BRPI0607438A2 - métodos para fabricar um composto e para a conversão de composto ivb enantiomericamente enriquecido em composto iv essencialmente racêmico, e, composto - Google Patents

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Abstract

MéTODOS PARA FABRICAR UM COMPOSTO E PARA A CONVERSãO DE COMPOSTO IVB ENANTIOMERICAMENTE ENRIQUECIDO EM COMPOSTO IV ESSENCIALMENTE RACêMICO, E, COMPOSTO. é descrito um método para preparar a trans-1-((1R,3S)-6-cloro-3 -fenil-indan- 1 -il)-3 ,3 -dimetil-piperazina (fórmula 1) e seus sais e um método similar para preparar 4-((1R,35)-6-cloro-3-fenil-indan-1-il)-1 ,2,2-trimetil-piperazina (fórmula IX) e seus sais, cujo método compreende a conversão de um composto de fórmula Iva no composto de fórmula 1 ou no composto de fórmula IX, respectivamente.

Description

"MÉTODOS PARA FABRICAR UM COMPOSTO E PARA ACONVERSÃO DE COMPOSTO F/B ENANTIOMERICAMENTEENRIQUECIDO EM COMPOSTO TV ESSENCIALMENTE RACÊMICO,E, COMPOSTO"
A presente invenção refere-se a um processo para preparartrans-1 -((1 R,3 S)-6-cloro-3 -fenil-indan-1 -il)-3,3-dimetil-piperazina (CompostoI) e seus sais.
<formula>formula see original document page 2</formula>
O Composto I e seus sais, incluindo um seu sal de fumarato ede maleato, e os seus usos médicos, e.g. em esquizofrenia ou outras doençasenvolvendo sintomas psicóticos, são descritos em PCT/DK04/000546(WO05/016901).
Como descrito em PCT/DK04/000546 os inventores têmverificado que o Composto I exibe uma afinidade alta por receptores dedopamina (DA) Dl, receptores de DA D2 e por adrenoceptores alfa-1. Emadição, foi verificado que o Composto I é um antagonista em receptores dedopaminas Dl e D2, e em receptores de serotonina 5-HT2a. Comoadicionalmente descrito em PCT/DK04/000546, o Composto I é um inibidorrelativamente fraco de CYP2D6 (i.e. potencial reduzido para interação dedroga para droga) e possui um efeito relativamente baixo sobre o intervalo QTem um modelo de coelho (e.g. potencial reduzido para introdução deprolongação de intervalo de QT induzido por droga e surgimento de arritmiascardíacas fatais, torsade de pointes (TdP, em humanos). Adicionalmente, aatividade antagonística de 5-HT2 do Composto I sugere que o Composto Ipode ter um risco relativamente baixo de efeitos colaterais extrapiramidais.
As propriedades esboçadas acima, e.g. ensaios de ligação(incluindo receptores de alfa-1, DA Dl ou D2), ensaios de eficácia (incluindoreceptores de DA Dl ou D2, ou de serotonina 5-HT2a), imbição de CYP2D6 eintervalo-QT podem ser determinadas como descrito em PCT/DK04/000546,cf. em particular a seção de "Exemplo" páginas 19-24 no texto do pedidocomo depositado para PCT/DK04/000546.
Em adição, os inventores têm verificado que o Composto I nãoinduz distonia quando testado em porcos sensibilizados para haloperidol,indicando que o Composto I não possui Habilidade / resposta EPS (sintomasextrapiramidais) em humanos.
PC17DK04/000546 descreve os seguintes usos médicos deComposto I: uma doença no sistema nervoso central, incluindo psicose, emparticular esquizofrenia (e.g., sintomas positivos, negativos, e/ou depressivos)ou outras doenças envolvendo sintomas psicóticos, tais como, e.g.,Esquizofrenia, Distúrbio Esquizofreniforme, Distúrbio Esquizoafetivo,Distúrbio Delirante, Distúrbio Psicótico Breve, Distúrbio PsicóticoCompartilhado bem como outros distúrbios ou doenças psicóticas queapresentam sintomas psicóticos, e.g. mania em distúrbio bipolar. Também édescrito o uso de Composto I para tratamento de distúrbios de ansiedade,distúrbios afetivos incluindo depressão, distúrbios de sono, enxaqueca,parkinsonismo neuroléptico-induzido, ou abuso de cocaína, abuso de álcool eoutros distúrbios de abuso.
Como indicado em PCT/DK04/000546 um grupo decompostos estruturalmente relacionados ao Composto I, i.e. isômeros trans de3-aril-l-(l-piperazinil)-indanos substituídos na posição 2 e/ou 3 do anelpiperazina, tem sido descrito em EP 638.073; Bogeso et al. em J. Med.Chem., 1995, 38, 4380-4392 e Klaus P. B0geso em "Drug Hunting, TheMedicinal Chemistry of l-Piperazino-3-phenylindans and RelatedCompounds", 1998, ISBN 87-88085-10-41. Por exemplo, um compostoenantiomérico puro correspondendo à fórmula (I) mas diferindo pelo fato depossuir um grupo 7V-metila em vez de um 7V-hidrogênio na piperazina temsido descrito em B0geso et al. em J. Med. Chem., 1995, 38, 4380-4392, vejatabela 5, composto (-)-38.
Nenhuma das referências acima à parte de PCT/DK04/000546descreve a forma enantiomérica específica acima (Composto I) ou seu usomédico. O isômero trans na forma do racemato do Composto I é apenasindiretamente descrito como um intermediário na síntese de composto 38 emB0ges0 et al. em J. Med. Chem., 1995, 38, 4380-4392 enquanto que o usomédico de Composto I ou de seu racemato correspondente não é descrito. OComposto I como um intermediário é descrito em PCT/DK04/000545(WO05/016900).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção em um aspecto refere-se a um processonovo para a preparação de Composto I no qual a quilaridade é introduzidaantecipadamente no processo de fabricação em comparação com o processodescrito em PCT/DK04/000546. A introdução de quilaridade em uma etapaantecipada é uma vantagem porque a etapa seguinte torna-se mais eficienteem termos de e.g. rendimento de volume, e consumo de reagentes e solventese produção de menos resíduo. Em PCT/DK04/000546, a quilaridade éintroduzida por resolução do intermediário racêmico V abaixo, querenzimaticamente quer por HPLC quiral. Os presentes inventores têm agoradesenvolvido uma rota de síntese na qual o enantiômero de fórmula (I) é obtido via uma seqüência partindo do enantiômero puro IV, i.e. CompostoIVa ((S)-6-cloro-3-fenil-indan-l-ona, veja abaixo). Assim, neste processo, ointermediário de fórmula IV é resolvido, e.g. por cromatografia quiral, paraobter o enantiômero de fórmula IVa.
Em adição, os presentes inventores têm desenvolvido ummétodo para a racemização do enantiômero indesejado (Composto IVb, vejaabaixo), que então pode ser reusado na resolução. Isto tem um impactotremendo sobre a eficiência de toda a síntese, porque a eficiência das etapasantes da resolução é aumentada bem como das etapas subseqüentes.
Conseqüentemente, o enantiômero de fórmula (I) pode serobtido por um processo envolvendo as seguintes etapas:
<formula>formula see original document page 5</formula>
Cianeto de benzila é reagido com 2,5-dicloro-benzonitrila napresença de uma base, adequadamente terc-butóxido de potássio (t-BuOK) emum solvente adequado tal como 1,2-dimetóxi-etano (DME), reação adicionalcom cloro-acetato de metila (MCA) dá o fechamento espontâneo do anel euma formação em um pote do composto de fórmula (II).
O composto de fórmula (II) é então submetido à hidróliseácida para formar um composto de fórmula (III), adequadamente poraquecimento em uma mistura de ácido acético, ácido sulfurico e água, edepois descarboxilação, e.g., por aquecimento do composto de fórmula (III)em um solvente adequado, tal como tolueno com trietil-amina ou N-metil-pirrolidin-2-ona (NMP), para formar um composto de fórmula (IV).
<formula>formula see original document page 5</formula>
O composto de fórmula (IV) é resolvido para dar oenantiômero desejado (fórmula IVa) para a síntese adicional de Composto I, eo enantiômero indesejado (fórmula IVb) que pode ser submetido àracemização e reciclagem:
A resolução de IV pode, e.g., ser realizada usandocromatografia quiral, preferivelmente cromatografia líquida, ou cromatografiaem fluido sub- ou supercrítico.
Cromatografia líquida quiral pode, e.g., ser realizada em umafase estacionaria quiral, adequadamente em uma coluna de gel de sílica comum polímero quiral imobilizado, ou preferivelmente em uma coluna de gel desílica revestido com um polímero quiral, e.g. uma celulose modificada, ouuma amilose modificada, tal como amilose tris[(S)-a-metil-benzil-carbamato], preferivelmente uma coluna de gel de sílica revestido comamilose tris[(S)-a-metil-benzil-carbamato].
