をTHF中溶液として１時間かけて加え、該添加終了後反
応物を15分間撹拌し、０℃に冷却し、メタノールで反応
停止した。反応停止させた反応物を18時間撹拌した後、
溶媒を真空下に除去し、内容物を塩化メチレン（100m
l）に溶解し、pH4のリン酸塩緩衝液（100ml）、水（100
ml）で洗い、硫酸マグネシウムで処理し、溶媒を除去し
てシスおよびトランスアルコールの混合物（5.01g）を
得た。酢酸エチル／ヘキサンでクロマトグラフィーにか
けて極性の小さいシスアルコール:1H NMR（CDCl3）δ:
7.46（dd,J＝1Hz,J＝7Hz,1H）,7.41−7.07（m,4H）,6.9
8（dd,J＝2Hz,J＝8Hz,1H）,6.82（d,J＝7Hz,1H）;4.86
（t,J＝4Hz,1H）,3.99（t,J＝8Hz,1H）,2.18−1.87（m,
5H）.13CNMRδ147.0,138.9,138.4,132.4,130.4,130.2,1
29.8,129.1,128.3,128.2,127.1,67.9,45.1,30.1,28.2お
よび極性の大きいトランスアルコール:1H NMR（CDCl3）
δ:754（d,J＝7Hz,1H）,7.4−7.07（m,4H）,6.90−6.75
（m,2H）,4.88（t,J＝5Hz,1H）,4.13（t.J＝6Hz,1H）,
2.43−1.63（m,5H）を得た。極性の小さいシスアルコー
ル１（160mg,0.546mmol）を5mlの塩基メチレンに溶解
し、クロルクロム酸ピリジウム（220mg、1.023mmol）で
処理し、２時間室温で撹拌した。ジエチルエーテルを25
ml加え20分撹拌し溶媒を傾潟した。残った暗色ガム状物
をジエチルエーテル（15mlずつで２回）で洗い、有機相
を一緒にして硫酸マグネシウムのパッドに通して溶媒を
真空下に除去して茶色油状物を170mg得た。塩化メチレ
ンを溶出剤として使用して5.1gのシリカゲル上でクロマ
トグラフィーにかけるとキラルテトラロンを透明な油状
物（118mg）として得た。これをHPLCによってキラル支
持体（ディアセル社（Diacel Co.）キラルセル（Chiral
cel）OD4.6mm×25cm、10％イソプロピルアルコール／ヘ
キサン）で測定したところ≧95％eeであった。
実施例２ （4S）−（3,4−ジクロルフェニル）−3,4−ジヒドロ−
１（2H）−ナフタレノン （3,4−ジクロルフェニル）−3,4−ジヒドロ−１（2
H）−ナフタレノン（“上記テトラロン”）（5g、17mmo
l）、（Ｓ）−テトラヒドロ−１−メチル−3,3−ジフェ
ニル−1,3−ピロロ［1,2−ｃ］［1,3,2］オキシアザボ
ロール［J.Org.Chem.2861（1988）］（238mg、0.859mmo
l）、およびテトラヒトロフラン（THF）（68ml）を室温
で火炎乾燥したフラスコで窒素雰囲気下に一緒にした。
ボランメチル化硫黄錯体（THF中2M、4.56ml）を１時間
かけて加え、30分後に反応物を０℃でメタノール（16.8
ml）で反応停止させ、18時間撹拌した。上記溶媒を真空
下に除去し、残留物を塩化メチレン（68ml）に溶解さ
せ、pH4の緩衝液（68ml）、水（68ml）で連続的に洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去してシスお
よびトランスアルコール（4.93g）の混合物を得た。溶
出剤として酢酸エチル／ヘキサンの混合物を使用してク
ロマトグラフィーにかけて極性の小さいシスアルコー
ル：αＤ＝−52.27（ｃ＝1.01,塩化メチレン）および極
性の大きいトランスアルコール：αＤ＝＋37.79（ｃ＝
1.18,塩化メチレン）を得た。極性の大きいトランスア
ルコール２（160mg、0.546mmol）を塩化メチレン（5m
l）に溶解し、ピリジウムクロルクロム酸塩（220mg、1.
