MX2007009814A - Proceso para hacer trans-1-((1r,3s)-6-cloro-3-fenilindan-1-il)-3,3 -dimetilpiperazina. - Google Patents

Proceso para hacer trans-1-((1r,3s)-6-cloro-3-fenilindan-1-il)-3,3 -dimetilpiperazina.

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Christina Woehlk Nielsen
Christina Suteu
David Robin
Peter Broesen
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Abstract

Se describe un metodo para hacer trans-1-((1R,3S)-6-cloro-3- fenilindan-1-il)-3,3-dimetilpiperazina (formula I) y sales de la misma y un metodo similar para hacer 4-((1R,3S)-6-cloro-3-fenilindan -1-il)-1,2,2-trimetilpiperazina (formula IX) y sales de la misma, dicho metodo comprende la conversion de un compuesto de formula IVa en el compuesto de formula I o en el compuesto de formula IX, respectivamente (ver formulas).

Description

PROCESO PARA HACER TRANS-1- ( (IR, 3S) -6-CLORO-3-FENILI DAN-1-IL) - 3 , 3-DIMETILPIPERAZINA La presente invención se refiere a un proceso para hacer trans-1- ( ( 1R, 3S) -ß-cloro-3-fenilindan-l-il) -3, 3-dimetilpiperazina (Compuesto I) y sales de la misma.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El compuesto, que es el objeto de la presente invención (Compuesto I, trans-1- ( ( 1R, 3S) -6-cloro-3-fenilindan-1-il) -3, 3-dimetilpiperazina) tiene la fórmula general ( I) .
( El compuesto I y las sales del mismo, incluyendo una sal de fumarato y de maleato del mismo, y los usos médicos de los mismos, por ejemplo en esquizofrenia u otras enfermedades con síntomas sicóticos, se describen en PCT/DKO4/000546 ( O05/016901) . Según se describe en PCT/DK04/000546 los inventores han descubierto que el Compuesto I presenta gran afinidad por los receptores DI de dopamina (DA), los receptores D2 de DA y por los adrenoceptores alfal. Además, se descubrió que el Compuesto I es un antagonista en los receptores DI y D2 de dopamina y en los receptores 5-HT2a de serotonina. Según se describe también en PCT/DK04/000546, el Compuesto I es un inhibidor relativamente débil de CYP2D6 (o sea, potencial reducido para la interacción fármaco a fármaco) y tiene un efecto relativamente bajo en el intervalo QT en un modelo conejo (o sea, potencial reducido ' para introducir la prolongación del intervalo QT inducido por fármaco y la aparición de arritmias cardiacas fatales, torsade de pointes (TdP) , en humanos). Adicionalmente, la actividad antagonista de 5-HT2 del Compuesto I sugiere que el Compuesto I puede tener un riesgo relativamente bajo de efectos colaterales extrapiramidales . Las propiedades anteriormente señaladas, por ejemplo ensayos de vinculación (incluyendo receptores DI o D2 de DA • y alfa-1) , ensayos de eficacia (incluyendo receptores Di o D2 de DA, o 5-HT2A de serotonina) , inhibición de CYP2D6 e intervalo QT pueden determinarse según se describe en PCT/DK04/000546, véase en particular las páginas 19-24 de la sección "Ejemplo" en el texto de la solicitud PCT/DK04/000546 según se presentó. Además, los inventores han descubierto que el Compuesto I no indujo la distonia cuando se lo probó en cerdos sensibilizados al haloperidol, indicando que el Compuesto I no posee respuesta/riesgo EPS (síntomas extrapiramidales) en humanos . La PCT/DK04/000546 describe los siguientes usos médicos del Compuesto I: una enfermedad del sistema nervioso central, incluyendo psicosis, en particular esquizofrenia (por ejemplo síntomas positivos, negativos, y/o depresivos) u otras enfermedades que presentan síntomas sicóticos, tales como, por ejemplo Esquizofrenia, Trastorno Esquizofreniforme, Trastorno Esquizoafectivo, Trastorno Delusorio, Cuadro Sicótico Breve, Cuadro Sicótico Compartido, asi como otros desórdenes o enfermedades sicóticos que se presentan con síntomas sicóticos, por ejemplo manía en el trastorno bipolar. También se describe el uso del Compuesto I para el tratamiento de trastornos de ansiedad, desórdenes afectivos incluyendo depresión, disturbios del sueño, migraña, parkinsonismo neurolépticamente inducido, o adicción a la cocaína, adicción a la nicotina, adicción al alcohol y otros trastornos de adicción. Como se indica en PCT/DK04/000546 un grupo de compuestos estructuralmente relacionados con el Compuesto I, o sea, trans isómeros de 3-aril-l- (1-piperazinil) indanos sustituidos en la posición 2 y/o 3 del anillo de piperazina han sido descritos en EP 638 073; B0ges0 y otros en J. Med. Chem . , 1995, 38, 4380-4392 y Klaus P. B0ges0 en "Drug Hunting, the Medicinal Chemistry of l-Piperazino-3-phenylindans and Related Compounds", 1998, ISBN 87-88085-10-41. Por ejemplo, un compuesto enantiomérico puro correspondiente a la fórmula (I) pero distinto en que tiene un grupo W-metilo en vez de un N-hidrógeno en la piperazina ha sido descrito en B0ges0 y otros en J. Med. Chem . , 1995, 38, 4380-4392, véase la tabla 5, compuesto (-)-38. Ninguna de las anteriores referencias, aparte de PCT/DK04/000546, describe la forma enantiomérica específica anterior (Compuesto I) o el uso médico de la misma. El trans isómero en la forma del racemato del Compuesto I sólo aparece indirectamente descrito como un intermediario en la síntesis del compuesto 38 en B0ges0 y otros en J. Med. Chem . , 1995, 38, 4380-4392 mientras que el uso médico del Compuesto I o su racemato correspondiente no aparece. El Compuesto I aparece como un intermediario en PCT/DK04/000545 (WO05/016900) .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención en un aspecto se refiere a un nuevo proceso para la preparación de Compuesto I donde la quiralidad se presenta más temprano en el proceso de fabricación comparado con el proceso descrito en PCT/DK04/000546. La presentación de la quiralidad un paso más temprano es una ventaja porque el siguiente paso resulta más eficiente en términos de por ejemplo rendimiento de volumen, y consumo de reactivos y solventes y producción de menos desperdicio. En PCT/DK04/000546, la quiralidad se presenta resolviendo el intermediario racémico V que sigue, ya sea enzimáticamente o por HPLC quiral. Los inventores de la presente han desarrollado ahora una ruta de síntesis en la que el enantiómero de fórmula (I) se obtiene mediante una secuencia que comienza con IV enantiomérico puro, o sea, Compuesto IVa ( (S) -6-cloro-3-fenilindan-l-ona, véase más abajo). Así, en este proceso, el intermediario de fórmula IV se resuelve, por ejemplo por cromatografía quiral, para obtener el enantiómero de fórmula IVa. Además, los inventores de la presente han desarrollado un método para la racemización del enantiómero indeseado (Compuesto IVb, véase más abajo) , que entonces puede reutilizarse en la resolución. Esto tiene un impacto tremendo en la eficiencia de la síntesis total, dado que aumenta la eficiencia de los pasos previos a la resolución así como los subsiguientes. En consecuencia, el enantiómero de fórmula (I) puede obtenerse por un proceso que involucra los siguientes pasos: Se hace reaccionar bencilcianuro con 2,5-diclorobenzonitrilo en presencia de una base, convenientemente ter-butóxido de potasio (t-BuOK) en un solvente adecuado tal como 1, 2-dimetoxietano (DME), la reacción adicional con cloroacetato de metilo (MCA) produce un cierre espontáneo del anillo y una formación básica del compuesto de fórmula (II). El compuesto de fórmula (II) entonces se somete a hidrólisis acida para formar un compuesto de fórmula (III), convenientemente calentando en una mezcla de ácido acético, ácido sulfúrico y agua, y a continuación decarboxilación, por ejemplo, calentando el compuesto de fórmula (III) en un solvente adecuado, tal como tolueno con trietilamina o N-metil pirrolidin-2-ona (NMP) , para formar un compuesto de fórmula (IV) .