Um solvente adequado é usado para a cromatografia líquidaquiral, tal como, e.g. um álcool (preferivelmente um Ci_4-álcool), uma nitrila,um éter, ou um alcano (preferivelmente um C5_io-alcano), ou suas misturas,adequadamente etanol, metanol, iso-propanol, acetonitrila, metil-terc-butil-éter ou n-heptano ou suas misturas, preferivelmente etanol ou n-heptano ouuma sua mistura. Modificadores ácidos ou básicos podem ser adicionados noeluente, e.g. ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoro-acético, trietil-amina, ou N,N-dietil-amina.
Cromatografia em fluido sub- ou supercrítico pode, e.g., serrealizada em uma fase estacionaria quiral, adequadamente em uma coluna degel de sílica com um polímero quiral imobilizado, ou em uma coluna de gelde sílica revestido com um polímero quiral, e.g. uma amilose modificada, talcomo amilose tris[(S)-a-metil-benzil-carbamato], mais preferivelmenteamilose tris[(S)-a-metil-benzil-carbamato] revestido sobre gel de sílica, ouuma celulose modificada, tal como celulose tris(4-metil-benzoato), oupreferivelmente celulose (3,5-dimetil-fenil-carbamato), mais preferivelmentecelulose tris(3,5-dimetil-fenil-carbamato) revestido sobre gel de sílica. Outrostipos de fases estacionárias quirais podem ser usados, e.g. as colunas de tipoPirkle, adequadas em uma coluna de gel de sílica com 3,5-dinitro-benzoil-tetraidrofenantreno-amina covalentemente ligada.
Dióxido de carbono sub- ou supercrítico, dióxido de carbonosupercrítico adequado, contendo um modificador pode ser usado comoeluente para a cromatografia em fluido sub- ou supercrítico. O modificador éselecionado de álcoois inferiores tais como metanol, etanol, propanol eisopropanol, ou e.g. acetonitrila podem ser usado. Uma amina, tal como dietil-amina, opcionalmente 0,1% de dietil-amina, trietil-amina, propil-amina, edimetil-iso-propil-amina, e opcionalmente um ácido, tal como ácido fórmico,ácido acético e ácido trifluoro-acético podem ser adicionados.
Em uma outra modalidade da invenção o modificador éselecionado de álcoois inferiores tais como metanol, etanol, propanol eisopropanol, ou e.g. acetonitrila podem ser usados, desde que o modificadoseja compatível com a coluna.
A cromatografia quiral pode ser aumentada em escala usando
20 tecnologia adequadas, e.g. tecnologia de leito móvel simulado (SMB), outecnologia de fluido sub- ou supercrítico (cf. G.B. Cox (ed.) PreparativeEnantioselective Chromatography, Blackwell Publishing Ltd., Oxford, UK,2005).
O composto de fórmula (IVa) é então reduzido e.g. com umhidreto de metal complexo, tal como boro-hidreto, adequadamente com boro-hidreto de sódio (NaBEU) ou tal como hidreto de alumínio e lítio, em umsolvente, tal como um álcool (e.g., um Qo-álcool), e.g. etanol ou iso-propanol, e preferivelmente em uma temperatura dentro da faixa de cerca de -30°C a +30°C, e.g. abaixo de 30°C, abaixo de 20°C, abaixo de 10°C, oupreferivelmente abaixo de 5°C, para formar um composto de fórmula (Va)
que é de configuração eis:
<formula>formula see original document page 8</formula>
O grupo álcool do c/s-álcool de fórmula (Va) é convertido emum grupo de saída adequado, tal como, e.g., um halogênio, e.g. Cl ou Br,preferivelmente Cl, ou um sulfonato, e.g., mesilato (metano-sulfonato) outosilato (4-tolueno-sulfonato), adequadamente pela reação com um agente, talcomo cloreto de tionila, cloreto de mesila (metano-sulfonila) ou cloreto detosila (4-tolueno-sulfonila), em um solvente inerte, e.g. um éter,adequadamente tetraidrofurano. O composto resultante possui fórmula (VI),onde LG é o grupo de saída:
<formula>formula see original document page 8</formula>
Em uma modalidade preferida, LG é Cl, i.e. a cis-cloreto defórmula (VIa):
<formula>formula see original document page 8</formula>
O Composto VI, e.g. com LG como cloro, é então reagido com2,2-dimetil-piperazina em um solvente adequado, e.g. uma cetona tal como,e.g., metil-isobutil-cetona ou metil-etil-cetona, preferivelmente metil-isobutil-cetona na presença de uma base, tal como e.g., carbonato de potássio, paraobter o Composto I.
Alternativamente, a parte piperazina da molécula pode serintroduzida pela reação do Composto VI com um composto de fórmula (VII)abaixo, onde PG é um grupo protetor, tal como, mas não restringido a, e.g.fenil-metóxi-carbonila (muitas vezes chamado de Cbz ou Z), terc-butil-óxi-carbonila (muitas vezes chamado BOC), etóxi-carbonila, ou benzila, paradeste modo obter o composto de fórmula (VIII) abaixo. Composto VIII ésubseqüentemente desprotegido para dar o Composto I.
<formula>formula see original document page 9</formula>
Uma outra modalidade da invenção refere-se a um métodopara a manufatura de um composto [Composto IX: 4-((lR,3S)-6-cloro-3-fenil-indan-l-il)-l,2,2-trimetil-piperazina] possuindo a seguinte fórmula (IX)ou um seu sal:
<formula>formula see original document page 9</formula>
cujo método compreende:
(i) fabricar o Composto I por um método da presenteinvenção, i.e. em particular a partir do Composto IVa; e
(ii) converter o Composto I em Composto IX, preferivelmentepor metilação da funcionalidade amina secundária, adequadamente poralquilação redutiva usando agentes adequados, tais como, e.g., formaldeído,paraformaldeído, trioxano, ou dietóxi-metano (DEM).
O termo alquilação redutiva refere-se aos reagentesmencionados acima em combinação com um agente redutor, tal como ácidofórmico.
Assim, outra modalidade da invenção refere-se aos métodoscomo aqui descritos para a manufatura de Composto I, nos quais o CompostoI é "substituído" pelo Composto IX.
O Composto IX é descrito em geral em EP 638.073 enquantoque o enantiômero de fórmula (IX) tem sido descrito por B0ges0 et al. em J.Med. Chem., 1995, 38, 4380-4392, na forma do sal de fumarato, veja tabela 5,composto (-)-38. O Composto IX e um método para a manufatura doComposto IX a partir do Composto I, e sais de Composto IX (em particularum sal de succinato cristalino e um sal de malonato cristalino) sãoadicionalmente descritos em PCR/DK2004/00545.
Como indicado acima a invenção também se refere a ummétodo para a manufatura de Composto I ou Composto IX como aqui descritono qual o Composto IVb é reciclado de tal modo que ele pode ser usado paraa síntese de Composto I ou Composto IX, respectivamente, veja também ailustração abaixo.<formula>formula see original document page 11</formula>
Composto I
Surpreendentemente, a racemização do Composto IVb podeser realizada usando tipos diferentes de bases, e.g. uma amida,preferivelmente uma dialquil-amida, e.g. mas não limitada a dietil-amida delítio, diisopropil-amida de lítio, tetrametil-piperidida de lítio, diisopropil-amida de lítio (LDA) adequada, ou uma bis-silil-amida de metal, e.g.bis(trimetil-silil)-amida de metal alcalino, ou um alcóxido de metal, e.g. masnão limitado a metóxido de metal, etóxido de metal, terc-butóxido de metal,adequadamente alcóxido de metal alcalino, preferivelmente alcóxido depotássio, mais preferivelmente terc-butóxido de potássio, ou um metalalquilado, adequadamente um alquil-lítio, preferivelmente butil-lítio ou terc-butil-lítio. Após extinção na mistura reacional, a cetona racêmica IV pode serisolada.
A racemização pode ser realizada usando também duas basesdiferentes; de novo, tipos diferentes de bases não nucleofílicas podem serusados como "a primeira base" (base 1), e.g. uma amida, preferivelmente umadialquil-amida, e.g. mas não limitada a dietil-amida de lítio, diisopropil-amidade lítio, tetrametil-piperidida de lítio, adequadamente diisopropil-amida delítio (LDA), ou uma bis-silil-amida de metal, e.g. bis-silil-amida de lítio,adequadamente bis(trimetil-silil)amida de lítio, ou um alcóxido de metal, e.g,mas não limitado a metóxido de metal, etóxido de metal, terc-butóxido demetal, adequadamente alcóxido de metal alcalino, preferivelmente alcóxidode lítio, mais preferivelmente terc-butóxido de lítio. Após a primeira base(base 1) ter sido misturada com a cetona, a "segunda base" (base 2) éadicionada. Como com a primeira base, tipos diferentes de bases podem serusados; e.g. uma amida, preferivelmente uma dialquil-amida, e.g. mas nãolimitada a dietil-amida de lítio, diisopropil-amida de lítio, tetrametil-piperidida de lítio, adequadamente diisopropil-amida de lítio (LDA), ou umabis-silil-amida de metal, e.g. bis(trimetil-silil)amida de metal alcalino, ou umalcóxido de metal, e.g. mas não limitado a metóxido de metal, etóxido demetal, terc-butóxido de metal, adequadamente alcóxido de metal alcalino,preferivelmente alcóxido de potássio, mais preferivelmente terc-butóxido depotássio, ou um metal alquilado, adequadamente um alquil-lítio,preferivelmente butil-lítio ou terc-butil-lítio.
