CN1839124A

CN1839124A - 反式－4－((1r,3s)－6－氯－3－苯基茚满－1－基)－1,2,2－三甲基哌嗪的琥珀酸盐和丙二酸盐,及其作为药物的用途

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Publication number: CN1839124A
Application number: CNA2004800237257A
Authority: CN
Inventors: H·洛佩斯德迪戈; O·尼尔森; L·M·林加德; H·斯瓦纳; A·C·达尔; M·霍维尔斯; B·邦-安德森; L·O·林索
Original assignee: H Lundbeck AS
Current assignee: H Lundbeck AS
Priority date: 2003-08-18
Filing date: 2004-08-18
Publication date: 2006-09-27
Anticipated expiration: 2024-08-18
Also published as: UA89617C2; ZA200601421B; ZA200601173B; CN1835938A; MEP2608A; ME00154B; UA108342C2; CN1839124B

Abstract

4－((1R，3S)－6－氯－3－苯基茚满－1－基)－1，2，2－三甲基哌嗪琥珀酸氢盐或丙二酸氢盐，包含这些盐的药物组合物及其医学用途，包括精神分裂症及其他精神疾病的治疗。还描述了制备4－((1R，3S)－6－氯－3－苯基茚满－1－基)－1，2，2－三甲基哌嗪的方法及其医学用途。

Description

反式-4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1，2，2-三甲基哌嗪的琥珀酸盐和丙二酸盐，及其作为药物的用途

技术领域

本发明涉及4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1，2，2-三甲基哌嗪，尤其涉及其琥珀酸氢盐与丙二酸氢盐，制备4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1，2，2-三甲基哌嗪及其盐的方法，含有这些盐的药物组合物及其医学用途，包括精神分裂症或其他涉及精神病症状的疾病的治疗。

发明背景

化合物，即本发明的主题[4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1，2，2-三甲基哌嗪]具有通式(I)的结构：

并且如EP638 073所述。

EP 638 073涵盖了一组在哌嗪环的2-和/或3-位被取代的3-芳基-1-(1-哌嗪基)茚满的反式异构体。据称这些化合物对多巴胺D₁和D₂受体以及5-HT₂受体具有高度亲和力且被建议可用于中枢神经系统的疾病、包括精神分裂症的治疗。EP 638 073并未公开上述式(I)化合物的特定的对映异构体形式，而仅仅公开了外消旋体形式的反式异构体。

Bфgesф等在J.Med.Chem.，1995，38，p4380～4392中已经公开了富马酸盐形式的上述式(I)化合物的对映异构体，参阅其表5，化合物(-)-38。该文献得出结论认为：该化合物的(-)-对映异构体38是一种有效的D₁/D₂拮抗剂，其在体外显著出一定的D₁选择性而在体内其对D₁和D₂显示出等效的拮抗作用。该化合物还被描述成一种有效的5-HT₂拮抗剂并且对α₁-肾上腺素能受体具有高度亲和力。还指出该化合物在大鼠中不会引起僵直性昏厥。

Klaus P.Bфgesф在“Drug Hunting，the Medicinal Chemistry of 1-Piperazino-3-phenylindans and Related Compounds”，1998，ISBN 87-88085-10-4还已经描述了上述式(I)化合物的相应的外消旋物以及富马酸盐(参阅表3中的化合物69，p47以及表9A，p101)。

这样，式(I)化合物是一种混合的D₁/D₂拮抗剂、5-HT₂拮抗剂，并且对α₁肾上腺素能受体也具有亲和性。在下文中，简要概括了不同疾病分别与多巴胺D₁和D₂受体、5-HT₂受体及α₁肾上腺素能受体之间的关系。

精神分裂症的病原学是未知的，但是形成于1960年代早期的精神分裂症的多巴胺假设(Carlsson，Am.J.Psychiatry，1978，135，164～173)已经为理解导致这种疾病的生物学机制提供了一种理论框架。这种假设的最简单的形式是，该多巴胺假设认为精神分裂症与一种高多巴胺能的状态(hyperdopaminergic state)有关，这种观点得到了如下事实的支持：当今在市场上出售的所有精神抑制药物都发挥了一定的多巴胺D₂受体拮抗作用(参阅Science and Medicine 1995，2，28～37)。然而，在大脑的边缘区域中的多巴胺D₂受体的拮抗作用在精神分裂症的阳性症状的治疗中起关键作用这一说法得到普遍的认可，但是在大脑的纹状体区域中的D₂受体的阻滞却导致了锥体外系症状(EPS)。如EP 638 073所述，已经在对精神分裂症患者的治疗中使用一些所谓“非典型”抑制精神的化合物、特别是使用氯氮平的过程中观察到混合的多巴胺D₁/D₂受体抑制的大致情况。

还已经提出中央α₁拮抗作用有助于改善精神抑制特性(Millan等，JPET，2000，292，38～53)。

此外，选择性的D₁拮抗剂与睡眠障碍及酗酒的治疗有关(D.N.Eder，Current Opinion in Investigational Drugs，2002，3(2)，284～288)。

多巴胺还可能在情感障碍的病原学中起着重要的作用。(P.Willner，Brain.Res.Rev.1983，6，211～224，225～236和237～246；J.Med.Chem.，1985，28，1817～1828)。

在EP 638 073中，描述了对5-HT₂受体具有亲和性的化合物，特别是5-HT₂受体拮抗剂，是如何被提议用于治疗不同的疾病，例如精神分裂症，包括精神分裂症患者中呈阴性症状的精神分裂症、抑郁症、焦虑症、睡眠障碍、偏头痛、以及精神抑制药物引起的帕金森综合症。还提出5-HT₂受体拮抗作用能够降低由于典型的精神抑制药物所引起的锥体束外副作用的发病率(Balsara等，Psychopharmacology，1979，62，67～69)。

附图简要说明

图1：显示了式I化合物琥珀酸氢盐α晶型的X射线粉末衍射图(使用铜K_α1射线(λ＝1.5406)得到的)

图2：显示了式I化合物琥珀酸氢盐β晶型X射线粉末衍射图(使用铜K_α1射线(λ＝1.5406)得到的)

图3：显示了式I化合物丙二酸氢盐的X射线粉末衍射图(使用铜K_α1射线(λ＝1.5406))得到的。

发明详述

本发明的盐

现已发现，式(I)化合物的琥珀酸氢盐和丙二酸氢盐的水溶性显著高于相应的富马酸盐的水溶性。

本文所使用的术语式(I)化合物的“琥珀酸氢盐”是指1∶1的式(I)化合物与琥珀酸的盐。

本文所使用的术语式(I)化合物的“丙二酸氢盐”是指1∶1的式(I)化合物与丙二酸的盐。

已发现琥珀酸氢盐比富马酸盐和丙二酸氢盐更稳定并且是非吸湿性的。

已经发现式I化合物的丙二酸氢盐当被暴露于光线下时具有类似于富马酸盐的稳定性，并且当暴露于60℃/80％相对湿度(RH)下时更稳定，但是在90℃下时不如富马酸盐稳定。然而90℃是一种强应力的状态，并且在通常状况下不必涉及稳定性。当相对湿度上升到95％时，丙二酸盐逐渐吸收高达1％的水，但没有滞后现象。因此，它被认为是非吸湿性的，但具有良好的湿润特性，这种良好的湿润特性显示出有利的溶解特性。

本发明还涉及本发明的晶体盐，这包括例如本发明的盐的脱水物、水合物、及溶剂化物。术语脱水物是指不含晶体结合水的本发明的盐。水合物是指包含晶体结合的水分子的本发明的盐。水合物通常是在有一些水存在条件下形成盐来制备的。溶剂化物是指包含晶体结合溶剂分子的本发明的盐。溶剂化物通常通过在溶剂存在条件下形成琥珀酸盐来制备。在单一溶剂化物中的溶剂分子可以具有一种或两种或多种不同的溶剂。溶剂化物可以包括水作为两种或多种有机溶剂之一，或者仅仅含非水溶剂。

本发明的一个实施方案涉及1∶1的反式-4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1，2，2-三甲基哌嗪，即式(I)化合物，与琥珀酸的结晶脱水物形式的盐。

