JPH09500390A

JPH09500390A - キラルテトラロンの製造方法

Info

Publication number: JPH09500390A
Application number: JP7512276A
Authority: JP
Inventors: クワリッチ，ジョージ・ジェイ
Original assignee: ファイザー・インコーポレーテッド
Priority date: 1993-11-30
Filing date: 1994-09-02
Publication date: 1997-01-14
Anticipated expiration: 2012-12-08
Also published as: DE69406553T2; US5750794A; WO1995015299A1; FI115397B; ES2108484T3; GR3025223T3; EP0724552B1; JP2686366B2; FI962250A0; DK0724552T3; CA2176500C; ATE159706T1; FI962250A; DE69406553D1; EP0724552A1; CA2176500A1

Abstract

(57)【要約】ラセミ４−（３，４−ジクロルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンを不整試薬と接触させてシスおよびトランスアルコールの混合物を得、シスおよびトランスアルコールを分離し、得られたシスおよびトランスアルコールの（４Ｓ）エナンチオマーを酸化することによって不整に還元する、キラル（４Ｓ）−（３，４−ジクロルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンを製造する方法が開示されている。また、上記キラルテトラロンの合成に使用される新規中間体も開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】キラルテトラロンの製造方法発明の背景本発明はラセミ４−（３，４−ジクロルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン（以下”上記テトラロン”あるいは”上記ラセミテトラロン”とも称する）を不整還元し、純粋なシス（１Ｓ）（４Ｓ）−Ｎ−メチル−４ −（３，４−ジクロルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン（セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ））の製造における中間体としての有用性を有するキラル（４Ｓ）−（３，４−ジクロルフェニル）−３，４ −ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン（以下”上記キラルテトラロン”とも称する）を製造する新規方法に関する。セルトラリンは公知抗うつ剤である。本発明はキラルテトラロンの合成における新規中間体にも関する。いくつかの文献が、３，４−ジクロルベンゾフェノンを出発化合物とし、ラセミ（±）−４−（３，４−ジクロルフェニル）−４−ブタン酸次いで（±）−４ −（３，４−ジクロルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンを経る純粋なラセミＮ−メチル−４−（３，４−ジクロルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンの合成に関する。たとえば、米国特許第４，５３６，５１８（１９８５年８月２０日）；４，５５６，６７６（１９８５年１２月３日）；４，７７７，２８８（１９８８年１０月１１日）；および４，８３９，１０４（１９８９年６月１３日）号；ならびにＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．２７，Ｎｏ．１１，ｐ１５０８（１９８４）参照。Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、Ｖｏｌ４８，Ｎｏ．４７，ｐｐ．１０２３９−１０２４８（１９９２）は、Ｅ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙら、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．５３，ｐ．２８６１（１９８８）に記載のように４−ケトブタン酸エステルをカルボニル還元剤によって還元して最終的にキラルテトラオンを得ることからなる４−（３，４−ジクロルフェニル） −３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンの（４Ｓ）−エナンチオマーを製造する方法に関する。Ｗ．Ｍ．Ｗｈｉｔｅｓｉｄｃｓら、ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ，Ｖｏｌ．９１，Ｎｏ．１７，ｐ．４８７１（１９６９）；Ｋ．Ｍｏｒｌら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｐ．７５２（１９８２）；Ｂ．Ｈ．Ｌｉｐｓｈｕｔｓら，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ４９，ｐ．３９２８（１９８４）；Ｂ．Ｈ．Ｌｉｐｓｈｕｔｓら，ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ，Ｖｏｌ１０４，ｐ．４６９６（１９８２）；Ｇ．Ｍ．