Em adição, racemização pode ser obtida usando duas ou maisbases diferentes pela adição delas deste o início, preferivelmente pela adiçãode duas bases diferentes desde o início.
Em uma outra modalidade da invenção a racemização pode serrealizada pelo uso de uma base nucleofílica.
Alternativamente, o álcool racêmico V pode ser resolvido porcromatografia quiral como descrito em PCT/DK04/000546, para obter Vapara a síntese de Composto I, e Vb, que pode ser racemizado e reusado naresolução como indicado na figura abaixo. A racemização de Vb é obtida poroxidação de Vb a IVb, e.g. pelo uso de cloro-cromato de piridínio (PCC),racemização de IVb a IV como descrito acima, e então redução de IV a V nomodo usual, como descrito acima.<formula>formula see original document page 13</formula>
Composto I
Quando se estuda a racemização em uma escala de 10 g, umaimpureza como um subproduto pode ser detectada por LC-MS (cromatografialíquida - espectroscopia de massa); dados analíticos sugerem que a impurezaé um dimero de IV e/ou os enantiômeros IVa e IVb. Os dados analíticosadicionalmente indicam que o dimero pode eliminar água, dependendo doprocedimento de separação/purificação. Trabalho laborioso tem mostrado quea formação do dimero pode ser suprimida apreciavelmente por seleçãocuidadosa das condições para a racemização, e o conteúdo do dimero noproduto pode ser adicionalmente reduzido por recristalização do produto deum solvente adequados, e.g. um álcool, preferivelmente etanol ou 2-propanol.
Durante a síntese de Composto I um pouco dodiastereoisômero eis de Composto I (i.e., l-((lS,3S)-6-cloro-3-fenil-indan-l-il)-3,3-dimetil-piperazina) pode ser formado como uma impureza no produtofinal. Esta impureza é devido principalmente à formação de um pouco daforma trans de (VI) (e.g. l-((lS,3R)-3,5-dicloro-l-fenil-indano quando LGfor Cl) na etapa onde o Composto VI é formado. Portanto, a impureza podeser minimizada por cristalização da forma eis de Composto VI, a partir damistura de trans e eis (VI); no caso onde LG é Cl no Composto VI isto podeser feito por agitação da mistura com um solvente adequado, e.g. um alcano(Cs.io-alcano), tal como heptano, por meio do qual a forma eis desejada de VIprecipita e a forma trans indesejada de Composto VI entra em solução. Aforma eis desejada de Composto VI (e.g. quando LG for Cl) é isolada, e.g.,por filtração, e preferivelmente lavada com o solvente em questão e seca.
A forma eis de Composto I também pode ser removida porprecipitação de um sal adequado de Composto I, e.g. um sal de cloridrato ouum sal de um ácido orgânico, tal como um diácido orgânico, adequadamenteum sal de fumarato ou um sal de maleato do composto de fórmula (I),opcionalmente seguido por uma ou mais recristalizações e.g. como descritoem PCT7DK2004/000546.
A forma eis de Composto I também pode ser removida porisolamento de Composto I como a base livre a partir de um solventeadequado.
A invenção em outros aspectos também se refere aosintermediários como aqui descritos para a síntese de Composto I, emparticular os intermediários IVa e IVb. Neste contexto é entendido quando seespecifica a forma estereoisomérica, que o estereoisômero é o constituinteprincipal. Em particular, quando se especifica a forma enantiomérica, então ocomposto possui um excesso enantiomérico do enantiômero em questão.
Conseqüentemente, uma modalidade da invenção refere-se aocomposto de fórmula (IVa), preferivelmente possuindo um excessoenantiomérico de pelo menos 60% (excesso enantiomérico de 60% significaque a razão de Composto IVa para seu enantiômero é 80:20 na mistura emquestão), pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos90%, pelo menos 96%, preferivelmente pelo menos 98%. Uma modalidaderefere-se ao Composto IVa substancialmente puro.
Uma outra modalidade da invenção refere-se ao composto defórmula (IVb), preferivelmente possuindo um excesso enantiomérico de pelomenos 60%.
A invenção em um outro aspecto refere-se ao Composto I ouum seu sal (e.g., um seu sal de HC1, um seu sal de fumarato ou um seu sal demaleato) obtido por um método da invenção, e ao seu uso medicinal, emparticular para indicação medicinal como aqui descrito, e.g. como umantipsicótico, tal como para esquizofrenia. Também está dentro da invençãouma composição farmacêutica de Composto I ou seu sal obtido por ummétodo da invenção.
No presente contexto, em particular para os usos farmacêuticosde Composto I, é entendido que quando se especifica a forma de enantiômerocomo feito na fórmula (I), então o composto é preferivelmente relativamenteestereoquimicamente puro, preferivelmente o excesso enantiomérico é pelomenos 60%, pelo menos 70%, e com maior preferência pelo menos 80%(excesso enantiomérico de 80% significa que a razão de I para seuenantiômero é 90:10 na mistura em questão) pelo menos 90%, pelo menos96%, ou preferivelmente pelo menos 98%. Em uma modalidade preferida, oexcesso diastereomérico de Composto I é pelo menos 90% (purezadiastereomérica de 90% significa que a razão de Composto I para cis-l-((lS,3S)-6-cloro-3-fenil-indan-l-il)-3,3-dimetil-piperazina é 95:5), pelomenos 95%, pelo menos 97%, ou pelo menos 98%.
Conseqüentemente, o processo da invenção pode compreenderuma etapa por meio da qual o Composto I ou um seu sal é formulado em umacomposição farmacêutica. O composto, sal ou a composição de Composto Ipode ser administrado em qualquer modo adequado e.g. oralmente,bucalmente, sublingual ou parenteralmente, e o composto ou sal pode serapresentado em qualquer forma adequada para tal administração, e.g. naforma de tabletes, cápsulas, pós, xaropes ou soluções ou dispersões parainjeção. Em uma modalidade, o composto ou sal da invenção é administradona forma de uma entidade farmacêutica sólida, adequadamente como umtablete ou uma cápsula.
Métodos para a preparação de preparações farmacêuticassólidas são bem conhecidos na arte. Tabletes podem ser portanto preparadospor misturação do ingrediente ativo com adjuvantes, cargas, e diluentesordinários e subseqüente compressão da mistura em uma máquina depreparação de tabletes conveniente. Exemplos de adjuvantes, cargas ediluentes compreendem amido de milho, lactose, talco, estearato de magnésio,gelatina, lactose, gomas, e semelhantes. Quaisquer outros adjuvantes ouaditivos tais como colorantes, aroma, conservantes, etc. também podem serusados desde que sejam compatíveis com os ingredientes ativos.
Soluções para injeções podem ser preparadas por dissoluçãode um sal da invenção e possíveis aditivos em uma parte do solvente parainjeção, preferivelmente água estéril, ajustando a solução para o volumedesejado, esterilização da solução e enchimento de ampolas e frascosadequados. Qualquer aditivo adequado convencionalmente usado na arte podeser adicionado, tal como agentes de tonicidade, conservantes, antioxidantes,agentes de solubilização, etc.
A dose diária do composto de fórmula (I) acima, calculadocomo a base livre, está adequadamente entre 1,0 e 160 mg/dia, maisadequadamente entre 1 e 100 mg, e.g. preferivelmente entre 2 e 55 mg.
O termo "tratamento" como aqui usado em conexão com umadoença ou distúrbios também inclui prevenção como pode ser o caso.A invenção será ilustrada nos seguintes exemplos nãolimitantes.
EXEMPLOS
MÉTODOS ANALÍTICOS
O excesso enantiomérico de compostos (IV), (TVa\ e (TVb) édeterminado por cromatografia em fluido supercrítico usando um Sistema deCromatografia em Fluido Supercrítico Gilson SF3, detecção é realizadausando um detector Gilson UV/VIS-831 a 254 nm. E usada uma colunaCHIRALPAK® AD-H, 0,46 cm ID x 25 cm L, na temperatura ambiente sobas seguintes condições: Eluente: Etanol com 0,1% de dietil-amina é usadocomo modificador (30%), o fluxo é 3 mL/min, e a pressão é 20.000 kPa. Ostempos de retenção dos dois enantiômeros são 2,36 min (IVa) e 2,99 min(IVb), ou é usada uma coluna CHIRALCEL® OD-H, 0,46 cm de diâmetrointerno x 25 cm de comprimento, na temperatura ambiente sob as seguintescondições: Eluente: Etanol (30%) é usado como modificador, o fluxo é de 4mL/min, e a pressão é 20.000 kPa.