本发明者已经发现式I化合物的琥珀酸氢盐的2种晶体形式(命名为α和β)。

这样，一个实施方案涉及式I化合物的琥珀酸氢盐的晶体形式，该形式被命名为α且其特征在于下述(i)～(iii)中的一项或多项：

(i)如图1所示的X射线粉末衍射图；

(ii)使用铜K_α1射线(λ＝1.5406)得到的如表1所示的X射线粉末衍射图，其中显示出以2θ角给出的主峰；

(iii)具有显示出在139～141℃开始的吸热线的DSC(差示扫描量热法)迹线。

另一个实施方案涉及式I化合物的琥珀酸氢盐的晶体形式，该形式被命名为β且其特征在于下述(i)～(iii)中的一项或多项：

(i)如图2所示的X射线粉末衍射图；

(iii)具有显示出在135～138℃开始的吸热线的DSC(差示扫描量热法)迹线。

另一个实施方案涉及式I化合物的结晶丙二酸氢盐，其特征在于下述(i)～(ii)中的一项或多项：

(i)如图3所示的X射线粉末衍射图；

表1：使用铜K_α1射线(λ＝1.5406)得到的式I化合物的琥珀酸氢盐的α和β晶型的、以及式I化合物的丙二酸氢盐的晶体的特征X射线粉末衍射图；亦参阅图1、图2和图3，其分别提供了式I化合物的琥珀酸氢盐的多晶型物α和β形式、以及式I化合物的丙二酸盐的代表性的XRPD图案。

盐	特征反射-主峰(通过散射角2θ的读数来表示)
盐	特征反射-主峰(通过散射角2θ的读数来表示)	琥珀酸盐，α	9.36；10.23；11.81；13.45；16.21；16.57；17.49；18.89；19.20；19.63；20.01；20.30；21.15；21.53；21.93；22.34；24.37；25.34；27.27；29.65
琥珀酸盐，β	8.1；10.5；11.4；14.0；14.6；15.6；15.7；16.2；17.2；17.5；17.9；18.4；18.9；19.2；20.3；21.0；21.9；22.5；23.3；26.3	琥珀酸盐，α
琥珀酸盐，β		丙二酸盐	8.3；10.6；11.5；12.8；14.2；14.5；14.7；15.8；16.5；17.4；17.6；18.0；18.6；19.2；21.2；22.0；22.9；23.7；24.7；28.8

本文所使用的表述例如“特征在于如图(1)所示的X射线粉末衍射图的化合物I的特定盐的晶体形式”是指所讨论的式I化合物的盐的晶体形式具有基本上类似于图(1)的X射线粉末衍射图，即，在与这里所叙述的类似条件下或通过任何类似的方法显示出基本上如该图所述的X射线粉末衍射图案。

通常，本文中的所有数据被理解为是近似的，并且受到正常的测量误差的影响，这取决于例如所使用的装置以及其他影响峰位置和峰强度的参数。

本发明还涉及式I化合物的固体琥珀酸氢盐，其中和该盐的总量相比，该固体盐主要地由α形式组成。在一个实施方案中，术语“主要地”是指和所存在的式I化合物的总的琥珀酸氢盐相比，式I化合物的固体琥珀酸氢盐包含至少75％、例如至少80％、至少90％、或至少95％的α晶体形式。

本发明还涉及式I化合物的固体琥珀酸氢盐，其中和该盐的总量相比，该固体盐主要地由β形式组成。在一个实施方案中，术语“主要地”是指和所存在的式I化合物的总的琥珀酸氢盐相比，式I化合物的固体琥珀酸氢盐包含至少75％、例如至少80％、至少90％、或至少95％的β晶型。

本发明还涉及本发明的琥珀酸氢盐的晶体形式的任何混合物，例如式I化合物的琥珀酸氢盐的α和β晶体形式的混合物。

本发明的盐的制备

可以通过在惰性溶剂中使用琥珀酸处理式(I)化合物的游离碱，随后沉淀、分离并任选重结晶来制备本发明的琥珀酸盐。如果需要，然后可以通过湿磨或干磨或其他的常规处理对晶体盐进行微粉化，或者从溶剂-乳化方法来制备颗粒。

优选通过将式(I)化合物的游离碱溶解于适宜的溶剂、例如丙酮或甲苯中，然后将该溶液与琥珀酸在适宜的溶剂、例如丙酮、含水丙酮或甲苯中的悬浮液或溶液进行混合来实施本发明琥珀酸盐的沉淀。在一个实施方案中，溶剂为丙酮和水的混合物，例如主要成份丙酮与基于该混合物的重量计大约2％～10％、优选大约5％的水的混合物。可以加热所得到的悬浮液或者加入溶剂直至全部琥珀酸被溶解。优选在冷却该溶液之后沉淀本发明化合物的琥珀酸盐。可任选地对本发明的琥珀酸盐进行一次或多次重结晶，通过过滤分离，使用例如丙酮洗涤并干燥。

本发明还涉及制备式I化合物的琥珀酸氢盐β晶型的方法，该方法包括在室温条件下对式I化合物的琥珀酸氢盐的水溶液进行缓慢的溶剂蒸发。

可以通过类似的步骤得到丙二酸盐。因此，可以通过在惰性溶剂中使用丙二酸处理式(I)化合物的游离碱，随后沉淀、分离并任选地重结晶来制备本发明的丙二酸盐。如果需要，然后可以通过湿磨或干磨或其他的常规处理对晶体盐进行微粉化，或者用溶剂-乳化方法来制备颗粒。

优选通过将式(I)化合物的游离碱溶解于适宜的溶剂例如2-丙醇中，然后将该溶液与丙二酸盐在适宜的溶剂、例如2-丙醇中的悬浮液或溶液进行混合来实施本发明丙二酸盐的沉淀。可以对该悬浮液进行加热直至所有的丙二酸都被溶解。优选在冷却该溶液之后沉淀本发明化合物的丙二酸盐。可任选地对本发明的丙二酸盐进行一次或多次重结晶，通过过滤分离，在例如2-丙醇中洗涤并干燥。

式(I)化合物的制备

可以通过如EP638 073以及Bфgesф等，J.Med.Chem.，1995，38，p4380～4392所述的方法制备外消旋形式的式(I)化合物，文献中描述了如何通过对非对映的盐进行结晶以完成外消旋化合物的旋光拆分，并从而得到式(I)的对映异构体。

本发明者已经开发出了一种改进的合成路线，其中式(I)的对映异构体是经由从对映异构纯的V，即化合物Va((1S，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-醇，见下文)开始的合成序列得到的。因此，在该方法中，通过例如手性色谱法或酶方法拆分式V中间体，得到式Va的对映异构体。和上述对最终产品I的非对映异构体的盐进行结晶的方法相比，该获得式(I)化合物的新合成路线要有效得多。特别地，在该新方法中的拆分产率(相对于外消旋起始原料的量为45％，即，最大理论产率为50％)显著高于通过对非对映异构的盐进行结晶的最终产物I的拆分产率(相对于外消旋起始原料的量为22％，即，最大理论产率为50％)。本发明的另一个优点在于：当按照本发明来合成时，(I)的对映异构体纯度(高于99％ee)高于采用结晶非对映异构盐的合成(95.4％ee)。此外，对中间体进行拆分以代替对最终产品进行的拆分给出了一种更有效的合成，由于只在后续步骤中使用所需要的对映异构体，得到了更高的体积产率以及更少的试剂消耗量。

因此，可以通过包括如下步骤的方法得到式(I)的对映异构体：

在碱例如适宜的叔丁醇钾(t-BuOK)存在下，在适宜的溶剂例如二甲醚(DME)中，将苄基氰与2，5-二氯苯基氰反应，进而与氯乙酸甲酯(MCA)反应引起自动环合反应并通过单釜反应(one pot)形成式(II)化合物。

然后使式(II)化合物进行酸性水解，宜通过在乙酸、硫酸和水的混合物中加热，以形成式(III)化合物，然后通过在适宜的溶剂例如甲苯与三乙胺或N-甲基吡咯烷酮中加热式(III)化合物进行脱羧，以形成式(IV)化合物。

然后还原式(IV)化合物，适宜使用NaBH₄，在溶剂例如醇，如乙醇或异丙醇中，并优选在-30℃～+30℃的温度范围，例如在30℃以下、在20℃以下、在10℃以下，或优选在5℃以下，以形成具有顺式构型的式(V)化合物：

拆分式(V)化合物以实现所需要的对映异构体(式Va)，即，也具有顺式构型((1S，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-醇)：

