JP2014501771A - ４−（（１ｒ，３ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンと１−（（１ｒ，３ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン，１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンとを分割するための方法 - Google Patents

４−（（１ｒ，３ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンと１−（（１ｒ，３ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン，１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンとを分割するための方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンおよび１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンならびにそれらの薬学的に許容可能な塩を製造するための分割方法に関する。

Description

本発明は、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンおよび１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンならびにそれらの薬学的に許容可能な塩を製造するための分割方法に関する。
本発明の化合物である４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン（Ｉ）および１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン（ＩＩ）（本明細書中以後、化合物（Ｉ）および（ＩＩ）と呼ぶ）は、それぞれ下記に示される分子構造を有する。
ピペラジン環の２および／または３位で置換された３−アリール−１−（１−ピペラジニル）インダンのｔｒａｎｓ異性体の一群は、国際公開第９３／２２２９３号およびKlaus P. Bogeso, Drug Hunting, the Medicinal Chemistry of 1-Piperazino-3-phenylindans and Related Compounds, 1998, ISBN 87-88085-10-4（例えば、表３，ｐ．４７および表９Ａ，ｐ．１０１の化合物６９を参照のこと）に記載されている。それらの化合物は、ドーパミンＤ１およびＤ２受容体ならびに５−ＨＴ２受容体に対して高親和性を有すると報告されており、統合失調症を含む中枢神経系のいくつかの疾患を処置するために有用であると示唆されている。
ラセミｔｒａｎｓ４−（（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンおよびラセミｔｒａｎｓ１−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンは、例えば、Bogeso et al., J. Med. Chem., 1995, 38, p. 4380-4392および国際公開第９３／２２２９３号に概説されている方法と同じように合成され得る。ラセミｔｒａｎｓ４−（（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンの分割による化合物（Ｉ）の製造は、Ｂｏｇｅｓｏ ｅｔ ａｌ．によってBogeso et al., J. Med. Chem., 1995, 38, p. 4380-4392に記載された。表５，化合物（−）−３８を参照のこと。記載されたプロセスは、エチルアセテート中での分割のために（＋）−ジトルオイル酒石酸を使用することを含み、化合物（Ｉ）は、フマル酸塩として単離される。
光学的に純粋な出発物質からの化合物（ＩＩ）の合成は、国際公開第２００５／０１６９００号、国際公開第２００５／０１６９０１号および国際公開第２００６／０８６９８４号に記載されている。Ｎ−アルキル化による化合物（ＩＩ）からの化合物（Ｉ）の合成は、国際公開第２００５／０１６９００号（ｐ．３１，実施例１２）に開示されている。化合物（ＩＩ）の結晶性酒石酸水素塩は、国際公開第２００６／０８６９８５号に開示されている。
Bogeso et al., J. Med. Chem., 1995, 38, p. 4380-4392では、化合物（Ｉ）が、インビトロでいくらかのＤ１選択性を示す強力なＤ１／Ｄ２アンタゴニストである一方で、インビボでは、Ｄ１およびＤ２アンタゴニストとして等効力であることが開示されている。この化合物はまた、強力な５−ＨＴ２アンタゴニストとして、およびα１アドレナリン受容体に対して高親和性を有すると記載されている。国際公開第２００５／０１６９０１号に開示されているように、化合物（ＩＩ）は、化合物（Ｉ）と類似の受容体プロファイルおよび薬理学的活性を示す。
国際公開第９３／２２２９３号 国際公開第２００５／０１６９００号 国際公開第２００５／０１６９０１号 国際公開第２００６／０８６９８４号 国際公開第２００６／０８６９８５号
Klaus P. Bogeso, Drug Hunting, the Medicinal Chemistry of 1-Piperazino-3-phenylindans and Related Compounds, 1998, ISBN 87-88085-10-4 Bogeso et al., J. Med. Chem., 1995, 38, p. 4380-4392
本発明者らは、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンおよび１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンの高収率および高鏡像体過剰率が、好適な鏡像異性的に純粋な酸および溶媒の慎重な選択によって、それぞれのラセミ体の分割によって得ることができることを見出した。
特に、対応するラセミ体から４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンを分割する場合に、本発明者らは、驚いたことに、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸または（Ｓ）−クロロホス（Chlorophos）と、２−ブタノン（ＭＥＫ）、エチルアセテート（ＥｔＯＡｃ）およびアセトニトリル（ＡＣＮ）からなる群から選択される溶媒との組み合わせが、高い鏡像体過剰率（ｅｅ）および良好な結晶化度をもたらすことを見出した。
同様に、対応するラセミ体から１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンを分割する場合に、本発明者らは、驚いたことに、ジイソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸または（Ｓ）−（＋）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジイルヒドロゲンホスフェートと、メタノール（ＭｅＯＨ）、エチルアセテート（ＥｔＯＡｃ）およびアセトニトリル（ＡＣＮ）からなる群から選択される溶媒との組み合わせが、高い鏡像体過剰率（ｅｅ）および良好な結晶化度をもたらすことを見出した。
本発明の分割方法は、（＋）−ジトルオイル酒石酸が、ラセミｔｒａｎｓ４−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンの分割のために使用される、Bogeso et al., J. Med. Chem., 1995, 38, p. 4380-4392に記載された分割方法によって得られる収率よりも著しく高い、少なくとも約３０％、ある特定の環境下では最大４５％超という収率を提供すると見出されている。
本発明が解決を目指している問題は、ラセミｔｒａｎｓ４−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンおよびラセミｔｒａｎｓ１−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン）からそれぞれの鏡像異性化合物である４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンおよび１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンへの分割である。好ましい実施形態において、鏡像体過剰率は、固相（分割）または液相（逆分割（reverse resolution））において、少なくとも約３０％である。好ましい実施形態において、鏡像異性化合物、すなわち、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンおよび１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンはそれぞれ、固相において結晶化する。
ラセミｔｒａｎｓ−４−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンの分割は、本発明によって含まれる酸および溶媒とは異なる酸および溶媒を選択することによっても試みられた。しかしながら、これらの選択肢は、その生成物の低い鏡像体過剰率を欠点として有する。