El compuesto de fórmula (IV) se resuelve para lograr el enantiómero deseado (fórmula IVa) para la síntesis ulterior de Compuesto I, y el enantiómero indeseado (fórmula IVb) que puede someterse a la racemización y reciclado: la resolución de IV puede, por ejemplo, realizarse usando cromatografía quiral, preferiblemente cromatografía líquida, o cromatografía fluida sub- o supercrítica. La cromatografía líquida quiral puede, por ejemplo, realizarse en una fase estacionaria quiral, convenientemente en una columna de gel de sílice con un polímero quiral inmovilizado, o preferiblemente en una columna de gel de sílice recubierta con un polímero quiral, por ejemplo una celulosa modificada o una amilosa modificada, tales como amilosa tris [ (S) -oí-metilbencilcarbamato] , preferiblemente una columna de gel de sílice recubierta con amilosa tris [(S)- -metilbencilcarbamato] . Para la cromatografía líquida quiral se usa un solvente adecuado, tal como, por ejemplo un alcohol (preferiblemente un alcohol C?_4) , un nitrilo, un éter, o un alcano (preferiblemente un alcano C5_?0) , o mezclas de los mismos, convenientemente etanol, metanol, iso-propanol, acetonitrilo, metil ter-butiléter o n-heptano o mezclas de los mismos, preferiblemente etanol o n-heptano o una mezcla de los mismos. Se pueden agregar modificadores ácidos o básicos al eluyente, por ejemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoracético, trietilamina, o N,W-dietilamina . La cromatografía fluida sub- o supercrítica puede, por ejemplo, realizarse en una fase estacionaria quiral, convenientemente en una columna de gel de sílice con un polímero quiral inmovilizado, o en una columna de gel de sílice recubierta con un polímero quiral, por ejemplo una amilosa modificada, tal como amilosa tris [ (S) -oí-metilbencilcarbamato] , o preferiblemente amilosa tris (3, 5-dimetilfenilcarbamato) , más preferiblemente amilosa tris (3, 5-dimetilfenilcarbamato) recubierta en gel de silice, o una celulosa modificada, tal como celulosa tris (4-metilbenzoato) , o preferiblemente celulosa tris (3, 5-dimetilfenilcarbamato) , más preferiblemente celulosa tris (3, 5-dimetilfenilcarbamato) recubierta en gel de sílice. Se pueden usar otros tipos de fases estacionarias quirales, por ejemplo las columnas del tipo Pirkle, adecuado en una columna de gel de sílice con 3, 5-dinitrobenzoil tetrahidrofenantren amina covalentemente ligada. Como eluyente para la cromatografía fluida sub- o supercrítica, se puede usar dióxido de carbono sub- o supercrítico, mejor aún dióxido de carbono supercrítico, que contenga un modificador. El modificador se selecciona de los alcoholes inferiores tales como metanol, etanol, propanol e isopropanol, o por ejemplo se puede usar acetonitrilo. Se puede agregar una amina, tal como dietilamina, opcionalmente 0.1% dietilamina, trietilamina, propilamina, y dimetil isopropilamina, y opcionalmente un ácido, tal como ácido fórmico, ácido acético y ácido trifluoracético. En otra modalidad de la invención el modificador se selecciona de los alcoholes inferiores tales como metanol, etanol, propanol e isopropanol, o por ejemplo se puede usar acetonitrilo, siempre y cuando el modificador sea compatible con la columna. La cromatografía quiral puede optimizarse usando tecnologías adecuadas, por ejemplo tecnología de lecho movedizo simulado (SMB) , o tecnología de fluido sub- o supercrítica (véase. G. B. Cox (ed.) Prepara tive Enan tioselective Croma tography (Cromatografía Enantioselectiva Preparatoria) , Blackwell Publishing Ltd., Oxford, Reino Unido, 2005). El compuesto de fórmula (IVa) entonces se reduce por ejemplo con un hidruro de metal complejo, tal como borohidruro, convenientemente con borohidruro de sodio (NaBH4) o tal como aluminiohidruro de litio, en un solvente, tal como un alcohol (por ejemplo un alcohol C?_5) , por ejemplo etanol o iso-propanol, y preferiblemente a una temperatura en el rango de aproximadamente -30° a +30°C, por ejemplo por debajo de 30°C, por debajo de 20°C, por debajo de 10° C, o preferiblemente por debajo de 5°C, para formar un compuesto de fórmula (Va) con configuración cis : El grupo alcohol del alcohol cis de fórmula (Va) se convierte en un grupo de partida adecuado, tal como, por ejemplo, un halógeno, por ejemplo Cl o Br, preferiblemente Cl, o un sulfonato, por ejemplo mesilato (metansulfonilato) o tosilato (4-toluensulfonilato) , convenientemente por reacción con un agente, tal como cloruro de tionilo, cloruro de mesil (metansulfonilo) o cloruro de tosil (4-toluensulfonilo) , en un solvente inerte, por ejemplo un éter, convenientemente tetrahidrofurano. El compuesto resultante tiene la fórmula (VI), donde LG es el grupo de partida: En una modalidad preferida, LG es Cl, o sea, el cis-cloruro de fórmula (Vía) : (Via) El Compuesto VI, por ejemplo con LG como cloro, se hace reaccionar entonces con 2, 2-dimetilpiperazina en un solvente adecuado, por ejemplo una cetona tal como, por ejemplo, metilisobutilcetona o metiletilcetona, preferiblemente metilisobutilcetona en presencia de una base, tal como por ejemplo, carbonato de potasio, para obtener el Compuesto I. Alternativamente, la porción piperazina de la molécula puede introducirse haciendo reaccionar el Compuesto VI con un compuesto de la siguiente fórmula (VII), donde PG es un grupo protector, tal como, pero no limitado a, por ejemplo fenilmetoxicarbonilo (a menudo llamado Cbz o Z) , ter-butiloxicarbonilo (a menudo llamado BOC) , etoxicarbonilo, o bencilo, obteniéndose así el compuesto de fórmula (VIII) siguiente. El Compuesto VIII es subsecuentemente desprotegido para dar el Compuesto I .
Otra modalidad de la invención se refiere a un método para la fabricación de un compuesto [Compuesto IX: 4- ( ( 1R, 3S) -6-cloro-3-fenilindan-l-il) -1, 2, 2-trimetilpiperazina] que tiene la siguiente fórmula (IX) o una sal del mismo: dicho método comprende: (i) fabricar el Compuesto I por un método de la presente invención, o sea, en particular a partir del Compuesto IVa; y (ii) convertir el Compuesto I en el Compuesto IX, preferiblemente por la metilación de la funcionalidad de la amina secundaria, convenientemente por alquilación reductiva usando agentes adecuados, tales como, por ejemplo, formaldehído, paraformaldehído, trioxano, o dietoxi metano (DEM) . El término alquilación reductiva se refiere a los reactivos antes mencionados en combinación con un agente reductivo, tal como ácido fórmico. En consecuencia, otra modalidad de la invención se refiere a los métodos tal como se describen en la presente para la fabricación de Compuesto I, donde el Compuesto I es "reemplazado" por el Compuesto IX. El Compuesto IX se describe genéricamente en EP 638 073 mientras que el enantiómero de fórmula (IX) ha sido descrito por B0ges0 y otros en J. Med. Chem . , 1995, 38, páginas 4380-4392, en la forma de la sal de fumarato, véase tabla 5, compuesto (-)-38. El Compuesto IX y un método para la fabricación de Compuesto IX a partir del Compuesto I, y las sales del Compuesto IX (en particular una sal cristalina de succinato y una sal cristalina de malonato) se describen además en PCT/DK2004/00545. Como se indicó más arriba, la invención también se refiere a un método para la fabricación de Compuesto I o Compuesto IX como se ilustra en la presente donde el Compuesto IVb se recicla de tal modo que puede usarse para la síntesis de Compuesto I o Compuesto IX, respectivamente, véase también la ilustración siguiente.
Compuesto I Es de notar que la racemización de compuesto IVb se puede conseguir usando distintos tipos de bases, por ejemplo una amida, preferiblemente una dialquilamida, por ejemplo, pero no limitado a, dietilamida de litio, diisopropilamida de litio, tetrametilpiperidida de litio, diisopropilamida de litio (LDA) adecuada, o una bis-sililamida de metal, por ejemplo, álcali bis (trimetilsilil) amida, o alcóxido de metal, por ejemplo, pero no limitado a, metóxido de metal, etóxido de metal, ter-butóxido de metal, convenientemente álcali alcóxido, preferiblemente alcóxido de potasio, muy preferiblemente ter-butóxido de potasio, o un alquilmetal, convenientemente un alquil-litio, preferiblemente butil-litio o ter-butil-litio . Luego de apagar la mezcla de reacción, se puede aislar la cetona racémica IV. La racemización se puede lograr además usando dos bases diferentes; también se pueden usar distintos tipos de bases no nucleofílicas como "la base primera" (base 1) , por ejemplo, una amida, preferiblemente una dialquilamida, por ejemplo, pero no limitado a, dietilamida de litio, diisopropilamida de litio, tetrametilpiperidida de litio, diisopropilamida de litio (LDA) adecuada, o una metal bis-sililamida, por ejemplo bis-sililamida de litio, convenientemente bis (trimetilsilil) amida de litio, o alcóxido de metal, por ejemplo, pero no limitado a, metóxido de metal, etóxido de metal, ter-butóxido de metal, convenientemente álcali alcóxido, preferiblemente alcóxido de litio, muy preferiblemente ter-butóxido de litio. Después de que la base primera (base 1) ha sido mezclada con la cetona, se agrega "la base segunda" (base 2) . Igual que con la base primera, se pueden usar distintos tipos de bases; por ejemplo una amida, preferiblemente una dialquilamida, por ejemplo, pero no limitado a, dietilamida de litio, diisopropilamida de litio, tetrametilpiperidida de litio, diisopropilamida de litio (LDA) adecuada, o una bis-sililamida de metal, por ejemplo álcali bis (trimetilsilil) amida, o un alcóxido de metal, por ejemplo pero no limitado a, metóxido de metal, etóxido de metal, ter-butóxido de metal, convenientemente álcali alcóxido, preferiblemente alcóxido de potasio, muy preferiblemente ter-butóxido de potasio, o un alquilmetal, mejor aún un alquil-litio, preferiblemente butil-litio o ter-butil-litio. Además, la racemización se puede obtener usando dos o más bases diferentes agregándolas desde el mismo principio, preferiblemente agregando dos bases diferentes desde el mismo principio . En otra modalidad de la invención la racemización se puede conseguir usando una base nucleofílica. Alternativamente, el alcohol racémico V puede resolverse por cromatografía quiral como se describe en PCT/DK04/000546, para obtener Va para la síntesis de Compuesto I, y Vb, que puede racemizarse y reutilizarse en la resolución como se indica en la siguiente ilustración. La racemización de Vb se obtiene por oxidación de Vb a IVb, por ejemplo usando clorocromato de piridinio (PCC), racemización de IVb a IV como se describió anteriormente, y luego reducción de IV a V del modo usual, como se describió más arriba.