(V)至(Va)的拆分例如可以通过使用手性色谱法，优选液相色谱法，适宜地在涂有手性聚合物，例如涂布在硅胶上的改性直链淀粉、优选直链淀粉三-(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的手性硅胶柱上进行层析来进行。在手性液相色谱中使用的适宜溶剂有，例如醇、腈、醚、或烷烃、或其混合物，适宜使用乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈、或甲基叔丁基醚或其混合物，优选甲醇或乙腈。可以使用适当的技术(例如模拟移动珠技术(SMB))放大该手性液相色谱的规模。

或者，可以通过酶拆分将式(V)化合物拆分成化合物Va。已经发现，可以通过对外消旋化合物V的羟基实施酶对映选择性酰化得到高光学纯度的化合物Va或其酰化衍生物。或者，还可以通过包括如下步骤的方法得到对映异构纯的化合物Va：在羟基位置将外消旋化合物V转化成相应的酯，随后进行酶对映选择性脱酰化。已经报导了将酶对映选择性脱酰化用于其他的化合物。

因此，可以通过选择性酶酰化实现从化合物V到化合物Va的拆分。选择性酶酰化是指该酶酰化对于式V化合物顺式的一对对映异构体中的一种的转化优先有效，而使得化合物V的另一顺式对映异构体在该反应混合物中保持不变。

或者，可以通过选择性酶脱酰化实施从化合物V到化合物Va的拆分。选择性酶脱酰化是指该酶脱酰化对于式(V)化合物的酯的一对对映异构体中的一种的转化优先有效，而使得式(V)化合物的酯的另一顺式对映异构体在该反应混合物中保持不变。

式(V)化合物的适宜的酯(Vb)为例如乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、戊酸酯、己酸酯、苯甲酸酯、月桂酸酯、异丁酸酯、2-甲基丁酸酯、3-甲基丁酸酯、新戊酸酯、2-甲基戊酸酯、3-甲基戊酸酯、4-甲基戊酸酯等酯。

其中，例如R为乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、戊酸酯、己酸酯、苯甲酸酯、月桂酸酯、异丁酸酯、2-甲基丁酸酯、3-甲基丁酸酯、新戊酸酯、2-甲基戊酸酯、3-甲基戊酸酯、4-甲基戊酸酯。

这样，一个实施方案涉及一种制备式V化合物的(S，S)-或(R，R)-对映异构体(即具有顺式构型)的方法，其包括：

a)使用酰化剂对外消旋化合物V实施对映选择性酶酰化，或

b)对外消旋化合物Vb实施对映选择性酶脱酰化以形成脱酰化化合物Va的混合物。

对映选择性的酶酰化是指该酶酰化对于式(V)化合物的对映异构体中的一种的转化优先有效，而使得式(V)化合物的另一对映异构体在该反应混合物中保持不变。对映选择性的酶脱酰化是指该酶脱酰化对于式(Vb)化合物的对映异构体中的一种的转化优先有效，而优先使得式(Vb)化合物的另一对映异构体在该反应混合物中保持不变。

通过酶拆分得到的该混合物可能不是完全纯的，例如除了较大量的所需要的对映异构体(Va)之外，它们可能包含较少量的另一种对映异构体。在按照本发明酰化或脱酰化之后得到的该组成混合物取决于所使用的特定的水解酶以及实施反应的条件。本发明的酶酰化/脱酰作用的特征在于有明显比另一种较大部分的一种对映异构体被转化。这样，本发明的对映选择性的酰化得到一种优先包括(R，R)-形式的式(Vb)化合物以及(S，S)-形式的式(Va)化合物的混合物，或者优先包含(S，S)-形式的式(Vb)化合物和(R，R)-形式的式(Va)化合物的混合物。同样地，对映选择性的酶脱酰化可以得到优先包含(S，S)-形式的式(Vb)化合物和(R，R)-形式的式(V)化合物的混合物，或者可以得到优先包含(R，R)-形式的式(Va)化合物和(S，S)-形式的式(Va)化合物的混合物。通过本发明的光学拆分法得到的Va的光学纯度通常至少为90％ee.，优选至少为95％ee.，更优选至少为97％ee，且最优选至少为98％ee。然而，较低的光学纯度的值也是可以接受的。

根据本发明，对映选择性的酶酰化是在基本上抑制水解的条件下进行的。如果在反应系统中存在水，则会发生水解，水解反应是酰化反应的逆反应。因此，优选在无水有机溶剂或几乎无水的有机溶剂中实施对映选择性的酶酰化(通常需要一些水以活化酶)。适宜的溶剂包括烃类例如己烷、庚烷、苯和甲苯；醚类例如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、叔丁基甲醚和乙二醇二甲醚；酮类例如丙酮、二乙基酮、丁酮、以及甲基乙基酮；酯类例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、丁酸乙酯、丁酸乙烯酯和苯甲酸乙酯；卤代烃类例如二氯甲烷、氯仿和1，1，1-三氯乙烷；仲醇和叔醇类，例如叔丁醇；含氮溶剂例如二甲基甲酰胺、乙酰胺、甲酰胺、乙腈和丙腈；和无质子极性溶剂例如二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮和六甲基磷三酰胺。用于酶酰化反应优选的有机溶剂为有机溶剂例如甲苯、己烷、庚烷、二氧六环和四氢呋喃(THF)。

适宜的不可逆酰基授体为例如酰基授体例如乙烯基酯类、2-丙烯基酯类或2，2，2-三卤代乙基酯类。

优选在水中或者在水和有机溶剂的混合物中，适宜在缓冲剂存在的条件下实施对映选择性的酶脱酰化。适宜的有机溶剂为例如可与水混溶的溶剂，例如醇类、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、1，4-二氧六环、DME和二甘醇二甲醚。

已经发现可以使用Novozym 435(Candida Antarctica lipase(假丝酵母属南极脂肪酶)B，产自Novozymes A/S，Fluka产品目录编号73940)实施本发明的酶酰化。通常，优选使用脂肪酶、酯酶、酰基转移酶或蛋白酶实施本发明的酶酰化或脱酰化。可用于本发明的酶为能够对式(V)的外消旋化合物中的羟基实施R-选择性酰化或S-选择性酰化的酶，或者能够对式(Vb)的外消旋化合物中的酰基实施R-选择性脱酰化或S-选择性脱酰化的酶。特别是酶的固定形式，包括交联的酶晶体(CLEC)在本发明中是有用的。一个优选的实施方案涉及使用脂肪酶进行化合物V的酶拆分。最优选的脂肪酶为Candida antarctica liase(假丝酵母属南极脂肪酶)(Fluka产品目录编号62299)；洋葱假单胞菌脂肪酶(Pseudomonas cepacia lipase)(Fluka产品目录编号62309)；NovozymCALB L(Candida antarctica liase B(假丝酵母属南极脂肪酶B))(Novozymes A/S)；Novozym 435(Candida antarctica lipase B(假丝酵母属南极脂肪酶B))(Novozymes A/S)；或Lipozyme TL IM(茶毒菌绵状脂肪酶(Thermomyces lanuginosus lipase))(Novozymes A/S)，优选为固定的形式。

适宜地通过在惰性溶剂，例如醚，适宜为四氢呋喃中与试剂例如亚硫酰氯、甲磺酰氯或甲苯磺酰氯反应，把式(Va)的顺式醇的醇基转化为适宜的离去基团，例如卤素(如Cl或Br，优选Cl)、或磺酸酯(如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)。所得到的化合物具有式(VI)，其中LG为离去基团：

在一个优选的实施方案中，LG为Cl，即，式(VIa)的顺式氯化物：

化合物VI，例如LG为氯然后在适当的溶剂，例如酮，如甲基异丁基酮或甲基乙基酮，优选甲基异丁基酮中，在碱，例如碳酸钾的存在下，与2，2-二甲基哌嗪反应。将所得到的化合物(VII)：

在仲胺官能团进行甲基化，适宜通过使用适宜的试剂(例如甲醛、低聚甲醛、三噁烷、或二乙氧基甲烷(DEM))还原胺化，得到式(I)化合物的游离碱。

或者，当与化合物VI，例如其中LG为Cl的化合物VI，反应时，可以通过使用1，2，2-三甲基哌嗪(下式VIII)代替2，2-二甲基哌嗪直接引入甲基，从而将合成步骤缩短一步。

此外，可以通过使化合物VI与下式(IX)化合物[其中PG为保护基，例如但不限于苯基甲氧基羰基(通常被称为Cbz或Z、叔丁基氧基羰基(通常被称为BOC)、乙氧基羰基、或苯甲基)]反应引入该分子的哌嗪部分，从而得到下式(X)的化合物。

