CN103429577A - 4-((1r,3s)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪和1-((1r,3s)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪的拆分方法 - Google Patents
4-((1r,3s)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪和1-((1r,3s)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪的拆分方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及用于制备4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基-哌嗪和1-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪及其药学上可接受的盐的拆分方法。
Description
发明领域
本发明涉及用于制备4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪和1-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪及它们的药学上可接受盐的拆分方法。
背景
本发明的化合物4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪(I)和1-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪(II)，在下文中被称为化合物(I)和(II)，具有下述相应的分子结构。
在哌嗪环的2位和/或3位被取代的一组3-芳基-1-(1-哌嗪基)茚满的反式异构体已经描述于WO 93/22293和Klaus P. B?ges?, Drug Hunting, the Medicinal Chemistry of 1-Piperazino-3-phenylindans and Related Compounds, 1998, ISBN 87-88085-10-4(参见例如47页表3和101页表9A中的化合物69)。所述化合物被描述成具有对多巴胺D1和D2 受体以及5-HT2 受体的高亲和力并且被建议用于治疗若干中枢神经系统的疾病，包括精神分裂症。
例如，可以类似于B?ges?等, J. Med. Chem., 1995, 38, 第4380-4392页和WO 93/22293中所概述方法来合成反式外消旋体4-((6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪和反式外消旋体1-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪。B?ges?等, J. Med. Chem., 1995, 38, 第4380-4392页中已经描述了通过对反式外消旋体4-((6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪的拆分来制备化合物(I)，见表5的化合物(-)-38。所描述的方法包括在乙酸乙酯中将(+)-二甲基苯甲酰酒石酸((+)-ditoluoyl tartaric acid)用于拆分，并且以富马酸盐的形态分离化合物(I)。
WO 2005/016900、WO 2005/016901和WO 2006/086984中已经描述了由光学纯的起始原料合成化合物(II)。WO 2005/016900(第31页，实施例12)中公开了通过N-烷基化而由化合物(II)合成化合物(I)。WO 2006/086985中已经公开了化合物(II)的结晶酒石酸氢盐。
B?ges?等, J. Med. Chem., 1995, 38, 第4380-4392页中公开了化合物(I)是强效D1/D2拮抗剂，其在体外显示一些D1选择性而在体内是与D1和D2的等效的拮抗剂。该化合物也被描述成是强效5-HT2 拮抗剂并且对α1肾上腺素受体具有高亲和力。如WO 2005/016901中所公开的，化合物(II)显示与化合物(I)相似的受体特性和药理活性。
发明内容
本发明人已发现：通过仔细选择合适的对映异构体纯的酸和溶剂来拆分它们相应的外消旋体，可以获得高收率和高对映异构体过量的4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪和1-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪。
具体地，就从相应的外消旋体中拆分4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪而言，本发明人已发现二苯甲酰-L-酒石酸或(S)-敌百虫与选自2-丁酮(MEK)、乙酸乙酯(EtOAc)和乙腈(ACN)的溶剂的组合获得了出人意料地高的对映异构体过量(ee)和良好的结晶性。
相应地，就从相应的外消旋体中拆分1-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪而言，本发明人已发现二异丙叉基-2-酮-L-古洛糖酸或(S)-(+)-1,1’-联萘-2,2’-二基磷酸氢酯与选自甲醇(MeOH)、乙酸乙酯(EtOAc)和乙腈(ACN)的溶剂的组合获得了出人意料地高的对映异构体过量(ee)和良好的结晶性。
已发现本发明的拆分方法提供至少大约30%的收率，在某些情况下最高达超过45%的收率，该收率显著高于通过B?ges?等, J. Med. Chem., 1995, 38, 第4380-4392页中所描述拆分方法获得的收率，其中将(+)-二甲基苯甲酰酒石酸用于反式外消旋体 4-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪的拆分。
通过本发明所解决的问题是将反式外消旋体4-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪和反式外消旋体1-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪)拆分成各自的对映异构体化合物：4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪和1-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪。在一个优选实施方案中，在固相(拆分)或者在液相(反义拆分)中对映异构体过量至少为大约30%。在一个优选实施方案中，在固相中分别将对映异构体化合物即4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪和1-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪进行结晶。