O excesso enantiomérico de composto (Va) no Exemplo 8 édeterminado por cromatografia em fluido supercrítico usando um Sistema deCromatografia em Fluido Supercrítico Gilson SF3 com uma colunaCHIRALPAK® AD-H, 0,46 cm de diâmetro interno x 25 cm decomprimento, na temperatura ambiente. Eluente: Etanol com 0,1% de dietil-amina é usado como modificador (30%), o fluxo é 3 mL/min, e a pressão é20.000 kPa. Detecção é realizada usando um detector Gilson UV/VIS-831 a254 nm. Os tempos de retenção dos dois enantiômeros são 2,41 min (Va) e3,06 min (Vb). O excesso enantiomérico de composto (Va) em Exemplo la édeterminado por HPLC quiral usando uma coluna CHIRALCEL® OD, 0,46cm ID x 25 cm L, 10 um a 40°C. n-Hexano/etanol 95:5 (vol/vol) é usadocomo fase móvel em uma vazão de fluxo de 1,0 mL/min, detecção é realizadausando um detector UV a 220 nm.O excesso enantiomérico de composto (T) é determinado poreletroforese em capilar de sílica fundida (CE) usando as seguintes condições:Capilar: 50 um de diâmetro interno x 48,5 cm de comprimento, tampão decorrida: P-ciclo-dextrina 1,25 mM em diidrogeno-fosfato de sódio 25 mM, pH1,5, voltagem: 16 kV, temperatura: 22°C, injeção: 4,0 kPa por 4 segundos,detecção: detecção por arranjo de diodos de coluna a 195 nm, concentração deamostra: 500 |ig/mL. Neste sistema, Composto I possui um tempo de retençãode aproximadamente 10 min, e o outro enantiômero possui um tempo deretenção de aproximadamente 11 min.
O excesso enantiomérico de composto (IX) é determinado poreletroforese em capilar de sílica fundida (CE) usando as seguintes condições:Capilar: 50 um de diâmetro interno x 64,5 cm de comprimento, tampão decorrida: |3-ciclo-dextrina 3,0 mM e hidróxi-propil-p-ciclo-dextrina emdiidrogeno-fosfato de sódio 25 mM, pH 1,5, voltagem: 15 kV, temperatura:22°C, injeção: 4,0 kPa por 4 segundos, detecção: detecção por arranjo dediodos de coluna a 192 nm, concentração de amostra: 100 ug/mL. Nestesistema, Composto IX possui um tempo de retenção de aproximadamente 47min, e o enantiômero possui um tempo de retenção de aproximadamente 46min. Os outros dois diastereômeros 4-((lR,3R)-6-cloro-3-fenil-indan-lil)-1,2,2-trimetil-piperazinae 4-((lS,3S)-6-cloro-3-fenil-indan-lil)-l,2,2-trimetil-piperazina possuem tempos de retenção de aproximadamente 48 min e 52 minrespectivamente.
Espectros de *H RMN são registrados a 500,13 MHz em uminstrumento Bruker Avance AV-500 ou em um instrumento Bruker AvanceDRX500, ou a 250,13 MHz em um instrumento Bruker Avance DPX-250 ouem um instrumento Bruker AC 250. Clorofórmio (99,8% D) ou dimetil-sulfóxido (99,8%o D) é usado como solvente, e tetrametil-silano (TMS) éusado como padrão de referência interno.
A razão cis/trans de Compostos I e IX é determinada usando*H RMN como descrito em B0ges0 et al. em J. Med. Chem., 1995, 38, 4380-4392 (página 4388, coluna da direita). A razão cis/trans de composto Via édeterminada por !H RMN em DMSO-dó, usando as integrais do sinal a 5,6ppm para o isômero eis e do sinal a 5,75 ppm para o isômero trans, ou por ]HRMN em clorofórmio, usando as integrais do sinal a 5,3 ppm para o isômeroeis e o sinal a 5,5 ppm para o isômero trans. Geralmente, um conteúdo deaproximadamente 1% do isômero indesejado pode ser detectado por RMN.
Os pontos de fusão são medidos usando CalorimetriaDiferencial de Varredura (DSC). O equipamento é um TA-Instruments DSC-Q1000 ou um TA-Instruments DSC-2920 calibrado a 5°/min para dar umponto de fusão como valor inicial. Cerca de 2 mg de amostra são aquecidos a5°/min em um recipiente frouxamente fechado sob fluxo de nitrogênio.
A análise elementar é realizada usando um analisador Vario Elda Elementar construído para medir conteúdo de C, H, e N. O valor dado é amédia de duas determinações usando aproximadamente 4 mg cada.
A rotação óptica é medida usando um polarímetro PerkinElmer modelo 241, a concentração é 1% em metanol a não ser que sejaindicado de outro modo.
LC-MS é realizado usando uma coluna Waters Symmetry C-18, 0,46 cm de diâmetro interno, 3 cm de comprimento, 3,5 um a 60°C. Oeluente é um gradiente de (A) água com 0,05% de ácido trifluoro-acético e(B) acetonitrila com 5% de água e 0,035% de ácido trifluoro-acético, indo de90% de A e 10% de B a 100% de B em 2 minutos; fluxo de 3 mL/min.Detecção é realizada usando um detector Shimadzu a 254 nm. O espectro demassa é registrado por um espectrômetro de massa Sciex API300.
SÍNTESE
Síntese de materiais iniciais chave
O Composto V é sintetizado a partir de IV por redução comboro-hidreto de sódio (NaBH*) adaptando um método descrito em Bogeso J.Med. Chem. 1983, 26, 935, usando etanol como solvente, e realizando areação a aproximadamente 0°C. Ambos os compostos são descritos emB0ges0 J. Med. Chem. 1995, 38, 4380-4392. O Composto IV é sintetizado apartir de II usando os procedimentos gerais descritos em Sommer et al., J.Org. Chem. 1990, 55, 4822, que também descreve II e a sua síntese.
Exemplo 0a Síntese de (S)-6-cloro-3-fenil-indan-l-ona (IVa) e de (R)-6-cloro-3-fenil-indan-l-ona (TVb) pelo uso de cromatografia quiral
6-Cloro-3-fenil-indan-l-ona racêmica (IV) é resolvida porcromatografia preparativa, usando uma coluna CHIRALPAK® AS-V. Umamistura de n-heptano, etanol e N,N-dietil-amina é usada como fase móvel,detecção é realizada usando um detector UV a 220 nm. A cetona racêmica(IV) é injetada como uma solução no eluente; volumes adequados da soluçãosão injetados com intervalos adequados. Todas as frações, que contêmcomposto (IVa) com mais do que 98% de excesso enantiomérico, sãocombinadas e evaporadas até a secura usando um evaporador rotativo. Todasas frações, que contêm composto (IVb) ou misturas de compostos (IVa) e(IVb) são combinadas e evaporadas até a secura usando um evaporadorrotativo.
Exemplo 0b Síntese de (R)-6-cIoro-3-fenil-indan-l-ona (IVb)enantiomérica pura por oxidação de (lR,3R)-6-cloro-3-fenil-indan-l-ol(Vb)
(lR,3R)-6-cloro-3-fenil-indan-l-ol (Vb) isolado como noexemplo la (20 g) é dissolvido em dicloro-metano (400 mL) e cloro-cromatode piridínio (PCC) (26,5 g) é adicionado. A mistura é agitada por IV2 horas natemperatura ambiente. A mistura é filtrada, e o resíduo oleoso no vaso dereação é lavado com dicloro-metano. As frações orgânicas combinadas sãoevaporadas até a secura em um evaporador rotativo, dando um óleo preto (25g). Acetato de etila (200 mL) e hidróxido de sódio (2 M em água, 200 mL)são adicionados. As fases são separadas, e a fase aquosa é extraída duas vezescom acetato de etila (200 mL). As fases orgânicas combinadas são lavadastrês vezes com hidróxido de sódio (2 M em água, 100 mL), duas vezes comágua (100 mL), e uma vez com salmoura (100 mL), e finalmente secas comsulfato de sódio. Evaporação até a secura seguida por secagem em um forno avácuo a 40°C dá 15 gramas de cristais. [a]D20 -61° (c = 1,0, metanol). 90% eede acordo com a análise quiral.