同様に、他の酸および溶媒を選択することによってラセミｔｒａｎｓ１−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン）の分割が試みられたが、同じ短所を有した。
したがって、簡潔には、本発明は、上記ラセミ体を、鏡像異性的に純粋な酸と溶媒中で混合するプロセスに関する。その混合物は、そのラセミ体および鏡像異性的に純粋な酸の溶液を得るために、必要に応じて適切な温度に加熱されてもよい。その後、例えば、冷却または蒸発によって、鏡像異性体の沈殿物が得られる場合があり、その沈殿物は、単離されて、必要に応じて乾燥されてもよい。その沈殿物の再結晶によって鏡像体過剰率が上昇し得ることは、本発明者らの経験から得た知見である。所望の鏡像異性体の収率および鏡像体過剰率を最適化するために、分割プロセス用の溶媒および条件、例えば、出発物質の化学量論および温度の選択が、利用され得る。
本発明は、ｔｒａｎｓ−４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジンの対掌体またはｔｒａｎｓ−１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンの対掌体が高ｅｅで結晶化される逆分割のプロセスも明らかに含む。逆分割の場合、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジンまたはｔｒａｎｓ−１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンを、例えば、塩または遊離塩基の形態で、液相から単離することができる。
定義
用語「ｔｒａｎｓ−４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジン」または「４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジン」は、鏡像異性体化合物（Ｉ）に対応する。
用語「ｔｒａｎｓ−４−（（１Ｓ，３Ｒ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジン」または「４−（（１Ｓ，３Ｒ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジン」は、化合物（Ｉ）の対掌体に対応する。
用語「ｔｒａｎｓ−１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン」または「１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン」は、鏡像異性体化合物（ＩＩ）に対応する。
用語「ｔｒａｎｓ−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン」または「１−（（１Ｓ，３Ｒ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン」は、化合物（ＩＩ）の対掌体に対応する。
本明細書中で使用されるとき、用語「ラセミｔｒａｎｓ４−（（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン」は、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジンおよび４−（（１Ｓ，３Ｒ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジンのラセミ体のことを指す。同じ原則が、「ラセミｔｒａｎｓ１−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン」に対して適用される。
本文脈において、「ラセミ体」は、重ね合わせることができない鏡像の等量混合物のことを指す。
本文脈において、用語「ｔｒａｎｓ−４−（６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン」、すなわち、いかなるその鏡像異性体型の特定の指摘（例えば、（＋）および（−）を用いるかまたはＲ／Ｓ表示法を用いて）も伴わないものは、２つの鏡像異性体である４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジンと４−（（１Ｓ，３Ｒ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジンとの混合物のことを指す。同じ原則が、「ｔｒａｎｓ−１−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン」に対して適用される。
本発明の文脈において、分割は、逆分割のプロセスも含むものとする。
本文脈において、「収率」は、そのプロセス中のラセミ体の塩の総質量に基づいて（base on）計算される；それにより、ラセミ体から出発したとき、純粋な鏡像異性体の最大収率は、５０％を超えるはずがないと理解される。
本明細書中に記載されるとき、化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）はそれぞれ、その化合物の任意の形態（例えば、その遊離塩基、薬学的に許容可能な塩、例えば、薬学的に許容可能な酸付加塩（例えば、コハク酸塩およびマロン酸塩）、その遊離塩基または塩の水和物または溶媒和化合物、ならびに無水の形態、非晶質の形態または結晶の形態）を明示していると意図されている。
本明細書中に記載されるとき、用語「鏡像異性的に純粋な酸」は、その酸の鏡像異性部分の少なくとも９５％が、一対の重ね合わせることができない鏡像の一方である酸と定義される。
本明細書中に記載されるとき、式ＩまたはＩＩの化合物の「薬学的に許容可能な塩」は、薬学的に許容可能な酸付加塩を含む。酸付加塩には、無機酸ならびに有機酸の塩が含まれる。好適な無機酸の代表的な例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸などが挙げられる。好適な有機酸の代表的な例としては、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、イタコン酸、乳酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、テオフィリン酢酸、ならびに８−ハロテオフィリン、例えば、８−ブロモテオフィリンなどが挙げられる。
本発明の文脈において、用語「分割」および「逆分割」は、ラセミ体をその２つの鏡像異性体に分離するプロセスのことを記載する。
本文脈において、「適切な温度」に加熱するとは、溶液を得るために適した温度（例えば、溶媒の還流温度までに限定される、室温より高い温度、例えば、４０℃超、例えば、４５℃超、例えば、５０℃超、例えば、５５℃超、例えば、６０℃超、例えば、６５℃超、例えば、７０℃超）に組成物を加熱することを指し示す。使用する溶媒に応じて、「適切な温度」は、還流温度を指し示すことがあり、すなわち、その組成物は、加熱還流される。
本文脈において、「還流」は、蒸気の凝縮、およびそれが発生した系にこの凝縮物を戻すことを含む手法である。
本文脈において、「再結晶」は、化合物を精製するための手順である。再結晶は、例えば、単溶媒再結晶、多溶媒再結晶または熱濾過再結晶によって行うことができる。
本文脈において、「鏡像体過剰率」は、ｅｅと省略され、ある化合物の各鏡像異性体のモル分率間の絶対差と定義される。
発明の詳細な説明
本発明は、溶媒の存在下での好適な鏡像異性的に純粋な酸によるｔｒａｎｓ−４−（（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンの分割を含む、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン（化合物（Ｉ））を製造するためのプロセスに関する。
したがって、本発明は、第１の実施形態（Ｅ１）において、溶媒の存在下での好適な鏡像異性的に純粋な酸によるｔｒａｎｓ−４−（（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンの分割を含む、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン（化合物（Ｉ））を製造するためのプロセスに関し、ここで、その鏡像異性的に純粋な酸は、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、（Ｓ）−クロロホス、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸および（Ｒ）−クロロホスからなる群から選択される。
（Ｅ１）の第２の実施形態（Ｅ２）において、溶媒は、Ｃ３−Ｃ８ケトン、酢酸のＣ１−Ｃ５エステル、プロピオン酸（propiotic acid）のＣ１−Ｃ５エステル、Ｃ１−Ｃ４アルコールおよびＣ２−Ｃ３ニトリルからなる群から選択される溶媒の１つ以上を少なくとも３０％含む。（Ｅ２）の好ましい実施形態において、溶媒は、Ｃ３−Ｃ８ケトン、酢酸のＣ１−Ｃ５エステル、プロピオン酸のＣ１−Ｃ５エステル、Ｃ１−Ｃ４アルコールおよびＣ２−Ｃ３ニトリルからなる群から選択される溶媒の１つ以上を少なくとも３５％以上（例えば、少なくとも４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または９５％または１００％）含む。
