TWI453198B - 製造反式-1-((1r,3s)-6-氯基-3-苯基茚滿-1-基) -3 , 3 -二甲基六氫吡與其鹽類之方法及製造4-((1r , 3s）-6 -氯基-3-苯基茚滿-1-基 )-1,2,2-三甲基六氫吡與其鹽類之方法 - Google Patents

製造反式-1-((1r,3s)-6-氯基-3-苯基茚滿-1-基) -3 , 3 -二甲基六氫吡與其鹽類之方法及製造4-((1r , 3s）-6 -氯基-3-苯基茚滿-1-基 )-1,2,2-三甲基六氫吡與其鹽類之方法 Download PDF

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Description

製造反式-1-((1R,3S)-6-氯基-3-苯基茚滿-1-基)-3,3-二甲基六氫吡 與其鹽類之方法及製造4-((1R,3S)-6-氯基-3-苯基茚滿-1-基)-1,2,2-三甲基六氫吡 與其鹽類之方法
本發明係關於一製造反式-1-((1R,3S)-6-氯基-3-苯基茚滿(phenylindan)-1-基)-3,3-二甲基六氫吡(化合物I)與其鹽類之方法。
成為本發明主題的化合物(化合物I，反式-1-((1R,3S)-6-氯基-3-苯基茚滿-1-基)-3,3-二甲基六氫吡)具有通式(I)：
化合物I與其鹽類(包括其富馬酸鹽及馬來酸鹽)及其在例如精神分裂症或其它涉及精神性症候之疾病中的醫學用途說明在PCT/DK04/000546(WO05/016901)中。
如PCT/DK04/000546所述，發明者發現化合物I展現對多巴胺(DA)D1受體、DA D2受體及α 1腎上腺素受體的高親和性。而且發現化合物I為在多巴胺D1與D2受體上及在血清素5-HT2a受體上的拮抗劑。如PCT/DK04/000546進一步所述，化合物I為相對弱的CYP2D6抑制劑(即減低了藥物對藥物交互作用的可能性)及在兔子模式中對QT間隔具有相對低效應(即在人類中減低了引入以藥物誘發之QT間隔延長的可能性及致命的心室心律不整，心室性心搏過速(TdP)的出現)。此外，化合物I之5－HT2 拮抗活性暗示化合物I可具有相對低的錐體外副作用風險。
上述例如結合檢定法(包括α－1、DA D1或D2受體)及效力檢定法(包括DA D1或D2或血清素5－HT2 A 受體)的特性(CYP2D6抑制作用及QT間隔)可如PCT/DK04/000546所述測定，特別參考在以PCT/DK04/000546提出的申請文章中的〝實施例〞章節第19－24頁。
在對哈泊度(haloperidol)敏感的豬中測試時，發明者進一步發現化合物I未誘發肌張力不全，顯示化合物I在人類中不具有EPS(錐體外症候)反應/傾向。
PCT/DK04/000546說明化合物I的下列醫學用途：在中樞神經系統中的疾病，包括精神病，特別為精神分裂症(例如正性、負性及/或抑鬱性症候)或其它涉入精神性症候之疾病，例如精神分裂症、類精神分裂性異常、情感性精神分裂性異常、妄想性異常、短暫的精神性異常、共有型精神性異常和其它與精神性症候出現的精神性異常或疾病，例如在雙極性異常中的狂躁症。也說明用於治療焦慮異常、情感性異常(包括抑鬱症)、睡眠障礙、偏頭痛、以抗精神藥物誘發之巴金森症或古柯鹼濫用、尼古丁濫用、酒精濫用及其它濫用異常之化合物I的用途。
如PCT/DK04/000546所示，與化合物I結構相關之化合物組群，即在六氫吡環的2－及/或3－位置上被取代之3－芳基－1－(1－六氫吡基)茚滿的反式異構物曾說明在EP 638 073、BΦgesΦ等人之J.Med.Chem.,1995,38,4380－4392及Klaus P.BΦgesΦ之”Drug Hunting,the Medicinal Chemistry of 1－Piperazino－3－phenylindans and Related Compounds”,1998,ISBN 87－88085－10－4I 中。例如對應於式(I)，但是在六氫吡上具有代替N－氫之N－甲基的差別之對映異構型純化合物曾揭示在BΦgesΦ等人之J.Med.Chem.,1995,38,4380－4392中，參見表5，化合物(－)－38。
除了PCT/DK04/000546之外，沒有任何一個上述文獻揭示來自上述(化合物I)之特殊的對映異構物形式或其醫學用途。具有化合物I之外消旋物形式之反式異構物只間接地以中間物揭示在BΦgesΦ等人之J.Med.Chem.,1995,38,4380－4392中的化合物38之合成法中，但是未說明化合物I或其對應之外消旋物的醫學用途。作為中間物的化合物I揭示在PCT/DK04/000545(WO05/016900)中。
在本發明的一個觀點中，其係關於一製備化合物I之新穎方法，其中對掌性係在與PCT/DK04/000546所述之方法相比的製造法初期引入。以一初期步驟引入對掌性有好處，因為以例如體積產量、試劑和溶劑消耗量及較少的生產廢棄物為角度，使後續步驟變得更有效。在PCT/DK04/000546中，對掌性係藉由以酵素方式或以對掌性HPLC解析下列的外消旋中間物V而引入。本發明者目前發展出一經由以對映異構型純IV，即化合物IVa((S)-6-氯基-3-苯基茚-1-酮，參見下列者)開始的順序獲得式(I)對映異構物的合成途徑。於是在該方法中，使式IV中間物以例如對掌性色層分離法解析，以獲得式IVa對映異構物。
而且本發明者發展出一使非所欲之對映異構物(參見下列的化合物IVb)外消旋化之方法，接著可在解析法中再使用。該方法對整個合成法有巨大的影響，因為使解析之前的步驟與後續步驟的效力增加。
因此式(I)對映異構物可藉由包含下列步驟之方法而獲得：
將苯乙腈與2,5-二氯苯腈在鹼的存在下(適合為第三丁醇鉀(t-BuOK))在適合的溶劑中(如1,2-二甲氧基乙烷(DME))反應，與氯基醋酸甲酯(MCA)的進一步反應導致自發性環閉合及式(II)化合物之單罐形成。
接著使式(II)化合物接受酸性水解，以形成式(III)化合物，適合藉由在醋酸、硫酸與水之混合物中加熱，然後以去羧基化作用形成式(IV)化合物，例如藉由在適合的溶劑中 (如甲苯)加熱式(III)化合物與三乙胺或N-甲基吡咯啶-2-酮(NMP)。
將式(IV)化合物解析，以達到用於進一步合成化合物I的所欲對映異構物(式IVa)及可接受外消旋化和再循環的非所欲對映異構物(式IVb)：
IV的解析作用例如可使用對掌性色層分離法(以液相色層分離法較佳)或次-或超臨界流體色層分離法進行。