还试图通过除本发明所涵盖的那些酸和溶剂以外的其他选择来拆分反式外消旋体4-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪。然而，这些替代方法的缺点是产物中的低对映异构体过量。
同样地，也试图通过对具有相同缺点的酸和溶剂的其他选择来拆分反式外消旋体1-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪)。
因此，简单地说，本发明涉及在溶剂中将外消旋体与对映异构体纯的酸混合的方法。任选地，可将该混合物加热至适宜温度，以获得外消旋体和对映异构体纯的酸的溶液。随后可例如通过冷却或蒸发而获得对映异构体的沉淀物，然后可分离出该沉淀物并且任选地进行干燥。本发明人的经验是对沉淀物的重结晶可增大对映异构体过量。对用于拆分过程的溶剂和条件(例如温度和起始原料的化学计量)的选择可以用于优化期望的对映异构体的收率和对映异构体过量。
显然本发明还涵盖反义拆分的方法，其中以高ee对反式-4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪的对映体或者反式-1-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪的对映体进行结晶。在反义拆分的情况下，可以从液相中分离出4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪或者反式-1-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪，例如以盐或游离碱的形态分离。
定义
术语“反式-4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪”或“4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪”相当于对映异构体化合物(I)。
术语“反式-4-((1S,3R)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪”或“4-((1S,3R)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪”相当于化合物(I)的对映体。
术语“反式-1-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪”或“1-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪”相当于对映异构体化合物(II)。
术语“反式-1-((1S,3R)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪”或“1-((1S,3R)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪”相当于化合物(II)的对映体。
如本文中所使用的，术语“反式外消旋体4-((6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪”是指4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪和4-((1S,3R)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪的外消旋体。同样的原理适用于“反式外消旋体1-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪”。
在本发明的上下文中，“外消旋体”是指不可重叠镜像的相等混合物。
在本发明的上下文中，术语“反式-4-(6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪”，即没有对映异构体形式(例如采用(+)和(-)，或者采用R/S-规则)的任何具体指示，是指两种对映异构体(4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪与4-((1S,3R)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪)的混合物。同样的原理适用于“反式-1-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪”。
在本发明的上下文中，拆分也应涵盖反义拆分的方法。
在本发明的上下文中，“收率”基于该方法中外消旋体的盐的总质量来计算；因此应理解的是当从外消旋体起始时，纯对映异构体的最大收率不超过50%。
如本文中所述的，化合物(I)和化合物(II)分别意图指代该化合物的任何形式，例如游离碱、其药学上可接受的盐(例如药学上可接受的酸加成盐，例如琥珀酸盐和丙二酸盐)、其游离碱或盐的水合物或溶剂化物、以及无水形式、无定形形式、或者结晶形式。
如本文中所述的，术语“对映异构体纯的酸”被定义为其中酸的至少95%的对映异构体部分是一对不可重叠镜像中之一的酸。
如本文中所述的，式I或式II的化合物的“药学上可接受盐”包括药学上可接受的酸加成盐。酸加成盐包括无机酸和有机酸的盐。合适的无机酸的代表性实例包括：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸等。合适的有机酸的代表性实例包括：甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、乙醇酸、衣康酸、乳酸、甲磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、乙二酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、双羟萘酸、二亚甲基水杨酸、乙二磺酸、葡萄糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、乙醇酸、对-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、茶碱乙酸、以及8-卤代茶碱例如8-溴茶碱等。
在本发明的上下文中，术语“拆分”和“反义拆分”描述将外消旋体分离成其两种对映异构体的方法。
在本发明的上下文中，加热至“适宜温度”表示将组合物加热至适于获得溶液的温度，例如超过室温、例如高于40℃、例如高于45℃、例如高于50℃、例如高于55℃、例如高于60℃、例如高于65℃、例如高于70℃，该温度受到溶剂回流温度的限制。取决于所使用的溶剂，“适宜温度”可以表示回流温度，即将组合物在回流温度下加热。
在本发明的上下文中，“回流”是涉及蒸气冷凝以及使此冷凝液返回至产生该冷凝液的系统的技术。
在本发明的上下文中，“重结晶”是指用于纯化化合物的程序。可以通过例如单溶剂重结晶、多溶剂重结晶、或者热过滤重结晶而进行重结晶。