第３の実施形態（Ｅ３）において、実施形態（Ｅ１）または（Ｅ２）のいずれかのプロセスの溶媒は、２−ブタノン（ＭＥＫ）、エチルアセテート（ＥｔＯＡｃ）およびアセトニトリル（ＡＣＮ）からなる群から選択される。
実施形態（Ｅ１）、（Ｅ２）またはＥ（３）のいずれかのさらなる実施形態（Ｅ４）において、鏡像異性的に純粋な酸は、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸であり、かつ溶媒は、アセトニトリルであるか；または鏡像異性的に純粋な酸は、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸であり、かつ溶媒は、２−ブタノンであるか；または鏡像異性的に純粋な酸は、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸であり、かつ溶媒は、エチルアセテートであるか、または鏡像異性的に純粋な酸は、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸であり、かつ溶媒は、アセトニトリルであるか；または鏡像異性的に純粋な酸は、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸であり、かつ溶媒は、２−ブタノンであるか；または鏡像異性的に純粋な酸は、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸であり、かつ溶媒は、エチルアセテートである。
実施形態（Ｅ１）、（Ｅ２）またはＥ（３）のいずれかのさらなる実施形態（Ｅ５）において、鏡像異性的に純粋な酸は、（Ｓ）−クロロホスであり、かつ溶媒は、アセトニトリルであるか；または鏡像異性的に純粋な酸は、（Ｓ）−クロロホスであり、かつ溶媒は、２−ブタノンであるか；または鏡像異性的に純粋な酸は、（Ｓ）−クロロホスであり、かつ溶媒は、エチルアセテートであるか、または鏡像異性的に純粋な酸は、（Ｒ）−クロロホスであり、かつ溶媒は、アセトニトリルであるか；または鏡像異性的に純粋な酸は、（Ｒ）−クロロホスであり、かつ溶媒は、２−ブタノンであるか；または鏡像異性的に純粋な酸は、（Ｒ）−クロロホスであり、かつ溶媒は、エチルアセテートである。
実施形態（Ｅ１）、（Ｅ２）またはＥ（３）のいずれかの好ましい実施形態（Ｅ６）において、溶媒は、アセトニトリルであり、かつ鏡像異性的に純粋な酸は、（Ｓ）−クロロホスである。
実施形態（Ｅ１）、（Ｅ２）またはＥ（３）のいずれかの別の好ましい実施形態（Ｅ７）において、溶媒は、アセトニトリルであり、かつ鏡像異性的に純粋な酸は、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸である。
実施形態（Ｅ８）において、実施形態（Ｅ１）のプロセスは、
ａ）ｔｒａｎｓ−４−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンおよび鏡像異性的に純粋な酸を溶媒中で混合する工程；
ｂ）必要に応じて、得られた混合物を適切な温度に加熱することにより、ｔｒａｎｓ−４−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンおよび鏡像異性的に純粋な酸の溶液を得る工程；
ｃ）必要に応じて、ｂ）で得られた溶液を沈殿が生じるまで冷却する工程；
ｄ）工程ａ）、ｂ）またはｃ）で得られた沈殿物を単離する工程；
ｅ）必要に応じて、ｄ）で得られた沈殿物を乾燥する工程；
ｆ）工程ａ）、ｂ）またはｃ）で得られた沈殿物が、４−（（１Ｓ，３Ｒ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンの塩である場合、必要に応じて、工程ｄ）の後に得られた液体から適切な温度で４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンを単離する工程；
を含むことにより、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンまたはその塩、好ましくは、薬学的に許容可能な塩が得られる。必要に応じて、上記プロセスは、上記沈殿物が、工程ｄ）またはｅ）またはｆ）の後に再結晶されるその後の工程を含む。
先の実施形態Ｅ（１）〜Ｅ（８）のいずれかのプロセスの実施形態（Ｅ９）において、単離された４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンは、中間体である。
先の実施形態Ｅ（１）〜Ｅ（８）のいずれかのプロセスの実施形態（Ｅ１０）において、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンの形成された塩は、そのプロセスの最終産物である。
先の実施形態のいずれかの実施形態（Ｅ１１）において、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンの塩は、薬学的に許容可能な塩であり、ここで、その薬学的に許容可能な塩は、好ましくは、本願の定義の項における薬学的に許容可能な塩のリストから選択される。
実施形態（Ｅ９）の実施形態（Ｅ１２）において、単離された４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンは、溶媒に溶解されて薬学的に許容可能な塩として再結晶された塩の形態であり、ここで、その薬学的に許容可能な塩は、好ましくは、本願の定義の項における薬学的に許容可能な塩のリストから選択される。
実施形態（Ｅ８）のプロセスの実施形態（Ｅ１３）において、工程ｂ）の適切な温度は、約４０℃以上、例えば、約４５℃、好ましくは、約５０℃または約５５℃以上、例えば、約６０℃、例えば、約６５℃、例えば、約７０℃である。
実施形態（Ｅ８）のプロセスの工程ｃ）の実施形態（Ｅ１４）において、溶液は、約２５℃以下、例えば、約２０℃または１５℃、好ましくは、約１０℃以下、例えば、約５℃または０℃の温度に冷却される。
本発明は、溶媒の存在下での好適な鏡像異性的に純粋な酸によるｔｒａｎｓ−１−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンの分割を含む、１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン（化合物（ＩＩ））を製造するためのプロセスにも関する。
したがって、本発明は、実施形態（Ｅ１５）において、溶媒の存在下での好適な鏡像異性的に純粋な酸によるｔｒａｎｓ−１−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンの分割を含む、１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンを製造するためのプロセスに関し、ここで、その鏡像異性的に純粋な酸は、ジイソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸、ジイソプロピリデン−２−ケト−Ｄ−グロン酸、（Ｓ）−（＋）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジイルヒドロゲンホスフェート、（Ｒ）−（−）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジイルヒドロゲンホスフェート、（Ｒ）−クロロホス、（Ｓ）−クロロホス、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸およびショウノウ酸からなる群から選択される。
さらなる実施形態（Ｅ１６）において、溶媒は、Ｃ３−Ｃ８ケトン、酢酸のＣ１−Ｃ５エステル、プロピオン酸のＣ１−Ｃ５エステル、Ｃ１−Ｃ４アルコールおよびＣ２−Ｃ３ニトリルからなる群から選択される溶媒の１つ以上を少なくとも３０％含む。（Ｅ１６）の好ましい実施形態において、溶媒は、Ｃ３−Ｃ８ケトン、酢酸のＣ１−Ｃ５エステル、プロピオン酸のＣ１−Ｃ５エステル、Ｃ１−Ｃ４アルコールおよびＣ２−Ｃ３ニトリルからなる群から選択される溶媒の１つ以上を少なくとも３５％以上、例えば、少なくとも４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または９５％または１００％含む。
さらなる実施形態（Ｅ１７）において、実施形態（Ｅ１５）および（Ｅ１６）のいずれかのプロセスの溶媒は、２−ブタノン（ＭＥＫ）、エチルアセテート（ＥｔＯＡｃ）、メタノール（ＭｅＯＨ）およびアセトニトリル（ＡＣＮ）からなる群から選択される。