023mmol）で処理し、２時間室温で撹拌した。ジエチル
エーテルを25ml加え、20分撹拌して、溶媒を傾潟した。
残留暗色ガム状物をジエチルエーテル15mlずつで２回洗
い、有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムのパッドに通
して濾過し、溶媒を真空下に除去して茶色油状物を162m
g得た。25％酢酸エチル／ヘキサンの混合物を溶出剤と
して使用してシリカゲル（5g）上でクロマトグラフィー
にかけてキラルテトラロンを透明油状物として得た。
（139mg,αＤ＝＋36.8（ｃ＝1.11）、これは56％eeに相
当） 実施例３ （4S）−（3,4−ジクロルフェニル）−3,4−ジヒドロ−
１（2H）−ナフタレノン ［（＋）−β−クロルジイソピノカンフェイルボロ
ン］（6.07g、18.97mmol）をTHF（13.6ml）に窒素雰囲
気下に溶解し、内容物を処理し、−25℃に冷却した。テ
トラロン（5g、17mmol）をTHF13.6mlに溶かした溶液と
して加え、室温に加温し46時間撹拌した。溶媒を真空下
に除去しジエチルエーテル（65ml）およびエタノールア
ミン（3.9ml）を加え、内容物を18時間撹拌した。沈殿
物を濾去し、ペンタン20mlずつで２回洗い、濾液から溶
媒を真空下に除去して粗生成物（4.98g）を得、これを2
5％酢酸エチル／ヘキサンの混合物を溶出剤として使用
してシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけてシスお
よびトランスアルコールを分離した。極性の大きいトラ
ンスアルコール２（175mg、0.579mmol）を塩化メチレン
（5ml）に溶解し、ピリジウムクロルクロム酸塩（192m
g）で２時間室温で処理した。ジエチルエーテルを25ml
加え、15分撹拌し、溶媒を傾潟した。残留する黒色半固
体をジエチルエーテル10mlずつで２回洗い、有機相を一
緒にしてセライト（CELITE）で濾過し、溶媒を真空下に
除去して粗キラルテトラロンを得た。25％酢酸エチル／
ヘキサンの混合物を溶出剤として使用してシリカゲル上
でクロマトグラフィーにかけて165mgの純粋な生成物を
得た。（αＤ＝＋30.92（ｃ＝1.28、アセトン）、これ
は45％eeに相当） 実施例４ ４−（3,4−ジクロルフェニル）−3,4−ジヒドロ−１
（2H）−ナフタレノン トランスアルコール３および４のピリジウムクロルク
ロム酸塩をアルコール１および２について使用したと同
一の方法で酸化することによりキラルテトラロンを得
た。該キラルテトラロンを下記のようにラセミ化してラ
セミテトラロンを得た。カリウムｔ−ブトキシド（90m
g、0.80mmol）をキラルテトラロン（1.12g、3.84mmol）
のTHF（4ml）中溶液に加えた。この溶液を窒素気流下18
時間還流して、室温に冷却し、10mlの塩化メチレンおよ
び塩酸水溶液（1N,2ml）を加え、各相を分離した。有機
相を水（10ml）、ブライン（10ml）で洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を真空下に除去して粗ラセミテト
ラロンを1.1g得た。メタノールから再結晶して1.07g（9
5％）のラセミテトラロンを得た。融点104−５℃。ラセ
ミ化を行う他の塩基溶媒の組み合わせはメタノール／ナ
トリウムメトキシド、メタノール／水酸化ナトリウム、
およびメタノール／水酸化カリウムである。
１（2H）−ナフタレノン （3,4−ジクロルフェニル）−3,4−ジヒドロ−１（2
H）−ナフタレノン（“上記テトラロン”）（5g、17mmo
l）、（Ｓ）−テトラヒドロ−１−メチル−3,3−ジフェ
ニル−1,3−ピロロ［1,2−ｃ］［1,3,2］オキシアザボ
ロール［J.Org.Chem.2861（1988）］（238mg、0.859mmo
l）、およびテトラヒトロフラン（THF）（68ml）を室温
で火炎乾燥したフラスコで窒素雰囲気下に一緒にした。
ボランメチル化硫黄錯体（THF中2M、4.56ml）を１時間
かけて加え、30分後に反応物を０℃でメタノール（16.8
ml）で反応停止させ、18時間撹拌した。上記溶媒を真空
下に除去し、残留物を塩化メチレン（68ml）に溶解さ
せ、pH4の緩衝液（68ml）、水（68ml）で連続的に洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去してシスお
よびトランスアルコール（4.93g）の混合物を得た。溶
出剤として酢酸エチル／ヘキサンの混合物を使用してク
ロマトグラフィーにかけて極性の小さいシスアルコー
ル：αＤ＝−52.27（ｃ＝1.01,塩化メチレン）および極
性の大きいトランスアルコール：αＤ＝＋37.79（ｃ＝
1.18,塩化メチレン）を得た。極性の大きいトランスア
ルコール２（160mg、0.546mmol）を塩化メチレン（5m
l）に溶解し、ピリジウムクロルクロム酸塩（220mg、1.
