CN1798744A

CN1798744A - 作为nmda/nr2b拮抗剂的3－氟－哌啶化合物

Info

Publication number: CN1798744A
Application number: CNA2004800153228A
Authority: CN
Inventors: N·J·利弗顿; C·F·克莱伯恩; D·A·克拉雷蒙; J·A·麦考利
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 2003-06-04
Filing date: 2004-05-28
Publication date: 2006-07-05
Also published as: PL1648882T3; CA2527093A1; PE20050245A1; AU2004245522A1; PT1648882E; MA27781A1; JP2006526650A; RU2005137704A; EP1648882A1; SI1648882T1; UA81319C2; ZA200509000B; HRP20080490T3; WO2004108705A1; ECSP056192A; KR20060017839A; MY138547A; DK1648882T3; IS8117A; JP3927228B2

Abstract

式(I)所示化合物或其可药用盐，作为NMDANR2B拮抗剂能够有效地用于治疗诸如帕金森病、阿耳茨海默氏病、片头痛、癫痫症和疼痛之类疾病。

Description

作为NMDA/NR2B拮抗剂的3-氟-哌啶化合物

技术领域

本发明涉及N-取代的非芳基杂环化合物。特别是，本发明涉及作为用于治疗帕金森病和疼痛的NMDA NR2B拮抗剂的N-取代的非芳基杂环化合物。

背景技术

离子(例如谷氨酸根)在主要通过N-甲基-D-天冬氨酸(“NMDA”)受体起作用的慢性疼痛以及与疼痛有关的神经毒性的过程中起着重要作用。因此，使用离子通道拮抗剂，尤其是NMDA拮抗剂，对这种作用进行抑制，有利于治疗和控制帕金森病与疼痛。

NMDA受体是亚单位的异数集合体，其中称为NR1和NR2的两种主要亚单位家族已被克隆。毋囿于理论束缚，通常认为哺乳动物中枢神经系统(“CNS”)中的各种功能性NMDA受体仅由NR1和NR2亚单位的组合形成，NR1和NR2亚单位分别表达甘氨酸和谷氨酸的识别位点。NR2亚单位家族本身进一步分为四个独立的亚型：NR2A、NR2B、NR2C、和NR2D。T.Ishii等，J.Biol.Chem.， 268：2836-2843(1993)，和D.J.Laurie等，Mol.Brain Res.， 51：23-32(1997)介绍了不同的组合结果如何产生各种NMDA受体，这些受体的生理和药理性质(如离子门控特性、镁敏感性、药理学分布)，以及解剖学分布是不同的。

例如，尽管发现NR1分布在整个大脑中，但NR2亚单位的分布却与之不同。特别是，据认为在治疗帕金森病或疼痛时NR2B的分布图可以降低副作用的可能性。因此，希望能够提供以NR2B受体为靶标的新的NMDA拮抗剂。

发明概述

本发明涉及式(I)所示的N-取代的非芳基杂环化合物：

或其可药用盐。本发明也提供了包含所述化合物的药物组合物。本发明也进一步提供了使用本发明的化合物和组合物治疗和预防包括帕金森病、疼痛、阿耳茨海默氏病和癫痫症在内的各种疾病的方法。

发明详述

本发明化合物为式(I)所示化合物或其可药用盐：

其中

HetAr是含有1或2个氮环原子的5或6元杂芳族环，或是噻唑基或噻二唑基；

R¹和R²独立地是H，C_1-4烷基，氟，氯，溴，或碘；

A是价键或-C_1-2烷基-；和

B是芳基(CH₂)_0-3-O-C(O)-，2，3-二氢茚基(CH₂)_0-3-O-C(O)-，芳基(CH₂)_1-3-C(O)-，芳基-环丙基-C(O)-，芳基(CH₂)_1-3-NH-C(O)-，其中任何芳基都任选被1-5个取代基取代，各取代基独立地为C_1-4烷基，氟，或氯。