（Ｅ１５）のプロセスのさらなる実施形態（Ｅ１８）において、鏡像異性的に純粋な酸は、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸であり、かつ溶媒は、アセトニトリルであるか；または鏡像異性的に純粋な酸は、ジイソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸であり、かつ溶媒は、メタノールであるか；または鏡像異性的に純粋な酸は、ジイソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸であり、かつ溶媒は、アセトニトリルであるか；または鏡像異性的に純粋な酸は、（Ｓ）−（＋）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジイルヒドロゲンホスフェートであり、かつ溶媒は、エチルアセテートであるか；または鏡像異性的に純粋な酸は、（Ｓ）−クロロホスであり、かつ溶媒は、エチルアセテートであるか；または鏡像異性的に純粋な酸は、Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシンであり、かつ溶媒は、エチルアセテートであるか；または鏡像異性的に純粋な酸は、Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシンであり、かつ溶媒は、アセトニトリルであるか；または鏡像異性的に純粋な酸は、Ｄ−キナ酸であり、かつ溶媒は、エチルアセテートであるか；または鏡像異性的に純粋な酸は、（Ｒ）−クロロホスであり、かつ溶媒は、２−ブタノンであるか；または鏡像異性的に純粋な酸は、ショウノウ酸であり、かつ溶媒は、アセトニトリルであるか、または鏡像異性的に純粋な酸は、ジイソプロピリデン−２−ケト−Ｄ−グロン酸であり、かつ溶媒は、メタノールであるか；または鏡像異性的に純粋な酸は、ジイソプロピリデン−２−ケト−Ｄ−グロン酸であり、かつ溶媒は、アセトニトリルであるか；または鏡像異性的に純粋な酸は、（Ｒ）−（−）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジイルヒドロゲンホスフェートであり、かつ溶媒は、エチルアセテートであるか；または鏡像異性的に純粋な酸は、（Ｒ）−クロロホスであり、かつ溶媒は、エチルアセテートであるか；または鏡像異性的に純粋な酸は、Ｎ−アセチル−Ｄ−ロイシンであり、かつ溶媒は、エチルアセテートであるか；または鏡像異性的に純粋な酸は、Ｎ−アセチル−Ｄ−ロイシンであり、かつ溶媒は、アセトニトリルであるか；または鏡像異性的に純粋な酸は、Ｌ−キナ酸であり、かつ溶媒は、エチルアセテートであるか；または鏡像異性的に純粋な酸は、（Ｓ）−クロロホスであり、かつ溶媒は、２−ブタノンであるか；または鏡像異性的に純粋な酸は、ショウノウ酸であり、かつ溶媒は、アセトニトリルである。
（Ｅ１５）または（Ｅ１６）の好ましい実施形態（Ｅ１９）において、鏡像異性的に純粋な酸は、ジイソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸であり、かつ溶媒は、メタノールである。
（Ｅ１５）または（Ｅ１６）の好ましい実施形態（Ｅ２０）において、鏡像異性的に純粋な酸は、ジイソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸であり、かつ溶媒は、アセトニトリルである。
（Ｅ１５）または（Ｅ１６）の別の好ましい実施形態（Ｅ２１）において、鏡像異性的に純粋な酸は、（Ｓ）−（＋）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジイルヒドロゲンホスフェートであり、かつ溶媒は、エチルアセテートである。
実施形態（Ｅ２２）において、実施形態（Ｅ１５）または（Ｅ１６）のプロセスは、
ａ）ｔｒａｎｓ−１−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンおよび鏡像異性的に純粋な酸を溶媒中で混合する工程；
ｂ）必要に応じて、得られた混合物を適切な温度に加熱することにより、ｔｒａｎｓ−１−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンおよび鏡像異性的に純粋な酸の溶液を得る工程；
ｃ）必要に応じて、ｂ）で得られた溶液を沈殿が生じるまで冷却する工程；
ｄ）工程ａ）、ｂ）またはｃ）で得られた沈殿物を単離する工程；
ｅ）必要に応じて、ｄ）で得られた沈殿物を乾燥する工程；
ｆ）工程ａ）、ｂ）またはｃ）で得られた沈殿物が、１−（（１Ｓ，３Ｒ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンの塩である場合、必要に応じて、工程ｄ）の後に得られた液体から適切な温度で１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンを単離する工程；
を含むことにより、１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンまたはその塩、好ましくは、薬学的に許容可能な塩が得られる。必要に応じて、上記プロセスは、上記沈殿物が、工程ｄ）またはｅ）またはｆ）の後に再結晶されるその後の工程を含む。
さらなる実施形態（Ｅ２３）において、必要に応じて塩の形態の、実施形態（Ｅ１５）〜（Ｅ２２）のいずれかにおいて得られる単離された１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンは、メチル化されることにより、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンが得られる。
先の実施形態Ｅ（１５）〜Ｅ（２２）のいずれかのプロセスの実施形態（Ｅ２４）において、単離された１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンは、中間体である。
先の実施形態Ｅ（１５）〜Ｅ（２２）のいずれかのプロセスの実施形態（Ｅ２５）において、１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンの形成された塩は、そのプロセスの最終産物である。
先の実施形態Ｅ（１５）〜Ｅ（２２）のいずれかのプロセスの実施形態（Ｅ２６）において、１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンの塩は、薬学的に許容可能な塩であり、ここで、その薬学的に許容可能な塩は、好ましくは、本願の定義の項における薬学的に許容可能な塩のリストから選択される。
実施形態（Ｅ２４）の実施形態（Ｅ２７）において、単離された１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンは、溶媒に溶解されて薬学的に許容可能な塩として再結晶された塩の形態であり、ここで、その薬学的に許容可能な塩は、好ましくは、本願の定義の項における薬学的に許容可能な塩のリストから選択される。
実施形態（Ｅ２２）のプロセスの実施形態（Ｅ２８）において、工程ｂ）の適切な温度は、約４０℃以上、例えば、約４５℃、好ましくは、約５０℃または約５５℃以上、例えば、約６０℃、例えば、約６５℃、例えば、約７０℃である。
実施形態（Ｅ２２）のプロセスの工程ｃ）の実施形態（Ｅ２９）において、溶液は、約２５℃以下、例えば、約２０℃または１５℃、好ましくは、約１０℃以下、例えば、約５℃または０℃の温度に冷却される。
本明細書中に引用されるすべての参考文献は、本明細書中の別の箇所で行われる特定の文書の別個に提供されるいずれの援用にも関係なく、各文献が、個別にかつ具体的に参考として援用されると示され、その全体が本明細書中に示されたのと同程度に（法的に認められている最大の程度まで）、それらの全体が本明細書によって参考として援用される。
本発明を説明する文脈における、用語「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」ならびに類似の指示用語の使用は、別段本明細書中に示されないかまたは明らかに文脈に矛盾しない限り、単数と複数の両方を含むと解釈されるべきである。
別段示されない限り、本明細書中に提供されるすべての厳密値は、対応する近似値の代表的な値である（例えば、特定の因子または測定に関して提供されるすべての例示的な厳密値は、必要に応じて「約」で修飾される、対応する近似の測定値を提供するとも考えることができる）。用語（例えば、「含む（comprising）」、「有する」、「含む（including）」または「含む（containing）」）を用いた、本発明の任意の態様または態様の本明細書中でのあるエレメント（単数または複数）についての説明は、別段述べられていないかまたは明らかに文脈に矛盾しない限り、その特定のエレメント（単数または複数）「からなる」、その特定のエレメント（単数または複数）「から本質的になる」またはその特定のエレメント（単数または複数）「を実質的に含む」本発明の類似の態様または態様を支持すると意図されている（例えば、特定のエレメントを含むと本明細書中に記載される組成物は、別段述べられていないかまたは明らかに文脈に矛盾しない限り、そのエレメントからなる組成物も記載していると理解されるべきである）。
本発明は、以下の非限定的な例に例証される。
実験
［機器および方法の詳細］
［粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）］
ＣｕＫα線（４０ｋＶ，４０ｍＡ）、θ−２θゴニオメーターならびにＶ４の発散スリットおよび受光スリットを使用するＢｒｕｋｅｒ Ｄ８回折計、Ｇｅモノクロメーター、ならびにＬｙｎｘｅｙｅ検出器において、粉末Ｘ線回折パターンを収集した。この機器は、認定コランダム標準（ＮＩＳＴ１９７６）を使用して確認された性能である。データ収集のために使用されたソフトウェアは、Ｄｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＸＲＤ Ｃｏｍｍａｎｄｅｒ ｖ２．５．０であり、Ｄｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＥＶＡ ｖ１１．０．０．２またはｖ１３．０．０．２を使用して、データを解析および表示した。