将该产物脱保护成(VII)之后，实施前面讨论过的甲基化，即得到最终产物化合物I。或者，可以使用适当的还原剂，例如氢化铝锂，将保护基例如乙氧基羰基直接转化为甲基。

在合成期间，在最终产物中形成一些作为杂质的式I化合物的顺式非对映异构体(即4-((1S，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1，2，2-三甲基哌嗪)。该杂质主要是由于在形成化合物VI的步骤中形成了一些(VI)的反式形式(例如(1S，3R)-3，5-二氯-1-苯基茚满，其中LG为Cl)。因此，可以通过从顺式和反式的(VI)的混合物中将所需要的化合物VI的顺式形式结晶出来，从而将杂质最小化；当化合物VI的LG为Cl时，可以通过将该混合物与适宜的溶剂(例如烷烃，如庚烷)一起搅拌，从而沉淀所需要的VI的顺式异构体，而不需要的化合物VI的反式异构体则进入溶液。通过过滤、使用所述的溶剂洗涤并干燥，将所需要的化合物VI的顺式形式(例如当LG为Cl)分离出来。

如果化合物VII的合成中所使用的(VI)的批料中存在化合物VI的顺式形式，这将导致在(VII)中作为杂质的化合物VII的反式形式(即，4-(1S，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-3，3-二甲基哌嗪)增加；这给出了在最终产物中避免化合物I的顺式形式的第二种选择：已经发现可以通过沉淀式(VII)化合物的适宜的盐，例如式(VII)化合物的有机酸、如有机二元酸的盐，适宜为富马酸氢盐或马来酸氢盐，任选地随后再进行一次重结晶以除去化合物VII的顺式形式。

此外，已经发现可以通过沉淀式(I)化合物的适宜的盐，例如有机酸的盐，如有机二酸的盐，适宜地为富马酸的盐，例如式(I)化合物的富马酸氢盐，任选地随后进行一次或多次再结晶，有效地除去(I)中的顺式非对映异构体形式的杂质(即4-((1S，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1，2，2-三甲基哌嗪)。

本发明的另一个方面涉及此处所述的用于合成式(I)化合物的中间体，即，特别是中间体(Va)、VI、例如VIa、和VII、或化合物VII的盐。在本文的上下文中，应当理解当限定立体异构形式时，则该立体异构体是该化合物的主要成分。特别地，当限定该对映异构体形式时，则该化合物具有对映体过量的所述的对映异构体。

因此，本发明的一个实施方案涉及式(Va)化合物，优选具有至少60％的对映体过量(60％的对映体过量是指在所述的混合物中Va相对于其对映异构体的比例为80∶20)、至少70％、至少80％、至少85％、至少90％、至少96％、优选至少98％。此外，该化合物的非对映异构体过量优选为至少70％(70％的非对映异构体过量是指在所述的混合物中，化合物Va相对于化合物(1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-醇的比例为85∶15)、至少80％、至少85％、至少90％、或至少95％。一个实施方案涉及基本上纯的化合物Va。

本发明的另一个实施方案涉及式(VI)化合物，优选具有至少60％、至少70％、至少80％、至少85％、至少90％、至少96％、优选至少98％的对映体过量。

其中LG为潜在的离去基团，优选选自卤素，例如氯化物、或磺酸酯。一个实施方案涉及化合物VI非对映异构体的纯度；即，化合物的非对映异构体过量优选至少为10％(10％的非对映异构体过量是指在所述的混合物中化合物VI相对于顺式非对映异构体(例如当LG＝Cl时，为(1S，3R)-3，5-二氯-1-苯基茚满)的比率为55∶45)，至少25％或至少50％。一个实施方案涉及基本上纯的化合物VI。

因此，本发明还涉及具有下式(VIa)的化合物，

其对映体过量为至少60％、至少70％、至少80％、至少85％、至少90％、至少96％、优选至少为98％。一个实施方案涉及该化合物非对映异构体的纯度；即，化合物的非对映异构体过量优选为至少10％(10％的非对映异构体过量是指在所述的混合物中该化合物相对于顺式非对映异构体(例如(1S，3R)-3，5-二氯-1-苯基茚满)的比率为55∶45)，至少25％或至少50％。一个实施方案涉及基本上纯的化合物VI，其中LG为Cl。

本发明还涉及具有如下结构的化合物(VII)：

其对映体过量优选为至少60％(在所讨论的混合物中，60％的对映体过量是指VII相对于其对映异构体的比例为80∶20)、至少70％、至少80％、至少85％、至少90％、至少96％、优选至少为98％、或其盐，例如富马酸盐，例如富马酸氢盐、或马来酸盐例如马来酸氢盐。一个实施方案涉及化合物VII非对映异构体的纯度；即，化合物的非对映异构体过量优选为至少10％(10％的非对映异构体过量是指在所述的混合物中该化合物VII相对于顺式-(1S，3S)-非对映异构体的比率为55∶45)、至少25％、至少50％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少97％、至少98％。一个实施方案涉及基本上纯的化合物VII或其盐。

另一个方面涉及化合物I及其盐，特别是可获得的，特别是可以通过本文所述的本发明方法获得的富马酸盐、丙二酸盐、或琥珀酸盐。

另一个方面涉及化合物VII或其盐，例如可获得的，特别是可以通过本文所述的本发明方法获得的富马酸盐。

医药用途

本发明化合物I的盐类的物理性能显示作为药物它们是特别有用的。

因此，本发明还涉及式(I)化合物的琥珀酸盐、特别是本文所述的琥珀酸氢盐(例如所述的α或β型)，或丙二酸盐、特别是丙二酸氢盐的药物组合物。本发明还涉及这类盐和组合物例如用于治疗下述疾病的医学用途：中枢神经系统疾病，包括精神病，特别是精神分裂症或其他涉及精神病症状的疾病，例如精神分裂症、精神分裂症样病症(Schizophreniform Disorder)、情感分裂性病症(SchizoaffectiveDisorder)、妄想性精神障碍(Delusional Disorder)、短时性精神障碍(Brief Psychotic Disorder)、分担性精神障碍(Shared PsychoticDisorder)、以及其他存在精神病症状的精神病症或疾病，例如双相性精神障碍中的躁狂症(mania in bipolar disorder)。

此外，本发明的化合物的5-HT₂拮抗活性表明该化合物可能具有相对较低的锥体束外副作用的风险。

本发明还涉及本发明的琥珀酸盐或丙二酸盐，优选式(I)化合物的琥珀酸氢盐(例如α晶型)或丙二酸氢盐，用于治疗如下疾病的用途：焦虑症、情感障碍，包括抑郁症、睡眠障碍、偏头痛、抗精神病药物引起的帕金森神综合症、可卡因滥用、尼古丁滥用、酗酒及其他滥用病症。

在一个较宽的方面，本发明涉及治疗精神分裂症样病症、情感分裂性病症、妄想性精神障碍、短时性精神障碍、分担性精神障碍或双相性精神障碍中的躁狂症的方法，包括施用治疗有效量的反式-4-(6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1，2，2-三甲基哌嗪化合物或其盐。

这里所使用的术语“反式-4-(6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1，2，2-三甲基哌嗪”，即，没有任何对映体形式的具体指示(例如，用(+)和(-)或按照R/S-规则)，是指该化合物的两种对映异构体中的任何一种，即4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1，2，2-三甲基哌嗪(I)或4-((1S，3R)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1，2，2-三甲基哌嗪，或这两者的混合物，例如外消旋混合物。然而，在本文中，优选相当于式I化合物的对映异构体的含量为至少50％，即，至少作为外消旋混合物，优选式I化合物为对映体过量。

在本文中，医药用途被理解为当限定化合物反式-4-(6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1，2，2-三甲基哌嗪的对映异构体形式(例如如式(I))时，则该化合物如上所述是相对立体化学纯的，优选对映体过量至少80％(80％的对映体过量是指在所述的混合物中，I相对于其对映异构体的比率为90∶10)、至少90％、至少96％、或优选至少为98％。在优选的实施方案中，式I化合物的非对映异构体过量为至少90％(90％的非对映异构体纯度是指化合物I相对于顺式-4-((1S，3S))-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1，2，2-三甲基哌嗪的比例为95∶5)、至少95％、至少97％、或至少98％。

在优选的实施方案中，本发明涉及治疗精神分裂症样病症、情感分裂性病症、妄想性精神障碍、短时性精神障碍、分担性精神障碍或双相性精神障碍中的躁狂症的方法，包括施用治疗有效量的式(I)化合物[即，4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1，2，2-三甲基哌嗪]或其盐。