023mmol）で処理し、２時間室温で撹拌した。ジエチル
エーテルを25ml加え、20分撹拌して、溶媒を傾潟した。
残留暗色ガム状物をジエチルエーテル15mlずつで２回洗
い、有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムのパッドに通
して濾過し、溶媒を真空下に除去して茶色油状物を162m
g得た。25％酢酸エチル／ヘキサンの混合物を溶出剤と
して使用してシリカゲル（5g）上でクロマトグラフィー
にかけてキラルテトラロンを透明油状物として得た。
（139mg,αＤ＝＋36.8（ｃ＝1.11）、これは56％eeに相
当） 実施例３ （4S）−（3,4−ジクロルフェニル）−3,4−ジヒドロ−
１（2H）−ナフタレノン ［（＋）−β−クロルジイソピノカンフェイルボロ
ン］（6.07g、18.97mmol）をTHF（13.6ml）に窒素雰囲
気下に溶解し、内容物を処理し、−25℃に冷却した。テ
トラロン（5g、17mmol）をTHF13.6mlに溶かした溶液と
して加え、室温に加温し46時間撹拌した。溶媒を真空下
に除去しジエチルエーテル（65ml）およびエタノールア
ミン（3.9ml）を加え、内容物を18時間撹拌した。沈殿
物を濾去し、ペンタン20mlずつで２回洗い、濾液から溶
媒を真空下に除去して粗生成物（4.98g）を得、これを2
5％酢酸エチル／ヘキサンの混合物を溶出剤として使用
してシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけてシスお
よびトランスアルコールを分離した。極性の大きいトラ
ンスアルコール２（175mg、0.579mmol）を塩化メチレン
（5ml）に溶解し、ピリジウムクロルクロム酸塩（192m
g）で２時間室温で処理した。ジエチルエーテルを25ml
加え、15分撹拌し、溶媒を傾潟した。残留する黒色半固
体をジエチルエーテル10mlずつで２回洗い、有機相を一
緒にしてセライト（CELITE）で濾過し、溶媒を真空下に
除去して粗キラルテトラロンを得た。25％酢酸エチル／
ヘキサンの混合物を溶出剤として使用してシリカゲル上
でクロマトグラフィーにかけて165mgの純粋な生成物を
得た。（αＤ＝＋30.92（ｃ＝1.28、アセトン）、これ
は45％eeに相当） 実施例４ ４−（3,4−ジクロルフェニル）−3,4−ジヒドロ−１
（2H）−ナフタレノン トランスアルコール３および４のピリジウムクロルク
ロム酸塩をアルコール１および２について使用したと同
一の方法で酸化することによりキラルテトラロンを得
た。該キラルテトラロンを下記のようにラセミ化してラ
セミテトラロンを得た。カリウムｔ−ブトキシド（90m
g、0.80mmol）をキラルテトラロン（1.12g、3.84mmol）
のTHF（4ml）中溶液に加えた。この溶液を窒素気流下18
時間還流して、室温に冷却し、10mlの塩化メチレンおよ
び塩酸水溶液（1N,2ml）を加え、各相を分離した。有機
相を水（10ml）、ブライン（10ml）で洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を真空下に除去して粗ラセミテト
ラロンを1.1g得た。メタノールから再結晶して1.07g（9
5％）のラセミテトラロンを得た。融点104−５℃。ラセ
ミ化を行う他の塩基溶媒の組み合わせはメタノール／ナ
トリウムメトキシド、メタノール／水酸化ナトリウム、
およびメタノール／水酸化カリウムである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 49/697 9049−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 49/697 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｍ 7:00
Claims (17)
- 【請求項１】ラセミ４−（3,4−ジクロルフェニル）−
3,4−ジヒドロ−１（2H）−ナフタレノンを不整ケトン