サンプルを、受け取ったままの粉末を用いて平板試料として周囲条件下で走査した。そのサンプルを、研磨されたゼロバックグラウンド（５１０）シリコンウエハに切り込まれたくぼみに静かに充填した。解析中、サンプルをそれ自体の面で回転させた。データ収集の詳細は、以下である：
・角度範囲：２〜４２°２θ
・刻み幅：０．０５°２θ
・収集時間：０．５ｓ／工程
［核磁気共鳴（ＮＭＲ）］
１Ｈ ＮＭＲ
オートサンプラーを備え、ＤＲＸ４００コンソールで制御されるＢｒｕｋｅｒ４００ＭＨｚ機器において、ＮＭＲスペクトルを収集した。自動化された実験は、標準的なＢｒｕｋｅｒ充填実験を用い、Ｔｏｐｓｐｉｎ ｖ１．３とともに実行するＩＣＯＮ−ＮＭＲ ｖ４．０．４を使用して行った。非定型の分光法の場合、Ｔｏｐｓｐｉｎだけを使用することによってデータを取得した。
別段述べられない限り、ＤＭＳＯ−ｄ６においてサンプルを調製した。ＡＣＤ ＳｐｅｃＭａｎａｇｅｒ ｖ１２．００を使用して、オフライン解析を行った。
［示差走査熱量測定（ＤＳＣ）］
５０ポジションオートサンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００において、ＤＳＣデータを収集した。熱容量に対する較正は、サファイアを使用して行い、エネルギーおよび温度に対する較正は、認定インジウムを使用して行った。
典型的には、ピンホール付きアルミニウムパン中の０．５〜１．５ｍｇの各サンプルを、１０℃／分で２５℃から２５０〜３５０℃に加熱した。乾燥窒素をサンプルの上に５０ｍｌ／分でパージし続けた。
機器制御ソフトウェアは、Ａｄｖａｎｔａｇｅ ｆｏｒ Ｑ Ｓｅｒｉｅｓ ｖ２．８．０．３９２およびＴｈｅｒｍａｌ Ａｄｖａｎｔａｇｅ ｖ４．８．３であり、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｖ４．４Ａを使用してデータを解析した。
機器制御およびデータ解析のソフトウェアは、ＳＴＡＲｅ ｖ９．２０であった。
［熱重量分析（ＴＧＡ）］
１６ポジションオートサンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５００ ＴＧＡにおいて、ＴＧＡデータを収集した。認定アルメルおよびニッケルを使用して、この機器の温度較正を行った。典型的には、５〜１０ｍｇの各サンプルを、予め風袋計量されたアルミニウムＤＳＣパン上に充填し、１０℃／分で外界温度から２５０〜３５０℃に加熱した。窒素をサンプルの上に６０ｍｌ／分でパージし続けた。
機器制御ソフトウェアは、Ａｄｖａｎｔａｇｅ ｆｏｒ Ｑ Ｓｅｒｉｅｓ ｖ２．８．０．３９２およびＴｈｅｒｍａｌ Ａｄｖａｎｔａｇｅ ｖ４．８．３であり、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｖ４．４Ａを使用してデータを解析した。
［ＨＰＬＣによる化学的純度の測定］
ダイオードアレイ検出器を備え、ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎソフトウェアｖＢ．０２．０１−ＳＲ１を使用する、Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰ１１００シリーズシステムにおいて、下記に詳述される方法を使用して、純度解析を行った：
［ＨＰＬＣによるキラル純度の測定］
ダイオードアレイ検出器を備え、ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎ ｆｏｒ ＬＣ Ｒｅｖ．Ａ．０８．０３［８４７］を使用する、Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ １１００シリーズシステムにおいて、キラル純度を測定した。
［ＨＰＬＣ法：］
ｔｒａｎｓ−４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンのキラル純度を、上に記載したようなキラルＨＰＬＣクロマトグラフィーによって測定した。２つの鏡像異性体に対する保持時間は、（１Ｓ，３Ｒ）鏡像異性体に対しては８．５〜８．６分であり、化合物（Ｉ）に対しては１３．６〜１３．７分であった。
ｔｒａｎｓ−１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンのキラル純度を、上に記載したようなキラルＨＰＬＣによって測定した。２つの鏡像異性体に対する保持時間は、（１Ｓ，３Ｒ）鏡像異性体に対しては９．９〜１０．１分であり、化合物（ＩＩ）に対しては１６．１〜１６．４分であった。
各塩を遊離塩基化した後、キラルＨＰＬＣで解析した。濾過した固形塩（２〜３ｍｇ）を、ＲＴのＤＣＭ（０．４ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨの１Ｍ水溶液（０．２ｍＬ）を加えた。得られたＤＣＭ層を取り出し、減圧下で完全に蒸発（乾固）させた。得られた乾燥残渣（遊離塩基）をヘキサン／ＩＰＡ（９０：１０ｖ／ｖ）に溶解した後、キラルＨＰＬＣで解析した。
［実施例１：（Ｒ，Ｒ）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（Ｌ−ＢＤＴ）を用いた４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンの分割］
一般的手順：ラセミｔｒａｎｓ４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン（０．５ｇ，１．４ｍｍｏｌ）と（Ｒ，Ｒ）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（０．５ｇ，１．４ｍｍｏｌ）との混合物に、溶媒（５ｍＬ）を加え、その混合物を均一な溶液が得られるまで撹拌しながら温めた。その溶液を室温に冷却し、２４時間撹拌した。得られた固体を、濾過により取り出し、乾燥し、収量およびキラル純度を測定した（表１を参照のこと）。そのサンプルを、室温において２４時間、溶媒（５ｍＬ）に再スラリー化することによって精製した。次いで、そのサンプルを濾過して乾燥し、収量およびキラル純度を測定した。
［実施例２：４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン（Ｓ）−クロロホス塩，アセトニトリル］
ラセミｔｒａｎｓ４−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン（２００ｍｇ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に懸濁し、撹拌しながら５０℃に加熱した。室温（２０〜２５℃）のアセトニトリル（２ｍＬ）中に調製された（Ｓ）−クロロホスの懸濁液を、上記の遊離塩基の温かい懸濁液にゆっくり加えた（滴下した）。その系を、透明の溶液が得られるまで、撹拌しながら５０℃で放置した。５〜１０分後、その溶液に、１ｍｇ未満の結晶性ｔｒａｎｓ−４−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンモノ（Ｓ）−クロロホス塩を種結晶として加えた（seeded）（ｔｒａｎｓ−４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンのｅｅ＝９３％）。
沈殿が数分以内に始まり、得られた懸濁液にさらなるアセトニトリル（２ｍＬ）を加えた。
次いで、その系を０．１℃／分での５０℃から０℃の冷却勾配に供し、次いで、０℃で３時間保持した後、２℃／分で２５℃に加熱した。その懸濁液を、撹拌しながら２５℃で６５時間放置し、生成物を真空下で濾過した。得られた濾過したてのケークをアセトニトリル（２ｍＬ）で洗浄した後、室温のフード内で乾燥した。収量１５５．９ｍｇ（４３．８％）。２つの鏡像異性体の含有率は、ｔｒａｎｓ−４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン（Ｓ）−クロロホス塩のｅｅ＝９８．８％に対応する、（１Ｓ，３Ｒ）鏡像異性体＝０．６％および（１Ｒ，３Ｓ）鏡像異性体＝９９．４％であった。
乾燥生成物（１４５ｍｇ）を、室温（２０〜２５℃）のアセトニトリル（１ｍＬ）に撹拌しながら２日間懸濁し、固体を真空下で濾過した。得られた濾過したてのケークをアセトニトリル（０．５ｍＬ）で洗浄した後、室温のフード内で乾燥した。収量１３９ｍｇ（３９％）。