本发明的一个实施方案涉及治疗精神分裂症的阳性症状、阴性症状、和精神分裂症的抑郁症状的方法，其包括施用治疗有效量的反式-4-(6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1，2，2-三甲基哌嗪化合物或其盐，优选式(I)化合物或其盐，或者，在优选的实施方案中，为式(I)化合物的琥珀酸盐或丙二酸盐，优选式(I)化合物的琥珀酸氢盐或丙二酸氢盐。

本发明的另一个实施方案涉及治疗精神分裂症阳性症状的方法，包括施用治疗有效量的反式-4-(6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1，2，2-三甲基哌嗪化合物或其盐，优选式(I)化合物或其盐，或者，在优选的实施方案中，是式(I)化合物的琥珀酸盐或丙二酸盐，优选式(I)化合物的琥珀酸氢盐或丙二酸氢盐。

本发明的另一个实施方案涉及治疗精神分裂症的阴性症状的方法，其包括施用治疗有效量的反式-4-(6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1，2，2-三甲基哌嗪化合物或其盐，优选式(I)化合物或其盐，或者，在优选的实施方案中，是式(I)化合物的琥珀酸盐或丙二酸盐，优选式(I)化合物的琥珀酸氢盐或丙二酸氢盐。

本发明的另一个实施方案涉及治疗精神分裂症抑郁性症状的方法，包括施用治疗有效量的反式-4-(6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1，2，2-三甲基哌嗪化合物或其盐，优选式(I)化合物或其盐，或者，在优选的实施方案中，是式(I)化合物的琥珀酸氢盐或丙二酸氢盐。

本发明的另一个方面涉及治疗双相性精神障碍中的躁狂症和/或维持双相性精神障碍的方法，其包括施用治疗有效量的反式-4-(6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1，2，2-三甲基哌嗪化合物或其盐，优选式(I)化合物或其盐，或在优选的实施方案中为式(I)化合物的琥珀酸盐或丙二酸盐，优选式(I)化合物的琥珀酸氢盐或丙二酸氢盐。

本发明的另一个方面涉及治疗抗精神病药物引起的帕金森综合症的方法，其包括施用治疗有效量的反式-4-(6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1，2，2-三甲基哌嗪化合物或其盐，优选式(I)化合物或其盐，或在优选的实施方案中是式(I)化合物的琥珀酸盐或丙二酸盐，优选式(I)化合物的琥珀酸氢盐或丙二酸氢盐。

本发明还涉及治疗物质滥用，例如尼古丁滥用、酗酒或可卡因滥用的方法，包括施用治疗有效量的反式-4-(6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1，2，2-三甲基哌嗪化合物或其盐，优选式(I)化合物或其盐，或者，在优选的实施方案中，是式(I)化合物的琥珀酸盐或丙二酸盐，优选式(I)化合物的琥珀酸氢盐或丙二酸氢盐。

可以通过任何适宜的方法，例如口服、面颊、舌下或非肠道给药的方式施用本发明的盐或组合物，并且该盐可以以任何适当的形式存在以用于这样的施用方式，例如，片剂、胶囊、粉末、糖浆或注射溶液或分散液的形式。在一个实施方案中，本发明的盐是以固体药物单位的形式施用的，适宜地为片剂或胶囊的形式。

制备固体药物制剂的方法是本领域已知的技术。因此，可以通过将活性成分与普通的辅助剂、填充剂和稀释剂混合，然后在适宜的压片机中压缩该混合物来制备片剂。辅助剂、填充剂和稀释剂的实例包括玉米淀粉、乳糖、滑石、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶等。也可以使用任何其他的辅助剂或添加剂例如色素、芳香剂、防腐剂等，只要它们可与活性成分配伍。

可以通过如下方法制备注射用溶液：将本发明的盐与可能的添加剂溶于一部分注射用溶剂，优选无菌水，将溶液的体积调节到所需要的体积，将溶液灭菌并将其填充到适当的安瓿或小瓶中。可以加入本领域常规所使用的任何适宜的添加剂，例如张力剂(tonicity agent)、防腐剂、抗氧化剂、增溶剂等。

上述式(I)化合物的日剂量以游离碱计算适宜地为1.0～160mg/天，更适宜为1～100mg，例如优选2～55，或3～55mg。

这里所使用的与疾病或病症或障碍相关的术语“治疗”还包括可能的预防。

将在下述本发明的非限制性的实施例中举例说明本发明。

实施例

化合物的制备

分析

实施例1a中的化合物(Va)的对映体过量是通过手性HPLC(使用CHIRALCELOD柱，0.46cm ID×25cm L，10μm，在40℃下)测定的。使用正己烷/乙醇95∶5(v/v)作为流动相，流速为1.0ml/分钟，检测是在220nm下使用UV检测器实施的。

对用于实施例1b的转化率的HPLC分析：

柱：Lichrospher RP-8柱，250×4mm(5μm粒径)

洗脱剂：按照如下方法制备的缓冲的MeOH/水，将1.1ml Et₃N加入到150ml水中，加入10％H₃PO₄(水溶液)直至pH＝7并加入水直至体积达到200ml。将该混合物加入到1.8 L MeOH中。

实施例Ib中化合物(Va)的对映体过量是通过手性HPLC(使用CHIRALPAKAD柱，0.46cm ID×25cm L，10μm，在21℃下)测定的。使用庚烷/乙醇/二乙胺89.9∶10∶0.1(v/v/v)作为流动相，流速为1.0ml/分钟，检测是在220nm下使用UV检测器实施的。

化合物I的对映体过量是通过熔融石英毛细管电泳(CE)测定的，其中使用下述条件：毛细管50μm ID×64.5cm L，流动缓冲剂：溶于25mM磷酸二氢钠的1.25mM β环糊精，pH1.5，电压16kV，温度：22℃，注射：50mbar持续5秒，检测：柱二极管阵列检测192nm，样品浓度：500μg/ml。在该系统中，化合物I的保留时间为大约33分钟，而另一个对映异构体的保留时间为大约35分钟。

¹H NMR光谱是在500.13MHz下使用Bruker Avance DRX500仪器或者在250.13MHz下在Bruker AC 250仪器上记录的。使用氯仿(99.8％D)或二甲亚砜(99.8％D)作为溶剂，并且使用四甲基硅烷(TMS)作为内标。

化合物I和VII的顺式/反式比是通过使用¹H NMR测定的，如Bфgesф等，J.Med.Chem.1995，38，4380～4392(p4388，右栏)所述。化合物VI的顺式/反式比也是通过在氯仿中使用¹H NMR测定的，对于顺式异构体使用5.3ppm处的信号积分，对于反式异构体使用5.5ppm处的信号积分。通常，可以通过NMR检测到大约1％的不需要的异构体的含量。

X射线粉末衍射图是在PANalytical X’Pert PRO X-RayDiffractometer上，使用CuK_α1射线记录的。是在5～40度的2θ角的反射模式下测定的。

熔点是使用差示扫描量热法(DSC)测定的。该设备是一个以5°/分钟校准以获得熔点作为起始值的TA-Instruments DSC-2920。在氮气流下在一个轻轻封闭的埚中以5°/分钟加热大约2mg的样品。

关键的起始原料化合物的合成

从IV开始，采用如Bфgesф J.Med.Chem.，1983，26，935所述的方法通过使用硼氢化钠(NaBH₄)还原，使用乙醇作为溶剂，并在大约0℃下进行反应以合成化合物V。两种化合物均如Bфgesф等J.Med.Chem.1995，38，4380～4392所述。化合物IV是从II从如Sommer等，J.Org.Chem.1990，55，4822所述的一般方法合成的，该文献还描述了化合物II及其合成方法。

实施例1a 通过利用手性色谱法合成(1S，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1

-醇(Va)

将外消旋的顺式6-氯-3-苯基茚满-1-醇(V)(492g)通过制备色谱法，使用CHIRALPAK^AD柱、10cm ID×50cm L，10μm，在40℃下拆分。使用甲醇作为流动相，并且流速为190ml/分钟，检测是通过使用UV检测器在287nm下进行的。以50000ppm的甲醇溶液的形式注入外消旋的醇(V)；以28分钟的间隔注射90ml。将包含超过98％的对映体过量的标题化合物的所有级分混合并使用旋转蒸发器蒸干，随后在“真空”中在40℃下干燥。得到220克固体。通过元素分析和NMR确认其结构，根据手性HPLC方法，其对映体过量高于98％，[α]_D ²⁰+44.5°(c＝1.0，甲醇)。