Cuando se estudia la racemización en una escala de 10 g, se puede detectar una impureza como un subproducto mediante LC-MS (cromatografía liquida-espectroscopia de masa) ; el análisis de los datos sugieren que la impureza es un dímero de IV y/o los enantiómeros IVa y IVb. Los datos analíticos además indican que el dímero puede eliminar agua, dependiendo del procedimiento de elaboración. Un trabajo esmerado ha mostrado que la formación del dímero puede suprimirse apreciablemente por la selección cuidadosa de las condiciones de racemización, y el contenido del dímero en el producto puede además reducirse recristalizando el producto a partir de un solvente adecuado, por ejemplo un alcohol, preferiblemente etanol o 2-propanol. Durante la síntesis del Compuesto I algún cis diastereoisómero del Compuesto I (o sea, 1- ( ( 1S, 3S) -6-cloro-3-fenilindan-1-il) -3, 3-dimetilpiperazina) puede formarse como una impureza en el producto final. Esta impureza se debe principalmente a la formación de algo de la forma trans de (VI) (por ejemplo ( 1S, 3R) -3, 5-dicloro-l-fenilindan cuando LG es Cl) en el paso donde el Compuesto VI se forma. Por lo tanto, la impureza puede minimizarse por la cristalización de la forma cis deseada del Compuesto VI, a partir de la mezcla de trans y cis (VI) ; en el caso en que LG es Cl en el Compuesto VI, esto puede hacerse agitando la mezcla con un solvente adecuado, por ejemplo un alcano (alcano C5-?0) , tal como heptano, con lo cual la forma cis deseada de VI precipita y la forma trans indeseada del Compuesto VI va a la solución. La forma cis deseada del Compuesto VI (por ejemplo cuando LG es Cl) se aisla, por ejemplo, por filtración, y preferiblemente se lava con el solvente en cuestión y se seca. La forma cis del Compuesto I puede también eliminarse por precipitación de una sal adecuada de Compuesto I, por ejemplo una sal de clorhidrato o una sal de un ácido orgánico, tal como un diácido orgánico, convenientemente una sal de fumarato o una sal de maleato del compuesto de fórmula (I), opcionalmente seguido de una o más re-cristalizaciones, por ejemplo como se describe en PCT/DK2004/000546. La forma cis del Compuesto I puede también eliminarse por aislamiento del Compuesto 1 como la base libre de un solvente adecuado. La invención en otros aspectos también se refiere a los intermediarios como se describen en la presente para la síntesis del compuesto I, en particular los intermediarios IVa y IVb. En este contexto se sobreentiende cuando se especifica la forma estereoisomérica, que el estereoisómero es el principal constituyente. En particular, cuando se especifica la forma enantiomérica, entonces el compuesto tiene un exceso de enantiómeros del enantiómero en cuestión. En consecuencia, una modalidad de la invención se refiere al compuesto de fórmula (IVa), preferiblemente que tenga un exceso de enantiómeros de por lo menos 60% (60% de exceso de enantiómeros significa que la relación entre el Compuesto IVa y su enantiómero es 80:20 en la mezcla en cuestión), por lo menos 70%, por lo menos 80%, por lo menos 85%, por lo menos 90%, por lo menos 96%, preferiblemente por lo menos 98%. Una modalidad se refiere a Compuesto IVa sustancialmente puro Otra modalidad de la invención se refiere al compuesto de fórmula (IVb), preferiblemente que tiene un exceso de enantiómeros de por lo menos 60%. La invención en otro aspecto se refiere al compuesto l o a una sal del mismo (por ejemplo una sal de HCl, de fumarato o de maleato del mismo) obtenidos por un método de la invención, y el uso médico de los mismos, en particular para las indicaciones médicas que se dan a conocer en la presente, por ejemplo como un antipsicótico, tal como para esquizofrenia. También dentro del alcance de la invención se encuentra una composición farmacéutica de Compuesto I o una sal del mismo obtenida por un método de la invención. En el presente contexto, en particular para los usos farmacéuticos de Compuesto I, se sobreentiende que cuando se especifica la forma enantiomérica como en la fórmula (I), entonces el compuesto es de preferencia relativamente puro desde el punto de vista estereoquímico, preferiblemente el exceso de enantiómeros es por lo menos 60%, por lo menos 70%, y más preferiblemente por lo menos 80% (80% de exceso de enantiómeros significa que la relación entre I y su enantiómero es 90:10 en la mezcla en cuestión) por lo menos 90%, por lo menos 96%, o preferiblemente por lo menos 98%. En una modalidad preferida, el exceso de diastereómeros del Compuesto I es por lo menos 90% (90% de pureza diastereomérica significa que la relación entre el Compuesto I y la cis-1- (( 1S, 3S) -6-cloro-3-fenilindan-1-il) -3, 3-dimetilpiperazina es 95:5), por lo menos 95%, por lo menos 97%, o por lo menos 98%. En consecuencia, el proceso de la invención puede comprender un paso por el cual el Compuesto I o una sal del mismo se formulan en una composición farmacéutica. El compuesto, sal o composición de Compuesto I puede administrarse de cualquier modo adecuado por ejemplo oral, bucal, sublingual o parenteralmente, y el compuesto o sal puede presentarse de cualquier forma adecuada para dicha administración, por ejemplo en forma de tabletas, cápsulas, polvos, jarabes o soluciones o dispersiones para inyección. En una modalidad, el compuesto o sal de la invención se administra en forma de una entidad farmacéutica sólida, convenientemente como tableta o cápsula. También se conocen en el arte métodos para la preparación de preparaciones farmacéuticas sólidas. Las tabletas pueden, en consecuencia, prepararse mezclando el ingrediente activo con adyuvantes comunes, rellenos y diluyentes y subsecuentemente comprimir la mezcla en una máquina adecuada para tabletas. Ejemplos de adyuvantes, rellenos y diluyentes son el almidón de maíz, lactosa, talco, estearato de magnesio, gelatina, lactosa, gomas, y similares.
Cualquier otro adyuvante o aditivo tales como colorantes, aromatizantes, conservantes, etc. puede también usarse siempre y cuando sean compatibles con los ingredientes activos. Las soluciones para inyectar pueden prepararse disolviendo una sal de la invención y posibles aditivos en una porción del solvente para inyección, preferiblemente agua estéril, ajustando la solución al volumen deseado, esterilización de la solución y colocando en ampollas o frascos adecuados. Se puede agregar cualquier aditivo adecuado convencionalmente usado en el arte, tales como agentes tonicidad, conservantes, antioxidantes, agentes solubilizantes, etc. La dosis diaria del compuesto de fórmula (I) anterior, calculada como base libre, está convenientemente entre 1.0 y 160 mg/día, más adecuadamente entre 1 y 100 mg, por ejemplo preferiblemente entre 2 y 55 mg. El término "tratamiento" como se usa en la presente en conexión con una enfermedad o trastorno incluye también la prevención según el caso. La invención quedará ilustrada en los siguientes ejemplos no limitantes.