在本发明的上下文中，将“对映异构体过量”缩写成ee，并且将其定义为化合物的各对映异构体的摩尔分数之间的绝对差。
发明的具体描述
本发明涉及用于制备4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪(化合物(I))的方法，该方法包括在溶剂存在下用合适的对映异构体纯的酸对反式-4-((6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪的拆分。
因此，在第一实施方案(E1)中本发明涉及用于制备 4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪(化合物(I))的方法，该方法包括在溶剂存在下用合适的对映异构体纯的酸对反式-4-((6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪进行拆分，其中对映异构体纯的酸选自二苯甲酰-L-酒石酸、(S)-敌百虫、二苯甲酰-D-酒石酸、和(R)-敌百虫。
在(E1)的第二实施方案(E2)中，溶剂包含至少30%的选自C3-C8酮、乙酸的C1-C5酯、丙酸的C1-C5酯、C1-C4醇和C2-C3腈的一种或多种溶剂。在(E2)的优选实施方案中，溶剂包含至少35%或更多的，例如至少40%、50%、60%、70%、80%、90%、或95%、或100%的选自C3-C8的酮、乙酸的C1-C5酯、丙酸的C1-C5酯、C1-C4醇和C2-C3腈的一种或多种溶剂。
在第三实施方案(E3)中，实施方案(E1)或(E2)中的任一相的方法的溶剂选自2-丁酮(MEK)、乙酸乙酯(EtOAc)、和乙腈(ACN)。
在实施方案(E1)、(E2)或E(3)的任一项之外的另一个实施方案(E4)中，对映异构体纯的酸是二苯甲酰-L-酒石酸并且溶剂是乙腈；或者对映异构体纯的酸是二苯甲酰-L-酒石酸并且溶剂是2-丁酮；或者对映异构体纯的酸是二苯甲酰-L-酒石酸并且溶剂是乙酸乙酯，或者对映异构体纯的酸是二苯甲酰-D-酒石酸并且溶剂是乙腈；或者对映异构体纯的酸是二苯甲酰-D-酒石酸并且溶剂是2-丁酮；或者对映异构体纯的酸是二苯甲酰-D-酒石酸并且溶剂是乙酸乙酯。
在实施方案(E1)、(E2)或E(3)的任一项之外的另一个实施方案(E5)中，对映异构体纯的酸是(S)-敌百虫并且溶剂是乙腈；或者对映异构体纯的酸是(S)-敌百虫并且溶剂是2-丁酮；或者对映异构体纯的酸是(S)-敌百虫并且溶剂是乙酸乙酯，或者对映异构体纯的酸是(R)-敌百虫并且溶剂是乙腈；或者对映异构体纯的酸是(R)-敌百虫并且溶剂是2-丁酮；或者对映异构体纯的酸是(R)-敌百虫并且溶剂是乙酸乙酯。
在实施方案(E1)、(E2)或E(3)的任一项的优选实施方案(E6)中，溶剂是乙腈并且对映异构体纯的酸是(S)-敌百虫。
在实施方案(E1)、(E2)或E(3)的任一项的另一个优选实施方案(E7)中，溶剂是乙腈并且对映异构体纯的酸是二苯甲酰-L-酒石酸。
在实施方案(E8)中，实施方案(E1)的方法包括以下步骤：
(a)将反式-4-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪与对映异构体纯的酸在溶剂中混合；
(b)任选地，将所得混合物加热至适宜温度，以获得反式-4-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪和对映异构体纯的酸的溶液；
(c)任选地，冷却(b)中所得溶液直到产生沉淀物；
(d)分离步骤(a)、(b)或(c)中所得沉淀物；
(e)任选地，干燥(d)中所得的沉淀物；
(f)任选地，如果步骤(a)、(b)或(c)中所得沉淀物是4-((1S,3R)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪的盐，则在适宜温度下从步骤(d)后获得的液体中分离出4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪；
由此获得4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪或其盐，优选药学上可接受的盐。任选地，该方法包括后继步骤，其中在步骤(d)或(e)或(f)之后对沉淀物进行重结晶。
在前述实施方案E(1)至E(8)中任一项的方法的实施方案(E9)中，分离出的4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪是中间体。
在前述实施方案E(1)至E(8)的任一项的方法的实施方案(E10)中，所形成的4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪的盐是该方法的最终产物。
在前述实施方案的任一项的一个实施方案(E11)中，4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪的盐是药学上可接受盐，其中该药学上可接受盐优选选自本申请的“定义”节中药学上可接受盐的列表。
在实施方案(E9)的一个实施方案(E12)中，分离出的4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪是盐形式，该将盐溶解于溶剂中并且以药学上可接受盐的形式而重结晶，其中药学上可接受的盐优选选自本申请的“定义”节中药学上可接受盐的列表。
在实施方案(E8)的方法的实施方案(E13)中，步骤(b)的适宜温度为大约40℃或更高，例如大约45℃，优选大约50℃或大约55℃或更高，例如大约60℃、例如大约65℃、例如大约70℃。
在实施方案(E8)的方法的步骤(c)的实施方案(E14)中，将溶液冷却至大约25℃或更低的温度，例如大约20℃或15℃，优选大约10℃或更低，例如大约5℃或0℃。
本发明还涉及用于制备1-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪(化合物(II))的方法，该方法包括在溶剂存在下用合适的对映异构体纯的酸对反式-1-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪进行拆分。
因此，在实施方案(E15)中，本发明涉及用于制备1-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪的方法，该方法包括在溶剂存在下用合适的对映异构体纯的酸对反式-1-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪进行拆分，其中对映异构体纯的酸选自二异丙叉基-2-酮-L-古洛糖酸、二异丙叉基-2-酮-D-古洛糖酸、(S)-(+)-1,1′-联萘-2,2′-二基磷酸氢酯、(R)-(-)-1,1′-联萘-2,2′-二基磷酸氢酯、(R)-敌百虫、(S)-敌百虫、二苯甲酰-L-酒石酸、二苯甲酰-D-酒石酸、和樟脑酸。