對掌性液相色層分離法例如可在對掌性靜相上進行，適合在具有固定性對掌性聚合物之矽膠管柱上，或在以對掌性聚合物塗佈之矽膠管柱上較佳，例如以修飾型纖維素或修飾型直鏈澱粉，如直鏈澱粉參[(S)-α-甲苄基胺基甲酸酯]，以直鏈澱粉參[(S)-α-甲苄基膠基甲酸酯]塗佈之矽膠管柱較佳。
以適合的溶劑用於對掌性液相色層分離法，例如醇(以 C1-4 -醇較佳)、腈、醚或烷烴(以C5-10 -烷烴較佳)或其混合物，適合為乙醇、甲醇、異丙醇、乙腈、甲基第三丁醚或正庚烷或其混合物，以乙醇或正庚烷或其混合物較佳。可將酸性或鹼性修飾劑加入洗提劑中，例如甲酸、醋酸、三氟醋酸、三乙胺或N,N-二乙胺。
次-或超臨界流體色層分離法例如可在對掌性靜相上進行，適合在具有固定性對掌性聚合物之矽膠管柱上，或在以對掌性聚合物塗佈之矽膠管柱上，例如以修飾型直鏈澱粉，如直鏈澱粉參[(S)-α-甲苄基胺基甲酸酯]，或以直鏈澱粉參(3,5-二甲苯基胺基甲酸酯)較佳，以塗佈在矽膠上的直鏈澱粉參(3,5-二甲苯基胺基甲酸酯)最佳；或修飾型纖維素，如纖維素參(4-甲基苯甲酸酯)，或以纖維素參(3,5-二甲苯基胺基甲酸酯)較佳，以塗佈在矽膠上的纖維素參(3,5-二甲苯基胺基甲酸酯)最佳。可使用其它的對掌性靜相型式，例如Pirkle型管柱，適合用在具有共價鍵結之3,5-二硝基苯醯基四氫菲胺的矽膠管柱上。
可使用含有修飾劑之次-或超臨界二氧化碳作為次-或超臨界流體色層分離法之洗提劑，適合為超臨界二氧化碳。修飾劑係選自低碳醇，如甲醇、乙醇、丙醇及異丙醇，或例如可以使用乙腈。可加入胺，如二乙胺，視需要為0.1%二乙胺、三乙胺、丙胺及二甲基異丙胺，以及視需要加入酸，如甲酸、醋酸及三氟醋酸。
在本發明進一步的具體實例中，修飾劑係選自低碳醇，如甲醇、乙醇、丙醇及異丙醇，或可以使用乙腈，只 要修飾劑與管柱可相容即可。
對掌性色層分離法可使用適合的技術依比例增加，例如模擬移動床技術(SMB)或次-或超臨界流體技術(參考G.B.Cox(ed.)Preparative Enantioselective Chromatography ,Blackwell Publishing Ltd.,Oxford,UK,2005)。
接著將式(IVa)化合物在適合的溶劑中(如醇，例如C1-5 -醇，例如乙醇或異丙醇)及較佳地在約-30°至+30℃為範圍之溫度下(例如小於30℃，小於20℃，小於10℃或以小於5℃較佳)以例如氫化金屬錯合物，如硼氫化物，適合以硼氫化鈉(NaBH4 )，或如氫化鋰鋁還原，以形成具有順式構造之式(Va)化合物：
將式(Va)之順式醇的醇基團轉化成適合的脫離基，例如鹵素，例如Cl或Br，以Cl較佳，或磺酸酯，例如甲磺酸酯(甲烷磺酸酯)或甲苯磺酸酯(4-甲苯磺酸酯)，該轉化適合藉由與試劑(如亞磺醯氯、甲磺醯基(甲烷磺醯基)氯或甲苯磺醯基(4-甲苯磺醯基)氯)在惰性溶劑中(例如醚，適合為四氫呋喃)反應。所得化合物具有式(VI)，其中LG為脫離基：
在較佳的具體實例中，LG為Cl，即式(VIa)之順式－氯化物：
接著將例如具有如氯基之LG的化合物VI與2,2－二甲基六氫吡在適合的溶劑中(例如酮，如甲基異丁酮或甲乙酮，以甲基異丁酮較佳)在鹼的存在下(例如碳酸鉀)反應，以獲得化合物I。
另一選擇為分子的六氫吡部分可藉由使化合物VI與下列式(VII)化合物反應而引入，其中PG為保護基，如(但不限於此)例如苯基甲氧基羰基(常稱為Cbz或Z)、第三丁氧基羰基(常稱為BOC)、乙氧基羰基或苄基，藉此獲得下列式(VIII)化合物。接著使化合物VIII去保護，以供應化合物I。
本發明進一步的具體實例係關於一製造具有下式(IX)之化合物[化合物IX：4－((1R,3S)－6－氯基－3－苯基茚滿－1－基)－1,2,2－三甲基六氫吡]或其鹽之方法： 該方法包含：(i)以本發明的方法製造化合物I，即特別是從化合物IVa；及(ii)使化合物I轉化成化合物IX，較佳地藉由使二級胺官能度甲基化，適合藉由使用適合的試劑(例如甲醛、對甲醛、三口山或二乙氧基甲烷(DEM))的還原烷基化作用。
術語還原烷基化作用係指與還原劑(如甲酸)組合的上述試劑。
本發明進一步的具體實例於是關於如本文所述用於製造化合物I之方法，其中將化合物I以化合物IX〝置換〞。
化合物IX概括地說明在EP 638 073中，而式(IX)對映異構物以富馬酸鹽形式說明在BΦgesΦ等人之J.Med.Chem.,1995,38,第4380－4392頁中，參見表5，化合物(－)－38。化合物IX及一自化合物I製造化合物IX之方法與化合物IX之鹽類(特別為結晶狀琥珀酸鹽及結晶狀丙二酸鹽)進一步說明在PCT/DK2004/000545中。
如以上所示，本發明也關於一製造如本文所述之化合物I或化合物IX之方法，其中將化合物IVb再循環，使得其可分別用於化合物I或化合物IX之合成法，也參見下列例證。
驚訝的是化合物IVb之外消旋化作用可使用不同型式的鹼而達成，例如醯胺，以二烷基醯胺較佳，例如(但不限於此)二乙基醯胺鋰、二異丙基醯胺鋰、四甲基六氫吡啶鋰，適合為二異丙基醯胺鋰(LDA)；或雙-矽烷基醯胺金屬，例如雙(三甲基矽烷基)醯胺鹼金屬；或烷醇化金屬，例如(但不限於此)甲醇化金屬、乙醇化金屬、第三丁醇化金屬，適合為烷醇化鹼金屬，以烷醇化鉀較佳，以第三丁醇鉀最佳；或烷基金屬，適合為烷基鋰，以丁基鋰或第三丁基鋰較佳。在中止反應混合物之後，可分離出外消旋酮IV。
外消旋化作用也可使用兩種不同的鹼而達成；再者可將不同型式的非親核性鹼用作〝前鹼〞(鹼1)，例如醯胺，以二烷基醯胺較佳，例如(但不限於此)二乙基醯胺鋰、二異丙基醯胺鋰、四甲基六氫吡啶鋰，適合為二異丙基醯胺鋰(LDA)；或雙-矽烷基醯胺金屬，例如雙-矽烷基醯胺鋰，適合為雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰；或烷醇化金屬，例如(但不限於此)甲醇化金屬、乙醇化金屬、第三丁醇化金屬，適合為烷醇化鹼金屬，以烷醇化鋰較佳，以第三丁醇鋰最佳。在前鹼(鹼1)與酮混合之後，加入〝後鹼〞(鹼2)。關於前鹼，可以使用不同型式的鹼，例如醯胺，以二烷基醯胺較佳，例如(但不限於此)二乙基醯胺鋰、二異丙基醯胺鋰、四甲基六氫吡啶鋰，適合為二異丙基醯胺鋰(LDA)；或雙-矽烷基醯胺金屬，例如雙(三甲基矽烷基)醯胺鹼金屬；或烷醇化金屬，例如(但不限於此)甲醇化金屬、乙醇化金屬、第三丁醇化金屬，適合為烷醇化鹼金屬，以烷醇化鉀較佳，以第三丁醇鉀最佳；或烷基金屬，適合為烷基鋰，以丁基鋰或第三丁基鋰較佳。
而且外消旋化作用可使用在開始時全部加入的二或多種不同的鹼而獲得，較佳地藉由在開始時加入兩種不同的鹼。