EJEMPLOS MÉTODOS ANALÍTICOS El exceso de enantiómeros de los compuestos (IV), (IVa) , y (IVb) se determina por cromatografía fluida supercrítica usando un Sistema de Cromatografía Fluida Supercrítica Gilson SF3, la detección se realiza usando un detector Gilson UV/VIS-831 a 254nm. Se usa ya sea una columna AD-H CHIRALPAK®, 0.46cm ID X 25cm L, a temperatura ambiente en las siguientes condiciones: Eluyente: se usa etanol con 0.1% dietilamina como modificador (30%) , el flujo es 3 ml/min, y la presión es 200 bar. El tiempo de retención de los dos enantiómeros es 2.36 min (IVa) y 2.99 min (IVb) , o una columna OD-H CHIRALCEL®, 0.46 cm ID X 25 cm L, a temperatura ambiente en las siguientes condiciones: Eluyente: se usa etanol (30%) como modificador, el flujo es 4 ml/min, y la presión es 200 bar. El exceso de enantiómeros del compuesto (Va) en el Ejemplo 8 se determina por cromatografía fluida supercrítica usando un Sistema de Cromatografía Fluida Supercrítica Gilson SF3 con una columna AD-H CHIRALPAK® AD-H, 0.46cm ID X 25cm L, a temperatura ambiente. Eluyente: se usa etanol con 0.1% dietilamina como modificador (30%), el flujo es 3 ml/min, y la presión es 200 bar. La detección se realiza usando un detector Gilson UV/VIS-831 a 254nm. El tiempo de retención de los dos enantiómeros es 2.41 min (Va) y 3.06 min (Vb) . El exceso de enantiómeros del compuesto (Va) en el Ejemplo la se determina por HPLC quiral usando una columna OD CHIRALCEL®, 0.46cm ID X 25 cm L, lOµm a 40°C. Se usa n-hexano/etanol 95:5 (vol/vol) como fase móvil a un promedio de flujo de 1.0 ml/min, la detección se realiza usando un detector UV a 220nm. El exceso de enantiómeros del compuesto (I) se determina por electroforesis capilar de sílice fusionada (CE) usando las siguientes condiciones: Capilar: 50µm ID X 48.5 cm L, buffer de barrido: 1.25mM ß ciclo dextrina en 25mM fosfato de dihidrógeno de sodio, pH 1.5, voltaje: 16kV, temperatura: 22°C, inyección: 40mbar durante 4 segundos, detección: detección por disposición de diodos de columna a 195nm, concentración de la muestra: 500µg/ml. En este sistema, el Compuesto I tiene un tiempo de retención de aproximadamente 10 min, y el otro enantiómero tiene un tiempo de retención de aproximadamente 11 min. El exceso de enantiómeros del compuesto (IX) se determina por electroforesis capilar de sílice fusionada (CE) usando las siguientes condiciones: Capilar: 50µm ID X 64.5 cm L, buffer de barrido: 3.0 mM ß ciclo dextrina y 10 mM hidroxipropil ß ciclo dextrina en 50 mM de fosfato de dihidrógeno de sodio, pH 1.5, voltaje: 15kV, temperatura: 22°C, inyección: 40mbar durante 4 segundos, detección: detección por disposición de diodos de columna a 192nm, concentración de la muestra: lOOµg/ml. En este sistema, el Compuesto IX tiene un tiempo de retención de aproximadamente 47 min, y el enantiómero tiene un tiempo de retención de aproximadamente 46 min. Los otros dos diastereoisómeros 4- (( IR, 3R) -6-cloro-3-fenil-indan-1- il) -1, 2, 2-trimetil-piperazina y 4- (( 1S, 3S) -6-cloro-3-fenil-indan-1-il) -1, 2, 2-trimetil-piperazina tienen tiempos de retención de aproximadamente 49 min y 52 min, respectivamente. Los espectros 1H RMN se registran a 500.13 MHz en un instrumento Bruker Avance AV-500 o un instrumento Bruker Avance DRX500, o a 250.13 MHz en un instrumento Bruker Avance DPX-250 o un instrumento Bruker AC 250. Se usa cloroformo (99.8%D) o dimetil sulfóxido (99.8%D) como solventes, y tetrametilsilano (TMS) como estándar de referencia interna. La relación cis/trans entre Compuesto I y IX se determina usando 1H RMN como se describe en B0ges0 y otros, J. Med. Chem . 1995, 38, 4380-4392 (página 4388, columna derecha) . La relación cis/trans de compuesto Vía se determina por 1H RMN en DMSO-d6, usando los integrales de la señal a 5.6 ppm para el cis isómero y la señal a 5.75 ppm para el trans isómero, o por •"? RMN en cloroformo, usando los integrales de la señal a 5.3 ppm para el cis isómero y la señal a 5.5 ppm para el trans isómero. En general se detecta un contenido de aproximadamente 1% del isómero indeseado por RMN. Los Puntos de fusión se miden usando Calorimetría Diferencial por Escaneo (DSC) . El equipo es un DSC-Q1000 TA-Instruments o un DSC-2920 TA- Instruments calibrado a 5o /min para dar el punto de fusión como valor inicial. Aproximadamente 2 mg de muestra se calientan a 5o /min en un recipiente ligeramente cerrado bajo flujo de nitrógeno.
El análisis elemental se realiza usando un analizador Vario El de fabricación Elementar para medir el contenido de C, H, y N. El valor dado es la media de dos determinaciones usando aproximadamente 4 mg cada una. La rotación óptica se mide usando un polarímetro Perkin Elmer modelo 241, la concentración es 1% en metanol a menos que se especifique lo contrario. La LC-MS se realiza usando una columna C-18 Waters Symmetry, 0.46cm ID X 3cm L, 3.5 µm, a 60 °C. El eluyente es un gradiente de (A) agua con 0.05% ácido trifluoracético y (B) acetonitrilo con 5% agua y 0.035% ácido trifluoracético, desde 90% A y 10% B a 100% B en 2 minutos; flujo 3 ml/min. La detección se realiza usando un detector Shimadzu a 254nm. El espectro de masa se registra en un espectrómetro de masa Sciex API300.
SÍNTESIS Sintesis de los materiales iniciales principales El Compuesto V se sintetiza a partir de IV por reducción con borohidruro de sodio (NaBH4) adaptando un método descrito en B0ges0 J. Med. Chem . 1983, 26, 935, usando etanol como solvente, y llevando a cabo la reacción a aproximadamente 0°C. Ambos compuestos están descritos en B0ges0 y otros J. Med. Chem . 1995, 38, 4380-4392. El Compuesto IV se sintetiza a partir de II usando los procedimientos generales descritos en Sommer y otros, J. Org. Chem . 1990, 55, 4822, que también describe II y la síntesis del mismo.
Ejemplo Oa: Sintesis de (S) -6-cloro-3-fenilindan-1-ona (IVa) y (R) -6-cloro-3-fenilindan -1-ona (IVb) mediante el uso de cromatografia quiral Se resuelve 6-cloro-3-fenilindan-1-ona (IV) racémica por cromatografía preparatoria, usando una columna AS-V CHIRALPAK®. Se usa una mezcla de n-heptano, etanol y AJE Ndietilamina como fase móvil, la detección se realiza usando un detector UV a 220nm. La cetona (IV) racémica se inyecta como una solución en el eluyente; se inyectan volúmenes adecuados de la solución a intervalos adecuados. Todas las fracciones, que contienen compuesto (IVa) con más de 98% de exceso de enantiómeros, se combinan y evaporan hasta secarse usando un evaporador rotativo. Todas las fracciones, que contienen compuesto (Ivb) o mezclas de compuestos (Iva) y (Ivb) se combinan y se evaporan hasta secarse usando un evaporador rotativo.
Ejemplo Ob: Sintesis de ®-6-cloro-3-fenilindan-l-ona (Ivb) enantiómero puro por oxidación de (IR, 3R) -6-cloro-3-fenilindan-1-ol (Vb) Se disuelve ( IR, 3R) -6-cloro-3-fenilindan-1-ol (Vb) aislado como en el ejemplo la (20g) en diclorometano (400 ml) y se agrega clorocromato de piridinio (PCC) (26.5 g) . La mezcla se agita durante V*Í hora a temperatura ambiente. La mezcla se filtra, y el residuo oleoso en el recipiente de reacción se lava con diclorometano. Las fracciones orgánicas combinadas se evaporan hasta secarse en un evaporador rotativo, proporcionando un aceite negro (25 g) . Se agregan acetato de etilo (200 ml) e hidróxido de sodio (2M en agua, 200 ml) . Las fases se separan, y la fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo (200 ml) . Las fases orgánicas combinadas se lavan tres veces con hidróxido de sodio (2M en agua, 100 ml) , dos veces con agua (100 ml) , y una vez con salmuera (100 ml) , y finalmente se secan con sulfato de sodio. La evaporación hasta secarse seguida de secado en un horno de vacío a 40°C proporciona 15 gramos de cristales. [OC]D20 -61O (c=1.0, metanol). ee =90% según el análisis quiral.