实施例1b 通过酶拆分法合成(1S，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-醇

(Va)

将化合物V(5g，20.4mmol)溶于150ml无水甲苯。加入0.5gNovozym 435(Candida Antarctica lipase B(假丝酵母属南极脂肪酶B))(Novozymes A/S，Fluka产品目录编号73940)，随后加入丁酸乙烯酯(13ml，102.2mmol)。使用机械搅拌器在21℃下搅拌该混合物。一天后，再加入0.5g Novozym 435。4天后，转化率为54％，过滤该混合物，并真空浓缩得到99.2％对映体过量的(1R，3R)-顺式-6-氯-3-苯基茚满-1-醇-丁酸酯和所需要的化合物Va的混合物(99.6％的化合物Va和0.4％的(1R，3R)-顺式-6-氯-3-苯基茚满-1-醇)。

(I)的合成和通过沉淀(I)的富马酸氢盐除去顺式非对映异构体形式的杂质

实施例2 (1S，3S)-3，5-二氯-1-苯基茚满(VI，LG＝Cl)的合成

将按实施例Ia所述得到的顺式-(1S，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-醇(Va)(204克)溶于THF(1500ml)并冷却至-5℃。用1小时时间逐滴加入溶于THF(500ml)的溶液形式的亚硫酰氯(119克)。在室温下将该混合物搅拌过夜。向反应混合物中加入冰(100g)。当冰熔化时，把水相(A)和有机相(B)分离，使用饱和碳酸氢钠(200ml)将有机相B洗涤两次。将碳酸氢钠相与水相A合并，使用氢氧化钠(28％)将pH值调整到9，并将其用于再次洗涤有机相B。所得到的水相(C)和有机相B分离，使用乙酸乙酯萃取水相C。将乙酸乙酯相与有机相B合并，使用硫酸镁干燥，并使用旋转蒸发器蒸干，得到油状的标题化合物。产量240g，将其直接用于实施例5。根据NMR，顺式/反式比为77∶23。

实施例3 3，3-二甲基哌嗪-2-酮的合成

使用甲苯(1.50L)搅拌碳酸钾(390克)和乙二胺(1001克)。加入2-溴异丁酸乙酯(500克)的甲苯(750ml)溶液。将该悬浮液加热至回流过夜，并过滤。使用甲苯(500ml)洗涤滤饼。在水浴上加热所汇合的滤液(4.0L)并在0.3atm下使用克来森装置进行蒸馏；首先在35℃下收集1200ml馏出物(混合物的温度为75℃)。再加入甲苯(600ml)，并在76℃下(混合物中的温度为80℃)再次收集1200ml馏出物。再次加入甲苯(750ml)，并在66℃下(混合物的温度为71℃)收集1100ml的馏出物。在冰浴上搅拌该混合物并保温，从而沉淀出产物。通过过滤分离该产物，使用甲苯洗涤，并在真空烘箱中在50℃下干燥过夜。得到171g(52％)的3，3-二甲基哌嗪-2-酮。NMR与结构一致。

实施例4 2，2-二甲基哌嗪的合成

将3，3-二甲基哌嗪-2-酮(8.28kg，64.6mol)和四氢呋喃(THF)(60kg)的混合物加热至50～60℃。得到略有浑浊的溶液。在氮气下搅拌THF(50kg)，并加入LiAlH₄(250g，在可溶的塑料袋中，来自Chemetall)，导致缓慢排出气体。在放气停止后，再加入LiAlH₄(总共使用3.0kg，79.1mol)，并且由于放热，温度从22℃上升至50℃。用2小时时间在41～59℃下缓慢加入3，3-二甲基哌嗪-2-酮的溶液。在59℃下将该悬浮液再搅拌1小时(夹套温度为60℃)。冷却该混合物，并用2小时时间加入水(3L)，同时保持温度低于25℃(必需使用0℃的夹套温度进行冷却)。然后用20分钟时间在23℃下加入氢氧化钠(15％，3.50kg)，需要时冷却。用半小时时间加入更多的水(9L)(需要时冷却)，并在氮气下将该混合物搅拌过夜。加入过滤剂Celit(4kg)，并过滤该混合物。使用THF(40kg)洗涤滤饼。在反应器中浓缩汇合的滤液，直至在800mbar下反应器中的温度为70℃(蒸馏温度66℃)。在旋转蒸发仪中将剩余物(12.8kg)进一步浓缩至大约10L。最后，在大气压下分馏该混合物，并且在163～164℃下收集产物。产量5.3公斤(72％)。NMR与结构相符。

实施例5 反式-1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-3，3-二

甲基哌嗪(VII)的合成

将顺式-(1S，3S)-3，5-二氯-1-苯基茚满(VI，LG＝Cl)(240g)溶于丁-2-酮(1800ml)。加入碳酸钾(272g)和2，2-二甲基哌嗪(在实施例4中制备的)(113g)并在回流温度下加热该混合物40小时。向该反应混合物中加入乙醚(2L)和盐酸(1M，6L)。相分离，并使用浓盐酸将水相中的pH值从8降低到1。该水相被用于再次洗涤该有机相，以确保所有的产物均溶于水相中。向水相加入氢氧化钠(28％)直至pH值为10，然后使用乙醚(2L)萃取水相2次。汇合该乙醚萃取液，使用硫酸钠干燥，并使用旋转蒸发器蒸干。产量：251g油状标题化合物，该化合物被直接用于下一实施例。根据NMR，顺式/反式比为82∶18。

实施例6 反式-4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1，2，2-

三甲基哌嗪鎓(I)富马酸氢盐的合成

将粗制反式-1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-3，3-二甲基哌嗪(VII)(250克)与甲醛(37％的水溶液，300ml)和甲酸(366克)混合，并将该混合物缓慢加热至回流。在回流下搅拌该混合物3.5小时，冷却至室温，然后加入水(1200ml)。使用醚(1200ml)萃取该混合物两次，然后通过加入氢氧化钠(28％，大约500ml)将水相碱化。使用醚(900ml)萃取水相三次。汇合有机相并使用盐水(650ml)洗涤两次，使用水(500ml)洗涤两次。通过硫酸钠干燥该有机相，过滤，并在旋转蒸发器上蒸干。得到212克油状反式-4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1，2，2-三甲基哌嗪游离碱(I)，根据NMR，含有19％的顺式非对映异构体。将该化合物溶于1-丙醇(3.18L)并将该混合物加热至50℃，得到透明溶液。加入富马酸(69.3g)，得到透明溶液。冷却该混合物，从而沉淀标题化合物。通过过滤分离该产物，使用1-丙醇洗涤，并“在真空中”在60℃下干燥。产量：182克，根据NMR包含＜1％的顺式非对映异构体。元素分析及NMR与结构相符。根据手性毛细管电泳(CE)，对映体过量高于99％。[α]_D ²⁰＝-22.8(c＝1.0，甲醇)。从富马酸氢盐释放(I)的游离胺并再沉淀成琥珀酸氢盐和丙二酸氢盐

实施例7 4-(1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1，2，2-三甲基

哌嗪游离碱(I)的合成

将反式-4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1，2，2-三甲基哌嗪(I)富马酸氢盐(25.0克)悬浮于甲苯(125ml)中。加入氨水25％(75ml)。搅拌这三相直至所有固体消失。分离有机相，并使用甲苯(25ml)洗涤水相。使用水(25ml)洗涤汇合的甲苯相。抛弃水相，并使用无水硫酸钠(35克)干燥该有机相，过滤该浆料，然后使用旋转蒸发器将滤液蒸干，得到油状的标题化合物。无需进一步纯化即可使用该粗制游离碱(15克)。

实施例8 反式-4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1，2，2-

三甲基哌嗪鎓(I)琥珀酸氢盐的合成

将实施例7得到的粗制反式-4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1，2，2-三甲基哌嗪(I)(8,50克油状物)溶于丙酮(30ml)。制备琥珀酸(3,25克)在丙酮(32ml)中的悬浮液并且加入反式-4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1，2，2-三甲基哌嗪(I)溶液，琥珀酸溶解，随后不久反式-4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1，2，2-三甲基哌嗪鎓(I)琥珀酸氢盐沉淀出来。在通过离心分离该沉淀之前，将悬浮液冷却至0℃90分钟。丢弃上层清液并使用丙酮(20ml)洗涤该沉淀。对该浆料进行离心分离并丢弃该上层清液，并在“真空中”在50℃下干燥该沉淀。