在另一个实施方案(E16)中，溶剂包含至少30%的选自C3-C8酮、乙酸的C1-C5酯、丙酸的C1-C5酯、C1-C4醇和C2-C3腈的一种或多种溶剂。在(E16)的优选实施方案中，溶剂包含至少35%或更多，例如至少40%、50%、60%、70%、80%、90%、或95%或100%的选自C3-C8酮、乙酸的C1-C5酯、丙酸的C1-C5酯、C1-C4醇和C2-C3腈的一种或多种溶剂。
在另一个实施方案(E17)中，实施方案(E15)和(E16)的任一实施方案的方法的溶剂选自2-丁酮(MEK)、乙酸乙酯(EtOAc)、甲醇(MeOH)和乙腈(ACN)。
在(E15)的方法的另一个实施方案(E18)中，对映异构体纯的酸是二苯甲酰-L-酒石酸并且溶剂是乙腈；或者对映异构体纯的酸是二异丙叉基-2-酮-L-古洛糖酸并且溶剂是甲醇；或者对映异构体纯的酸是二异丙叉基-2-酮-L-古洛糖酸并且溶剂是乙腈；或者对映异构体纯的酸是(S)-(+)-1,1′-联萘-2,2′-二基磷酸氢酯并且溶剂是乙酸乙酯；或者对映异构体纯的酸是(S)-敌百虫并且溶剂是乙酸乙酯；或者对映异构体纯的酸是N-乙酰基-L-亮氨酸并且溶剂是乙酸乙酯；或者对映异构体纯的酸是N-乙酰基-L-亮氨酸并且溶剂是乙腈；或者对映异构体纯的酸是D-奎尼酸并且溶剂是乙酸乙酯；或者对映异构体纯的酸是(R)-敌百虫并且溶剂是2-丁酮；或者对映异构体纯的酸是樟脑酸并且溶剂是乙腈，或者对映异构体纯的酸是二异丙叉基-2-酮-D-古洛糖酸并且溶剂是甲醇；或者对映异构体纯的酸是二异丙叉基-2-酮-D-古洛糖酸并且溶剂是乙腈；或者对映异构体纯的酸是(R)-(-)-1,1′-联萘-2,2′-二基磷酸氢酯并且溶剂是乙酸乙酯；或者对映异构体纯的酸是(R)-敌百虫并且溶剂是乙酸乙酯；或者对映异构体纯的酸是N-乙酰基-D-亮氨酸并且溶剂是乙酸乙酯；或者对映异构体纯的酸是N-乙酰基-D-亮氨酸并且溶剂是乙腈；或者对映异构体纯的酸是L-奎尼酸并且溶剂是乙酸乙酯；或者对映异构体纯的酸是(S)-敌百虫并且溶剂是2-丁酮；或者对映异构体纯的酸是樟脑酸并且溶剂是乙腈。
在(E15)或(E16)的优选实施方案(E19)中，对映异构体纯的酸是二异丙叉基-2-酮-L-古洛糖酸并且溶剂是甲醇。
在(E15)或(E16)的优选实施方案(E20)中，对映异构体纯的酸是二异丙叉基-2-酮-L-古洛糖酸并且溶剂是乙腈。
在(E15)或(E16)的另一个优选实施方案(E21)中，对映异构体纯的酸是(S)-(+)-1,1′-联萘-2,2′-二基磷酸氢酯并且溶剂是乙酸乙酯。
在实施方案(E15)或(E16)的方法的实施方案(E22)中，包括以下步骤：
(a)将反式-1-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪与对映异构体纯的酸在溶剂中混合；
(b)任选地，将所得混合物加热至适宜温度，以获得反式-1-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪和对映异构体纯的酸的溶液；
(c)任选地，冷却(b)中所得溶液直到产生沉淀物；
(d)分离步骤(a)、(b)或(c)中所得沉淀物；
(e)任选地，干燥(d)中所得沉淀物；
(f)任选地，如果步骤(a)、(b)或(c)中获得的沉淀物是1-((1S,3R)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪的盐，则在适宜温度下从步骤(d)后所得液体中分离出1-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪；
由此获得1-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪或其盐，优选药学上可接受的盐。任选地，所述方法包括后继步骤，其中在步骤(d)或(e)或(f)之后对沉淀物进行重结晶。
在另一个实施方案(E23)中，对在实施方案(E15)至(E22)的任一实施方案中所得分离出的1-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪（任选地为盐形式）进行甲基化，而获得4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪。
在前述实施方案E(15)至E(22)的任一项的方法的实施方案(E24)中，分离出的1-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪是中间体。
在前述实施方案E(15)至E(22)的任一项的方法的实施方案(E25)中，所形成的1-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪的盐是所述方法的最终产物。
在前述实施方案E(15)-E(22)的任一项的方法的实施方案(E26)中，1-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪的盐是药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐优选选自本申请的“定义”节中药学上可接受盐的列表。
在实施方案(E24)的一个实施方案(E27)中，分离出的1-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪是盐形式，将该盐溶解于溶剂并且以药学上可接受的盐形式重结晶，其中药学上可接受的盐优选选自本申请的“定义”节的药学上可接受的盐的列表。
在实施方案(E22)的方法的一个实施方案(E28)中，步骤(b)的适宜温度为大约40℃或更高，例如大约45℃、优选大约50℃或大约55℃或更高，例如大约60℃、例如大约65℃、例如大约70℃。
在实施方案(E22)的方法的步骤(c)的实施方案(E29)中，将溶液冷却至大约25℃或更低的温度，例如大约20℃或15℃，优选大约10℃或更低，例如大约5℃或者0℃。
本文中引用的所有参考文献的全部内容以引用的方式并入本文中，以致各参考文献单独地和具体地表示以引用的方式并入并且在本文中陈述其全部内容的同样程度(到法律所允许的最大程度)，无论本文中任何其他部分是否并入任何独立提供的特定文件。
在描述本发明的上下文中所使用的术语“a”和“an”和“the”以及类似的指称应被理解成涵盖单数和复数两种情况，除非本文中另有说明或者显然与上下文相抵触。
除非另有说明，本文中提供的所有精确值是相应近似值的代表(例如，在适当的情况下，有关于具体因素或测量所提供的所有精确的示例值可以被认为还提供被“大约”所修饰的相应的近似测量)。
在本文中，对一个要素或多个要素使用术语如“包括”、“具有”、“包含”或“含有”的任何方面或本发明的方面的描述，意指为“由---组成”、“基本上由---组成”或“基本上包括”该具体的一个因素或多个要素的类似方面或本发明的方面提供支持，除非另有说明或者显然与上下文相抵触(例如，本文中所述的“包含特定要素的组合物”应当被理解成也表示由该要素所组成的组合物，除非另有说明或者显然与上下文相抵触)。