在本發明進一步的具體實例中，外消旋化作用可使用親核性鹼而達成。
另一選擇為外消旋醇V可藉由如PCT/DK04/000546所述之對掌性色層分離法解析，以獲得用於合成化合物I及可外消旋化且可在如下圖所示之解析法中再使用的Vb之Va。Vb之外消旋化作用係藉由使Vb氧化成IVb(例如藉由使用氯基鉻酸吡錠(PCC))、使IVb外消旋化成IV(如上述)及接著以一般的方式使IV還原成V(如上述)而獲得。
在以10公克量研究外消旋化作用時，如副產物之雜質可以LC－MS(液相色層分離法－質譜法)偵測；分析數據暗示雜質為IV之二聚物及/或對映異構物IVa及IVb。而且分析數據顯示二聚物可依據整理步驟而消除水。費力的工作證明以仔細選擇用於外消旋化作用之條件可相當地抑制二聚物的形成，並且在產物中的二聚物含量可藉由使產物自適合的溶劑(例如醇，以乙醇或2－丙醇較佳)再結晶而進一步減少。
在化合物I的合成期間，化合物I的一些順式非對映異構物(即1-((1S,3S)-6-氯基-3-苯基茚滿-1-基)-3,3-二甲基六氫吡)可形成在最終產物中的雜質。該雜質主要由於在形成化合物VI的步驟中形成(VI)的一些反式形式(例如(1S,3R)-3,5-二氯基-1-苯基茚滿，在LG為Cl時)。因此雜質可藉由使化合物VI所欲之順式形式自反式與順式(VI)之混合物結晶而減至最少；在化合物VI中的LG為Cl的例子中，其可藉由使混合物與適合的溶劑(例如烷烴(C5-10 -烷烴)，如庚烷)攪拌而完成，藉此使VI所欲之順式形式沉澱及使化合物VI非所欲之反式形式進入溶液中。將化合物VI所欲之順式形式(例如當LG為Cl時)例如以過濾分離，並且較佳地以在討論中的溶劑清洗及乾燥。
化合物I之順式形式也可藉由使化合物I之適合的鹽沉澱而移除，例如式(I)化合物之鹽酸鹽或有機酸之鹽，如有機二酸，適合為富馬酸鹽或馬來酸鹽，視需要接著以一或多次再結晶，例如PCT/DK2004/000546所述。
化合物I之順式形式也可藉由使化合物I自適合的溶劑分離成自由鹼而移除。
在本發明進一步的觀點中，其也關於如本文所述用於合成化合物I之中間物，特別為中間物IVa及IVb。在本文中瞭解在指明立體異構物形式時，則立體異構物為主要成份。特別在指明對映異構物形式時，則化合物具有對映異構物過量之討論中的對映異構物。
因此本發明的一個具體實例係關於式(IVa)化合物，較 佳為具有至少60%之對映異構物過量(60%之對映異構物過量代表在討論中的混合物中的化合物IVa對其對映異構物之比為80：20)，至少70%、至少80%，至少85%，至少90%，至少96%，以至少98%較佳。一個具體實例係關於實質上純化合物IVa。
本發明進一步的具體實例係關於式(IVb)化合物，以具有至少60%之對映異構物過量較佳。
在本發明進一步的觀點中，其係關於以本發明的方法所獲得的化合物I或其鹽(例如其HCl、富馬酸鹽或馬來酸鹽)及其醫學用途，特別用於如本文所揭示之醫學徵狀，例如抗精神病藥物，如用於神精分裂症。以本發明的方法所獲得的化合物I或其鹽之醫藥組成物也在本發明的範圍內。
在本發明的內文中，特別關於化合物I之醫藥用途，應瞭解在指明以式(I)表達之對映異構物形式時，則化合物較佳地具有相對的立體化學純度，對映異構物過量係以至少60%較佳，至少70%，並以至少80%更佳(80%之對映異構物過量代表在討論中的混合物中的I對其對映異構物之比為90：10)，至少90%，至少96%或以至少98%較佳。在較佳的具體實例中，化合物I之非對映異構物過量為至少90%(90%之非對映異構物純度代表化合物I對順式-1-((1S,3S)-6-氯基-3-苯基茚滿-1-基)-3,3-二甲基六氫吡之比為95：5)，至少95%，至少97%或至少98%。
因此，本發明的方法可包含一藉此使化合物I或其鹽調配成醫藥組成物之步驟。化合物I之化合物、鹽或組成物可以任何適合的方式投藥，例如經口服、頰內、舌下或非經腸，化合物或鹽可呈現任何適合於該等投藥之形式，例如藥片、膠囊、藥粉、糖漿或用於注射之溶液或分散液形式。在一個具體實例中，本發明的化合物或鹽以適合為藥片或膠囊之固體醫藥實體形式投藥。
用於製備固體醫藥製劑之方法為本技藝所熟知。藥片因此可藉由將活性成份與一般的佐劑、填充劑及稀釋劑混合，並接著將混合物在合宜的製錠機中壓縮而製備。佐劑、填充劑及稀釋劑的實例包含玉米澱粉、乳糖、滑石粉、硬脂酸鎂、白明膠、乳糖、膠及類似物。也可使用任何其它的佐劑或添加劑，如著色劑、芳香劑、保存劑等，其先決條件係彼等與活性成份可相容。
用於注射之溶液可藉由將本發明的鹽及可能的添加劑溶解在部分用於注射之溶劑中，以無菌水較佳，將溶液調整成所欲之體積，將溶液消毒及填充在適合的安瓶或小瓶中而製備。也可加入在本技藝中慣用的任何適合的添加劑，如張力劑、保存劑、抗氧化劑、溶解劑等。
以自由鹼計算的上述式(I)化合物之日劑量適合介於1.0至160毫克/天之間，更適合介於1至100毫克之間，例如以介於2至55毫克之間較佳。
如本文連同疾病或異常所使用的術語〝治療〞也包括可視乎情況而定的預防。
本發明將以下列非限制的實施例加以例證。
實施例 分析方法
化合物(IV)、(IVa)及(IVb)之對映異構物過量 係藉由使用Gilson SF3超臨界流體色層分離法系統之超臨界流體色層分離法所測定，使用Gilson UV/VIS-831偵測器在254奈米下進行偵測。在下列條件下在室溫下使用CHIRALPAK® AD-H管柱，0.46公分內徑x 25公分長度：洗提劑：使用具有0.1%二乙胺之乙醇作為修飾劑(30%)，流速為3毫升/分鐘及壓力為200巴。兩種對映異構物之逗留時間為2.36分鐘(IVa)及2.99分鐘(IVb)。或在下列條件下在室溫下使用CHIRALCEL® OD-H管柱，0.46公分內徑x 25公分長度：洗提劑：使用乙醇(30%)作為修飾劑，流速為4毫升/分鐘及壓力為200巴。
在實施例8中的化合物(Va)之對映異構物過量 係藉由使用Gilson SF3超臨界流體色層分離法系統之超臨界流體色層分離法在室溫下所測定，該系統具有CHIRALPAK® AD-H管柱，0.46公分內徑x 25公分長度。洗提劑：使用具有0.1%二乙胺之乙醇作為修飾劑(30%)，流速為3毫升/分鐘及壓力為200巴。使用Gilson UV/VIS-831偵測器在254奈米下進行偵測。兩種對映異構物之逗留時間為2.41分鐘(Va)及3.06分鐘(Vb)。在實施例1a中的化合物(Va)之對映異構物過量係藉由使用CHIRALCEL® OD管柱，0.46公分內徑x 25公分長度，10微米在40℃下所測定。使用95：5(體積/體積)之正己烷/乙醇作為移動相，流速為1.0毫升/分鐘，使用UV偵測器在220奈米下進行偵測。