２つの鏡像異性体の含有率は、ｔｒａｎｓ−４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンモノ（Ｓ）−クロロホス塩のｅｅ＝９９．４％に対応する、（１Ｓ，３Ｒ）鏡像異性体＝０．３％および（１Ｒ，３Ｓ）鏡像異性体＝９９．７％であった。高分解能ＸＲＰＤによって、生成物の結晶性の性質が確かめられた。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、対イオンシグナルの積分値とｔｒａｎｓ−４−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンシグナルの積分値との比較によって確かめられた化学量論１：１のモノ−（Ｓ）−クロロホス塩と一致した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：０．６５（３Ｈ，ｓ），０．９２（３Ｈ，ｓ），１．２０−１．４０（７Ｈ，ｂｒ ｍ），１．９９（１Ｈ ｂｒ ｓ），２．３０−２．４２（１Ｈ，ｂｒ ｍ），２．５３−２．８２（５Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．１３（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．４９（１Ｈ，ｄｄ），４．０６（１Ｈ，ｄ），４．４５（２Ｈ，ｄｔ），５．５４（１Ｈ，ｄ），６．９７（１Ｈ，ｄ），７．１０（２Ｈ，ｄ），７．２１（１Ｈ，ｔｔ），７．２６−７．４２（７Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ），１０．８０（１Ｈ，ｂｒ ｄ）．
融点＝１９６〜１９８℃。化学的純度＝９８．６面積％。
［実施例３：４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンジベンゾイル−Ｌ−タルトレート，アセトニトリル］
ラセミｔｒａｎｓ４−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン（２００ｍｇ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に懸濁し、撹拌しながら５０℃に加熱した。
室温（２０〜２５℃）のアセトニトリル（３ｍＬ）中に調製されたジベンゾイル−Ｌ−酒石酸の溶液を、上記の遊離塩基の温かい懸濁液にゆっくり加えた（滴下した）。その系を、透明の溶液が得られるまで、撹拌しながら５０℃で放置した。５〜１０分後、その溶液に、１ｍｇ未満の結晶性ｔｒａｎｓ−４−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンモノジベンゾイル−Ｌ−タルトレートを種結晶として加えた（ｔｒａｎｓ−４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンのｅｅ＝７２．６％）。
次いで、その系を０．１℃／分での５０℃から０℃の冷却勾配に供し、次いで、０℃で３時間保持した後、２℃／分で２５℃に加熱した。
その懸濁液を、撹拌しながら２５℃で６５時間放置し、生成物を真空下で濾過した。得られた濾過したてのケークをアセトニトリル（３ｍＬ）で洗浄した後、室温のフード内で乾燥した。収量１８９ｍｇ（４７．０％）。２つの鏡像異性体の含有率は、ｔｒａｎｓ−４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンジベンゾイル−Ｌ−タルトレートのｅｅ＝８７．４％に対応する、（１Ｓ，３Ｒ）鏡像異性体＝６．３％および（１Ｒ，３Ｓ）鏡像異性体＝９３．７％であった。
乾燥生成物（１７５ｍｇ）を、２５℃のアセトニトリル（１ｍＬ）に撹拌しながら２日間懸濁し、固体を真空下で濾過した。得られた濾過したてのケークをアセトニトリル（１ｍＬ）で洗浄した後、室温のフード内で乾燥した。収量１５２ｍｇ（３７．８％）。
２つの鏡像異性体の含有率は、ｔｒａｎｓ−４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンモノジベンゾイル−Ｌ−タルトレート８）のｅｅ＝９０．８％に対応する、（１Ｓ，３Ｒ）鏡像異性体＝４．６％および（１Ｒ，３Ｓ）鏡像異性体＝９５．４％であった。高分解能ＸＲＰＤによって、生成物の結晶性の性質が確かめられた。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、対イオンシグナルの積分値とｔｒａｎｓ−４−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンシグナルの積分値との比較によって確かめられた化学量論１：１のモノ−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩と一致した。
融点＝１５５〜１５８℃。化学的純度＝９８．１面積％。
［実施例４：１−（（１Ｓ，３Ｒ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンジイソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロネート（gulonate），メタノール］
ラセミｔｒａｎｓ１−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン（２００ｍｇ）を、２５℃のメタノール（４ｍＬ）に撹拌しながら溶解した。
室温（２０〜２５℃）のメタノール（２ｍＬ）中に調製されたジイソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸一水和物（１７１．５ｍｇ）の溶液を、上記の遊離塩基の透明溶液にゆっくり加えた（滴下した）。
５〜１０分後、その溶液に、１ｍｇ未満の結晶性ｔｒａｎｓ−１−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンモノジイソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロネートを種結晶として加えた（ｔｒａｎｓ−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンのｅｅ＝９２．０％）。次いで、その系を０．１℃／分での２５℃から０℃の冷却勾配に供し、次いで、０℃で３時間保持した後、２℃／分で２５℃に加熱した。得られた懸濁液を、撹拌しながら２５℃で６５時間放置し、生成物を真空下で濾過した。得られた濾過したてのケークをメタノール（１ｍＬ）で洗浄した後、室温のフード内で乾燥した。収量７２．８ｍｇ（１９．６％）。２つの鏡像異性体の含有率は、ｔｒａｎｓ−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンジイソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロネートのｅｅ＝９６．２％に対応する、（１Ｒ，３Ｓ）鏡像異性体＝１．９％および（１Ｓ，３Ｒ）鏡像異性体＝９８．１％であった。
乾燥生成物（７０ｍｇ）を、２５℃のメタノール（０．５５ｍＬ）に撹拌しながら２日間懸濁し、固体を真空下で濾過した。得られた濾過したてのケークをメタノール（０．４ｍＬ）で洗浄した後、室温のフード内で乾燥した。収量５４ｍｇ（１４．５％）。
２つの鏡像異性体の含有率は、ｔｒａｎｓ−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンモノジイソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロネートのｅｅ＝９８．８％に対応する、（１Ｒ，３Ｓ）鏡像異性体＝０．６％および（１Ｓ，３Ｒ）鏡像異性体＝９９．４％であった。
高分解能ＸＲＰＤによって、生成物の結晶性の性質が確かめられた。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、対イオンシグナルの積分値とｔｒａｎｓ−１−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンシグナルの積分値との比較によって確かめられた化学量論１：１のモノジイソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロネート塩と一致した。
融点＝２０１〜２０３℃。化学的純度＝９７．７面積％。
［実施例５：１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンジイソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロネート，メタノール］
ラセミｔｒａｎｓ１−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン（４００ｍｇ）を、２５℃のメタノール（３ｍＬ）に撹拌しながら溶解した。
室温（２０〜２５℃）のメタノール（３ｍＬ）中に調製されたジイソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸一水和物（３４３．０ｍｇ）の溶液を、上記の遊離塩基の透明溶液にゆっくり加えた（滴下した）。
５〜１０分後、その溶液に、１ｍｇ未満の結晶性ｔｒａｎｓ−１−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンモノジイソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロネートを種結晶として加えた（ｔｒａｎｓ−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンのｅｅ＝９２．０％）。次いで、その系を０．１℃／分での２５℃から０℃の冷却勾配に供し、次いで、０℃で３時間保持した後、２℃／分で２５℃に加熱した。
得られた懸濁液を、撹拌しながら２５℃で６５時間放置し、生成物を真空下で濾過した。得られた濾過した固体を室温のフード内で乾燥した。収量２９０ｍｇ（３５％）。