Exemplo 0c. Racemização de (R)-6-cloro-3-fenil-indan-l-ona (TVb)
Diisopropil-amina (5,1 mL) é dissolvida em tetraidrofurano(THF) seco (50 mL) e a solução é agitada sob nitrogênio com esfriamento emum banho de acetona / gelo seco. Butil-lítio (1,6 M em hexano, 22,6 mL) éadicionado lentamente, onde após o esfriamento o banho é substituído por umbanho de gelo / água. Após agitação por Vá horas, (R)-6-cloro-3-fenil-indan-1-ona (IVb) sintetizada no exemplo 0b (7,05 g, 90% ee) dissolvida em THFseco (60 mL) é adicionada durante 30 minutos, e agitação sobre o banho deesfriamento é continuada por 17 minutos. Então terc-butóxido de potássio (1,0M em THF, 28,8 mL) é adicionado durante 17 minutos, e então agitação écontinuada por outras duas horas sobre banho de gelo /água. A reação namistura reacional é interrompida com ácido clorídrico (4 M, 50 mL), e entãoTHF é removido da mistura em evaporador rotativo. Água (200 mL) e dietil-éter (350 mL) são adicionados, e as fases são separadas. A fase aquosa éextraída duas vezes com dietil-éter (200 mL, então 100 mL). As fasesorgânicas combinadas são lavadas duas vezes com água (100 mL), uma vezcom salmoura (100 mL), e secas com sulfato de sódio. Evaporação até asecura em um evaporador rotativo, seguida por secagem em um forno a vácuoa 40°C, dá 6,70 g de um sólido vermelho. [a]D20 -2,34° (c = 1,0, metanol). Oproduto possui um excesso enantiomérico de 2% de acordo com a análisequiral, e contém 6% de subproduto (veja o texto) de acordo com HPLC. Oproduto bruto (4,99 g) é recristalizado de etanol absoluto (40 mL), dando 3,71g de um sólido vermelho. [a]D20 -0,84° (c = 1,0, metanol). Contém 2,6% desubproduto (veja texto) de acordo com HPLC.
Exemplo la Síntese de (lS,3S)-6-cloro-3-fenil-indan-l-ol (Va) e (1R,3R)-6-cloro-3-feniI-indan-l-ol (Vb) pelo uso de cromatografia quiralcz'5-6-Cloro-3-fenil-indan-l-ol racêmico (V) (492 gramas) éresolvido por cromatografia preparativa, usando uma coluna CHCRALPAK®AD, 10 cm de diâmetro interno, 50 cm de comprimento, 10 um a 40°C.Metanol é usado como fase móvel em uma vazão de fluxo de 190 mL/min,detecção é realizada usando um detector UV a 287 nm. O álcool racêmico (V)é injetado como uma solução a 50.000 ppm em metanol; 90 mL são injetadoscom intervalos de 28 min. Todas as frações, que contêm o composto (Va)com mais do que 98% de excesso enantiomérico, são combinadas eevaporadas até a secura usando um evaporador rotativo, seguido por secagemem vácuo a 40°C. Rendimento de 200 gramas como um sólido. Análiseelementar e RMN estão de acordo com a estrutura, o excesso enantiomérico émaior do que 98% de acordo com HPLC quiral, [a]D20 +44,5° (c = 1,0,metanol). Igualmente, as frações, que contêm composto (Vb) são combinadase evaporadas até a secura, dando 214 g de (Vb).
Exemplo lb Síntese de (lS,3S)-6-cloro-3-fenil-indan-l-ol (Va) porredução de enantiômero puro (IVa)
(S)-6-cloro-3-fenil-indan-l-ona (IVa) pode ser reduzida comboro-hidreto de sódio adaptando um método descrito em Begeso J. Med.Chem. 1983, 26, 935, usando etanol como solvente e realizando a reação aaproximadamente 0°C, dando o composto (Va).
Exemplo 2 Síntese de (lS,3S)-3,5-dicloro-l-fenil-indano (VI, LG = Cl)
Cis-(lS,3S)-6-cloro-3-fenil-indan-l-ol (Va) (204 gramas)obtido como descrito no Exemplo la é dissolvido em THF (1500 mL) eesfriado para -5°C. Cloreto de tionila (119 gramas) é adicionado em gotascomo uma solução em THF (500 mL) durante um período de 1 h. A mistura éagitada na temperatura ambiente durante a noite. Gelo (100 g) é adicionado namistura reacional. Quando o gelo tiver fundido a fase aquosa (A) e a faseorgânica (B) são separadas, e a fase orgânica (B) é lavada duas vezes combicarbonato de sódio saturado (200 mL). As fases de bicarbonato de sódio sãocombinadas com fase aquosa A, ajustadas para pH 9 com hidróxido de sódio(28%), e usadas para lavar a fase orgânica B mais uma vez de novo. A faseaquosa (C) resultante e a fase orgânica B são separadas, e a fase aquosa C éextraída com acetato de etila. A fase de acetato de etila é combinada com afase orgânica B, seca com sulfato de magnésio, e evaporada até a securausando um evaporador rotativo, dando o composto título como um óleo.Rendimento de 200 gramas, que é usado diretamente no exemplo 5. Razãocisltrans 77:23 de acordo com RMN.
Exemplo 3 Síntese de 3,3-dimetil-piperazin-2-ona
Carbonato de potássio (390 gramas) e etileno-diamina (1.001gramas) são agitados com tolueno (1,50 L). Uma solução de 2-bromo-isobutirato de etila (500 gramas) em tolueno (750 mL) é adicionada. Asuspensão é aquecida para refluxar durante a noite, e filtrada. A torta do filtroé lavada com tolueno (500 mL). Os filtrados combinados (volume 4,0 L) sãoaquecidos em um banho de água e destilados a 30,4 kPa usando umaaparelhagem de Claisen; primeiro 1.200 mL de destilado são coletados a 35°C(a temperatura na mistura é 75°C). Mais tolueno é adicionado (600 mL), eoutros 1.200 mL de destilado são coletados a 76°C (a temperatura na misturaé 80°C). Tolueno (750 mL) é de novo adicionado, e 1.100 mL de destiladosão colhidos a 66°C (temperatura na mistura é 71°C). A mistura é agitadasobre banho de gelo e semeada, deste modo o produto precipita. O produto éisolado por filtração, lavado com tolueno, e seco durante a noite em um fornoa vácuo a 50°C. Rendimento de 171 g (52%) de 3,3-dimetil-piperazin-2-ona.RMN consistente com a estrutura.
Exemplo 4 Síntese de 2,2-dimetil-piperazina
Uma mistura de 3,3-dimetil-piperazin-2-ona (8,28 kg, 64,6mol) e tetraidrofurano (THF) (60 kg) é aquecida a 50-60°C, dando umasolução ligeiramente turva. THF (50 kg) é agitado sob nitrogênio, e LÍAIH4(250 g, em um saco de plástico solúvel) é adicionado, o que dá uma evoluçãolenta de gás. Após a evolução de gás ter cessado, mais LÍAIH4 é adicionado(um total de 3,0 kg, 79,1 mol, é usado), e a temperatura sobe de 22°C para50°C por causa de uma exoterma. A solução de 3,3-dimetil-piperazin-2-ona éadicionada lentamente durante 2 horas a 41-59°C. A suspensão é agitada poroutra hora a 59°C (temperatura da camisa de 60°C). A mistura é esfriada, eágua (3 L) é adicionada durante 2 horas, mantendo a temperatura abaixo de25°C (é necessário esfriar com uma temperatura de camisa de 0°C). Entãohidróxido de sódio (15%, 3,50 kg) é adicionado durante 20 minutos a 23°C,esfriamento necessário. Mais água (9 L) é adicionada durante meia hora(esfriamento necessário), e a mistura é agitada durante a noite sob nitrogênio.
Agente de filtro Celit (4 kg) é adicionado, a mistura é filtrada. A torta do filtroé lavada com THF (40 kg). Os filtrados combinados são concentrados noreator até que a temperatura do reator seja 70°C (temperatura de destilação de66°C) a 80 kPa. O restante (12,8 kg) é adicionalmente concentrado em umrotavapor para aproximadamente 10 L. Finalmente, a mistura éfracionadamente destilada na pressão atmosférica, e o produto é colhido a163-4°C. Rendimento de 5,3 kg (72%). NMC combina com a estrutura.
Exemplo 5 Síntese de fra«s-l-((lR,3S)-6-cloro-3-fenil-indan-l-il)-3,3-dimetil-piperazínio (Composto I) sal de hidrogeno-maleato
Cw-(lS,3S)-3,5-dicloro-l-fenü-indano (VI, LG = Cl) (240 g) édissolvido em butan-2-ona (1.800 mL). Carbonato de potássio (272 g) e 2,2-dimetil-piperazina (preparada no Exemplo 4) (113 g) são adicionados e amistura é aquecida na temperatura de refluxo por 40 h. Na mistura reacional éadicionado dietil-éter (2 L) e ácido clorídrico (1M, 6 L). As fases sãoseparadas, e o pH na fase aquosa é abaixado de 8 para 1 com ácido clorídricoconcentrado. A fase aquosa é usada para lavar a fase orgânica uma vez denovo com o propósito de garantir, que todo o produto esteja na fase aquosa.Hidróxido de sódio (28%) é adicionado na fase aquosa até que o pH seja 10, ea fase aquosa é extraída duas vezes com dietil-éter (1 L). Os extratos de dietil-éter são combinados, secos com sulfato de sódio, e evaporados até a securausando um evaporador rotativo. Rendimento de 251 gramas do compostotítulo como um óleo. Razão cisltrans, 18:82 de acordo com RMN. O óleobruto (cerca de 20 gramas) é adicionalmente purificado por cromatografiaflash sobre gel de sílica (eluente: acetato de etila / etanol / trietil-amina90:5:5) seguido por evaporação até a secura em um evaporador rotativo.