化合物(I)之對映異構物過量 係藉由使用下列條件之熔融石英毛細管電泳法(CE)所測定：毛細管：50微米內徑x 48.5公分長度，流動緩衝液：在25mM磷酸二氫鈉中的1.25mM β環糊精，pH1.5，電壓：16kV，溫度：22℃，注射：40毫巴經4秒，偵測：在195奈米下的管柱二極管陣列偵測，樣品濃度：500微克/毫升。在該系統中，化合物I具有約10分鐘之逗留時間及其它對映異構物具有約11分鐘之逗留時間。
化合物(IX)之對映異構物過量 係藉由使用下列條件之熔融石英毛細管電泳法(CE)所測定：毛細管：50微米內徑x 64.5公分長度，流動緩衝液：在50mM磷酸二氫鈉中的3.0mM β環糊精及10mM羥丙基β環糊精，pH1.5，電壓：15kV，溫度：22℃，注射：40毫巴經4秒，偵測：在192奈米下的管柱二極管陣列偵測，樣品濃度：100微克/毫升。在該系統中，化合物IX具有約47分鐘之逗留時間及對映異構物具有約46分鐘之逗留時間。其它兩種非對映異構物4－((1R,3R)－6－氯基－3－苯基茚滿－1－基)－1,2,2－三甲基六氫吡及4－((1S,3S)－6－氯基－3－苯基茚滿－1－基)－1,2,2－三甲基六氫吡分別具有約49分鐘及52分鐘之逗留時間。
1 H NMR光譜 係在500.13MHz下記錄在Bruker Avance AV－500儀器或Bruker Avance DRX500儀器上，或在250.13MHz下記錄在Bruker AVance DPX－250儀器或Bruker AC 250儀器中。使用氯仿(99.8%D)或二甲基亞碸(99.8%D)作為溶劑及使用四甲基矽烷(TMS)作為內參考標準。
化合物I及IX之順式/反式比 係使用如BΦgesΦ等人之J.Med.Chem.,1995,38,4380－4392(第4388頁，右欄)所述之1 H NMR測定。化合物VIa之順式/反式比係藉由在DMSO－d6 中使用在5.6ppm之順式異構物訊號積分及在5.75ppm之反式異構物訊號積分之1 H NMR，或藉由在氯仿中使用在5.3ppm之順式異構物訊號積分及在5.5ppm之反式異構物訊號積分之1 H NMR所測定。通常可以NMR偵測約1%之非所欲異構物含量。
熔點 係使用微差掃瞄熱量法(DSC)所測量。設備為以5°/分鐘校正之TA－Instruments DSC－Q1000或TA－Instruments DSC－2920，得到作為開始轉移值之熔點。將約2毫克樣品在緊閉的盤子中在氮氣流下以5°/分鐘加熱。
元素分析 係使用來自Elementar用於測量C、H及N含量之Vario E1分析儀所進行。所提供的值為各使用約4毫克的兩個測定值之平均值。
旋光度 係使用Perkin Elmer 241型偏光計所測量，濃度為在甲醇中1%，除非有其它另外的陳述。
LC－MS 係使用Waters Symmetry C－18管柱，0.46公分內徑x 3公分長度，3.5微米在60℃下所進行。洗提劑為(A)具有0.05%三氟醋酸之水及(B)具有5%水和0.035%三氟醋酸之乙腈，在2分鐘內從90%A及10%B達到100%B之梯度；流速為3毫升/分鐘。使用Shimadzu偵測器在254奈米下進行偵測。以Sciex API300質譜儀記錄質譜。
合成 起始原料的合成
化合物V係藉由以硼氫化鈉(NaBH4 )還原IV所合成，其係採用Bøgesø之J.Med.Chem.1983,26,935所述之方法，使用乙醇作為溶劑及在約0℃下進行反應。兩種化合物說明在Bøgesø等人之J.Med.Chem.1995,38,4380-4392中。化合物IV係自II所合成，其係使用Sommer等人之J.Org.Chem.1990,55,4822所述之通用步驟，其也說明II及其合成。
實施例0a：使用對掌性色層分離法合成(S)-6-氯基-3-苯基茚滿-1-酮(IVa)及(R)-6-氯基-3-苯基茚滿-1-酮(IVb)
將外消旋6-氯基-3-苯基茚滿-1-酮(IV)使用CHIRALPAK® AS-V管柱之製備性色層分離法解析。使用正庚烷、乙醇與N,N-二乙胺之混合物作為移動相，使用UV偵測器在220奈米下進行偵測。將外消旋酮(IV)注入洗提劑中成為溶液，以適合的間隔注入適合的溶液體積。將包括具有超過98%之對映異構物過量的化合物(IVa)的所有餾份合併及使用旋轉蒸發器蒸發至乾燥。將包括化合物(IVb)或化合物(IVa)與(IVb)之混合物的所有餾份合併及使用旋轉蒸發器蒸發至乾燥。
實施例0b：以(1R,3R)-6-氯基-3-苯基茚滿-1-醇(Vb)之氧化作用合成對映異構型純(R)-6-氯基-3-苯基茚滿-1-酮(IVb)
將在實施例1a中所分離之(1R,3R)－6－氯基－3－苯基茚滿－1－醇(Vb)(20公克)溶解在二氯甲烷(400毫升)中，並加入氯基鉻酸吡錠(PCC)(26.5公克)。將混合物在室溫下攪拌1又1/2小時。將混合物過濾，並將在反應容器中的油狀殘餘物以二氯甲烷清洗。將合併的有機餾份在旋轉蒸發器上蒸發至乾燥，得到黑油(25公克)。加入醋酸乙酯(200毫升)及氫氧化鈉(在水中2M，200毫升)。將相分開及將水相以醋酸乙酯(200毫升)萃取兩次。將合併的有機相以氫氧化鈉(在水中2M，100毫升)清洗三次、以水(100毫升)清洗兩次及以食鹽水(100毫升)清洗一次，最後以硫酸鈉乾燥。蒸發至乾燥，接著在40℃之真空烘箱中乾燥，得到15公克晶體。[α]D 2 0 －61°(c＝1.0，甲醇)。根據對掌性分析法，其具有90%ee。
實施例0c：(R)－6－氯基－3－苯基茚滿－1－酮(IVb)之外消旋化作用 將二異丙胺(5.1毫升)溶解在無水四氫呋喃(THF)(50毫升)中及將溶液在氮氣下於丙酮/乾冰浴中以冷卻攪拌。在冷卻浴以冰/水浴置換之後，緩慢加入丁基鋰(在己烷中1.6M，22.6毫升)。在攪拌1又1/2小時之後，經30分鐘加入溶解在無水THF(60毫升)中以實施例0b所合成之(R)－6－氯基－3－苯基茚滿－1－酮(IVb)(7.05公克，90%ee)，並在冷卻浴上持續攪拌17分鐘。接著經17分鐘加入第三丁醇鉀(在THF中1.0M，28.8毫升)，並接著在冰/水浴上再持續攪拌2小時。將反應混合物以氫氯酸(4M，50毫升)中止及接著在旋轉蒸發器上自混合物移除THF。加入水(200毫升)及二乙醚(350毫升)，並將相分開。將水相以二乙醚萃取兩次(200毫升，接著100毫升)。將合併的有機相以水(100毫升)清洗兩次及以食鹽水(100毫升)清洗一次，並以硫酸鈉乾燥。在旋轉蒸發器上蒸發至乾燥，接著在40℃之真空烘箱中乾燥，得到6.7公克紅色固體。[α]D 20 -2.34°(c=1.0，甲醇)。根據對掌性分析法，產物具有2%之對映異構物過量，並根據HPLC包括6%之副產物(參見本文)。將原料(4.99公克)自絕對乙醇(40毫升)再結晶，得到3.71公克紅色固體。[α]D 20 -0.84°(c=1.0，甲醇)。根據HPLC，其包括2.6%之副產物(參見本文)。