产量8.56克。

当第一次实施该步骤时，所分离的产物为β型，在重复进行该步骤之后导致形成更稳定的式I化合物琥珀酸氢盐的α型。

可以使用丙酮水溶液(95％)代替上述试验中的丙酮，同样得到式I化合物琥珀酸氢盐的α型。

差示扫描量热法(DSC)显示一个起始温度为140℃的吸热过程，以及一个相应于α型的在141℃的峰。XRPD衍射图于α型相符。

实施例9 反式-4-(1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1，2，2-

三甲基哌嗪鎓(I)丙二酸氢盐

将实施例7中所得到的粗制反式-4-(1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1，2，2-三甲基哌嗪(I)(1.0克，2.81mmol)溶于2-丙醇(5ml)。制备丙二酸(0.291克，2.46mmol)的2-丙醇(5ml)溶液，并加入反式-4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1，2，2-三甲基哌嗪溶液，从而沉淀反式-4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1，2，2-三甲基哌嗪鎓丙二酸氢盐。在通过离心分离该沉淀之前将该悬浮液冷却至室温。丢弃上清液并使用2-丙醇(5ml)洗涤该沉淀。对该浆料进行离心分离并丢弃该上清液，并在“真空中”在50℃下干燥该沉淀。产量：0.98克(84％)。元素分析与结构相符。X射线衍射图与如图3所示的丙二酸氢盐的衍射图相符。(I)的合成，(VII)的盐形成以除去(VII)的顺式非对映异构体，以及从粗制(I)形成琥珀酸氢盐

实施例10 反式-1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-3，3-

二甲基哌嗪鎓(VII)马来酸氢盐的合成

重复实施例2和5，得到油状的粗制反式-1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-3，3-二甲基哌嗪(VII)(大约20克)，然后通过在硅胶上快速层析(洗脱剂∶乙酸乙酯/乙醇/三乙胺90∶5∶5)进一步纯化，随后在旋转蒸发仪上蒸干。得到12克油状标题化合物(根据NMR，顺式/反式比为90∶10)。将该油状物溶于乙醇(100ml)，并向该溶液加入马来酸的乙醇溶液，直至pH值为3。在室温下搅拌所得到的混合物16小时，并通过过滤收集所形成的沉淀。缩减乙醇的体积，并收集另一批沉淀。得到3.5克固体标题化合物(根据NMR，未检测到顺式异构体)。

熔点：175～178℃。

实施例11 反式-1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-3，3-

二甲基哌嗪(VII)

在室温下将反式-1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-3，3-二甲基哌嗪鎓马来酸氢盐(VII)(9.9克)、浓氨水(100ml)、盐水(150ml)和乙酸乙酯(250ml)的混合物搅拌30分钟。相分离，并且使用乙酸乙酯再次萃取一次水相。使用盐水洗涤汇合的有机相，用硫酸镁干燥，过滤并在真空下蒸干。得到7.5克油状物。

实施例12 反式-4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1，2，2-

三甲基哌嗪游离碱(I)的制备

将反式-1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-3，3-二甲基哌嗪(8.9克)(VII)溶于甲酸(10.5ml)并向该溶液中加入甲醛(10.5ml)。加热至60℃并保持该温度2.5小时。冷却反应混合物后，加入水(50ml)和己烷(50ml)。使用NaOH(27％，33ml)将pH值调整到pH值＞12。使用NaCl水溶液(20ml)和水(20ml)洗涤己烷相。使用丙酮(90ml)共沸交换己烷并浓缩该混合物。溶于丙酮(10ml)的粗制游离碱无需纯化即可使用。

实施例13 反式-4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1，2，2-

三甲基哌嗪鎓(I)琥珀酸氢盐

粗制反式-4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1，2，2-三甲基哌嗪(I)的丙酮(10ml)溶液。制备琥珀酸(3.4克)的丙酮(20ml)悬浮液，并加入反式-4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1，2，2-三甲基哌嗪(I)溶液，然后将该混合物加热至回流(55℃)。琥珀酸溶解并且在冷却反式-4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1，2，2-三甲基哌嗪鎓(I)琥珀酸氢盐期间开始沉淀。将悬浮液静置一整夜以进行沉淀。通过过滤分离反式-4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1，2，2-三甲基哌嗪鎓琥珀酸氢盐并使用丙酮(20ml)洗涤。在真空中在60℃下干燥该产物。

产量：7.9克。

差示扫描量热法显示一个从140℃开始并在141℃出现峰值相当于α晶型的吸热线。XRPD衍射图与α型相符。[a]_D ²⁰＝-22.04°(c＝1.0，甲醇)。

使用1，2，2-三甲基哌嗪合成I

实施例14 3，3，4-三甲基哌嗪-2-酮的合成

将3，3-二甲基哌嗪-2-酮(50克)悬浮于1，2-乙二醇二甲醚(DME)(150ml)中并加入碳酸钾(70克)。用半小时时间加入碘甲烷(66.4克)，同时稍微冷却该混合物，以允许温度达到50℃。在油浴中在40～45℃下将该混合物搅拌9小时，并且取出样品进行NMR分析，NMR显示，仍有8％的原料残留(在2.8ppm的信号)。再加入碘甲烷(4.6克)，并在40℃下将该混合物再搅拌2.5小时，并且新的NMR样品显示完全转化。过滤该混合物，并使用DME洗涤该滤饼。将滤液蒸干，得到41克标题化合物。NMR与结构相符。

实施例15 1，2，2-三甲基哌嗪的合成

在油浴中将氢化铝锂在四氢呋喃(THF)中的溶液(1.0M，Aldrich商品目录号21，277-6，90ml)加热至50℃。将粗制3，3，4-三甲基哌嗪-2-酮(10g)悬浮于THF中，并缓慢加入，这时放出气体。在45～56℃下将所得到的混合物搅拌4小时，根据NMR，完全转化为标题化合物(在1.2ppm处没有来自原料的信号)。冷却该混合物，并加入水(3.3ml)，放出气体。然后加入氢氧化钠的水溶液(15％，3.3ml)，放出更多气体，最后加入水(10ml)。过滤混合物，并使用THF(100ml)洗涤该滤饼。使用旋转蒸发器(0.3atm.和60℃，在水浴中)浓缩滤液。将残余物溶于THF(200ml)并使用硫酸钠干燥，然后过滤该混合物，并使用旋转蒸发器(0.2atm和60℃，在水浴中)浓缩滤液得到6.4克标题化合物。NMR与结构相符，该物质包含一些THF。

实施例16 从化合物VI合成反式-4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满

-1-基)-1，2，2-三甲基哌嗪鎓(I)富马酸氢盐

使用实施例5所述的方法，将顺式-(1S，3S)-3，5-二氯-1-苯基茚满(LG＝Cl的VI)(17.8克)与蒸馏过的1，2，2-三甲基哌嗪(VIII)(8.7克)偶联。使用实施例6所述的方法，将包含6％的顺式异构体的游离胺(15.7克)的粗制品用于形成富马酸氢盐。得到15.7克标题化合物；NMR与结构相符，未观察到顺式异构体。

式I化合物琥珀酸氢盐的β晶型的合成

实施例17 反式-4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1，2，2-

三甲基哌嗪鎓(I)琥珀酸氢盐，β晶型的合成

将式I化合物琥珀酸氢盐(50毫克)悬浮于水中(1ml)并使其平衡3天。通过过滤除去任何未溶解的材料。在自然蒸发溶剂期间，形成式I化合物琥珀酸氢盐的β晶型。在完全蒸发溶剂后，通过XRPD和DSC分析该β晶型。分析结果：差示扫描量热法(DSC)显示开始于135.6℃并在137.5℃出现峰值的对应于该β晶型的吸热线。XRPD与该β晶型相符。

盐的表征

实施例18 式(I)化合物的盐的溶解度

通过向2ml的水中加入过量(50mg)的盐测定盐在水中的溶解度。将该悬浮液放在旋转混合器中至少24小时，随后测量pH值并通过HPLC测定浓度。分离该固体沉淀并在实验室中使其干燥。结果如表1所述。