Ｗｈｉｔｅｓｉｄｅｓら、ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ，Ｖｏｌ．９１，Ｎｏ．１７，（１９６９）；Ｃ．Ｒ．Ｊｏｈｎｓｏｎら、ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ，Ｖｏｌ９５，Ｎｏ．２３ｐ．７７８３（１９７３）；ＢＨ．Ｌｉｐｓｈｕｔｓら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，Ｖｏｌ４０，Ｎｏ．２４ｐ．５００５（１９８４）；およびＣ．Ｒ．Ｊｏｈｎｓｏｎら、ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｌｅｔｙ，Ｖｏｌ９５，Ｎｏ．２３ｐ．７７７７（１９７３）に記載されたような他の不整合成方法も当分野で使用されてきた。ここに引用されたすべての文献は上述のものも含め、それらの内容をここに包含させる。発明の総括本発明は、ラセミ４−（３，４−ジクロルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンを不整ケトン還元剤と反応させることからなるラセミ４ −（３，４−ジクロルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンを不整還元する方法に関する。不整ケトン還元剤は好ましくは触媒性キラルオキシアザボロリジン化合物である。好ましいキラルオキシアザボロリジン化合物は下記式を有する：（式中Ｒ¹は水素、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、ベンジル、フェニル、または３つ以下の置換基で置換されたフェニル（ここで置換基は（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、（Ｃ₁ −Ｃ₈）アルコキシおよびハロから独立に選択される）であり；そしてＲ²およびＲ³はｓｙｎおよび同一であり各々フェニル、または３つ以下の置換基で置換されたフェニル（ここで置換基は（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルコキシおよびハロから独立に選択される）である。）他の好ましいキラルオキシアザボロリジン化合物は下記式を有する：（式中Ｒ⁴は水素、低級アルキルまたはアラルキルであり；ｎは２，３，または４であって、（ＣＨ₂）_n基がオキシアザボロジジン窒素および隣接炭素と一緒になって４−、５−または６−員環を形成するようにし；そしてＲ⁵およびＲ⁶はフェニルである。）他の好適不整ケトン還元剤は下記式を有する化合物のいずれかのエナンチオマーからなる：Ｉｐｃ₂ＢＸ（式中Ｉｐｃはイソピニカンフェイルであり、Ｂはホウ素であり、Ｘはハロである。）ラセミテトラロンを還元すると、選択された不整ケトン還元剤に依って、下記式：を有するジスおよびトランスアルコール、あるいは次式：を有するシスおよびトランスアルコールを生成する。不整還元剤のエナンチオマーが（Ｉ）および（III）、あるいは（II）および（IV）のどちらを生成するか決定する。本発明はまた、さらに、シスアルコール（Ｉ）をトランスアルコール（III）から、あるいはシスアルコール（IV）をトランスアルコール（II）から分離し、得られたシスアルコール（Ｉ）またはトランスアルコール（II）を各々酸化してキラルテトラロンを生成することからなる、上記２つの還元方法（すなわち、化合物（Ｉ）および（III）を生成する方法および化合物（II）および（IV）を生成する方法）の各々にも関する。本発明はまた、ラセミテトラロンを不整ケトン還元剤と反応させて式：あるいは次式：を有する化合物を生成する方法であって、さらに、それぞれ式（III）または（I V）を有する上記化合物を酸化してテトラロンの４（Ｒ）エナンチオマー（（４Ｒ）−（３，４−ジクロルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン）を生成し、得られた４（Ｒ）テトラロンを塩基と接触させてラセミテトラロンを生成するステップからなる方法にも関する。本発明は下記式を有する化合物にも関する：用語”ハロ”は特に断らなければ、クロル、フルオル、ブロムおよびヨードである。用語”アルキル”は特に断らなければ、直線、分岐または環状部分またはそれらの組み合わせを有する飽和一価炭化水素基である。用語”アルコキシ”は、Ｏ−アルキル基（ここでアルキル基は上記定義のとおり）である。用語”アラルキル”は、結合位置である末端に上記定義のアルキル基を有するアリール基（ここで”アリール”は下記定義）である。用語”アリール”は、フェニルのような単核芳香族炭化水素基であって未置換または１つ以上の位置で置換され得るもの、およびナフチル、アントリル、フェナントリルなどのような多核アリール基であって未置換または１つ以上の基で置換され得るものである。用語”１つ以上の置換基”とは１つないし存在する結合部位の数に基づいて可能な最大数の置換基である。発明の詳細な説明本発明のキラルテトラロン（４Ｓ）−（３，４−ジクロルフェニル）−３，４ −ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンを製造する方法は下記反応経路に記載されている：反応経路１を見ると、ラセミ４−（３，４−ジクロルフェニル）−３，４−ジヒドロー１（２Ｈ）−ナフタレノン（テトラロン）は該ラセミテトラロンを不整試薬（Ａ）または（Ｂ）（ここで（Ａ）または（Ｂ）はエナンチオマーである）と反応させることによって不整還元される。