實施例1a：使用對掌性色層分離法合成(1S,3S)-6-氯基-3-苯基茚滿-1-醇(Va)及(1R,3R)-6-氯基-3-苯基茚滿-1-醇(Vb)
將外消旋順式-6-氯基-3-苯基茚滿-1-醇(V)(492公克)使用CHIRALPAK® AD管柱，10公分內徑x 50公分長度，10微米在40℃下的製備性色層分離法解析。使用甲醇作為在190毫升/分鐘之流速下的移動相，使用UV偵測器在287奈米下進行偵測。將外消旋醇(V)注入甲醇中成為50,000ppm溶液，以28分鐘間隔注入90毫升。將包括具有超過98%之對映異構物過量的化合物(Va)的所有餾份合併及使用旋轉蒸發器蒸發至乾燥，接著在40℃之〝真空中〞乾燥。得到220公克固體。元素分析及NMR符合結構，根據對掌性HPLC，對映異構物過量係大於98%，[α]D 20 +44.5°(c=1.0，甲醇)。同樣將包括化合物(Vb)的餾份合併及蒸發至乾燥，得到214公克(Vb)。
實施例1b：以對映異構型純(IVa)之還原作用合成(1S,3S)－6－氯基－3－苯基茚滿－1－醇(Va) (S)－6－氯基－3－苯基茚滿－1－酮(IVa)可以硼氫化鈉還原，其係採用BΦgesΦ之J.Med.Chem.1983,26,935所述之方法，使用乙醇作為溶劑及在約0℃下進行反應，得到化合物(Va)。
實施例2：(1S,3S)－3,5－二氯基－1－苯基茚滿(VI,LG＝Cl)之合成 將如實施例1a所述而獲得的順式－(1S,3S)－6－氯基－3－苯基茚滿－1－醇(Va)(204公克)溶解在THF(1500毫升)中及冷卻至－5℃。經1小時逐滴加入在THF(500毫升)中的亞磺醯氯(119公克)之溶液。將混合物在室溫下攪拌隔夜。將冰(100公克)加入反應混合物中。在冰熔融時，將水相(A)與有機相(B)分開，並將有機相B以飽和碳酸氫鈉(200毫升)清洗。將碳酸氫鈉相與水相A合併，以氫氧化鈉(28%)調整成pH9，並再一次用於清洗有機相B。將所得水相(C)與有機相B分開，並將水相C以醋酸乙酯萃取。將醋酸乙酯相與有機相B合併，以硫酸鎂乾燥及使用旋轉蒸發器蒸發至乾燥，得到成為油之標題化合物。得到240公克，直接在實施例5中使用。根據NMR，其順式/反式比為77：23。
實施例3：3,3－二甲基六氫吡 －2－酮之合成 將碳酸鉀(390公克)及乙撐二胺(1001公克)與甲苯(1.50公升)攪拌。加入在甲苯(750毫升)中的2－溴基異丁酸乙酯(500公克)之溶液。將懸浮液加熱至回流隔夜及過濾。將濾塊以甲苯(500毫升)清洗。將合併的過濾物(4.0公升體積)在水浴上加熱及使用Claisen裝置在0.3大氣壓下蒸餾，在35℃下收集第一份1200毫升蒸餾物(在混合物中的溫度為75℃)。加入更多甲苯(600毫升)及在76℃下收集另一份1200毫升蒸餾物(在混合物中的溫度為80℃)。再加入甲苯(750毫升)及在66℃下收集1100毫升蒸餾物(在混合物中的溫度為71℃)。將混合物在冰浴上攪拌及接種，藉此使產物沉澱。將產物以過濾分離，以甲苯清洗及在50℃之真空烘箱中經隔夜乾燥。得到171公克(52%)3,3－二甲基六氫吡－2－酮。NMR與結構一致。
實施例4：2,2－二甲基六氫吡 之合成 將3,3－二甲基六氫吡－2－酮(8.28公斤，64.6莫耳)與四氫呋喃(THF)(60公斤)之混合物加熱至50－60℃，得到微濁溶液。將THF(50公斤)在氮氣下攪拌及加入LiAlH4 (250公克，在可溶性塑膠袋中)，得到緩慢放出的氣體。在氣體放出停止之後，加入更多LiAlH4 (使用總共3.0公斤，79.1莫耳)，且因為放熱現象使得溫度從22℃上升至50℃。在41－59℃下經2小時緩慢加入3,3－二甲基六氫吡－2－酮溶液。將懸浮液在59℃下再攪拌1小時(60℃之夾套溫度)。將混合物冷卻及經2小時加入水(3公升)，使溫度維持在25℃以下(有必要以0℃之夾套溫度冷卻)。接著在23℃經20分鐘加入氫氧化鈉(15%，3.50公斤)，有必要加以冷卻。經半小時加入更多水(9公升)(有必要加以冷卻)，並將混合物在氮氣下攪拌隔夜。加入過濾劑C鹽(4公斤)及將混合物過濾。將濾塊以THF(40公斤)清洗。將合併的過濾物在反應器中濃縮，直到在反應器中的溫度在800毫巴下為70℃為止(66℃之蒸餾溫度)。將剩餘物(12.8公斤)在旋轉蒸發器上進一步濃縮成約10公升。最後將混合物在大氣壓力下分餾，並在163－4℃下收集產物。得到5.3公斤(72%)。NMR符合結構。
實施例5：反式－1－((1R,3S)－6－氯基－3－苯基茚滿－1－基)－3,3－二甲基六氫吡 (化合物I)馬來酸氫鹽之合成 將順式－(1S,3S)－3,5－二氯基－1－苯基茚滿(VI，LG＝C1)(240公克)溶解在丁－2－酮(1800毫升)中。加入碳酸鉀(272公克)及2,2－二甲基六氫吡(在實施例4中所製備)(113公克)，並將混合物在回流溫度下加熱40小時。將二乙胺(2公升)及氫氯酸(1M，6公升)加入反應混合物中。將相分開及將水相中的pH以濃縮氫氯酸從8下降至1。再一次使用水相清洗有機相，以確定所有的產物在水相中。將氫氧化鈉(28%)加入水相中，直到pH為10為止，並將水相以二乙醚(2公升)萃取兩次。將二乙醚萃取物合併，以硫酸鈉乾燥及使用旋轉蒸發器蒸發至乾燥。得到成為油之251公克標題化合物。根據NMR，其順式/反式比為18：82。將粗油(約20公克)在矽膠上以快速色層分離法(洗提劑：90：50：5之醋酸乙酯/乙醇/三乙胺)進一步純化，接著在旋轉蒸發器上蒸發至乾燥。得到成為油之12公克標題化合物(根據NMR，其順式/反式比為10：90)。將油溶解在乙醇(100毫升)中及將成為pH3之乙醇中的馬來酸溶液加入該溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌16小時及以過濾收集所形成的沉澱物。減少乙醇體積及收集另一批沉澱物。得到3.5公克標題化合物固體(根據NMR未偵測到任何順式異構物)。根據CE之對映異構物過量為>99%。熔點175-178℃。NMR符合結構。