本发明将在如下的非限定性实施例中示例。
实验部分
仪器和方法的详述
X射线粉末衍射(XRPD)
在Bruker D8衍射仪中，通过使用Cu Kα辐射(40 kV, 40 mA)、θ-2θ测角器、以及V4的发散和接收狭缝、Ge单色器和Lynxeye探测器的采集X射线粉末衍射图。利用经证明合格的刚玉标准(NIST 1976)对仪器进行性能检查。用于数据采集的软件是Diffrac Plus XRD Commander v2.5.0，利用Diffrac Plus EVA v11.0.0.2或v13.0.0.2对这些数据进行分析和显示。
在环境条件下利用接收的粉末运行平板试样形式的样品。将样品轻轻地装填入切割成抛光的零背景(510)硅片的腔体中。在分析期间，使样品在其自身的平面中旋转。数据采集的详述是:
· 角度范围：2至42°2θ
· 步长：0.05°2θ
· 采集时间：0.5秒/步。
核磁共振(NMR)
1H NMR
在装备有自动取样器且由DRX400控制台控制的Bruker 400MHz仪器中采集NMR谱。利用标准Bruker加载实验，使用伴随Topspin v1.3一起运行的ICON-NMR v4.0.4进行自动化实验。对于非常规光谱，通过单独使用Topspin获得数据。
除非另有说明，否则在DMSO-d6中制备样品。使用ACD SpecManager v12.00进行离线分析。
差示扫描量热法(DSC)
在装备有50位自动取样器的TA仪Q2000中采集DSC数据。用蓝宝石进行热容量的校准，用经证明合格的铟进行能量和温度的校准。
在带孔销的铝锅中以10℃/min将通常为0.5-1.5 mg的各样品 从25℃加热至250-350℃。在样品上维持50 ml/min的干燥氮气吹扫。
仪器控制软件是用于Q Series v2.8.0.392的Advantage和Thermal Advantage v4.8.3，利用Universal Analysis v4.4A对数据进行分析。
仪器控制和数据分析软件是STARe v9.20。
热重分析(TGA)
在装备有16位自动取样器的TA仪Q500 TGA中采集TGA数据。利用经证明合格的镍合金(Alumel)和镍对该仪器进行温度校准。将通常为5-10 mg的各样品加载到预先配衡的铝制DSC锅中，以10℃/min从环境温度加热至250-350℃。在样品上维持60 ml/min的氮气吹扫。
仪器控制软件是用于Q Series v2.8.0.392的Advantage和Thermal Advantage v4.8.3，利用Universal Analysis v4.4A对数据进行分析。
利用HPLC测定化学纯度
在装备有二极管阵列检测器且使用ChemStation软件vB.02.01-SR1的Agilent HP1100系列系统中，利用下面详述的方法进行纯度分析：
表1：用于化学纯度测定的HPLC法参数
通过HPLC测定手性纯度
在装备有二极管阵列检测器且使用用于LC Rev.A.08.03[847]的ChemStation的Hewlett Packard 110系列系统中，进行手性纯度测定。
表2：用于手性纯度测定的HPLC法参数(30分钟方法)
| 样品制剂 | 1-3 mg/mL 在己烷/IPA(90/10 v/v)中 |
| 柱： | Chiralpak ADH 5μm 250×4.6mm |
| 柱温(℃): | 30 |
| 注射(μL): | 5 |
| 检测：波长，带宽(nm): | 240，8 |
| 流速(mL.min-1): | 0.6 |
| 流动相 | 己烷/IPA/DEA/丙酸(90/10/0.2/2) |
HPLC法：
如上所述通过手性HPLC色谱法测量反式-4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪的手性纯度。
两种对映异构体的保留时间是：(1S,3R)对映异构体为8.5-8.6 min，化合物(I)为13.6-13.7 min。
如上所述通过手性HPLC测量反式-1-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪的手性纯度。
两种对映异构体的保留时间是：(1S,3R)对映异构体为9.9-10.1 min，化合物(II)为16.1-16.4 min。
各盐是游离碱化的，接着通过手性HPLC进行分析。于室温下将经过滤的固体盐(2-3 mg)溶解于DCM (0.4 mL)中，并添加NaOH 1M水溶液(0.2 mL)。将所形成的DCM层取出，在减压下完全蒸发(至干)。
将所得干燥的残留物(游离碱)溶解于己烷/IPA(90:10 v/v)中，接着通过手性HPLC进行分析。
实施例1：用(R,R)-二苯甲酰-L-酒石酸(L-BDT)拆分4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪
一般程序：向反式外消旋体4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪(0.5 g,1.4 mmol)和(R,R)-二苯甲酰-L-酒石酸(0.5 g,1.4 mmol)的混合物中添加溶剂(5 mL)，搅拌下将该混合物温热直到获得均匀溶液。使该溶液冷却至室温，搅拌24小时。通过过滤将所得固体移出，干燥，测定收率和手性纯度(见表1)。通过在室温下在溶剂(5 mL)中再制浆达24小时而对样品进行纯化。然后将样品过滤和干燥，测定收率和手性纯度。
表1: 化合物I的手性纯度。
实施例2: 4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪(S)-敌百虫盐，乙腈。
将反式外消旋体4-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪(200 mg)悬浮于乙腈(4 mL)中，搅拌下加热至50℃。
于室温(20-25℃)下将(S)-敌百虫在乙腈(2 mL)中制备的悬浮液缓慢添加(逐滴)到温热的游离碱的悬浮液中。搅拌下将该系统保持在50℃，直到获得澄清溶液。
5-10分钟后，向该溶液中放入小于1 mg的结晶反式-4-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪单(S)敌百虫盐(反式-4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪的ee=93%)的晶种。
在数分钟内开始出现沉淀，将额外的乙腈(2 mL)添加到所得悬浮液中。
然后，使该系统经历0.1℃/min的从50℃至0℃的倾斜冷却，然后于0℃下保持3小时，接着以2℃/分钟加热至25℃。
搅拌下将该悬浮液于25℃放置65小时，对产物进行真空过滤。将所形成的新鲜滤饼用乙腈(2 mL)洗涤，接着于室温下在通风厨(hood)中干燥。收率155.9 mg(43.8%)。