ラセミテトラロンをエナンチオマーＡで還元すると式ＩおよびIIIの化合物が得られる。ラセミテトラロンをエナンチオマーＢで還元すると式IIおよびIVの化合物が得られる。上記還元はテトラヒドロフラン、トルエンまたは他のエーテル性溶媒のような適当な溶媒中で行われる。還元は約−２０℃ないし５０℃の温度、好ましくは２０℃ないし２５℃で行われる。ラセミテトラロン対不整試薬の比は約１．０：０．０２５ないし約１．０：１．５である。不整試薬が式（Ｖ），（Ｖａ）または（VI）の化合物の場合、ラセミテトラロン対不整試薬の比は好ましくは約１．０：０．０２５ないし約１．０：０．１である。不整試薬が式Ｉｐｃ₂ＢＸの化合物の場合、ラセミテトラロン対不整試薬の比は好ましくは約１．０：１．０ないし約１．０：１．５である。ラセミテトラロンを不整還元すると、使用された不整試薬のキラリティーに基づいて、式ＩおよびIIIまたは式IIおよびIVのシスおよびトランスアルコールの混合物を生成する。シスアルコール（Ｉ）は当分野で公知の方法、たとえばクロマトグラフィーによってトランスアルコール（III）から分離できる。同様に、該トランスアルコールIIはシスアルコールIVから当分野で公知の方法によって分離できる。各々の場合、所望の生成物はセルトラリンに望まれるキラリティーを有する。（４）テトラロンはジョーンズ酸化、スウエム（Ｓｗｅｍ）酸化、酸化マグネシウム、ピリジウムクロルクロム酸、および得られたシスアルコール（Ｉ）およびトランスアルコール（II）のピリジウム二クロム酸塩によって製造できる。適当な不整試薬の例は次式のキラルオキシアザボロリジンである：（式中Ｒ¹は水素、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、ベンジル、フェニル、または３つ以下の置換基で置換されたフェニル（ここで置換基は（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、（Ｃ₁ −Ｃ₈）アルコキシおよびハロから独立に選択される）であり；そしてＲ²およびＲ³はｓｙｎおよび同一であり各々フェニル、または３つ以下の置換基で置換されたフェニル（ここで置換基は（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルコキシおよびクロルまたはフルオルのようなハロから独立に選択される）である。）置換基の好ましい数はゼロである。そのような化合物の好適群はＲ¹、Ｒ²およびＲ³がすべて未置換フェニルである化合物である。とくに好ましいものはＲ²およびＲ³が未置換フェニルでありＲ¹が水素である化合物である。次式のキラル１，３，２−オキシアザボロリジンも適当な不整試薬である：（式中Ｒ⁴は水素、低級アルキルまたはアラルキルであり；ｎは２，３，または４であって、（ＣＨ₂）_n基がオキシアザボロジジン窒素および隣接炭素と一緒になって４−、５−または６−員環を形成するようにし；そしてＲ⁵およびＲ⁶はフェニルである。）アラルキル基は上記定義のとおりである。該アラルキル基の好適アルキル基はＣＨ₂である。好適アラルキル基はフェニルアルキル基である。式：Ｉｐｃ₂ＢＸ（式中Ｉｐｃはイソピニカンフェイルてあり、Ｂはホウ素であり、Ｘはハロである。）によって表されるハロボランも適当な不整試薬である。さらに適当な不整試薬は米国特許第５，１８９，１７７号（１９９３年２月２３日発行）；米国特許第４，９４３，６３５号（１９９０年７月２４日発行）；米国特許第４，７７２，７５２号（１９８８年９月２０日発行）；米国特許出願第０８／０６１，８９５号（１９９３年５月１４日出願）；国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９３／００６８７）（１９９３年２月１日出願）；国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９２／０５４３４）（１９９２年７月１日出願）；および国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９２／０５４３３）（１９９２年７月１日出願）に開示されている。反応経路２を参照すると、（４Ｓ）−（３，４−ジクロルフェニル）−３，４ −ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンの製造方法は任意に、アルコール（III ）および／または（IV）を循環させる１つ以上の追加工程を含むことができる。この方法においてアルコール（III）および／または（IV）を酸化して上記テトラロンの４（Ｒ）エナンチオマーを生成し、これを次いで塩基と反応させてラセミテトラロンを生成できる。当業者に公知の方法によって酸化できる。ラセミ化反応は約０℃ないし約１００℃、好ましくは２５℃ないし６５℃で行われる。上記テトラロンの（４Ｒ）エナンチオマーは塩基と約２５℃ないし約６５℃、好ましくは５０℃ないし８０℃で反応させる。この反応のために適当な塩基はカリウムｔ−ブトキシド，水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシドおよび水酸化カリウムである。好適塩基はカリウムｔ−ブトキシドである。本発明の方法によって得られる（４Ｓ）−（３，４−ジクロルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン最終化合物は価値ある中間体であって、これを使用してセルトラリンとして公知の抗うつ剤すなわちシス−（１Ｓ）（４Ｓ）−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロルフェニル）−１，２．