在一个方面中，本发明的化合物是式(I)所示的化合物或其可药用盐，其中

HetAr是含有1或2个氮环原子的6元杂芳族环。

在该第一个方面的一个实施方案中，本发明的化合物是由式(I)所示的化合物或其可药用盐，其中

HetAr是含有1个氮环原子的6元杂芳族环。

在该第一个方面的另一个实施方案中，本发明的化合物是式(I)所示的化合物或其可药用盐，其中

HetAr是含有2个氮环原子的6元杂芳族环。

在第二个方面中，本发明的化合物是式(I)所示的化合物或其可药用盐，其中

HetAr是噻唑基或噻二唑基。

在该第二个方面的一个实施方案中，本发明的化合物是式(I)所示的化合物或其可药用盐，其中

HetAr是1，2，4-噻二唑基。

在该第二个方面的另一个实施方案中，本发明的化合物是式(I)所示的化合物或其可药用盐，其中

HetAr是噻唑基。

在第三个方面中，本发明的化合物是式(I)所示的化合物或其可药用盐，其中

A是价键或-C_1-2烷基-。

在该第三个方面的一个实施方案中，本发明的化合物是式(I)所示化合物或其可药用盐，其中

A是价键。

在该第三个方面的另一个实施方案中，本发明的化合物是式(I)所示化合物或其可药用盐，其中

A是亚甲基。

在该第三个方面的再一个实施方案中，本发明的化合物是式(I)所示化合物或其可药用盐，其中

A是-C₂烷基-。

在第四个方面中，本发明的化合物是式(I)所示化合物或其可药用盐，其中

B是芳基-环丙基-C(O)-或芳基(CH₂)_0-3-O-C(O)-，其中芳基任选被C_1-4烷基取代。

在该第四个方面的一个实施方案中，本发明的化合物是式(I)所示化合物或其可药用盐，其中

B是芳基-环丙基-C(O)-，其中芳基是苯基，任选被C_1-4烷基取代。

在该第四个方面的另一个实施方案中，本发明的化合物是式(I)所示化合物或其可药用盐，其中

B是芳基(CH₂)_0-3-O-C(O)-，其中芳基是苯基，任选被C_1-4烷基取代。

在该第四个方面的再一个实施方案中，本发明的化合物是式(I)所示化合物或其可药用盐，其中

B是芳基-O-C(O)-，其中芳基是苯基，任选被C_1-4烷基取代。

在该第四个方面的又一个实施方案中，本发明的化合物是式(I)所示化合物或其可药用盐，其中

B是芳基(CH₂)-O-C(O)-，其中芳基是苯基，任选被C_1-4烷基取代。

B是芳基(CH₂)-O-C(O)-，其中芳基是4-甲苯基。

在第五个方面中，本发明的化合物是式(I)所示化合物或其可药用盐，其中

HetAr是含有2个氮环原子的6元杂芳族环；

A是亚甲基；和

B是芳基(CH₂)-O-C(O)-，其中芳基是4-甲苯基。

在第六个方面中，本发明的化合物是式(I)所示化合物或其可药用盐，其中

HetAr是1，2，4-噻二唑基；

A是亚甲基；和

B是芳基(CH₂)-O-C(O)-，其中芳基是4-甲苯基。

在第七个方面中，本发明的化合物是式(I)所示化合物或其可药用盐，其中

HetAr是含有2个氮环原子的6元杂芳族环；

A是亚甲基；和

本文使用的“烷基”以及其它具有前缀”alk”的术语例如烷氧基、烷酰基、链烯基、炔基等，是指可以是直链或支链或其结合形式的碳链。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-和叔-丁基，戊基，己基，庚基等。

术语“芳基”，除另有具体说明以外，包括任选取代的多环和单环系统，例如苯基、萘基和甲苯基。

术语“HetAr”包括例如杂芳族环，譬如嘧啶和吡啶。

术语“(CH₂)₀”表示甲基不存在。因此，“(CH₂)_0-3”表示从无甲基存在到存在三个甲基的情形-亦即存在三个、两个、一个或0个甲基。当连接烷基基团中无甲基存在时，该连接基是直接键。

术语“任选取代的”的含义包括取代的和未取代的。因此，例如，任选取代的芳基可以代表五氟苯基或苯基环。进一步地，所述取代可以发生在任何基团上。例如，取代的芳基(C_1-6)烷基包括在芳基上的取代以及在烷基上的取代。

本文所述化合物可以含有一个或更多个不对称中心，因此可以产生非对映体和旋光异构体。本发明包括所有这些可能的非对映体以及它们的外消旋混合物，它们的基本上纯的拆分对映体，所有可能的几何异构体，以及它们的可药用盐。上述式I在某些位置上没有示出明确的立体化学。本发明包括式I的所有立体异构体及其可药用盐。进一步地，也包括立体异构体的混合物以及分离的具体立体异构体。在用于制备这些化合物的合成步骤过程中，或在使用本领域技术人员已知的外消旋化或差向异构体化步骤中，这些步骤的产物可以是立体异构体的混合物。

术语“可药用盐”是指由可药用的无毒酸(包括无机酸和有机酸)制备的盐。例如，这些酸包括乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑磺酸，柠檬酸，乙磺酸，富马酸，葡糖酸，谷氨酸，氢溴酸，盐酸，羟乙磺酸，乳酸，马来酸，苹果酸，甲磺酸，粘酸，硝酸，双羟萘酸，泛酸，磷酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，对甲苯磺酸等。特别优选柠檬酸，氢溴酸，盐酸，马来酸，磷酸，硫酸和酒石酸。