２つの鏡像異性体の含有率は、ｔｒａｎｓ−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンジイソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロネートのｅｅ＝７３％に対応する、（１Ｒ，３Ｓ）鏡像異性体＝１３．５％および（１Ｓ，３Ｒ）鏡像異性体＝８６．５％であった。
得られた濾過した溶液（４．５１ｇ）を、フード内において室温で蒸発乾固させた。収量４１０ｍｇ（５５．２％）の乾燥残渣。
２つの鏡像異性体の含有率は、ｔｒａｎｓ−１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンジイソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロネートのｅｅ＝４７．６％に対応する、（１Ｓ，３Ｒ）鏡像異性体＝２６．２％および（１Ｒ，３Ｓ）鏡像異性体＝７３．８％であった。
後者の乾燥残渣（３５０ｍｇ）を、室温（２０〜２５℃）のメチル−ｔｅｒｔ−ブチル−エーテル（５ｍＬ）に撹拌しながら２４時間懸濁し、固体を真空下で濾過した。得られた濾過したてのケークをメチル−ｔｅｒｔ−ブチル−エーテル（０．５ｍＬ）で洗浄した後、室温のフード内で乾燥した。収量３０９ｍｇ（４１．６％）。
２つの鏡像異性体の含有率は、ｔｒａｎｓ−１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンモノジイソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロネートのｅｅ＝５５．８％に対応する、（１Ｓ，３Ｒ）鏡像異性体＝２２．１％および（１Ｒ，３Ｓ）鏡像異性体＝７７．９％であった。
高分解能ＸＲＰＤによって、生成物の結晶性の性質が確かめられた。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、対イオンシグナルの積分値とｔｒａｎｓ−１−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンシグナルの積分値との比較によって確かめられた化学量論１：１のモノジイソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロネート塩と一致した。
１３７℃を超えると分解が開始する。化学的純度＝９８．６面積％。
［実施例６：１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンジイソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロネート，アセトニトリル］
ラセミｔｒａｎｓ１−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン（２００ｍｇ）を、２５℃のアセトニトリル（４ｍＬ）に撹拌しながら溶解した。室温（２０〜２５℃）のアセトニトリル（３ｍＬ）中に調製されたジイソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸一水和物（１７１．５ｍｇ）の懸濁液を、ゆっくり加え（滴下し）、その懸濁液を、すべてのジイソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸が溶解するまで５０〜６０℃に加熱した。
その温かい溶液を冷却するために室温で放置した後、１ｍｇ未満の結晶性ｔｒａｎｓ−１−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンモノジイソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロネートを種結晶として加えた（ｔｒａｎｓ−１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンのｅｅ＝３３．１％）。
次いで、その系を撹拌しながら室温（２０〜２５℃）で２４時間放置し、固体沈殿物を真空下で濾過した。得られた濾過したてのケークをアセトニトリル（０．５ｍＬ）で洗浄した後、室温のフード内で乾燥した。収量９７．３ｍｇ（２６．２％）。
２つの鏡像異性体の含有率は、ｔｒａｎｓ−１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンジイソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロネートのｅｅ＝８９．８％に対応する、（１Ｓ，３Ｒ）鏡像異性体＝５．１％および（１Ｓ，３Ｒ）鏡像異性体＝９４．９％であった。
乾燥生成物（９０ｍｇ）を、室温のアセトニトリル（０．６ｍＬ）に撹拌しながら２４時間懸濁し、固体を真空下で濾過した。得られた濾過したてのケークをアセトニトリル（０．２ｍＬ）で洗浄した後、室温のフード内で乾燥した。収量８０．５ｍｇ（２１．７％）。
２つの鏡像異性体の含有率は、ｔｒａｎｓ−１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンモノジイソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロネートのｅｅ＝９７．４％に対応する、（１Ｓ，３Ｒ）鏡像異性体＝１．３％および（１Ｓ，３Ｒ）鏡像異性体＝９８．７％であった。
高分解能ＸＲＰＤによって、生成物の結晶性の性質が確かめられた。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、対イオンシグナルの積分値とｔｒａｎｓ−１−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンシグナルの積分値との比較によって確かめられた化学量論１：１のモノジイソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロネート塩と一致した。
１４３℃を超えると分解が開始する。化学的純度＝９８．６面積％。
［実施例７：１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン（Ｓ）−（＋）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジイルヒドロゲンホスフェート塩，エチルアセテート］
ラセミｔｒａｎｓ１−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン（２００ｍｇ）を５０℃のエチルアセテート（６ｍＬ）に撹拌しながら溶解した。
室温（２０〜２５℃）のエチルアセテート（３ｍＬ）中に調製された（Ｓ）−（＋）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジイルヒドロゲンホスフェート（２０４．３ｍｇ）の懸濁液を、上記の遊離塩基の温かい懸濁液にゆっくり加えた（滴下した）。その系を、その酸が完全に溶解するまで、撹拌しながら５０℃で放置した。
５〜１０分後、得られた透明の溶液に、１ｍｇ未満の結晶性ｔｒａｎｓ−１−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンモノ（Ｓ）−（＋）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジイルヒドロゲンホスフェート塩を種結晶として加えた（ｔｒａｎｓ−１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンのｅｅ＝８４．２％）。
沈殿が数分以内に始まり、得られた懸濁液にさらなるエチルアセテート（２ｍＬ）を加えた。
次いで、その系を０．１℃／分での５０℃から０℃の冷却勾配に供し、次いで、０℃で３時間保持した後、２℃／分で２５℃に加熱した。
その懸濁液を、撹拌しながら２５℃で６５時間放置し、生成物を真空下で濾過した。得られた濾過したてのケークをエチルアセテート（２ｍＬ）で洗浄した後、室温のフード内で乾燥した。収量１９０．５ｍｇ（４７．１％）。２つの鏡像異性体の含有率は、ｔｒａｎｓ−１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン（Ｓ）−（＋）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジイルヒドロゲンホスフェート塩のｅｅ＝９３％に対応する、（１Ｓ，３Ｒ）鏡像異性体＝３．５％および（１Ｒ，３Ｓ）鏡像異性体＝９６．５％であった。
乾燥生成物（１６５ｍｇ）を、２５℃のエチルアセテート（１．５ｍＬ）に撹拌しながら２日間懸濁し、固体を真空下で濾過した。得られた濾過したてのケークをエチルアセテート（１ｍＬ）で洗浄した後、室温のフード内で乾燥した。収量１４３ｍｇ（３５．４％）。
２つの鏡像異性体の含有率は、ｔｒａｎｓ−１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン（Ｓ）−（＋）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジイルヒドロゲンホスフェート塩のｅｅ＝９６．２％に対応する、（１Ｓ，３Ｒ）鏡像異性体＝１．９％および（１Ｒ，３Ｓ）鏡像異性体＝９８．１％であった。