Ejemplo Oc: Racemización de (R) -6-cloro-3-fenilindan-1-ona (IVb) Se disuelve diisopropil amina (5.1 ml) en tetrahidrofurano seco (THF) (50 ml) y la solución se agita bajo nitrógeno con enfriamiento en un baño de acetona/hielo seco. Se agrega lentamente butil-litio (1.6 M en hexano, 22.6 ml) , luego de lo cual el baño de enfriamiento se reemplaza por un baño de hielo/agua. Después de agitar durante Y . hora, se agrega (R)-6-cloro-3-fenilindan-1-ona (IVb) sintetizada en el ejemplo 0b (7.05 g, 90% ee) , disuelta en THF seco (60 ml) , durante 30 minutos, y se continua la agitación sobre el baño de enfriamiento durante 17 minutos. Entonces se agrega ter-butóxido de potasio (1.0 M en THF, 28.8 ml) durante 17 minutos, y luego se continua la agitación durante otras dos horas en el baño de hielo/agua. La mezcla de reacción se apaga con ácido clorhídrico (4 M, 50 ml), y entonces se elimina el THF de la mezcla sobre el evaporador rotativo. Se agregan agua (200 ml) y dietiléter (350 ml) , y las fases se separan. La fase acuosa se extrae dos veces con dietiléter (200 ml, luego 100 ml) . Las fases orgánicas combinadas se lavan dos veces con agua (100 ml) , una vez con salmuera (100 ml) , y se secan con sulfato de sodio. La evaporación hasta secarse en un evaporador rotativo, seguida de secado en un horno de vacío a 40°C, proporciona 6.70g de un sólido rojo. [a]D20 -2.34° (c=1.0, metanol) . El producto tiene un exceso de enantiómeros de 2% según el análisis quiral, y contiene 6% del subproducto (véase texto principal) según HPLC. El producto sin purificar (4.99 g) es recristalizado a partir de etanol absoluto (40 ml) , proporcionando 3.71 g de un sólido rojo. [a]D20 -0.84° (c=1.0, metanol). Contiene 2.6% del subproducto (véase texto principal) según HPLC.
Ejemplo la: Sintesis de (1S,3S) -6-cloro-3-fenilindan-1-ol (Va) y (1R,3R) -6-cloro-3-fenil-indan-l-ol (Vb) mediante el uso de cromatografia quiral Se resuelve cis-6-cloro-3-fenilindan-1-ol (V) racémico (492 gramos) por cromatografía preparatoria, usando una columna AD CHIRALPAK®, lOcm ID X 50cm L, lOµm a 40°C. Se usa metanol como fase móvil a un promedio de flujo de 190 ml/min, la detección se realiza usando un Detector UV a 287nm. El alcohol racémico (V) es inyectado como una solución 50000 ppm en metanol; se inyectan 90 ml a intervalos de 28 min. Todas las fracciones, que contienen compuesto (Va) con más de 98% de exceso de enantiómeros, se combinan y se evaporan hasta secarse usando un evaporador rotativo, seguido de secado "in vacuo" a 40°C. Rendimiento: 220 gramos en forma de sólido. El análisis elemental y la RMN se conforman a la estructura, el exceso de enantiómeros es más alto que 98% según HPLC quiral, [a]D20 +44.5° (c=1.0, metanol). Además, las fracciones, que contienen compuesto (Vb) , se combinan y se evaporan hasta secarse, proporcionando 214g de (Vb) .
Ejemplo lb: Sintesis de (ÍS, 3S) -6-cloro-3-fenilindan-1-ol (Va) por reducción de (IVa) de enantiómero puro Se puede reducir (S) -6-cloro-3-fenilindan-1-ona (IVa) con borohidruro de sodio adaptando un método descrito en B0ges0 J. Med. Chem . 1983, 26, 935, usando etanol como solvente y realizando la reacción a aproximadamente 0°C, proporcionando compuesto (Va) .
Ejemplo 2: Sintesis de ( 1S, 3S) -3 , 5-dicloro-l-fenilindan (VI, LG=C1) Se disuelve cis- ( 1S, 3S) -6-cloro-3-fenilindan-1-ol (Va) (204 gramos) obtenido como se describe en el ejemplo la en THF (1500ml) y se enfría a -5°C. Se agrega por goteo descrito (119 gramos) como una solución en THF (500 ml) durante un periodo de 1 h. La mezcla se agita a temperatura ambiente hasta el día siguiente. Se agrega hielo (100 g) a la mezcla de reacción. Cuando el hielo se ha derretido, la fase acuosa (A) y la fase orgánica (B) se separan, y la fase orgánica B se lava dos veces con bicarbonato de sodio saturado (200 ml) . Las fases del bicarbonato de sodio se combinan con la fase acuosa A, se ajustan a un pH de 9 con hidróxido de sodio (28%), y se usan para lavar la fase orgánica B una vez más. La fase acuosa resultante (C) y la fase orgánica B se separan, y la fase acuosa C se extrae con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se combina con la fase orgánica B, se seca con sulfato de magnesio, y se evapora hasta secarse usando un evaporador rotativo, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite. Rendimiento: 240 gramos, que se usa directamente en el ejemplo 5. Relación cis/trans 77:23 según RMN.
Ejemplo 3: Sintesis de 3, 3-dimetilpiperazin-2-ona Se agitan carbonato de potasio (390 gramos) y etilendiamina (1001 gramos) con tolueno (1.50 1). Se agrega una solución de 2-bromoisobutirato de etilo (500 gramos) en tolueno (750 ml) . La suspensión se calienta a reflujo hasta el día siguiente, y se filtra. La torta filtrada se lava con tolueno (500 ml) . Los filtrados combinados (volumen 4.0 1) se calientan en un baño de agua y se destilan a 0.3 atm. Usando un aparato Claisen; primero se recogen 1200 ml de destilado a 35°C (la temperatura en la mezcla es 75°C) . Se agrega más tolueno (600 ml) , y se recogen otros 1200 ml de destilado a 76°C (la temperatura en la mezcla es 80°C) . Se agrega tolueno (750 ml) nuevamente, y se recogen 1100 ml de destilado a 66°C (la temperatura en la mezcla es 71°C) . La mezcla se agita en un baño de hielo y se induce por nucleación, con lo cual el producto precipita. El producto se aisla por filtración, se lava con tolueno, y se seca hasta el día siguiente en un horno de vacío a 50°C. Rendimiento: 171 g (52%) de 3,3-dimetilpiperazin-2-ona . RMN consistente con la estructura.
Ejemplo 4: Sintesis de 2 ,2-dimetilpiperazina Se calienta una mezcla de 3, 3-dimetilpiperazin-2-ona (8.28 kg, 64.6 mol) y tetrahidrofurano (THF) (60 kg) a 50-60°C, proporcionando una solución ligeramente impura. Se agita THF (50 kg) bajo nitrógeno, y se agrega LiAlH4 (250 g, en una bolsa plástica soluble) , que proporciona una lenta evolución de gas. Después de cesar la evolución del gas, se agrega más LiAlH4 (se usa un total de 3.0 kg, 79.1 mol), y la temperatura se eleva de 22°C a 50°C a causa de un exotermo. La solución de 3, 3-dimetilpiperazin-2-ona se agrega lentamente durante 2 horas a 41-59°C. La suspensión se agita durante otra hora a 59°C (temperatura de camisa 60°C) . La mezcla se enfría, y se agrega agua (3 1) durante dos horas, manteniendo la temperatura por debajo de 25°C (es necesario enfriar con una temperatura de camisa de 0°C) . Entonces se agrega hidróxido de sodio (15%, 3.50 kg) durante 20 minutos a 23°C, enfriamiento necesario. Se agrega más agua (9 1) durante media hora (enfriamiento necesario) , y la mezcla se agita hasta el día siguiente bajo nitrógeno. Se agrega agente de filtrado Celite (4 kg) , y la mezcla se filtra. La torta filtrada se lava con THF (40 kg) . Los filtrados combinados se concentran en el reactor hasta que la temperatura en el reactor es 70°C (temperatura de destilación 66°C) a 800 mbar. El remanente (12.8 kg) se vuelve a concentrar en un rotavapor a aproximadamente 10 1. Finalmente, la mezcla es destilada fraccionalmente a presión atmosférica, y el producto se recoge a 163-4°C. Rendimiento: 5.3 kg (72%). RMN cumple con la estructura.