Rendimento de 12 gramas de composto título como um óleo (razão cisltrans,10:90 de acordo com RMN). O óleo é dissolvido em etanol (100 mL), e nestasolução é adicionada uma solução de ácido maleico em etanol para pH 3. Amistura resultante é agitada na temperatura ambiente por 16 horas, e oprecipitado formado é coletado por filtração. O volume de etanol é reduzido eoutra batelada de precipitado é coletada. Rendimento de 3,5 gramas de sólido(nenhum isômero eis é detectado de acordo com RMN) de composto título.Excesso enantiomérico de acordo com CE é > 99%. Ponto de fusão 175-178°C. RMN está de acordo com a estrutura.
Exemplo 6 Condições de seleção para a resolução de 6-cloro-3-feniI-indan-l-ona (IV) por cromatografia em fluido supererítico
Uma série de colunas é selecionada para a capacidade deresolver (IV) usando um Sistema de Cromatografia em Fluido SupereríticoGilson SF3. Eluente: Solventes diferentes contendo 0,1% de dietil-amina sãousados como modificadores (30%), o fluxo é 4 mL/min, a pressão é 20.000kPa, e a coluna é mantida na temperatura ambiente. Detecção é realizadausando um detector Gilson UV/VIS-831 a 254 nm. O tempo de retenção dosdois enantiômeros (RT! e RT2) e a largura na metade da altura dos dois picos(©! e co2) são calculados usando o programa de computador Gilson Unipoint,version 3.2. A tabela abaixo dá a resolução (Rs) calculada para as colunasindividuais com uma série de modificadores; Rs é calculada a partir dafórmula:
<table>table see original document page 26</column></row><table>
aDiâmetro interno (mm), comprimento da coluna (mm), tamanho de partícula(um).
Exemplo 7 Resolução de 6-cloro-3-feniI-indan-l-ona (IV) porCromatografia em Fluido Supercrítico
A resolução é realizada usando o sistema Berger Multigram IIPrep-SFC com uma coluna CHIRALPAK® AD-H, 20 mm de diâmetrointerno, 250 mm de comprimento, 5 um. Eluente: Etanol é usado comomodificador (20%), o fluxo é 50 mL/min, a pressão é 10.000 kPa, e a coluna émantida a 35°C. Detecção é realizada usando um detector UV a 230 nm. Umseparador Berger é usado para coleta de frações e descompressão. Oequipamento é controlado por programa de computador SFC separator. Osdois enantiômeros possuem os tempos de retenção de 3,9 min (IV) e 4,8 min(IVb). A cetona racêmica (IV) é injetada como uma solução em acetonitrila(55 g de (IV) em 800 mL de acetonitrila); 500 uL desta solução são injetadoscom intervalos de 132 segundos. Todas as frações contendo o composto (IVa)são combinadas e descomprimidas dando uma solução de (IVa) em etanol, etodas as frações contendo o composto (IVb) também são combinadas edescomprimidas.
O composto (IVa) é isolado por evaporação da solução em umevaporador rotativo, e secagem do resíduo em um forno a vácuo a 40°C.Rendimento de 25,6 g (47%) de sólido. Ponto de fusão de 110,8°C, RMN estáde acordo com a estrutura, [a]D20 +72,65° (c = 1,0, metanol). CHN calculadopara C15HnOCl: C 74,23, H 4,57; verificado: C 74,09, H 4,70 > 99% ee deacordo com a análise quiral.
O composto (IVb) é isolado na mesma maneira, dando 23,9 g(43%>) de sólido). Ponto de fusão de 110,6°C, RMN está de acordo com aestrutura, [a]D20 -70,33° (c = 1,0, metanol). CHN calculado para C15HuOCl:C 74,23, H 4,57; verificado: C 73,79, H 4,70. > 99% ee de acordo com aanálise quiral.
Exemplo 8 Síntese de (lS,3S)-6-cIoro-3-feniI-indan-l-oI (Va) por reduçãodo enantiômero puro (IVa)
(S)-6-cloro-3-fenil-indan-l-ona (IVa) (isolada como noexemplo 7) (23 g) é adicionada em porções pequenas em uma suspensão deboro-hidreto de sódio (1,6 g) em etanol (160 mL) a 3-5°C. Após a adição tersido finalizada, a mistura é permitida alcançar a temperatura ambiente. Amistura reacional é agitada por 2,75 horas, após isto ela é evaporada até asecura. O resíduo é dissolvido em uma mistura de água (150 mL) e acetato deetila (200 mL), as fases são separadas, e a fase aquosa é extraída com acetatode etila (100 mL). As fases orgânicas são combinadas, lavadas com água (100mL), secas com sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas até a secura. Oresíduo é recristalizado de heptanos (250 mL), dando 20,9 g (90%) de produtodo título como um sólido. Ponto de fusão de 108,9°C, RMN está de acordocom a estrutura, [a]D20 +48,30° (c = 1,0, metanol). CHN calculado paraC15H13OCI: C 73,26, H 5,35; verificado: C 73,55, H 5,29. > 99% ee de acordocom a análise quiral.
Exemplo 9 Síntese de (lS,3S)-3,5-dicloro-l-fenil-indano (VI, LG = Cl)
Uma solução de (lS,3S)-6-cloro-3-fenil-indan-l-ol (Va) (17 g)(sintetizado como no exemplo 8) em tetraidrofurano (130 mL) é esfriada comum banho de gelo. Cloreto de tionila (9,9 g) em tetraidrofurano (50 mL) éadicionado em gotas a 4-5°C, e então a mistura é agitada durante a noite natemperatura ambiente. Uma mistura de água e gelo (aproximadamente 25 mL)é adicionada, e agitação é continuada até que todo o gelo tenha se fundido. Asfases são separadas, e a fase orgânica é lavada duas vezes com bicarbonato desódio (5% em água, 25 mL). As fases aquosas são então combinadas,extraídas com a fase orgânica, e então extraídas com acetato de etila (50 mL).As fases orgânicas são então combinadas, secas com sulfato de magnésio,filtradas, e evaporadas até a secura usando um evaporador rotativo.Rendimento de 18,7 g (102%) de composto título como um óleo, queparcialmente se solidifica. O conteúdo de (lS,3R)-3,5-dicloro-l-fenil-indanoé 18% de acordo com RMN.
Exemplo 10 Síntese de trans-l-((lR,3S)-6-cloro-3-fenil-indan-l-iI)-3,3-dimetil-piperazina (Composto I)
Uma mistura de (lS,3S)-3,5-dicloro-l-fenil-indano (VI, LG =Cl) (18 g) (sintetizado como no exemplo 9), carbonato de potássio (20,8 g),2,2-dimetil-piperazina, e metil-etil-cetona (135 mL) é aquecida para refluxardurante a noite. Após esfriamento para a temperatura ambiente, dietil-éter(150 mL) e ácido clorídrico (1 M, 450 mL) são adicionados, e a mistura éagitada por uns minutos. As fases são separadas, e o pH na fase aquosa éajustado de 1 a 12 usando hidróxido de sódio (28%). A fase aquosa é extraídacom dietil-éter (duas vezes 170 mL). Todas as fases orgânicas sãocombinadas, secas com sulfato de magnésio, filtradas, e evaporadas usandoum evaporador rotativo. Rendimento de 20,7 g (89%) de composto títulocomo um óleo. O conteúdo de isômero eis é 19% de acordo com RMN.
Exemplo 11 Síntese de hidrogeno-fumarato de trans4-((lR,3S)-6-cloro-3-fenil-indan-l-il)-l,2,2-trimetil-piperazínio (IX)
trans-1 -((1 R,3 S)-6-cloro-3 -fenil-indan-1 -il)-3,3 -dimetil-piperazina (I, sintetizada como no exemplo 10) é agitada com ácido fórmico(15,2 mL) e formaldeído (37%) em água, 12,5 mL), e aquecida em um banhode óleo (temperatura de 110°C) por 1XA hora. Água é adicionada na misturareacional após esfriamento para a temperatura ambiente, e o pH é ajustadopara aproximadamente 14 com hidróxido de sódio (28%). O produto éextraído com dietil-éter e então acetato de etila, adicionando hidróxido desódio (28%) entre as extrações, se o pH se torna menor do que 12. As fasesorgânicas são combinadas, secas com sulfato de sódio, filtradas, e evaporadasaté a secura, usando um evaporador rotativo. Rendimento de 10,9 g (100%)de (IX) como um óleo, contendo 20% da forma eis de acordo com RMN.
O óleo (10 g) é aquecido com 1-propanol (150 mL), dandouma solução. Ácido fumárico (3,3 g) é adicionado, e aquecimento écontinuado até que tudo esteja dissolvido. A mistura é esfriada para atemperatura ambiente e semeada, deste modo o produto precipita. O sólido éisolado por filtração, lavado com uma quantidade pequena de 1-propanol, eseco em um forno a vácuo a 40°C. Rendimento de 6,85 g (52%). Ponto defusão de 193,3°C, RMN está de acordo com a estrutura, [ct]D20 -15,2° (c = 1,0,metanol). Contém 4% da forma eis de acordo com CE, os outros doisdiastereoisômeros não são detectados (i.e. o conteúdo é menor do que 1%).CHN calculado para C26H31N2O4CI: C 66,30, H 6,63, N 5,95; verificado: C65,96, H 6,61, N 6,61. > 98% ee de acordo com CE.