３，４− テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンを上述の先行技術で開示された方法によって合成できる。より詳しくは、（４Ｓ）−（３，４−ジクロルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンをまず（４Ｓ）−Ｎ−［４−（３，４ −ジクロルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレニリジン］メタンアミンに転化し、次いで先行技術の公知の方法、たとえば上記米国特許第４，５３６，５１８号（１９８５年８月２０日）に記載の方法によって最終的に所望のシス−（１Ｓ）（４Ｓ）−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンに転化される。この場合、光学活性ケトン、すなわち（４Ｓ）−（３，４−ジクロルフェニル）−３，４− ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンをまず還元的にアミノ化してキラルシス− Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンを得、この生成物をついでクロマトグラフィー的手段により分離して最終的に所望の最終医薬、すなわちセルトラリンを得た。上記実験上の記載には詳しくは記載されていない本発明の他の化合物の製造は当業者には明らかな上記反応の組み合わせによって達成できる。上記反応経路１および２に説明された各反応において、特に断りないときは圧力は臨界的ではない。約０．９気圧ないし約２気圧が一般的に受容され、環境気圧、すなわち約１気圧が好ましい。活性、投与量、剤形、投与法およびセルトラリンに関する背景情報は米国特許第４，５３６，５１８号（１９８５年８月２０日）；４，５５６，６７６（１９８５年１２月３日）；４，７７７，２８８（１９８８年１０月１１日）；および４，８３９，１０４（１９８９年６月１３日）号；ならびにＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．２７，Ｎｏ．１１，ｐ１５０８（１９８４）に示されている。本発明は下記実施例に示されているが、本発明はこれらの実施例の特定の詳細に限定されないことが理解される。実施例１（４Ｓ）−（３，４−ジクロルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−エリスロ−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール［Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２１６（１９５１）、市販も］（１８３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を５５ｍｌのＴＨＦに溶かした溶液に窒素雰囲気下ボランメチルスルフィド錯体（ＴＨＦ中２Ｍ、６．０ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）をいっぺんに全部加えた。上記溶液を１８時間撹拌した。ラセミテトラロン（５．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中溶液として１時間かけて加え、該添加終了後反応物を１５分間撹拌し、０℃に冷却し、メタノールで反応停止した。反応停止させた反応物を１８時間撹拌した後、溶媒を真空下に除去し、内容物を塩化メチレン（１００ｍｌ）に溶解し、ｐＨ４のリン酸塩緩衝液（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）で洗い、硫酸マグネシウムで処理し、溶媒を除去してシスおよびトランスアルコールの混合物（５．０１ｇ）を得た。酢酸エチル／ヘキサンでクロマトグラフィーにかけて極性の小さいシスアルコール：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．０７（ｍ，４Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；４．８６（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．１８−１．８７（ｍ，５Ｈ）．¹³ＣＮＭＲδ１４７．０，１３８．９，１３８．４，１３２．４，１３０．４，１３０．２，１２９．８，１２９．１，１２８．３，１２８．２，１２７．１，６７．９，４５．１，３０．１，２８．２および極性の大きいトランスアルコール：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．５４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．４−７．０７（ｍ，４Ｈ），６．９０−６．７５（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），２．４３−１．６３（ｍ．５Ｈ）を得た。極性の小さいシスアルコール１（１６０ｍｇ，０．５４６ｍｍｏｌ）を５ｍｌの塩化メチレンに溶解し、クロルクロム酸ピリジウム（２２０ｍｇ、１．０２３ｍｍｏｌ）で処理し、２時間室温で撹拌した。ジエチルエーテルを２５ｍｌ加え２０分撹拌し溶媒を傾瀉した。残った暗色ガム状物をジエチルエーテル（１５ｍｌずつで２回）で洗い、有機相を一緒にして硫酸マグネシウムのパッドに通して溶媒を真空下に除去して茶色油状物を１７０ｍｇ得た。塩化メチレンを溶出剤として使用して５．１ｇのシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけるとキラルテトラロンを透明な油状物（１１８ｍｇ）として得た。これをＨＰＬＣによってキラル支持体（ディアセル社（ＤｉａｃｅｌＣｏ．）キラルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）ＯＤ４．６ｍｍ×２５ｃｍ、１０％イソプロピルアルコール／ヘキサン）で測定したところ≧９５％ｅｅであった。実施例２（４Ｓ）−（３，４−ジクロルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン（３，４−ジクロルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン（”上記テトラロン”）（５ｇ、１７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−テトラヒドロ−１ −メチル−３，３−ジフェニル−１，３−ピロロー［１，２−ｃ］［１，３，２］オキシアザボロール「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２８６１（１９８８）］（２３８ｍｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６８ｍｌ）を室温で火炎乾燥したフラスコで窒素雰囲気下に一緒にした。ボランメチル化硫黄錯体（ＴＨＦ中２Ｍ、４．５６ｍｌ）を１時間かけて加え、３０分後に反応物を０℃でメタノール（１６．８ｍｌ）で反応停止させ、１８時間撹拌した。上記溶媒を真空下に除去し、残留物を塩化メチレン（６８ｍｌ）に溶解させ、ｐＨ４の緩衝液（６８ｍｌ）、水（６８ｍｌ）で連続的に洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去してシスおよびトランスアルコール（４．９３ｇ）の混合物を得た。溶出剤として酢酸エチル／ヘキサンの混合物を使用してクロマトグラフィーにかけて極性の小さいシスアルコール：αＤ＝−５２．２７（ｃ＝１．０１，塩化メチレン）および極性の大きいトランスアルコール：αＤ＝＋３７．７９（ｃ＝１．１８，塩化メチレン）を得た。極性の大きいトランスアルコール２（１６０ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解し、ピリジウムクロルクロム酸塩（２２０ｍｇ、１．０２３ｍｍｏｌ）で処理し、２時間室温で撹拌した。ジエチルエーテルを２５ｍｌ加え、２０分撹拌して、溶媒を傾瀉した。残留暗色ガム状物をジエチルエーテル１５ｍｌずつで２回洗い、有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムのパッドに通して濾過し、溶媒を真空下に除去して茶色油状物を１６２ｍｇ得た。２５％酢酸エチル／ヘキサンの混合物を溶出剤として使用してシリカゲル（５ｇ）上でクロマトグラフィーにかけてキラルテトラロンを透明油状物として得た。（１３９ｍｇ，αＤ＝＋３６．８（ｃ＝１．１１）、これは５６％ｅｅに相当）実施例３（４Ｓ）−（３，４−ジクロルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン［（＋）−β−クロルジイソピノカンフェイルボロン］（６．０７ｇ、１８．９７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１３．６ｍｌ）に窒素雰囲気下に溶解し、内容物を処理し、−２５℃に冷却した。テトラロン（５ｇ、１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１３．６ｍｌに溶かした溶液として加え、室温に加温し４６時間撹拌した。溶媒を真空下に除去しジエチルエーテル（６５ｍｌ）およびエタノールアミン（３．９ｍｌ）を加え、内容物を１８時間撹拌した。沈殿物を濾去し、ペンタン２０ｍｌずつで２回洗い、濾液から溶媒を真空下に除去して粗生成物（４．９８ｇ）を得、これを２５％酢酸エチル／ヘキサンの混合物を溶出剤として使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけてシスおよびトランスアルコールを分離した。極性の大きいトランスアルコール２（１７５ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解し、ピリジウムクロルクロム酸塩（１９２ｍｇ）で２時間室温で処理した。ジエチルエーテルを２５ｍｌ加え、１５分撹拌し、溶媒を傾瀉した。残留する黒色半固体をジエチルエーテル１０ｍｌずつで２回洗い、有機相を一緒にしてセライト（ＣＥＬＩＴＥ）で濾過し、溶媒を真空下に除去して粗キラルテトラロンを得た。２５％酢酸エチル／ヘキサンの混合物を溶出剤として使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて１６５ｍｇの純粋な生成物を得た。（αＤ＝＋３０．９４（ｃ＝１．２８、アセトン）、これは４７％ｅｅに相当）実施例４４−（３，４−ジクロルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノントランスアルコール３および４のピリジウムクロルクロム酸塩をアルコール１および２について使用したと同一の方法で酸化することによりキラルテトラロンを得た。該キラルテトラロンを下記のようにラセミ化してラセミテトラロンを得た。カリウムｔ−ブトキシド（９０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をキラルテトラロン（１．