實施例6：用於以超臨界流體色層分離法解析6-氯基-3-苯基茚滿-1-酮(IV)之篩選條件
篩選一系列的管柱使用Gilson SF3超臨界流體色層分離法系統解析(IV)之能力。洗提劑：使用含有0.1%二乙胺的不同溶劑作為修飾劑(30%)，流速為4毫升/分鐘，壓力為200巴及使管柱維持在室溫下。使用Gilson UV/VIS-831偵測器在254奈米下進行偵測。使用Gilson Unipoint的3.2版軟體計算兩種對映異構物(RT1 及RT2 )的逗留時間及兩個高峰一半高度的寬度(ω 1 及ω 2 )。由下表提供經計算以一系列修飾劑的各個管柱之解析度(RS )；自下列公式計算RS ：RS =2(RT2 -RT1 )/(ω1 +ω2 )
a 內徑(毫米)，管柱長度(毫米)，粒徑(微米)
實施例7：以超臨界流體色層分離法解析6-氯基-3-苯基茚 滿-1-酮(IV)
使用具有CHIRALPAK® AD-H管柱，20毫米內徑x 250毫米長度，5微米之Berger Multigram II Prep-SFC系統進行解析。洗提劑：使用乙醇作為修飾劑(20%)，流速為50毫升/分鐘，壓力為100巴及使管柱維持在35℃。使用UV偵測器在230奈米下進行偵測。以Berger分離器用於餾份收集及減壓。以SFC Pronto軟體控制設備。兩種對映異構物具有3.9分鐘(IVa)及4.8分鐘(IVb)之逗留時間。將外消旋酮(IV)注入乙腈中成為溶液(在800毫升乙腈中的55公克(IV))，以132秒間隔注入500微升該溶液。將包括化合物(IVa)的所有餾份合併及減壓，得到在乙醇中的(IVa)溶液，並也將包括化合物(IVb)的所有餾份合併及減壓。
化合物(IVa)係藉由將溶液在旋轉蒸發器上蒸發及將殘餘物在40℃之真空烘箱中乾燥而獲得。得到25.6公克(47%)固體。熔點為110.8℃，NMR符合結構，[α]D 20 +72.65°(c=1.0，甲醇)。CHN計算為C15 H11 OCl：C74.23，H4.57；實測值：C74.09，H4.70。根據對掌性分析法，其具有>99%ee。
以相同的方式分離化合物(IVb)，得到23.9公克(43%)固體。熔點為110.6℃，NMR符合結構，[α]D 20 -70.33(c=1.0，甲醇)。CHN計算為C15 H11 OCl：C74.23，H4.57；實測值：C73.79，H4.70。根據對掌性分析法，其具有>99%ee。
實施例8：以對映異構型純(IVa)之還原作用合成(1S,3S)-6-氯基-3-苯基茚滿-1-醇(Va)
將(S)－6－氯基－3－苯基茚滿－1－酮(IVa)(如實施例7中所分離)(23公克)以小部分加入在3－5℃下在乙醇(160毫升)中的硼氫化鈉(1.6公克)之懸浮液中。在加完之後，允許混合物達到室溫。將反應混合物攪拌2.75小時，然後將其蒸發至乾燥。將殘餘物溶解在水(150毫升)與醋酸乙酯(200毫升)之混合物中，將相分開及將水相以醋酸乙酯(100毫升)萃取。將有機相合併，以水(100毫升)清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾及蒸發至乾燥。將殘餘物自庚烷(250毫升)再結晶，得到成為固體之20.9公克(90%)標題產物。熔點為108.9℃，NMR符合結構，[α]D 2 0 ＋48.30°(c＝1.0，甲醇)。CHN計算為C1 5 H1 3 OCl：C73.62，H5.35；實測值：C73.55，H5.29。根據對掌性分析法，其具有>99%ee。
實施例9：(1S,3S)－3,5－二氯基－1－苯基茚滿(VI，LG＝Cl)之合成 將在四氫呋喃(130毫升)中的(1S,3S)－6－氯基－3－苯基茚滿－1－醇(Va)(17公克)(如實施例8中所合成)之溶液以冰浴冷卻。在4－5℃下逐滴加入在四氫呋喃(50毫升)中的亞磺醯氯(9.9公克)，並接著將混合物在室溫下攪拌隔夜。加入水與冰之混合物(約25毫升)及持續攪拌，直到所有的冰熔融為止。將相分開及將有機相以碳酸氫鈉(在水中5%，25毫升)清洗兩次。接著將水相合併，以有機相萃取及接著以醋酸乙酯(50毫升)萃取。接著將有機相合併，以硫酸鈉乾燥，過濾及使用旋轉蒸發器蒸發至乾燥。得到成為油之18.7公克(102%)標題化合物，其部分固化。根據NMR，(1S,3R)－3,5－二氯基－1－苯基茚滿含量為18%。
實施例10：反式－1－((1R,3S)－6－氯基－3－苯基茚滿－1－基)－3,3－二甲基六氫吡 (化合物I)之合成 將(1S,3S)－3,5－二氯基－1－苯基茚滿(VI，LG＝C1)(18公克)(如實施例9中所合成)、碳酸鉀(20.8公克)、2,2－二甲基六氫吡與甲乙酮(135毫升)之混合物加熱至回流隔夜。在冷卻至室溫之後，加入二乙醚(150毫升)及氫氯酸(1M，450毫升)，並將混合物攪拌數分鐘。將相分開及將在水相中的pH使用氫氧化鈉(28%)從1調整至12。將水相以二乙醚萃取(兩次170毫升)。將所有的有機相合併，以硫酸鎂乾燥，過濾及使用旋轉蒸發器蒸發。得到成為油之20.7公克(89%)標題化合物。根據NMR，順式異構物含量為19%。
實施例11：反式－4－((1R,3S)－6－氯基－3－苯基茚滿－1－基)－1,2,2－三甲基六氫吡 (IX)富馬氫酸鹽之合成 將反式－1－((1R,3S)－6－氯基－3－苯基茚滿－1－基)－3,3－二甲基六氫吡(I，如實施例10中所合成)與甲酸(15.2毫升)及甲醛(在水中37%，12.5毫升)攪拌，並在油槽上(110℃之溫度)加熱1又1/2小時。在冷卻至室溫之後，將水加入反應混合物中，並將pH以氫氧化鈉(28%)調整至約14。將產物以二乙醚及接著以醋酸乙酯萃取，若pH變成小於12時，則在萃取之間加入氫氧化鈉(28%)。將有機相合併，以硫酸鈉乾燥，過濾及使用旋轉蒸發器蒸發至乾燥。得到成為油之10.9公克(100%)(IX)，根據NMR，其包括20%之順式形式。
將油(10公克)與1－丙醇(150毫升)加熱，得到溶液。加入富馬酸(3.3公克)及持續加熱，直到所有物質溶解為止。將混合物冷卻至室溫及接種，藉此使產物沉澱。將固體以過濾分離，以少量1－丙醇清洗及在40℃之真空烘箱中乾燥。得到6.85公克(52%)產量。熔點為193.3℃，NMR符合結構，[α]D 2 0 －15.2°(c＝1.0，甲醇)。根據CE，其包括4%之順式形式，未偵測到其它兩種非對映異構物(即含量小於1%)。CHN計算為C2 6 H3 1 N2 O4 Cl：C66.30，H6.63，N5.95；實測值：C65.96，H6.61，N5.57。根據CE，其具有>98%ee。