两种对映异构体的含量是：(1S,3R)对映异构体=0.6%，(1R,3S) 对映异构体=99.4%，对应于反式-4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪(S)敌百虫盐的ee=98.8%。
搅拌下于室温(20-25℃)下将该干燥产物(145 mg)悬浮于乙腈(1 mL)中达2天，对该固体进行真空过滤。将所得的新鲜滤饼用乙腈(0.5 mL)洗涤，接着于室温下在通风厨中干燥。收率139 mg(39%)。
两种对映异构体的含量是：(1S,3R)对映异构体=0.3%，(1R,3S)对映异构体=99.7%，这对应于反式-4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪单(S)敌百虫盐的ee=99.4%。
高拆分XRPD证实了该产物的结晶性质。
1H NMR谱与单(S)-敌百虫盐的化学计量1:1一致，这可由反离子与反式-4-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪的信号积分的比较得到证实。
熔点=196-198℃。化学纯度=98.6面积%。
实施例3: 4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪二苯甲酰-L-酒石酸盐，乙腈
将反式外消旋体 4-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪(200 mg)悬浮于乙腈(4 mL)中，搅拌下加热至50℃。
于室温(20-25℃)下将二苯甲酰-L-酒石酸在乙腈(3 mL)中所制备的溶液缓慢地添加(逐滴)到温热的游离碱的悬浮液中。搅拌下将该系统保持在50℃，直到获得澄清溶液。
5-10分钟后，向该溶液中放入小于1 mg的结晶反式-4-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪单二苯甲酰-L-酒石酸盐(反式-4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪的ee=72.6%)的晶种。
然后，使该系统经历0.1℃/min的从50℃至0℃的倾斜冷却，然后于0℃下保持3小时，接着以2℃/min加热至25℃。
搅拌下将该悬浮液保持在25℃达65小时，将该产物进行真空过滤。将所得新鲜滤饼用乙腈(3 mL)洗涤，然后于室温下在通风厨中干燥。收率189 mg(47.0%)。
两种对映异构体的含量是：(1S,3R)对映异构体=6.3%，(1R,3S)对映异构体=93.7%，这对应于反式-4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪二苯甲酰-L-酒石酸盐的ee=87.4%。
搅拌下于25℃将干燥的产物(175 mg)悬浮于乙腈(1 mL)中达2天，对该固体进行真空过滤。将所得新鲜滤饼用乙腈(1 mL)洗涤，然后于室温下在通风厨中干燥。收率152 mg(37.8%)。
两种对映异构体的含量为(1S,3R)对映异构体=4.6%并且(1R,3S)对映异构体=95.4%，这对应于反式-4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪单二苯甲酰-L-酒石酸盐8的ee=90.8%)。
高拆分XRPD证实了该产物的结晶性质。1H NMR谱与单二苯甲酰-L-酒石酸盐的化学计量1:1一致，这可由来自反离子和反式-4-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪的信号积分的比较得到证实。
熔点=155-158℃。化学纯度=98.1面积%。
实施例4：1-((1S,3R)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪二异丙叉基-2-酮-L-古洛糖酸盐，甲醇
搅拌下于25℃将反式外消旋体1-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪(200 mg)溶解于甲醇(4 mL)中。
于室温(20-25℃)下将二异丙叉基-2-酮-L-古洛糖酸一水合物(171.5 mg)在甲醇(2 mL)中制备的溶液缓慢添加(逐滴)到游离碱的澄清溶液中。
5-10分钟后，向该溶液中放入小于1 mg的结晶反式-1-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪单二异丙叉基-2-酮-L-古洛糖酸盐(反式-1-((1S,3R)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪的ee=92.0%)的晶种。然后，使该系统经历0.1℃/min的从25℃至0℃的倾斜冷却，然后于0℃下保持3小时，接着以2℃/分钟加热至25℃。
搅拌下将所得悬浮液于25℃下放置65小时，对该产物进行真空过滤。将所得新鲜滤饼用甲醇(1 mL)洗涤，接着于室温下在通风厨中干燥。收率72.8 mg(19.6%)。
两种对映异构体的含量是：(1R,3S)对映异构体=1.9%，(1S,3R)对映异构体=98.1%，这对应于反式-1-((1S,3R)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪二异丙叉基-2-酮-L-古洛糖酸盐的ee=96.2%。
搅拌下于25℃将该干燥产物(70 mg)悬浮于甲醇(0.55 mL)中达2天，对该固体进行真空过滤。将所得新鲜滤饼用甲醇(0.4 mL)洗涤，接着在通风厨于室温下干燥。收率54 mg(14.5%)。
两种对映异构体的含量是：(1R,3S)对映异构体=0.6%，(1S,3R)对映异构体=99.4%，这对应于反式-1-((1S,3R)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪单二异丙叉基-2-酮-L-古洛糖酸盐的ee=98.8%。
高拆分XRPD证实了该产物的结晶性质。1H NMR谱与单二异丙叉基-2-酮-L-古洛糖酸盐的化学计量1:1一致，这可由对来自反离子和反式-1-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪的信号积分的比较得到证实。
熔点= 201-203℃。化学纯度=97.7面积%。
实施例5：1-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪二异丙叉基-2-酮-L-古洛糖酸盐，甲醇
搅拌下于25℃将反式外消旋体1-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪(400 mg)溶解于甲醇(3 mL)中。
于室温(20-25℃)下，将二异丙叉基-2-酮-L-古洛糖酸一水合物(343.0 mg)在甲醇(3 mL)中制备的溶液缓慢添加(逐滴)到游离碱的澄清溶液中。