Ejemplo 5: Sintesis de sal de maleato de hidrógeno de trans-1- ( ( IR, 3S) -6-cloro-3-fenilindan-l-il) -3, 3-dimetilpiperazinio (Compuesto I) Se disuelve cis- ( 1 S, 3S) -3, 5-dicloro-l-fenilindan (VI, LG=C1) (240 g) en butan-2-ona (1800 ml). Se agregan carbonato de potasio (272 g) y 2, 2-dimetilpiperazina (preparada en el ejemplo 4) (113 g) y la mezcla se calienta a temperatura de reflujo durante 40 h. A la mezcla de reacción se agregan dietiléter (2 1) y ácido clorhídrico (ÍM, 6 1) . Las fases se separan, y el pH en la fase acuosa se disminuye de 8 a 1 con ácido clorhídrico concentrado. La fase acuosa se usa para lavar la fase orgánica una vez más para asegurar que todo el producto está en la fase acuosa. Se agrega hidróxido de sodio (28%) a la fase acuosa hasta que el pH es 10, y la fase acuosa se extrae dos veces con dietiléter (2 1) . Los extractos de dietiléter se combinan, se secan con sulfato de sodio, y se evaporan hasta secarse usando un evaporador rotativo. Rendimiento: 251 gramos del compuesto del título en forma de un aceite. Relación cis/trans, 18:82 según RMN. El aceite sin purificar (aprox. 20 gramos) es purificado adicionalmente por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/etanol/trietilamina 90:5:5) seguido de evaporación hasta secarse en un evaporador rotativo. Rendimiento: 12 gramos del compuesto del título en forma de un aceite (relación cis/trans, 10:90 según RMN). El aceite se disuelve en etanol (100 ml) , y a esta solución se agrega una solución de ácido maleico en etanol a pH 3. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 16 horas, y el precipitado formado se recoge por filtración. Se reduce el volumen de etanol y se recoge otro lote de precipitado. Rendimiento: 3.5 gramos de sólido (no se detectó ningún cis isómero según RMN) del compuesto del título. Exceso de enantiómeros según CE es >99%. Punto de fusión 175-178 °C. RMN cumple con la estructura.
Ejemplo 6 : Condiciones de selección para la resolución de 6-cloro-3-fenilindan-l-ona (IV) por Cromatografia Fluida Súper Critica Se seleccionan una serie de columnas para lograr la resolución de (IV) usando un Sistema Gilson SF3 de Cromatografía Fluida Supercrítica. Eluyente: Se usan distintos solventes con contenido de 0.1% dietilamina como modificador (30%), el flujo es 4 ml/min, la presión es 200 bar, y la columna se mantiene a temperatura ambiente. La detección se realiza usando un detector Gilson UV/VIS-831 a 254nm. El tiempo de retención de los dos enantiómeros (RTi y RT2) y el ancho en medio peso de los dos picos (?i y ?2) se calculan usando software Gilson Unipoint, versión 3.2. La siguiente tabla proporciona la resolución (Rs) calculada para las columnas individuales con una serie de modificadores; Rs se calcula en base a la fórmula Rs = 2(RT2 - RT?)/(?? + ?2) aDiámetro interno (mm) , Longitud de columna (mm) , tamaño de partícula (µm) Ejemplo 7: Resolución de 6-cloro-3-fenilindan-l-ona (IV) por Cromatografia Fluida Súper Critica La resolución se realiza usando el sistema Berger Multigram II Prep-SFC con una columna AD-H CHIRALPAK®, 20 mm ID x 250 mm L, 5 µm. Eluyente: Se usa etanol como modificador (20%) , el flujo es 50 ml/min, la presión es 100 bar, y la columna se mantiene a 35°C. La detección se realiza usando un Detector UV a 230 nm. Se usa un separador Berger para recoger las fracciones y descomprimirlas. El equipo se controla con software SFC Pronto. Los dos enantiómeros tienen un tiempo de retención de 3.9 min (IVa) y 4.8 min (IVb). La cetona (IV) racémica se inyecta como una solución en acetonitrilo (55g de (IV) en 800 ml de acetonitrilo); 500 µl de esta solución se inyectan con intervalos de 132 segundos. Todas las fracciones que contienen compuesto (IVa) se combinan y descomprimen proporcionando una solución de (IVa) en etanol, y todas las fracciones que contienen compuesto (IVb) se combinan y descomprimen también. Se aisla Compuesto (IVa) evaporando la solución en un evaporador rotativo, y secando el residuo en un horno de vacío a 40°C. Rendimiento: 25.6 g (47%) de sólido. Punto de fusión 110.8° C, RMN conforma la estructura, [a]D20 +72.65° (c=1.0, metanol). CHN calculada para C?5HnOCl: C 74.23, H 4.57; se encontró: C 74.09, H 4.70. ee >99% según el análisis quiral. Se aisló Compuesto (IVb) del mismo modo, proporcionando 23.9 g (43%) de sólido. Punto de fusión 110.6°C, RMN conforma la estructura, [a]D20 -70.33 (c=1.0, metanol). CHN calculada para C?5HnOCl: C 74.23, H 4.57; se encontró: C 73.79, H 4.70. ee >99% según el análisis quiral.
Ejemplo 8: Sintesis de ( 1S, 3S) -6-cloro-3-fenilindan-1-ol (Va) por reducción de (IVa) enantiómero puro Se agrega ( S) -6-cloro-3-fenilindan-l-ona (IVa) (aislado como en el ejemplo 7) (23 g) en pequeñas porciones a una suspensión de borohidruro de sodio (1.6 g) en etanol (160 ml) a 3-5°C. Después de finalizar la adición, la mezcla se deja que alcance la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 2.75 horas, luego de lo cual se evapora hasta secarse. El residuo se disuelve en una mezcla de agua (150 ml) y acetato de etilo (200 ml), las fases se separan, y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo (100 ml) . Las fases orgánicas se combinan, se lavan con agua (100 ml) , se secan con sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan hasta secarse. El residuo es recristalizado a partir de heptanos (250 ml), proporcionando 20.9 g (90 %) del producto del título en forma de sólido. Punto de fusión 108.9°C, RMN se conforma a la estructura, [a]D20 +48.30° (c=1.0, metanol). CHN calculada para C?5H13OCl: C 73.62, H 5.35; se encontró: C 73.55, H 5.29. ee >99% según el análisis quiral.
Ejemplo 9: Sintesis de ( 1S, 3S) -3, 5-dicloro-l-fenilindan (VI, LG=C1) Se enfría una solución de ( 1S, 3S) -6-cloro-3-fenilindan-1-ol (Va) (17 g) (sintetizado como en el ejemplo 8) en tetrahidrofurano (130 ml) con un baño de hielo. Se agrega por goteo cloruro de tionilo (9.9 g) en tetrahidrofurano (50 ml) a 4-5°C, y entonces la mezcla se agita hasta el día siguiente a temperatura ambiente. Se agrega una mezcla de agua y hielo (aproximadamente 25 ml) , y se continúa la agitación hasta que todo el hielo se ha derretido. Las fases se separan, y la fase orgánica se lava dos veces con bicarbonato de sodio (5% en agua, 25 ml) . Las fases acuosas entonces se combinan, se extraen con la fase orgánica, y luego se extraen con acetato de etilo (50 ml) . Las fases orgánicas entonces se combinan, se secan con sulfato de magnesio, se filtran, y se evaporan hasta secarse usando un evaporador rotativo. Rendimiento: 18.7 g (102%) del compuesto del título en forma de un aceite, que se solidifica en parte. El contenido de ( ÍS, 3R) -3, 5-dicloro-l-fenilindan es 18% según RMN.
Ejemplo 10: Sintesis de trans-1- ( ( 1R, 3S) -6-cloro-3-fenilindan-l-il) -3 ,3-dimetilpiperazina (Compuesto I) Se calienta a reflujo una mezcla de ( 1S, 3S) -3,5-dicloro-1-fenilindan (VI, LG=C1) (18 g) (sintetizado como en el ejemplo 9), carbonato de potasio (20.8 g) , 2,2-dimetilpiperazina, y metiletilcetona (135 ml) hasta el día siguiente. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se agregan dietiléter (150 ml) y ácido clorhídrico (1 M, 450 ml) , y la mezcla se agita durante unos minutos. Las fases se separan, y el pH en la fase acuosa se ajusta de 1 a 12 usando hidróxido de sodio (28%) . La fase acuosa se extrae con dietiléter (dos veces 170 ml) . Todas las fases orgánicas se combinan, se secan con sulfato de magnesio, se filtran, y se evaporan usando un evaporador rotativo. Rendimiento: 20.7 g (89 %) del compuesto del título en forma de un aceite. El contenido del cis isómero es 19% según RMN.