實施例12：以(1R,3R)－6－氯基－3－苯基茚滿－1－醇(Vb)之氧化作用合成對映異構型純(R)－6－氯基－3－苯基茚滿－1－酮(IVb) 將氯基鉻酸吡錠(66.1公克)加入在二氯甲烷(840毫升)中的(1R,3R)－6－氯基－3－苯基茚滿－1－醇(Vb)(如實施例1a中所分離)(50.0公克)之溶液中及將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物過濾及將容器中的殘餘物以二氯甲烷(200毫升)清洗兩次，也使用其清洗濾塊。將合併的濾塊使用旋轉蒸發器蒸發至乾燥。將殘餘物與氫氧化鈉(2M，1公升)及醋酸乙酯(750毫升)攪拌1/2小時。將相分開及將水相以醋酸乙酯(500毫升)萃取。將合併的有機相以氫氧化鈉(2M，250毫升)清洗兩次及以25%氯化鈉(250毫升)清洗。接著將有機相與硫酸鎂(60公克)、木炭(1.4公克)及矽膠60(0.06－0.2毫米，5公克)攪拌，過濾及使用旋轉蒸發器蒸發至乾燥。將殘餘物(31.5公克)自2－丙醇(125毫升)再結晶，將產物以過濾分離及以2－丙醇(40毫升)清洗。在50℃之真空烘箱中乾燥，得到成為固體之26.0公克(53%)產物。熔點為110.8℃，NMR符合結構，[α]D 2 0 －75.6°(c＝1.0，甲醇)。CHN計算為C1 5 H1 1 OC1：C74.23，H4.57，N0.00；實測值：C73.89，H4.71，N0.05。根據對掌性分析法，其具有>99.2%ee。
重複反應兩次，分別得到具有99.6%ee之48公克產物及具有98.9%ee之48公克產物。
實施例13：篩選用於(R)－6－氯基－3－苯基茚滿－1－酮(IVb)之外消旋化作用的鹼 所使用的鹼來自Aldrich：丁基鋰(BuLi)目錄編號18,617－1，第三丁基鋰(tBuLi)目錄編號18,619－8，第三丁醇鉀(KOtBu)目錄編號32,865－0，第三丁醇鋰(LiOtBu)目錄編號398195，第三丁醇鈉(NaOtBu)目錄編號35,927－0，雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(LiHMDS)目錄編號225770，雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉(NaHMDS)目錄編號24,558－5及雙(三甲基矽烷基)醯胺鉀(KHMDS)目錄編號324671。二異丙基醯胺鋰只在每一次實驗使用之前自二異丙胺(Sigma－Aldrich目錄編號386464)及BuLi所製得。
下列步驟為典型的實驗，並例證LDA的用途及兩種不同的鹼的用途：將二異丙胺(437微升)與四氫呋喃(THF)(4毫升)之混合物在氮氣下攪拌及以乾冰與丙酮槽冷卻。經5分鐘加入丁基鋰(BuLi)(在己烷中1.6M，1.60毫升)。持續攪拌10分鐘及接著將冷卻槽以冰－水槽置換。在再攪拌10分鐘之後，將在THF(4毫升)中的(R)－6－氯基－3－苯基茚滿－1－酮(IVb)(如實施例12中所合成)(0.50公克)之溶液經5分鐘逐滴加入LDA(〝前鹼〞，鹼1)之溶液中，並在水－冰槽持續攪拌1//2小時。接著經5分鐘逐滴加入BuLi(在己烷中1.6M)(1.61毫升)(〝後鹼〞，鹼2)，然後在冰－水槽持續攪拌2又1/2小時及接著加入氫氯酸(4M，4毫升)。在攪拌10分鐘之後，將相分開及將水相以醋酸乙酯萃取(兩次10毫升)。將合併的有機相以氯化鈉(25%，10毫升)清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾及使用旋轉蒸發器蒸發至乾燥。得到0.47公克(94%)油，根據LC－MS之化學純度為83%及根據對掌性分析之對映異構物過量為1%：以下表總結所獲得的結果： 1 ) 表示在所有的物質混合之後在0℃下的攪拌時間。2 ) 對映異構物過量；負號表示IVa過量，在樣品中的雜質可干擾分析。3 ) LDA係使用2.50當量二異丙胺及2.25當量BuLi所製得。4 ) LDA係使用1.50當量二異丙胺及1.25當量BuLi所製得。5 ) LDA係使用1.25當量二異丙胺及1.50當量BuLi所製得。6 ) 在這些實驗中，在加入化合物IVb之前，從實驗開始起加入也以鹼2表示的所有BuLi量。
實施例14：依比例增加(R)－6－氯基－3－苯基茚滿－1－酮(IVb)之外消旋化作用 所使用的鹼與實施例13相同。
代表性步驟如下：將二異丙胺(6.25公克)溶解在四氫呋喃(THF)(160毫升)中，並將混合物以乾冰/丙酮槽冷卻及同時在氮氣下攪拌。使溫度維持在－60℃以下緩慢加入丁基鋰(在己烷中1.6M，33毫升)。在乾冰/丙酮槽持續攪拌5分鐘，接著以冰/水槽置換。將混合物在－10至0℃下攪拌10分鐘，然後使溫度維持在5℃以下緩慢加入在THF(80毫升)中的(R)－6－氯基－3－苯基茚滿－1－酮(IVb)(如實施例12中所合成)(10.0公克)之溶液。在攪拌約1/2小時之後，使溫度維持在5℃以下緩慢加入丁基鋰(在己烷中1.6M，33毫升)。在0－5℃下攪拌2又1/2小時之後，緩慢加入氫氯酸(4M，100毫升)。將相分開及將水相以醋酸乙酯(100毫升)萃取兩次。將合併的有機相以25%氯化鈉(100毫升)清洗，並與硫酸鎂(26公克)、木炭(1公克)及矽膠(2.6公克)攪拌10分鐘。在過濾之後，將有機相使用旋轉蒸發器蒸發至乾燥。將殘餘物自2－丙醇(40毫升)再結晶。將產物以過濾分離，以冰冷的2－丙醇(20毫升)清洗及在50℃之真空烘箱中經隔夜乾燥。得到5.85公克(60%)產量。熔點95.2℃，NMR符合結構，[α]D 2 o －1.1°(c＝1.0，甲醇)。CHN計算為C1 5 H1 1 OC1：C74.23，H4.57；實測值：C74.29，H4.62。根據對掌性分析法，其具有－1.0%ee。根據LC－MS之純度為97%。
將結果總結在下表中： 1 ) 表示在所有的物質混合之後在0℃下的攪拌時間。2 ) 對映異構物過量；負號表示IVa過量。3 ) LDA係使用2.50當量二異丙胺及2.25當量BuLi所製得。4 ) LDA係使用1.50當量二異丙胺及1.25當量BuLi所製得。5 ) LDA係使用1.25當量二異丙胺及1.50當量BuLi所製得。6 ) 在該實驗中，在加入化合物IVb之前，自實驗開始起加入也以鹼2表示的所有BuLi量，即使用1.25當量二異丙胺及總共2.50當量BuLi。

Claims (37)