表1：盐在水中在室温下的溶解度

样品	pH	溶解度(mg/ml)
样品	pH	溶解度(mg/ml)	琥珀酸盐1∶1α丙二酸盐1∶1富马酸盐	4.43.93.8	13151.5

实施例19 式(I)化合物的盐的稳定性

在下述条件下研究盐的稳定性：加热，60℃/80％相对湿度：在80％的相对湿度下在60℃将样品保存1星期。然后将其溶解并通过HPLC进行分析。

加热，90℃：在90℃温度下在包含1滴水的密闭容器中保存样品(～10mg)。然后将其溶解并通过HPLC进行分析。

光：将样品置于250w/m²的光箱中24小时。然后将其溶解并通过HPLC进行分析。

除了相当于该物质或酸的峰之外，概括色谱中的峰面积。本发明的琥珀酸盐不显示出任何降解。

表2

样品	杂质峰面积的和％
	杂质峰面积的和％			60℃/80％RH	90℃	光
	丙二酸盐1∶1α琥珀酸盐1∶1富马酸盐	000,07	6,1900,09	60℃/80％RH	90℃	光	0,0600,06

实施例20 式(I)化合物的盐的吸湿性

富马酸盐、琥珀酸盐(α晶型)和丙二酸盐吸湿性是通过动态蒸气吸附(DVS)来测定的。发现富马酸盐和琥珀酸盐是非吸湿性的。当相对湿度升高到95％时，丙二酸盐逐步吸收高达1％的水，但是没有滞后现象。

Claims

1.式(I)化合物的琥珀酸盐或丙二酸盐

[反式-4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1，2，2-三甲基哌嗪]。

2.根据权利要求1的琥珀酸盐，其为式(I)化合物的琥珀酸氢盐。

3.权利要求1所定义的式I化合物的晶体琥珀酸氢盐。

4.权利要求3的盐，其为α晶型。

5.权利要求3或4的盐，其中该晶型的特征在于相应于图1的X射线粉末衍射图。

6.权利要求3～5任一项的盐，其中该晶型的特征在于使用CuKα1射线(λ＝1.5406)得到的X射线粉末衍射图在下述2θ角显示出峰：9.36；10.23；11.81；13.45；16.21；16.57；17.49；18.89；19.20；19.63；20.01；20.30；21.15；21.53；21.93；22.34；24.37；25.34；27.27；29.65。

7.权利要求3～6任一项的盐，其中该晶型的特征在于具有显示出在大约139～141℃开始的吸热线的DSC迹线。

8.根据权利要求1的丙二酸盐，其为式(I)化合物的丙二酸氢盐。

9.如权利要求1所定义的式I化合物的晶体丙二酸氢盐。

10.权利要求9的晶体盐，其中该晶型的特征在于如图3所示的X射线粉末衍射图。

11.权利要求9或10的盐，其中该晶型的特征在于使用CuKα1射线(λ＝1.5406)得到的X射线粉末衍射图在下述2θ角显示出峰：8.3；10.6；11.5；12.8；14.2；14.5；14.7；15.8；16.5；17.4；17.6；18.0；18.6；19.2；21.2；22.0；22.9；23.7；24.7；28.8。

12.药物组合物，其包括根据权利要求1～11任一项所述的盐以及至少一种药学上可接受的载体、填充剂或稀释剂。

13.用于药物的权利要求1～11任一项的盐。

14.权利要求1～11任一项的盐在制备用于治疗选自下述的疾病的药物中的应用：涉及精神病症状的疾病；焦虑症；包括抑郁症的情感障碍；睡眠障碍；偏头痛；抗精神病药物引起的帕金森综合症；或滥用紊乱，例如可卡因滥用、尼古丁滥用、或酗酒。

15.权利要求1～11任一项的盐在制备用于治疗精神分裂症或其他精神疾病的药物中的应用。

16.权利要求1～11任一项的盐在制备用于治疗选自下述的疾病的药物中的应用：精神分裂症、精神分裂症样病症、情感分裂性病症、妄想性精神障碍、短时性精神障碍、分担性精神障碍或双相性精神障碍中的躁狂症。

17.权利要求1～11任一项的盐在制备用于治疗选自下述疾病的一种和多种的药物中的应用：精神分裂症的阳性症状、阴性症状和抑郁症状。

18.一种用于制造4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1，2，2-三甲基哌嗪(式I)或其盐的方法，该方法包括将顺式构型的式Va化合物转化为式I化合物，其中式I和Va如下：

19.权利要求18的方法，其包括将式Va的顺式醇的羟基转化为适宜的离去基团LG，得到式VI化合物：

20.权利要求19的方法，其中LG为卤素，例如Cl或Br，优选Cl，或者磺酸酯。

21.权利要求19或20的方法，其中用适宜的溶剂沉淀化合物VI。

22.权利要求21的方法，其中LG为卤素，优选Cl，并且溶剂为烷烃，例如庚烷。

23.权利要求19～22任一项的方法，其中化合物VI与2，2-二甲基哌嗪反应得到式VII化合物：

24.权利要求23的方法，其包括在仲胺上进行甲基化得到式I化合物的游离碱。

25.权利要求23或24的方法，其中式VII化合物被沉淀成适宜的盐，例如有机酸，例如有机二元酸，的盐。

26.权利要求25的方法，其中所形成的盐为化合物VII的富马酸氢盐或马来酸氢盐。

27.权利要求19～22任一项的方法，其中化合物VI与1，2，2-三甲基哌嗪(式VIII)反应得到式(I)化合物的游离碱：

28.权利要求20～24任一项的方法，其包括：

-将化合物VI与1-保护的2，2-二甲基哌嗪(IX)反应，其中PG为保护基团，从而得到式X化合物；以及

-将化合物X脱保护得到化合物VII，或者将化合物X直接转化为化合物I，

其中化合物IX和X如下：

29.权利要求28的方法，其中保护基团PG选自苯基甲氧基羰基、叔丁氧羰基、乙氧基羰基和苯甲基。

30.制备式I化合物或其盐的方法，其包括将式VIa化合物(即，LG为Cl的化合物VI)与2，2-二甲基哌嗪反应，从而得到式VII化合物，随后在仲胺上甲基化。

31.制备式I化合物或其盐的方法，其包括使式VIa化合物(即其中LG为Cl的化合物VI)

与2，2-二甲基哌嗪在碱的存在下反应，随后使用适当的试剂，例如甲醛、低聚甲醛、三噁烷或二乙氧基甲烷，进行还原胺化，随后分离游离碱形式或其盐形式的式I化合物。

32.制造4-((1R，3S)-(6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1，2，2-三甲基哌嗪(式I)或其盐的方法，其包括将式VII化合物转化为式I化合物，其中式VII的定义如权利要求23。

33.权利要求18～32任一项的方法，其中式(I)化合物被沉淀成适宜的盐，例如有机酸，例如有机二元酸的盐，以除去不需要的顺式非对映异构体。

34.权利要求34的方法，其中所形成的盐为式I化合物的富马酸氢盐。

35.权利要求18～34任一项的方法，其包括制备如权利要求1～7任一项所定义的琥珀酸盐。

36.权利要求35的方法，其中化合物I的琥珀酸氢盐是在酮溶剂，优选丙酮，例如含水丙酮中制备的。

37.权利要求18～34任一项的方法，其包括制备如权利要求1或权利要求8～11任一项所定义的丙二酸盐。

38.权利要求37的方法，其中化合物I的丙二酸氢盐是在醇溶剂，例如2-丙醇中制备的。

39.权利要求18～38任一项的方法，其包括将式(I)化合物的游离碱转化为如权利要求1～14任一项所定义的盐。

40.权利要求39的方法，其中式(I)的碱是通过如下步骤得到的：首先分离成其富马酸盐，其任选地重结晶一次或多次，然后使用碱处理该富马酸盐以释放式(I)化合物的游离碱，然后将其转化为其琥珀酸盐或丙二酸盐。

41.权利要求18～39任一项的方法，随后分离游离碱或其盐的形式的式I化合物，例如如权利要求1～7任一项所定义的琥珀酸盐或者如权利要求8～11任一项所定义的丙二酸盐。

42.具有如下结构的化合物(Va)：

43.具有如下结构的化合物(VI)：

其中LG为潜在的离去基团，例如选自卤素，例如Br或Cl，优选Cl，或者磺酸酯。

44.具有如下结构的化合物(VII)：

或其盐。

45.如权利要求42～44任一项所定义的化合物，其中该化合物基本上是纯的。

46.权利要求18～31或者权利要求33～41任一项的方法，其中化合物Va是通过酶拆分化合物V得到的。