5-10分钟后，向该溶液中放入小于1 mg的结晶反式-1-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪单二异丙叉基-2-酮-L-古洛糖酸盐(反式-1-((1S,3R)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪的ee=92.0%)的晶种。然后，使该系统经历0.1℃/min的从25℃至0℃的倾斜冷却，然后在0℃下保持3小时，接着以2℃/分钟加热至25℃。
搅拌下将所得悬浮液保持在25℃达65小时，对该产物进行真空过滤。于室温下在通风厨中将所得经过滤的固体干燥。收率290 mg(35%)。
两种对映异构体的含量是：(1R,3S)对映异构体=13.5%，(1S,3R)对映异构体=86.5%，这对应于反式-1-((1S,3R)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪二异丙叉基-2-酮-L-古洛糖酸盐的ee=73%。
于室温下在通风厨中将所得的过滤溶液(4.51 g)蒸发至干。干燥残留物的收率为410 mg(55.2%)。两种对映异构体的含量是：(1S,3R) 对映异构体=26.2%并且(1R,3S)对映异构体=73.8%，这对应于的反式-1-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪二异丙叉基-2-酮-L-古洛糖酸盐的ee=47.6%。
搅拌下于室温(20-25℃)下将后者的干躁残留物(350 mg)悬浮于甲基叔丁基醚(5 mL)中达24 小时，将该固体真空过滤。将所得新鲜滤饼用甲基叔丁基醚(0.5 mL)清洗，接着于室温下在通风厨中干燥。收率309 mg(41.6%)。
两种对映异构体的含量是：(1S,3R)对映异构体=22.1%并且(1R,3S)对映异构体=77.9%，这对应于反式-1-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪单二异丙叉基-2-酮-L-古洛糖酸盐的ee=55.8%。
高拆分XRPD证实了该产物的结晶性质。1H NMR谱与单二异丙叉基-2-酮-L-古洛糖酸盐的化学计量 1:1一致，这可由来自反离子和反式-1-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪的信号积分的比较得到证实。
高于137℃时开始分解，化学纯度=98.6面积% 。
实施例6：1-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪二异丙叉基-2-酮-L-古洛糖酸盐，乙腈
搅拌下于25℃将反式外消旋体1-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪(200 mg)溶解于乙腈(4mL)中。
于室温(20-25℃)下缓慢添加(逐滴)二异丙叉基-2-酮-L-古洛糖酸一水合物(171.5 mg)在乙腈(3 mL)中所制备的悬浮液，将该悬浮液加热至50-60℃，直到所有二异丙叉基-2-酮-L-古洛糖酸已溶解。
将温热的溶液在室温下放置冷却，接着放入小于1 mg的结晶反式-1-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪单二异丙叉基-2-酮-L-古洛糖酸盐(反式-1-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪的ee=33.1%)的晶种。
然后，搅拌下将该系统于室温(20-25℃)下保持24小时，对固体沉淀物进行真空过滤。将所得新鲜滤饼用乙腈(0.5 mL)洗涤，接着于室温下在通风厨中干燥。收率97.3 mg(26.2%)。
两种对映异构体的含量是(1S,3R)对映异构体=5.1%并且(1S,3R) 对映异构体=94.9%，这对应于反式-1-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪二异丙叉基-2-酮-L-古洛糖酸盐的ee=89.8%。
搅拌下于室温下将干燥产物(90 mg)悬浮于乙腈(0.6 mL)中达24小时，对该固体进行真空过滤。将所得新鲜滤饼用乙腈(0.2 mL)洗涤，接着于室温下在通风厨中干燥。收率80.5 mg(21.7%)。
两种对映异构体的含量是：(1S,3R)对映异构体=1.3%并且(1S,3R)对映异构体=98.7%，这对应于反式-1-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪单二异丙叉基-2-酮-L-古洛糖酸盐的ee=97.4%。
高拆分XRPD证实了该产物的结晶性质。1H NMR谱与单二异丙叉基-2-酮-L-古洛糖酸盐的化学剂量1:1一致，这可由来自反离子和反式-1-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪信号积分的比较得到证实。
高于143℃时开始分解。化学纯度=98.6面积%。
实施例7：1-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪(S)-(+)-1,1′-联萘-2,2′-二基磷酸氢酯盐，乙酸乙酯
搅拌下于50℃将反式外消旋体1-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪(200 mg)溶解于乙酸乙酯(6 mL)中。
于室温(20-25℃)下将(S)-(+)-1,1′-联萘-2,2′-二基磷酸氢酯盐(204.3 mg)在乙酸乙酯(3 mL)中制备的悬浮液缓慢添加(逐滴)到游离碱的温热溶液中。搅拌下将该系统保持在50℃，直到酸已完全溶解。
5-10分钟后，向所得澄清溶液中放入小于1 mg的结晶反式-1-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪单(S)-(+)-1,1′-联萘-2,2′-二基磷酸氢酯盐(反式-1-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪的ee=84.2%)的晶种。
在数分钟内开始出现沉淀，将额外的乙酸乙酯(2 mL)添加到所得悬浮液中。
然后，使该系统经历0.1℃/min的从50℃到0℃的倾斜冷却，然后在0℃下保持3小时，接着以2℃/分钟加热至25℃。
搅拌下将悬浮液在25℃下保持65小时，对该产物进行真空过滤。将所得新鲜滤饼用乙酸乙酯(2 mL)洗涤，接着于室温下在通风厨中干燥。收率190.5 mg(47.1%)。
两种对映异构体的含量是：(1S,3R)对映异构体=3.5%并且(1R,3S)对映异构体=96.5%，这对应于反式-1-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪(S)-(+)-1,1′-联萘-2,2′-二基磷酸氢酯盐的ee=93%。
搅拌下于25℃将干燥产物(165 mg)悬浮于乙酸乙酯(1.5 mL)中达2天，将该固体进行真空过滤。将所得新鲜滤饼用乙酸乙酯(1 mL)洗涤，接着于室温下在通风厨中干燥。收率143 mg(35.4%)。