  1. 一種製造式I化合物(化合物I)或其鹽之方法，該方法包含：使用對掌性色層分離法解析外消旋式IV化合物(化合物IV)：及將藉此獲得之式IVa對映異構物(化合物IVa)轉化成式I化合物；其中式I，式IV及式IVa如下：
  2. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中將式IVa化合物轉化成具有順式構造之對應醇式Va，其中式Va如下：
  3. 根據申請專利範圍第2項之方法，其進一步包含使式Va之順式-醇的醇基團轉化成脫離基LG，得到式VI 化合物(化合物VI)；其中式VI如下：
  4. 根據申請專利範圍第3項之方法，其中LG為鹵素或磺酸酯。
  5. 根據申請專利範圍第4項之方法，其中LG為Cl或Br，或LG為甲苯磺酸酯或甲磺酸酯。
  6. 根據申請專利範圍第3項之方法，其中使化合物VI自適合的溶劑沉澱。
  7. 根據申請專利範圍第6項之方法，其中LG為鹵素，以及該溶劑為烷烴。
  8. 根據申請專利範圍第3項之方法，其進一步包含使化合物VI與2,2-二甲基六氫吡反應，以獲得化合物I。
  9. 根據申請專利範圍第8項之方法，其中化合物I呈鹽沉澱。
  10. 根據申請專利範圍第9項之方法，其中該鹽為化合物I之富馬酸鹽、馬來酸鹽或鹽酸鹽。
  11. 根據申請專利範圍第8項之方法，其中使化合物I分離為自由鹼。
  12. 根據申請專利範圍第3項之方法，其包含：-使化合物VI與其包含一保護基PG呈1-保護衍生物形 式之2,2-二甲基六氫吡(化合物VII)反應，藉此獲得式VIII化合物(化合物VIII)；及-使化合物VIII去保護，以獲得化合物I，其中化合物VII及VIII如下：
  13. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中該對掌性色層分離法係以對掌性液相色層分離法所進行。
  14. 根據申請專利範圍第3項之方法，其中該對掌性色層分離法係在對掌性靜相上進行。
  15. 根據申請專利範圍第14項之方法，其中該對掌性色層分離法係在以修飾型直鏈澱粉塗佈之矽膠管柱上進行。
  16. 根據申請專利範圍第15項之方法，其中該對掌性色層分離法係在以直鏈澱粉參-[(S)-α-甲苄基胺基甲酸酯]塗佈之矽膠管柱上進行。
  17. 根據申請專利範圍第16項之方法，其中使用包含正庚烷與乙醇之混合物的溶劑。
  18. 根據申請專利範圍第17項之方法，其中進一步使用 N,N-二乙胺作為溶劑。
  19. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中該對掌性色層分離法係以次臨界或超臨界流體色層分離法所進行。
  20. 根據申請專利範圍第19項之方法，其中該對掌性色層分離法係在對掌性靜相上進行。
  21. 根據申請專利範圍第20項之方法，其中該對掌性色層分離法係在：以對掌性聚合物塗佈之矽膠管柱上進行；具有固定性對掌性聚合物之矽膠管柱上進行；或具有共價鍵結之對掌性單體的矽膠管柱上進行。
  22. 根據申請專利範圍第21項之方法，其中該對掌性色層分離法係在：以直鏈澱粉參-(3,5-二甲苯基胺基甲酸酯)或直鏈澱粉參-[(S)-α-甲苄基胺基甲酸酯]塗佈之矽膠管柱上進行；具有固定性直鏈澱粉參-(3,5-二甲苯基胺基甲酸酯)之矽膠管柱上進行；以纖維素參-(3,5-二甲苯基胺基甲酸酯)或纖維素參-(4-甲基苯甲酸酯)塗佈之矽膠管柱上進行；或具有共價鍵結之3,5-二硝基苯醯基四氫菲胺之矽膠管柱上進行。
  23. 根據申請專利範圍第21項或22項之方法，其中該對掌性色層分離法係在以直鏈澱粉參-(3,5-二甲苯基胺基甲酸酯)塗佈之矽膠管柱上進行。
  24. 根據申請專利範圍第21或22項中任一項之方法，其中該對掌性色層分離法係以選自甲醇、乙醇、2-丙醇及乙腈之群組的修飾劑進行。
  25. 根據申請專利範圍第24項之方法，其中該修飾劑包含二乙胺。
  26. 根據申請專利範圍第24項之方法，其中該修飾劑包含0.1%二乙胺。
  27. 根據申請專利範圍第1項之方法，其進一步包含再循環由該解析而得的外消旋化合物IV的另一個對映異構物(化合物IVb)，其係藉由使化合物IVb轉化成實質上外消旋化合物IV而達成，其中IVb及IV如下：
  28. 根據申請專利範圍第27項之方法，其中外消旋化作用係藉由使用鹼或二或多種鹼之混合物而達成。
  29. 根據申請專利範圍第27項之方法，其中外消旋化作用係藉由使用1或更多當量非親核性鹼(〝前鹼〞)，接著加入催化量或1或更多當量相同鹼或另一鹼(〝後鹼〞)而達成。
  30. 一種使對映異構型化合物IVb轉化成實質上外消旋化 合物IV之方法；其中化合物IVb及化合物IV如下： 以及其中該外消旋化作用係藉由使用1或更多當量非親核性鹼(〝前鹼〞)，接著加入催化量或1或更多當量相同鹼或另一鹼(〝後鹼〞)而達成。
  31. 根據申請專利範圍第29或30項之方法，其中外消旋化作用係藉由使用1或更多當量選自由二烷基醯胺金屬(包含二乙基醯胺鋰、二異丙基醯胺鋰(LDA)及四甲基六氫吡啶鋰)；雙-矽烷基醯胺金屬(包含雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(LiHMDS))；及烷醇化金屬(包含第三丁醇鋰)所組成的群組之非親核性鹼(〝前鹼〞)；接著加入催化量或1或更多當量相同鹼或另一選自由二甲基醯胺金屬(包含二乙基醯胺鋰、二異丙基醯胺鋰(LDA)及四甲基六氫吡啶鋰)；雙-矽烷基醯胺金屬(包含雙(三甲基矽烷基)醯胺鹼金屬)；烷醇化金屬(包含第三丁醇鉀)；及烷基金屬(包含丁基鋰及第三丁基鋰)所組成的群組之鹼(〝後鹼〞)而達成。
  32. 根據申請專利範圍第29項之方法，其中〝前鹼〞及〝後鹼〞係自開始就存在。
  33. 根據申請專利範圍第27項之方法，其中實質上外消旋產物(IV)係自適合的溶劑再結晶。
  34. 根據申請專利範圍第33項之方法，其中該溶劑係選自由C1-6 -醇，包含乙醇、2-丙醇或其混合物所組成之群組。
  35. 根據申請專利範圍第1或12項中任一項之方法，其中將化合物I轉化成化合物IX，其中化合物IX具有下式：
  36. 根據申請專利範圍第35項之方法，其中使化合物IX以化合物IX之琥珀酸鹽或丙二酸鹽沉澱。
  37. 根據申請專利範圍第36項之方法，其中使化合物IX以結晶狀琥珀酸鹽或結晶狀丙二酸鹽沉澱。
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