還元剤と反応させることからなる、ラセミ４−（3,4−
ジクロルフェニル）−3,4−ジヒドロ−１（2H）−ナフ
タレノンを不整に還元する方法。 - 【請求項２】不整ケトン還元剤がキラル触媒オキシアザ
ボロリジン化合物である請求項１の方法。 - 【請求項３】キラルオキシアザボロリジン化合物は下記
式を有する： （式中R1は水素、（C1−C8）アルキル、ベンジル、フェ
ニル、または３つ以下の置換基で置換されたフェニル
（ここで置換基は（C1−C8）アルキル、（C1−C8）アル
コキシおよびハロから独立に選択される）であり；そし
て R2およびR3はsynおよび同一であり各々フェニル、また
は３つ以下の置換基で置換されたフェニル（ここで置換
基は（C1−C8）アルキル、（C1−C8）アルコキシおよび
ハロから独立に選択される）である。） 請求項２の方法。 - 【請求項４】キラルオキシアザボロリジン化合物は下記
式を有する： （式中R4は水素、低級アルキルまたはアラルキルであ
り； ｎは2,3,または４であって、（CH2）ｎ基がオキシアザ
ボロジジン窒素および隣接炭素と一緒になって４−、５
−または６−員環を形成するようにし；そしてR5および
R6はフェニルである。） 請求項２の方法。 - 【請求項５】不整ケトン還元剤は下記式を有する化合
物： Ipc2BX （式中Ipcはイソピニカンフェイルであり、Ｂはホウ素
であり、Ｘはハロである。） のいずれかのエナンチオマーからなる請求項１の方法。 - 【請求項６】ラセミテトラロンを還元して、下記式： を有するシスおよびトランスアルコールを生成する請求
項１の方法。 - 【請求項７】ラセミテトラロンを還元して、下記式： を有するシスおよびトランスアルコールを生成する請求
項１の方法。 - 【請求項８】さらに、トランスアルコール（III）から
シスアルコール（Ｉ）を分離し、得られたシスアルコー
ル（Ｉ）を酸化してキラルテトラロンを生成する諸段階
を含む請求項６の方法。 - 【請求項９】さらに、トランスアルコール（II）からシ
スアルコール（IV）を分離し、得られたトランスアルコ
ール（II）を酸化してキラルテトラロンを生成する諸段
階を含む請求項７の方法。 - 【請求項１０】ラセミテトラロンを不整ケトン還元剤と
反応させて式： あるいは次式： の化合物を生成する請求項１の方法。 - 【請求項１１】さらに、式（III）または（IV）を有す
る上記化合物を酸化して（4R）−（3,4−ジクロルフェ
ニル）−3,4−ジヒドロ−１（2H）−ナフタレノンを生
成し、得られた４（Ｒ）テトラロンを塩基と接触させて
ラセミ４−（3,4−ジクロルフェニル）−3,4−ジヒドロ
−１（2H）−ナフタレノンを生成する諸段階を含む請求
項10の方法。 - 【請求項１２】不整ケトン還元剤が次式： （式中R1は水素、（C1−C8）アルキル、ベンジル、フェ
ニル、または３つ以下の置換基で置換されたフェニル
（ここで置換基は（C1−C8）アルキル、（C1−C8）アル
コキシおよびハロから独立に選択される）であり；そし
て R2およびR3はsynおよび同一であり各々フェニル、また
は３つ以下の置換基で置換されたフェニル（ここで置換
基は（C1−C8）11Aキル、（C1−C8）アルコキシおよび
ハロから独立に選択される）である。のキラルオキシア
ザボロリジンである請求項10の方法。 - 【請求項１３】不整ケトン還元剤が式： （式中R4は水素、低級アルキルまたはアラルキルであ
り； ｎは2,3,または４であって、（CH2）ｎ基がオキシアザ
ボロジジン窒素および隣接炭素と一緒になって４−、５
−または６−員環を形成するようにし；そしてR5および
R6はフェニルである。） を有するキラルオキシアザボロリジンである請求項10の
方法。 - 【請求項１４】式： の化合物。
- 【請求項１５】式： の化合物。
- 【請求項１６】式： の化合物。
- 【請求項１７】式： の化合物。
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