Exemplo 12 Síntese de (R)-6-cloro-3-fenil-indan-l-ona (TVb)enantiomérica pura por oxidação de (lR,3R)-6-cIoro-3-feniI-indan-l-ol(Vb)
Cloro-cromato de piridínio (66,1 g) é adicionado em umasolução de (lR,3R)-6-cloro-3-fenil-indan-l-ol (Vb) (isolado como noexemplo la) (50,0 g) em dicloro-metano (840 mL), e a mistura é agitada natemperatura ambiente por duas horas. A mistura é filtrada, e o resíduo no vasoé lavado duas vezes com dicloro-metano (200 mL), que também é usado paralavar a torta no filtro. Os filtrados combinados são evaporados até a secura,usando um evaporador rotativo. O resíduo é agitado com hidróxido de sódio(2 M, 1 L) e acetato de etila (750 mL) por Vi hora. As fases são separadas, e afase aquosa é extraída com acetato de etila (500 mL). As fases orgânicascombinadas são lavadas duas vezes com hidróxido de sódio (2 M, 250 mL), ecloreto de sódio 25% (250 mL). Então a fase orgânica é agitada com sulfatode magnésio (60 g), carvão (1,4 g), e gel de sílica 60 (0,06-0,2 mm, 5 g),filtrada, e evaporada até a secura usando um evaporador rotativo. O resíduo(31,5 g) recristalizado de 2-propanol (125 mL); o produto é isolado porfiltração e lavado com 2-propanol (40 mL). Secagem em um forno a vácuo a50°C dá 26,0 g (53%) do produto como um sólido. Ponto de fusão de 110,8°C,RMN está de acordo com a estrutura, [a]ü2° -75,6° (c = 1,0, metanol). CHNcalculado para C15H„OCl: C 74,23, H 4,57, N 0,00; verificado: C 73,89, H4,71, N 0,05. 99,2% ee de acordo com análise quiral.
A reação foi repetida duas vezes dando 48 g de produto com99,6% ee, e 48 g de produto com 98,9% ee, respectivamente.Exemplo 13 Seleção de bases para racemização de (R)-6-cloro-3-fenil-indan-l-ona (IVb)
As bases são da Aldrich: Butil-lítio (BuLi) catálogo no.18.617-1, terc-butil-lítio (tBuLi) catálogo no. 18.6189-8, terc-butóxido depotássio (KOtBu) catálogo no. 32.865-0, terc-butóxido de lítio (LiOtBu)catálogo no. 398195, terc-butóxido de sódio (NaOtBu) catálogo no. 35.927-0,bis(trimetil-silil)amida de lítio (LiHMDS) catálogo no. 225770, bis(trimetil-silil)amida de sódio (NaHMDS) catálogo no. 24.558-5, e bis(trimetil-silil)amida de potássio (KHMDS) catálogo no. 324671. Diisopropil-amida delítio é preparada a partir de diisopropil-amina (Sigma-Aldrich catalogo no.386465) e BuLi imediatamente antes do uso em cada experimento.
Os seguinte procedimento é típico para os experimentos eilustra o uso de LDA e o uso de duas bases diferentes:
Uma mistura de diisipropil-amina (437 uL) e tetraidrofurano(THF) (4 mL) é agitada sob nitrogênio e esfriada com um banho de gelo secoe acetona. Butil-lítio (BuLi) (1,6 M em hexanos, 1,60 mL) é adicionadodurante 5 minutos. Agitação é continuada por 10 minutos, e então o banho deesfriamento é substituído por um banho de água-gelo. Após agitação poroutros 10 minutos, uma solução de (R)-6-cloro-3-fenil-indan-l-ona (IVb)(sintetizada como no exemplo 12) (0,50 g) em THF (4 mL) é adicionada emgotas durante 5 minutos na solução de LDA ("a primeira base", base 1), eagitação no banho de água-gelo é continuada por V2 hora. Então BuLi (1,6 Mem hexanos) (1,61 mL) ("a segunda base", base 2) é adicionada em gotasdurante 5 minutos, depois agitação em banho de gelo-água é continuada por 2V2 horas, e então ácido clorídrico (4 M, 4 mL) é adicionado. Após agitação por10 minutos, as fases são separadas, e a fase aquosa é extraída com acetato deetila (duas vezes 10 mL). As fases orgânicas combinadas são lavadas comcloreto de sódio (25%, 10 mL), secas com sulfato de magnésio, filtradas, eevaporadas até a secura usando um evaporador rotativo. Rendimento de 0,47g (94%) de um óleo, a pureza química é de 83% de acordo com LC-MS, e oexcesso enantiomérico é 1% de acordo com a análise quiral.
A tabela abaixo resume os resultados obtidos:
<table>table see original document page 31</column></row><table>
1) Indicando o tempo para agitação a 0°C após tudo ter sido misturado.
2) Excesso enantiomérico; um sinal negativo indica, que IVa está em excesso,impurezas na amostra podem interferir com a análise.
3) LDA é preparada usando 2,50 equivalentes de diisopropil-amina e 2,25equivalentes de BuLi.4) LDA é preparada usando 1,50 equivalentes de diisopropil-amina e 1,25equivalentes de BuLi.
5) LDA é preparada usando 1,25 equivalentes de diisopropil-amina e 1,50equivalentes de BuLi.
6) Nestes experimentos, todo o BuLi - também a quantidade indicada comobase 2 - é adicionado desde o início dos experimentos, antes da adição decomposto P/b.
Exemplo 14 Aumento de escala da racemização de (R)-6-cloro-3-fenil-indan-l-ona (IVb)
As bases usadas são as mesmas como no exemplo 13.
Um procedimento representativo é como segue:Diisopropil-amina (6,25 g) é dissolvida em tetraidrofurano(THF) (160 mL), e a mistura é esfriada com um banho de gelo seco / águamantendo agitação sob nitrogênio. Butil-lítio (1,6 M em hexanos, 33 mL) éadicionado lentamente mantendo a temperatura abaixo de -60°C. Agitação écontinuada por 5 minutos no banho de gelo seco / água, que é entãosubstituído por um banho de gelo / água. A mistura é agitada por 10 minutos ade -10°C a 0°C, depois uma solução de (R)-6-cloro-3-fenil-indan-l-ona (IVb)(sintetizada como no exemplo 12) (10,0 g) em THF (80 mL) é adicionada
20 lentamente mantendo a temperatura abaixo de 5°C. Após agitação poraproximadamente Vi hora, butil-lítio (1,6 M em hexanos, 33 mL) é adicionadolentamente, mantendo a temperatura abaixo de 5°C. Após agitação a 0-5°Cpor 2 Vi horas, ácido clorídrico (4 M, 100 mL) é adicionado lentamente. Asfases são separadas, e a fase aquosa é extraída duas vezes com acetato de etila
25 (100 mL). As fases orgânicas combinadas são lavadas com cloreto de sódio25% (100 mL), e agitadas por 10 minutos com sulfato de magnésio (26 g),carvão (1 g), e gel de sílica (2,6 g). Após filtração, a fase orgânica éevaporada até a secura usando um evaporador rotativo. O resíduo érecristalizado de 2-propanol (40 mL). O produto é isolado por filtração,lavado com 2-propanol gelado (20 mL), e seco em fomo a vácuo a 50°Cdurante a noite. Rendimento de 5,85 g (60%). Ponto de fusão de 95,2°C,RMN está de acordo com a estrutura, [a]D20 -1,1° (c = 1,0, metanol). CHNcalculado para Ci5H„OCl: C 74,23, H 4,57; verificado: C 74,29, H 4,62. -1,0% ee de acordo com a análise quiral. Pureza de 97% de acordo com LC-MS.
Os resultados são resumidos na tabela abaixo:
<table>table see original document page 33</column></row><table>
1)Indicando o tempo para agitação a 0°C após tudo ter sido misturado.
2)} Excesso enantiomérico; um sinal negativo indica, que IVa está em excesso.
3) LDA é preparada usando 2,50 equivalentes de diisopropil-amina e 2,25equivalentes de BuLi.
4) LDA é preparada usando 1,50 equivalentes de diisopropil-amina e 1,25equivalentes de BuLi.
5) LDA é preparada usando 1,25 equivalentes de diisopropil-amina e 1,50equivalentes de BuLi.
6) Neste experimento, todo o BuLi - também a quantidade indicada como base2 - é adicionado desde o início do experimento, antes da adição de compostoIVb; i.e. 1,25 equivalentes de diisopropil-amina e um total de 2,50equivalentes de BuLi são usados.