高分解能ＸＲＰＤによって、生成物の結晶性の性質が確かめられた。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、対イオンシグナルの積分値とｔｒａｎｓ−１−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンシグナルの積分値との比較によって確かめられた化学量論１：１のモノ（Ｓ）−（＋）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジイルヒドロゲンホスフェート塩と一致した。
融解／分解＝３１８℃。化学的純度＝９９．９面積％。

Claims (11)

  1. 溶媒の存在下での鏡像異性的に純粋な酸によるｔｒａｎｓ−４−（（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンの分割を含む、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンまたはその塩を製造するためのプロセスであって、
    ここで、前記鏡像異性的に純粋な酸は、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、（Ｓ）−クロロホス、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸および（Ｒ）−クロロホスからなる群から選択される、プロセス。
  2. 前記溶媒が、Ｃ３−Ｃ８ケトン、酢酸のＣ１−Ｃ５エステル、プロピオン酸のＣ１−Ｃ５エステル、Ｃ１−Ｃ４アルコールおよびＣ２−Ｃ３ニトリルからなる群から選択される溶媒の１つ以上を少なくとも３０％含む、請求項１に記載のプロセス。
  3. 前記溶媒が、２−ブタノン、エチルアセテートおよびアセトニトリルからなる群から選択される、請求項１または２に記載のプロセス。
  4. 前記鏡像異性的に純粋な酸が、（Ｓ）−クロロホスであり、かつ前記溶媒が、アセトニトリルであるか；または前記鏡像異性的に純粋な酸が、（Ｓ）−クロロホスであり、かつ前記溶媒が、２−ブタノンであるか；または前記鏡像異性的に純粋な酸が、（Ｓ）−クロロホスであり、かつ前記溶媒が、エチルアセテートであるか；または前記鏡像異性的に純粋な酸が、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸であり、かつ前記溶媒が、アセトニトリルであるか；または前記鏡像異性的に純粋な酸が、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸であり、かつ前記溶媒が、２−ブタノンであるか；または前記鏡像異性的に純粋な酸が、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸であり、かつ前記溶媒が、エチルアセテートである、請求項１、２および３のいずれかに記載のプロセス。
  5. ａ）ｔｒａｎｓ−４−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンおよび前記鏡像異性的に純粋な酸を溶媒中で混合する工程；
    ｂ）必要に応じて、得られた混合物を適切な温度に加熱することにより、前記ｔｒａｎｓ−４−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンおよび前記鏡像異性的に純粋な酸の溶液を得る工程；
    ｃ）必要に応じて、ｂ）で得られた溶液を沈殿が生じるまで冷却する工程；
    ｄ）工程ａ）、ｂ）またはｃ）で得られた沈殿物を単離する工程；
    ｅ）必要に応じて、ｄ）で得られた沈殿物を乾燥する工程；
    ｆ）工程ａ）、ｂ）またはｃ）で得られた沈殿物が、４−（（１Ｓ，３Ｒ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンの塩である場合、必要に応じて、工程ｄ）の後に得られた液体から適切な温度で４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンを単離する工程；
    を含むことにより、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンまたはその塩、好ましくは、薬学的に許容可能な塩を得る、請求項１、２、３および４のいずれかに記載のプロセスであって、
    必要に応じて、前記プロセスは、前記沈殿物が、工程ｄ）またはｅ）またはｆ）の後に再結晶されるその後の工程を含む、プロセス。
  6. 溶媒の存在下での鏡像異性的に純粋な酸によるｔｒａｎｓ−１−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンの分割を含む１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンを製造するためのプロセスであって、
    ここで、前記鏡像異性的に純粋な酸は、ジイソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸、ジイソプロピリデン−２−ケト−Ｄ−グロン酸、（Ｓ）−（＋）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジイルヒドロゲンホスフェート、（Ｒ）−（−）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジイルヒドロゲンホスフェート、（Ｒ）−クロロホス、（Ｓ）−クロロホス、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸およびショウノウ酸からなる群から選択されるからなる群から選択される、プロセス。
  7. 前記溶媒が、Ｃ３−Ｃ８ケトン、酢酸のＣ１−Ｃ５エステル、プロピオン酸のＣ１−Ｃ５エステル、Ｃ１−Ｃ４アルコールおよびＣ２−Ｃ３ニトリルからなる群から選択される溶媒の１つ以上を少なくとも３０％含む、請求項６に記載のプロセス。
  8. 前記溶媒が、２−ブタノン、エチルアセテート、メタノールおよびアセトニトリルからなる群から選択される、請求項６または７に記載のプロセス。
  9. 前記鏡像異性的に純粋な酸が、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸であり、かつ前記溶媒が、アセトニトリルであるか；または前記鏡像異性的に純粋な酸が、ジイソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸であり、かつ前記溶媒が、メタノールであるか；または前記鏡像異性的に純粋な酸が、ジイソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸であり、かつ前記溶媒が、アセトニトリルであるか；または前記鏡像異性的に純粋な酸が、（Ｓ）−（＋）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジイルヒドロゲンホスフェートであり、かつ前記溶媒が、エチルアセテートであるか；または前記鏡像異性的に純粋な酸が、（Ｒ）−クロロホスであり、かつ前記溶媒が、２−ブタノンであるか；または前記鏡像異性的に純粋な酸が、ショウノウ酸であり、かつ前記溶媒が、アセトニトリルである、請求項５、６、７および８のいずれかに記載のプロセス。
  10. ａ）ｔｒａｎｓ−１−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンおよび前記鏡像異性的に純粋な酸を溶媒中で混合する工程；
    ｂ）必要に応じて、得られた混合物を適切な温度に加熱することにより、前記ｔｒａｎｓ１−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンおよび前記鏡像異性的に純粋な酸の溶液を得る工程；
    ｃ）必要に応じて、ｂ）で得られた溶液を沈殿が生じるまで冷却する工程；
    ｄ）工程ａ）、ｂ）またはｃ）で得られた沈殿物を単離する工程；
    ｅ）必要に応じて、ｄ）で得られた沈殿物を乾燥する工程；
    ｆ）工程ａ）、ｂ）またはｃ）で得られた沈殿物が、１−（（１Ｓ，３Ｒ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンの塩である場合、必要に応じて、工程ｄ）の後に得られた液体から適切な温度で１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンを単離する工程；
    を含むことにより、１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンまたはその塩、好ましくは、薬学的に許容可能な塩を得る、請求項６、７、８および９のいずれかに記載のプロセスであって、
    必要に応じて、前記プロセスは、前記沈殿物が、工程ｄ）またはｅ）またはｆ）の後に再結晶されるその後の工程を含む、プロセス。
  11. 請求項６、７、８、９または１０のいずれかに記載のプロセスによって得られるｔｒａｎｓ−１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンのメチル化を含む、ｔｒａｎｓ−４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンまたはその塩を製造するためのプロセス。
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