Ejemplo 11: Sintesis de fumarato de hidrógeno de trans-4-( ( 1R, 3S) -6-cloro-3-fenilindan-l-il) -1,2,2-trimetilpiperazinio (IX) Se agita trans-1- ( ( 1R, 3S) -6-cloro-3-fenilindan-1-il) -3, 3-dimetilpiperazina (I, sintetizada como en el ejemplo 10) con ácido fórmico (15.2 ml) y formaldehído (37% en agua, 12.5 ml) , y se calienta en un baño de aceite (temperatura 110°C) durante hora. Se agrega agua a la mezcla de reacción después de enfriar hasta temperatura ambiente, y se ajusta el pH a aproximadamente 14 con hidróxido de sodio (28%) . El producto se extrae con dietiléter y luego acetato de etilo, agregándose hidróxido de sodio (28%) entre las extracciones, si el pH resulta inferior a 12. Las fases orgánicas se combinan, se secan con sulfato de sodio, se filtran, y se evaporan hasta secarse, usando un evaporador rotativo. Rendimiento: 10.9 g (100%) de (IX) en forma de un aceite, con un contenido de 20% de la forma cis según RMN. El aceite (10 g) se calienta con 1-propanol (150 ml) , proporcionando una solución. Se agrega ácido fumárico (3.3 g) y se continúa aplicando calor hasta que todo esté disuelto. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se induce por nucleación, con lo cual el producto se precipita. El sólido es aislado por filtración, se lava con una pequeña cantidad de 1- propanol, y se seca en un horno de vacío a 40°C. Rendimiento: 6.85 g (52%). Punto de fusión 193.3°C, RMN conforma la estructura, [ ]D20 -15.2° (c=1.0, metanol). Contiene 4% de la forma cis según CE, los otros dos diastereoisómeros no se detectan (o sea, el contenido resulta por debajo del 1%) . CHN calculada para C26H31N20C1 : C 66.30, H 6.63, N 5.95; se encontró: C 65.96, H 6.61, N 5.57. ee >98% según CE.
Ejemplo 12 : Sintesis de (R) -6-cloro-3-fenilindan-1-ona (IVb) enantiómero puro por oxidación de (IR, 3R) -6-cloro-3-fenilindan-l-ol (Vb) Se agrega clorocromato de piridinio (66.1 g) a una solución de ( IR, 3R) -6-cloro-3-fenil-indan-1-ol (Vb) (aislado como en el ejemplo la) (50.0 g) en diclorometano (840 ml) , y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla se filtra, y el residuo en el recipiente se lava dos veces con diclorometano (200 ml) , que se usa para lavar la torta filtrada también. Los filtrados combinados se evaporan hasta secarse, usando un evaporador rotativo. El residuo se agita con hidróxido de sodio (2 M, 1 1) y acetato de etilo (750 ml) durante *_> hora. Las fases se separan, y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo (500 ml) . Las fases orgánicas combinadas se lavan dos veces con hidróxido de sodio (2 M, 250 ml) , y 25 % de cloruro de sodio (250 ml) . Entonces la fase orgánica se agita con sulfato de magnesio (60 g) , carbón (1.4 g) , y gel de sílice 60 (0.06-0.2 mm, 5 g) , se filtra, y se evapora hasta secarse usando un evaporador rotativo. El residuo (31.5 g) es recristalizado a partir de 2-propanol (125 ml) ; el producto se aisla por filtración y se lava con 2-propanol (40 ml) . Secado en un horno de vacío a 50°C proporciona 26.0 g (53 %) del producto en forma de sólido. Punto de fusión 110.8°C, RMN se conforma la estructura, [a]D20 -75.6° (c=1.0, metanol). CHN calculada para C?5HuOCl : C 74.23, H 4.57, N 0.00; se encontró: C 73.89, H 4.71, N 0.05. ee =99.2% según el análisis quiral. La reacción se repitió dos veces proporcionando 48 g del producto con ee =99.6 %, y 48 g del producto con ee =98.9 %, respectivamente.
Ejemplo 13: Selección de bases para la racemización de (R) -6-cloro-3-fenil-indan-l-ona (IVb) Las bases usadas son de Aldrich: Butil-litio (BuLi) No. de catálogo 18.617-1, ter-butil-litio (tBuLi) No. de catálogo 18.619-8, ter-butóxido de potasio (KOtBu) No. de catálogo 32.865-0, ter-butóxido de litio (LiOtBu) No. de catálogo 398195, ter-butóxido de sodio (NaOtBu) No. de catálogo 35.927-0, bis (trimetilsilil) amida de litio (LiHMDS) No. de catálogo 225770, bis (trimetilsilil) amida de sodio (NaHMDS) No. de catálogo 24.558-5, y bis (trimetilsilil) amida de potasio (KHMDS) No. de catálogo 324671. La diisopropilamida de litio se elabora a partir de diisopropilamina (Sigma-Aldrich No. de catálogo 386464) y BuLi justo antes de usarse en cada experimento. El siguiente procedimiento es típico para los experimentos e ilustra el uso de LDA y el uso de dos bases diferentes : Se agita una mezcla de diisopropilamina (437 µl) y tetrahidrofurano (THF) (4 ml) bajo nitrógeno y se enfría en un baño de hielo seco y acetona. Se agrega butil-litio (BuLi) (1.6 M en hexanos, 1.60 ml) durante 5 minutos. Se continúa la agitación durante 10 minutos, y entonces el baño refrigerante se reemplaza por un baño hielo-agua. Después de agitar durante otros 10 minutos, se agrega por goteo una solución de (R)-6-cloro-3-fenilindan-1-ona (IVb) (sintetizada como en el ejemplo 12) (0.50 g) en THF (4 ml) durante 5 minutos a la solución de LDA ("la base primera", base 1) , y se continúa la agitación en el baño agua-hielo durante hora. Entonces se agrega por goteo BuLi (1.6 M en hexanos) (1.61 ml) ("la base segunda", base 2) durante 5 minutos, luego de lo cual se continúa la agitación en el baño hielo-agua durante 2 horas, y entonces se agrega ácido clorhídrico (4 M, 4 ml) . Después de agitar durante 10 minutos, las fases se separan, y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo (dos veces 10 ml) . Las fases orgánicas combinadas se lavan con cloruro de sodio (25 %, 10 ml), se secan con sulfato de magnesio, se filtran, y se evaporan hasta secarse usando un evaporador rotativo. Rendimiento: 0.47 g (94 %) de un aceite, la pureza química es 83 % según LC-MS, y el exceso de enantiómeros es 1 % según el análisis quiral.
La siguiente tabla resume los resultados obtenidos: 1) Indica el tiempo de agitación a 0°C después de que todo se ha mezclado. 2) Exceso de enantiómeros; un signo negativo indica que IVa está en exceso, las impurezas de la mezcla pueden interferir con el análisis. 3) LDA se prepara usando 2.50 equivalentes de diisopropilamina y 2.25 equivalentes de BuLi. ) LDA se prepara usando 1.50 equivalentes de diisopropilamina y 1.25 equivalentes de BuLi. 5) LDA se prepara usando 1.25 equivalentes de diisopropilamina y 1.50 equivalentes de BuLi. 6) En estos experimentos, todo el BuLi - también la cantidad indicada como base 2 - se agrega desde el comienzo de los experimentos, antes de la adición de compuesto IVb.
Ejemplo 14: Optimización de la racemización de (R) -6-cloro-3-fenil-indan-l-ona (IVb) Las bases usadas son las mismas del ejemplo 13. Un procedimiento representativo es el siguiente: Se disuelve diisopropilamina (6.25 g) en tetrahidrofurano (THF) (160 ml) , y la mezcla se enfría con un baño de hielo seco/acetona mientras se agita bajo nitrógeno. Se agrega butil-litio (1.6 M en hexanos, 33 ml) lentamente manteniendo la temperatura por debajo de -60°C. Se continúa la agitación durante 5 minutos en el baño de hielo seco/acetona, que entonces se reemplaza por un baño hielo/agua. La mezcla se agita durante 10 minutos a -10 hasta 0°C, luego de lo cual se agrega lentamente una solución de (R) -6-cloro-3-fenilindan-l-ona (IVb) (sintetizada como en el ejemplo 12) (10.0 g) en THF (80 ml) manteniendo la temperatura por debajo de 5°C. Después de agitar durante aproximadamente hora, se agrega lentamente butil-litio (1.6 M en hexanos, 33 ml) , manteniendo la temperatura por debajo de 5°C. Después de agitar a 0-5°C durante 2^ horas, se agrega lentamente ácido clorhídrico (4 M, 100 ml) . Las fases se separan, y la fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo (100 ml) . Las fases orgánicas combinadas se lavan con 25% cloruro de sodio (100 ml) , y se agitan durante 10 minutos con sulfato de magnesio (26 g) , carbón (1 g), y gel de sílice (2.6 g) . Después de la filtración, la fase orgánica se evapora hasta secarse usando un evaporador rotativo. El residuo es recristalizado a partir de 2-propanol (40 ml) . El producto es aislado por filtración, se lava con 2-?ropanol helado (20 ml), y se seca en el horno de vacío a 50°C hasta el día siguiente. Rendimiento: 5.85 g (60 %) . Punto de fusión 95.2°C, RMN conforma la estructura, [a]D20 -1.1° (c=1.0, metanol). CHN calculada para C?5HnOCl : C 74.23, H 4.57; se encontró: C 74.29, H 4.62. ee -1.0 % según el análisis quiral. Pureza 97 % según LC-MS.