１２ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）中溶液に加えた。この溶液を窒素気流下１８時間還流して、室温に冷却し、１０ｍｌの塩化メチレンおよび塩酸水溶液（１Ｎ，２０ｍｌ）を加え、各相を分離した。有機相を水（１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下に除去して粗ラセミテトラロンを１．１ｇ得た。メタノールから再結晶して１．０７ｇ（９５％）のラセミテトラロンを得た。融点１０４−５℃。ラセミ化を行う他の塩基溶媒の組み合わせはメタノール／ナトリウムメトキシド、メタノール／水酸化ナトリウム、およびメタノール／水酸化カリウムである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｃ 49/697 Ｃ０７Ｃ 49/697 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００Ｃ０７Ｍ 7:00

Claims

【特許請求の範囲】１．ラセミ４−（３，４−ジクロルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ） −ナフタレノンを不整ケトン還元剤と反応させることからなる、ラセミ４−（３，４−ジクロルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンを不整に還元する方法。２．不整ケトン還元剤がキラル触媒オキシアザボロリジン化合物である請求項１の方法。３．キラルオキシアザボロリジン化合物は下記式を有する：（式中Ｒ¹は水素、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、ベンジル、フェニル、または３つ以下の置換基で置換されたフェニル（ここで置換基は（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、（Ｃ₁ −Ｃ₈）アルコキシおよびハロから独立に選択される）であり；そしてＲ²およびＲ³はｓｙｎおよび同一であり各々フェニル、または３つ以下の置換基で置換されたフェニル（ここで置換基は（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルコキシおよびハロから独立に選択される）である。）請求項２の方法。４．キラルオキシアザボロリジン化合物は下記式を有する：（式中Ｒ⁴は水素、低級アルキルまたはアラルキルであり；ｎは２，３，または４であって、（ＣＨ₂）_n基がオキシアザボロジジン窒素および隣接炭素と一緒になって４−、５−または６−員環を形成するようにし；そしてＲ⁵およびＲ⁶はフェニルである。）請求項２の方法。５．不整ケトン還元剤は下記式を有する化合物：Ｉｐｃ₂ＢＸ（式中Ｉｐｃはイソピニカンフェイルであり、Ｂはホウ素であり、Ｘはハロである。）のいずれかのエナンチオマーからなる請求項１の方法。６．ラセミテトラロンを還元して、下記式：を有するシスおよびトランスアルコールを生成する請求項１の方法。７．ラセミテトラロンを還元して、下記式：を有するシスおよびトランスアルコールを生成する請求項１の方法。８．さらに、トランスアルコール（III）からシスアルコール（Ｉ）を分離し、得られたシスアルコール（Ｉ）を酸化してキラルテトラロンを生成する諸段階を含む請求項６の方法。９．さらに、トランスアルコール（II）からシスアルコール（IV）を分離し、得られたトランスアルコール（II）を酸化してキラルテトラロンを生成する諸段階を含む請求項７の方法。１０．ラセミテトラロンを不整ケトン還元剤と反応させて式：あるいは次式：の化合物を生成する請求項１の方法。１１．さらに、式（III）または（IV）を有する上記化合物を酸化して（４Ｒ） − （３，４−ジクロルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンを生成し、得られた４（Ｒ）テトラロンを塩基と接触させてラセミ４−（３，４ −ジクロルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンを生成する諸段階を含む請求項１０の方法。１２．不整ケトン還元剤が次式：（式中Ｒ¹は水素、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、ベンジル、フェニル、または３つ以下の置換基で置換されたフェニル（ここで置換基は（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、（Ｃ₁ −Ｃ₈）アルコキシおよびハロから独立に選択される）であり；そしてＲ²およびＲ³はｓｙｎおよび同一であり各々フェニル、または３つ以下の置換基で置換されたフェニル（ここで置換基は（Ｃ₁−Ｃ₈）11Aキル、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルコキシおよびハロから独立に選択される）である。）のキラルオキシアザボロリジンである請求項１０の方法。１３．不整ケトン還元剤が式：（式中Ｒ⁴は水素、低級アルキルまたはアラルキルであり；ｎは２，３，または４であって、（ＣＨ₂）_n基がオキシアザボロジジン窒素および隣接炭素と一緒になって４−、５−または６−員環を形成するようにし；そしてＲ⁵およびＲ⁶はフェニルである。）を有するキラルオキシアザボロリジンである請求項１０の方法。１４．式：の化合物。１５．式：の化合物。１６．式：の化合物。１７．式：の化合物。