两种对映异构体的含量是:(1S,3R)对映异构体=1.9%并且(1R,3S)对映异构体=98.1%，这对应于反式-1-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪(S)-(+)-1,1′-联萘-2,2′-二基磷酸氢酯盐的ee=96.2%。
高拆分XRPD证实了该产物的结晶性质。1H NMR谱与单(S)-(+)-1,1′-联萘-2,2′-二基磷酸氢酯盐的化学计量1:1一致，这可由来自反离子和反式-1-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪的信号积分的比较得到证实。
熔化/分解=318℃，化学纯度=99.9面积%。
Claims (11)
1.用于制备4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪或其盐的方法，包括：在溶剂存在下采用对映异构体纯的酸拆分反式-4-((6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪，其中所述对映异构体纯的酸选自二苯甲酰-L-酒石酸、(S)-敌百虫、二苯甲酰-D-酒石酸和(R)-敌百虫。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述溶剂包含至少30%的选自C3-C8酮、乙酸的C1-C5酯、丙酸的C1-C5酯、C1-C4醇和C2-C3腈的一种或多种溶剂。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述溶剂选自2-丁酮、乙酸乙酯和乙腈。
4.根据权利要求1、2和3中任一项所述的方法，其中所述对映异构体纯的酸是(S)-敌百虫并且所述溶剂是乙腈；或者所述对映异构体纯的酸是(S)-敌百虫并且溶剂是2-丁酮；或者所述对映异构体纯的酸是(S)-敌百虫并且溶剂是乙酸乙酯；或者所述对映异构体纯的酸是二苯甲酰-L-酒石酸并且溶剂是乙腈；或者所述对映异构体纯的酸是二苯甲酰-L-酒石酸并且溶剂是2-丁酮；或者所述对映异构体纯的酸是二苯甲酰-L-酒石酸并且所述溶剂是乙酸乙酯。
5.根据权利要求1、2、3和4中任一项所述的方法，包括以下步骤：
(a)将反式-4-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪与所述对映异构体纯的酸在溶剂中混合；
(b)任选地，将所得混合物加热至适宜温度，以获得反式-4-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪和所述对映异构体纯的酸的溶液；
(c)任选地，冷却(b)中所得溶液直到产生沉淀物；
(d)分离步骤(a)、(b)或(c)中所得沉淀物；
(e)任选地，干燥(d)中获得的沉淀物；
(f)任选地，如果步骤(a)、(b)或(c)中获得的沉淀物是4-((1S,3R)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪的盐，则在适宜温度下从步骤(d)后获得的液体中分离出4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪；
以获得4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪或者其盐，优选药学上可接受的盐. 任选地，所述方法包括后继步骤，其中在步骤(d)或(e)或(f)之后对所述沉淀物重结晶。
6.用于制备1-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪的方法，所述方法包括：在溶剂存在下用对映异构体纯的酸拆分反式-1-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪，其中所述对映异构体纯的酸选自二异丙叉基-2-酮-L-古洛糖酸、二异丙叉基-2-酮-D-古洛糖酸、(S)-(+)-1,1′-联萘-2,2′-二基磷酸氢酯、(R)-(-)-1,1′-联萘-2,2′-二基磷酸氢酯、(R)-敌百虫、(S)-敌百虫、二苯甲酰-L-酒石酸、二苯甲酰-D-酒石酸和樟脑酸。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述溶剂包含至少30%的选自C3-C8酮、乙酸的C1-C5酯、丙酸的C1-C5酯、C1-C4醇和C2-C3腈的一种或多种溶剂。
8.根据权利要求6或7所述的方法，其中所述溶剂选自2-丁酮、乙酸乙酯、甲醇和乙腈。
9.根据权利要求5、6、7和8中任一项所述的方法，其中所述对映异构体纯的酸是二苯甲酰-L-酒石酸并且溶剂是乙腈；或者所述对映异构体纯的酸是二异丙叉基-2-酮-L-古洛糖酸并且溶剂是甲醇；或者所述对映异构体纯的酸是二异丙叉基-2-酮-L-古洛糖酸并且溶剂是乙腈；或者所述对映异构体纯的酸是(S)-(+)-1,1′-联萘-2,2′-二基磷酸氢酯并且溶剂是乙酸乙酯；或者对映异构体纯的酸是(R)-敌百虫并且溶剂是2-丁酮；或者所述对映异构体纯的酸是樟脑酸并且溶剂是乙腈。
10.根据权利要求6、7、8和9中任一项所述的方法，包括以下步骤：
(a)将反式-1-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪与所述对映异构体纯的酸在溶剂中混合；
(b)任选地，将所得混合物加热到适宜温度以获得反式1-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪和所述对映异构体纯的酸的溶液；
(c)任选地，冷却(b)中所得溶液直到产生沉淀物；
(d)分离步骤(a)、(b)或(c)中所得沉淀物；
(e)任选地，干燥(d)中所得沉淀物；
(f)任选地，如果在步骤(a)、(b)或(c)中所得沉淀物是1-((1S,3R)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪的盐，则在适宜温度下从步骤(d)后所得液体中分离出1-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪；
以获得1-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪或者其盐，优选药学上可接受的盐. 任选地，所述方法包括后继步骤，其中在步骤(d)或(e)或(f)之后对所述沉淀物进行重结晶。
11.用于制备反式-4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪或其盐的方法，所述方法包括对通过权利要求6、7、8、9或10中任一项所述方法所获得的反式-1-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪进行甲基化。
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