Claims (39)

1. Método para fabricar um composto de fórmula I (CompostoI) ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de compreender converter umcomposto de fórmula IVa (Composto IVa) ao composto de fórmula I, no qualas fórmulas I e IVa são como segue:<formula>formula see original document page 34</formula>
2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de compreender converter o composto de fórmula IVa no álcool Vacorrespondente com configuração eis, no qual IVa e Va são como segue:
3. Método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelofato de converter o grupo álcool do cis-álcool de fórmula Va a um grupo desaída LG, resultando no composto de fórmula VI.
4. Método de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelofato de que LG é um halogênio, e.g. Cl ou Br, preferivelmente Cl, ou umsulfonato, e.g. um tosilato ou um mesilato.
5. Método de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizadopelo fato de que o Composto VI é precipitado de um solvente adequado.
6. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelofato de que LG é halogênio, e.g. Cl, e o solvente é um alcano, e.g. heptano.
7. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de3-6, caracterizado pelo fato de que o Composto VI é reagido com 2,2-dimetil-piperazina para obter o Composto I.
8. Método de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelofato de que o Composto I é precipitado como um sal.
9. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelofato de que o sal formado é um sal de fumarato, um sal de maleato ou um salde cloridrato do Composto I.
10. Método de acordo com a reivindicação 7, caracterizadopelo fato de que o Composto I é isolado como a base livre.
11. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de-3-10, caracterizado pelo fato de compreender:reagir o Composto VI com 2,2-dimetil-piperazina (VII) 1-protegida, na qual o PG é um grupo de proteção obtendo deste modo umcomposto de fórmula VIII; edesproteger o Composto VII para obter o Composto I,no qual o Composto VII e VIII são como segue:<formula>formula see original document page 35</formula>
12. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de-1-11, caracterizado pelo fato de que o composto IVa é obtido por resolução docomposto racêmico IV usando cromatografia quiral.
13. Método de acordo com a reivindicação 12, caracterizadopelo fato de que a citada cromatografia quiral é realizada usandocromatografia líquida quiral.
14. Método de acordo com a reivindicação 12 ou areivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a citada cromatografia quiralé realizada em uma fase estacionaria quiral.
15. Método de acordo com a reivindicação 14, caracterizadopelo fato de que a citada cromatografia quiral é realizada em uma coluna degel de sílica revestido com amilose modificada.
16. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizadopelo fato de que a citada cromatografia quiral é realizada em uma coluna degel de sílica revestido com amilose tris-[(S)-a-metil-benzil-carbamato].
17. Método de acordo com a reivindicação 16, caracterizadopelo fato de que para a citada cromatografia quiral um solvente é usadocompreendendo uma mistura de n-heptano e etanol, e opcionalmente N,N-dietil-amina.
18. Método de acordo com a reivindicação 12, caracterizadopelo fato de que a citada cromatografia quiral é realizada usandocromatografia em fluido sub- ou supercrítico, preferivelmente cromatografiaem fluido supercrítico.
19. Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizadopelo fato de que a citada cromatografia quiral é realizada em uma faseestacionaria quiral.
20. Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizadopelo fato de que a citada cromatografia quiral é realizada em uma coluna degel de sílica revestido com um polímero quiral, ou em uma coluna de gel desílica com um polímero quiral imobilizado, ou em uma coluna de gel de sílicacom um monômero quiral covalentemente ligado.
21. Método de acordo com a reivindicação 20, caracterizadopelo fato de que a citada cromatografia quiral é realizada em uma coluna degel de sílica revestido com amilose tris(3,5-dimetil-fenil-carbamato) ouamilose tris-[(S)-a-metil-benzil-carbamato], ou em uma coluna de gel desílica com amilose tris(3,5-dimetil-fenil-carbamato) imobilizado, ou em umacoluna de gel de sílica revestido com celulose tris(3,5-dimetil-fenil-carbamato) ou celulose tris(4-metil-benzoato) ou em uma coluna de gel desílica com 3,5-dimetil-benzoil-tetraidrofenantreno-amina covalentemente ligada.
22. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 20-21, caracterizado pelo fato de que a citada cromatografia quiral é realizada em uma coluna de gel de sílica revestida com amilose tris(3,5-dimetil-fenil-carbamato).
23. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 20-22, caracterizado pelo fato de que a citada cromatografia quiral é realizadacom um modificador selecionado do grupo de metanol, etanol, isopropanol,ou acetonitrila, opcionalmente contendo dietil-amina, opcionalmente 0,1% dedietil-amina.
24. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1-23, caracterizado pelo fato de compreender reciclar o Composto IVb porconversão de composto IV enantiomericamente enriquecido em composto IVessencialmente racêmico, onde IVb e IV são:
25. Método de acordo com a reivindicação 24, caracterizadopelo fato de que a racemização é obtida pelo uso de uma base ou de umamistura de duas ou mais bases.
26. Método de acordo com a reivindicação 24 ou 25,caracterizado pelo fato de que a racemização é obtida pelo uso de umequivalente ou mais de uma base não nucleofílica ("a primeira base"), seguidapela adição de uma quantidade catalítica, ou um equivalente ou mais damesma ou de outra base ("a segunda base").
27. Método para a conversão de composto IVbenantiomericamente enriquecido em composto IV essencialmente racêmico,caracterizado pelo fato de que IVb e IV são:<formula>formula see original document page 38</formula>e no qual a racemização é obtida pelo uso de um equivalente ou mais de umabase não nucleofílica, seguida pela adição de uma quantidade catalítica, ouum equivalente ou mais de mesma ou de outra base.
28. Método de acordo com a reivindicação 26 ou 27,caracterizado pelo fato de que a racemização é obtida pelo uso de umequivalente ou mais de uma base não nucleofílica ("a primeira base")selecionada do grupo consistindo de uma amida, preferivelmente umadialquil-amida, tal como mas não limitada a dietil-amida de lítio, diisopropol-amida de lítio, tetrametil-piperidida de lítio, adequadamente diisopropil-amidade lítio (LDA), ou uma bis-silil-amida de metal, tal como bis-silil-amida delítio, adequadamente bis(trimetil-silil)amida de lítio, ou um alcóxido de metal,tal como mas não limitado a metóxido de metal, etóxido de metal, terc-butóxido de metal, adequadamente alcóxido de metal alcalino,preferivelmente alcóxido de lítio, mais preferivelmente terc-butóxido de lítioseguido pela adição de uma quantidade catalítica, ou um equivalente ou maisde mesma ou de outra base ("a segunda base") selecionada do grupoconsistindo de uma amida, preferivelmente uma dialquil-amida, tal como masnão limitada a dietil-amida de lítio, diisopropil-amida de lítio, tetrametil-piperidida de lítio, adequadamente diisopropil-amida de lítio (LDA), ou umabis-silil-amida de metal, tal como bis(trimetil-silil)amida de metal alcalino, ouum alcóxido de metal, tal como mas não limitado a metóxido de metal,etóxido de metal, terc-butóxido de metal, adequadamente alcóxido de metalalcalino, preferivelmente alcóxido de potássio, mais preferivelmente terc-butóxido de potássio, ou um metal alquilado, adequadamente um alquil-metal, preferivelmente butil-lítio ou terc-butil-lítio, ou uma sua mistura.
29. Método de acordo com a reivindicação 28, caracterizadopelo fato de que a base não nucleofílica ("a primeira base") é selecionada dogrupo consistindo de diisopropil-amida de lítio (LDA), bis(trimetil-silil)amidade lítio (LiHMDS), ou terc-butóxido de lítio.
30. Método de acordo com a reivindicação 28, caracterizadopelo fato de que a "segunda base" é selecionada do grupo consistindo dediisopropil-amida de lítio (LDA), terc-butóxido de potássio, butil-lítio, outerc-butil-lítio.
31. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de-24-26 ou de acordo com qualquer uma das reivindicações de 27-30,caracterizado pelo fato de que a "primeira base" e a "segunda base" estãopresentes desde o início.
32. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de-24-31, caracterizado pelo fato de que o produto essencialmente racêmico (IV) é recristalizado de um solvente adequado, tal como álcool (e.g. um Ci_6-álcool), e.g. etanol ou 2-propanol ou uma sua mistura.
33. Composto (IVa), caracterizado pelo fato de possuir aseguinte estrutura:<formula>formula see original document page 40</formula>
34. Composto (IVb), caracterizado pelo fato de possuir aseguinte estrutura:<formula>formula see original document page 40</formula>
35. Composto de acordo com a reivindicação 33 ou 34,caracterizado pelo fato de estar substancialmente puro.
36. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1-8, ou de acordo com qualquer uma das reivindicações de 11-32,caracterizado pelo fato de que o Composto I é substituído pelo Composto IX,sendo que o Composto IX possui a fórmula:<formula>formula see original document page 40</formula>
37. Método de acordo com a reivindicação 36, caracterizadopelo fato de que o Composto IX é precipitado como um sal de succinato ouum sal de malonato do Composto IX.
38. Método de acordo com a reivindicação 37, caracterizadopelo fato de que o Composto IX é precipitado como um sal de succinatocristalino ou um sal de malonato cristalino.
39. Método de acordo com a reivindicação 38, caracterizadopelo fato de que o citado sal é formulado em uma composição farmacêutica.
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