Los resultados se resumen en la siguiente tabla: 11 Indica el tiempo de agitación a 0°C después de que todo se ha mezclado. ) Exceso de enantiómeros; un signo negativo indica que IVa está en exceso. 3) LDA se prepara usando 2.50 equivalentes de diisopropilamina y 2.25 equivalentes de BuLi. 41 LDA se prepara usando 1.50 equivalentes de diisopropilamina y 1.25 equivalentes de BuLi. 5) LDA se prepara usando 1.25 equivalentes de diisopropilamina y 1.50 equivalentes de BuLi. 6) En este experimento, todo el BuLi - también la cantidad indicada como base 2 - se agrega desde el comienzo del experimento, antes de la adición de compuesto IVb; o sea, 1.25 equivalentes de diisopropilamina y se usa un total de 2.50 equivalentes de BuLi.

Claims (39)

  1. REIVINDICACIONES 1. Método para la elaboración de un compuesto de fórmula I (Compuesto I) o una sal del mismo, dicho método comprende la conversión de un compuesto de fórmula IVa (Compuesto IVa) en el compuesto de fórmula I, caracterizado porque las fórmulas I y IVa son como sigue:
  2. 2. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende convertir el compuesto de fórmula IVa en el correspondiente alcohol Va con configuración cis, donde IVa y Va son como sigue:
  3. 3. Método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque comprende convertir el grupo alcohol del cis-alcohol de fórmula Va en un grupo de partida LG, que da como resultado el compuesto de fórmula VI.
  4. 4. Método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque LG es un halógeno, por ejemplo, Cl o Br, preferiblemente Cl, o un sulfonato, por ejemplo, un tosilato o un mesilato.
  5. 5. Método de conformidad con las reivindicaciones 3 o 4, caracterizado porque el Compuesto VI se precipita a partir de un solvente adecuado.
  6. 6. Método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque LG es un halógeno, por ejemplo, Cl, y el solvente es un alcano, por ejemplo, heptano.
  7. 7. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, caracterizado porque el Compuesto VI se hace reaccionar con 2, 2-dimetilpiperazina para obtener Compuesto I .
  8. 8. Método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el Compuesto I se precipita como una sal.
  9. 9. Método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la sal formada es una sal de fumarato, una sal de maleato o una sal de clorhidrato de Compuesto I.
  10. 10. Método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el Compuesto 1 es aislado como la base libre .
  11. 11. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 10, caracterizado porque comprende hacer reaccionar el Compuesto VI con 2, 2-dimetilpiperazina 1-protegida (VII), donde PG es un grupo de protección con lo cual se obtiene un compuesto de fórmula VIII; y desproteger el Compuesto VIII para obtener el Compuesto I, donde los Compuestos VII y VIII son como sigue:
  12. 12. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque el compuesto IVa se obtiene por resolución del compuesto IV racémico usando cromatografía quiral.
  13. 13. Método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque dicha cromatografía quiral se realiza usando cromatografía líquida quiral.
  14. 14. Método de conformidad con la reivindicación 12 o la reivindicación 13, caracterizado porque dicha cromatografía quiral se realiza en una fase estacionaria quiral.
  15. 15. Método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque dicha cromatografía quiral se realiza en una columna de gel de silice recubierta con amilosa modificada.
  16. 16. Método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque dicha cromatografía quiral se realiza en una columna de gel de sílice recubierta con amilosa tris-[(S)- -metilbencilcarbamato] .
  17. 17. Método de conformidad con la reivindicación 16 caracterizado porque para dicha cromatografía quiral se usa un solvente que comprende una mezcla de n-heptano y etanol, y opcionalmente N, N-dietilamina .
  18. 18. Método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque dicha cromatografía quiral se realiza usando cromatografía fluida sub- o supercrítica, preferiblemente cromatografía fluida supercrítica.
  19. 19. Método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque dicha cromatografía quiral se realiza en una fase estacionaria quiral.
  20. 20. Método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque dicha cromatografía quiral se realiza en una columna de gel de sílice recubierta con un polímero quiral, o en una columna de gel de sílice con un polímero quiral inmovilizado, o en una columna de gel de sílice con un monómero quiral covalentemente ligado.
  21. 21. Método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque dicha cromatografía quiral se realiza en una columna de gel de sílice recubierta con amilosa tris (3,5-dimetilfenilcarbamato) o amilosa tris [(S)-a-metilbencilcarbamato] , o en una columna de gel de sílice con amilosa tris (3, 5-dimetilfenilcarbamato) inmovilizada, o en una columna de gel de sílice recubierta con celulosa tris (3,5-dimetilfenilcarbamato) o celulosa tris (4-metilbenzoato) o en una columna de gel de sílice con 3, 5-dinitrobenzoil tetrahidrofenantrenamina covalentemente ligada.
  22. 22. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20 y 21, caracterizado porque dicha cromatografía quiral se realiza en una columna de gel de sílice recubierta con amilosa tris (3, 5-dimetilfenilcarbamato) .
  23. 23. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22, caracterizado porque dicha cromatografía quiral se realiza con un modificador seleccionado del grupo formado por metanol, etanol, isopropanol, o acetonitrilo, opcionalmente conteniendo dietilamina, opcionalmente 0.1% dietilamina.
  24. 24. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizado porque comprende reciclar el Compuesto IVb mediante la conversión de compuesto IVb enantioméricamente enriquecido en compuesto IV esencialmente racémico, donde IVb y IV son:
  25. 25. Método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la racemización se obtiene usando una base o una mezcla de dos o más bases.
  26. 26. Método de conformidad con las reivindicaciones 24 o 25, caracterizado porque la racemización se obtiene usando un equivalente o más de una base no nucleofílica ("la primera base") , seguida de adición de una cantidad catalítica, o un equivalente o más de la misma o de otra base ("la segunda base") .
  27. 27. Método para la conversión del compuesto IVb enantioméricamente enriquecido en compuesto IV esencialmente racémico, caracterizado porque IVb y IV son: y donde la racemización se obtiene usando un equivalente o más de una base no nucleofílica, seguida de adición de una cantidad catalítica o un equivalente o más de la misma o de otra base.
  28. 28. Método de conformidad con las reivindicaciones 26 o 27, caracterizado porque la racemización se obtiene usando un equivalente o más de una base no nucleofílica ("la primera base") seleccionada del grupo formado por una amida, preferiblemente una dialquilamida, tal como, pero no limitado a, dietilamida de litio, diisopropilamida de litio, tetrametilpiperidida de litio, diisopropilamida de litio (LDA) adecuada, o una bis-sililamida de metal, tal como bis-sililamida de litio, convenientemente bis (trimetilsilil) amida de litio, o un metal alcóxido, tal como, pero no limitado a, metóxido de metal, etóxido de metal, ter-butóxido de metal, convenientemente álcali alcóxido, preferiblemente alcóxido de litio, muy preferiblemente ter-butóxido de litio seguido de la adición de una cantidad catalítica, o un equivalente o más de la misma o de otra base ("la segunda base") seleccionada del grupo formado por una amida, preferiblemente una dialquilamida, tal como, pero no limitado a, dietilamida de litio, diisopropilamida de litio, tetrametilpiperidida de litio, diisopropilamida de litio (LDA) adecuada, o una bis-sililamida de metal, tal como álcali bis (trimetilsilil) amida, o un alcóxido de metal, tal como, pero no limitado a, metóxido de metal, etóxido de metal, ter-butóxido de metal, convenientemente álcali alcóxido, preferiblemente alcóxido de potasio, muy preferiblemente ter-butóxido de potasio, o un alquilmetal, convenientemente un alquil-litio, preferiblemente butil-litio o ter-butil-litio, o una mezcla de los mismos.
  29. 29. Método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque la base no nucleofílica ("la primera base") se selecciona del grupo formado por diisopropilamida de litio (LDA), bis (trimetilsilil) amida de litio (LiHMDS), o ter-butóxido de litio.
  30. 30. Método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque la "segunda base" se selecciona del grupo formado por diisopropilamida de litio (LDA) , ter-butóxido de potasio, butil-litio, o ter-butil-litio.
  31. 31. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 26 y cualquiera de las reivindicaciones 27 a 30, caracterizado porque "la primera base" y "la segunda base" están presentes desde el principio.
  32. 32. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 31, caracterizado porque el producto (IV) esencialmente racémico es recristalizado a partir de un solvente conveniente, tal como un alcohol (por ejemplo, un alcohol C?-6) por ejemplo, etanol o 2-propanol o una mezcla de los mismos.
  33. 33. Compuesto (IVa) que tiene la siguiente estructura :
  34. 34 Compuesto (IVb) que tiene la siguiente estructura:
  35. 35. Compuesto como se define en las reivindicaciones 33 o 34 que es sustancialmente puro.
  36. 36. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 32, caracterizado porque el Compuesto I se reemplaza por Compuesto IX, donde el Compuesto IX tiene la fórmula:
  37. 37. Método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el Compuesto IX se precipita como una sal de succinato o una sal de malonato de Compuesto IX.
  38. 38. Método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el Compuesto IX se precipita como una sal cristalina de succinato o una sal cristalina de malonato.
  39. 39. Método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque dicha sal está formulada en una composición farmacéutica.
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