本发明的药物组合物包括作为活性成分的式I所示化合物(和/或其可药用盐)，可药用载体，并且任选地包括其他治疗成分或辅助剂。本发明的组合物组合物包括适合于口服、直肠、局部和胃肠外(包括皮下、肌内和静脉)给药的组合物，不过，在任何特定情况下最适合的途径要根据接受活性成分的特定宿主、以及疾病的性质与严重程度而定。所述药物组合物可以单位剂型方便地提供，它们可以采用制药领域熟知的方法制备。

在实际应用中，可以按照常规制药混合技术，将作为活性成分的本发明式I化合物或其可药用盐与可药用载体致密混合。根据给药途径例如经口或胃肠外(包括静脉内)给药需要的制剂形式，所述载体可以是各种不同的形式。因此，本发明的药物组合物可以是适合口服给药的独立单位形式，譬如胶囊剂、扁囊剂或片剂，它们各自含有预定量的活性成分。另外，本发明的组合物可以以散剂、颗粒剂、溶液剂、在含水液体中的混悬剂、非水液剂、水包油型乳剂或油包水型乳剂的形式存在。除上面列出的普通剂型外，式I所示的化合物，和/或其可药用盐，也可以通过控释方式和/或传递装置给药。这些组合物可以采用任何制药方法制备。一般来讲，这些方法都包括将活性成分与由一种或多种必需成分组成的载体混合的步骤。通常，所述组合物的制备包括将活性成分与液体载体或细碎固体载体或二者均匀、致密地混合。所得产物然后可以很方便地成形为需要的形式。

因此，本发明的药物组合物可以包括可药用载体和式I的化合物或其可药用盐。式I化合物或其可药用盐，也可以与一种或多种其他治疗活性化合物一道包括在药物组合物中。

使用的药物载体可以是例如固体，液体或气体。固体载体的实例包括乳糖、白土、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、金合欢、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的实例有糖浆、花生油、橄榄油、和水。气态载体的实例包括二氧化碳和氮气。

在制备口服制剂形式的组合物时，可以使用任何适用的药用介质，例如，可以使用水、二元醇、油、醇、芳香剂、防腐剂、着色剂等来制备口服液体制剂，譬如混悬剂、酏剂和溶液剂；而载体如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等则可以用来制备口服固体制剂，譬如散剂、胶囊剂和片剂。由于片剂和胶囊剂易于给药，它们成为首选的口服剂量单位形式，由此需要使用固体药用载体。如果需要，可以使用标准的水性或非水性技术对片剂进行包衣。

包含本发明组合物的片剂可以通过压制或模制来制备，其中任选地加入一种或多种辅助成分或辅助剂。在合适的机器中，通过压制任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合的自由流动形式(如粉末或颗粒物)的活性成分，可以制备压制片。模制片可通过在合适机器中模压惰性液体稀释剂湿润的粉状化合物的混合物来制备。每片片剂优选含有大约0.5mg至大约5g的活性成分，而每粒扁囊剂或胶囊剂也优选含有大约0.5mg至大约5g的活性成分。

本发明的药物组合物包括作为活性成分的式I所示化合物(或其可药用盐)，可药用载体，并且任选地包括一种或多种其他的治疗剂或辅助剂。本发明的组合物组合物包括适合口服、直肠、局部和胃肠外(包括皮下、肌内和静脉)给药的组合物，不过，在任何特定情况下最适合的途径要取决于接受活性成分的特定宿主、以及疾病的性质与严重程度。所述药物组合物可以单位剂型方便地提供，它们可以采用制药领域熟知的方法制备。

适合胃肠外给药的本发明的药物组合物可以制成活性成分在水中的溶液或悬浮液形式。其中可以含有适当的表面活性剂，例如羟丙基纤维素。也可以制备在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中的分散剂。另外，为防止微生物的不利生长，其中包含防腐剂。

适合注射使用的本发明的药物组合物包括灭菌水溶液或分散液。而且，所述组合物可以是供即席制备这种无菌注射液或分散液用的无菌粉末形式。在所有情况下，最终的注射形式必须是无菌的，而且必须是易于流动的有效流体。所述药物组合物在生产和贮存条件下必须是稳定的；因此，优选的是，应当能够防止微生物如细菌和真菌的污染作用。载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、植物油和它们的适当混合物的溶剂或分散介质。

本发明的药物组合物可以是适合局部使用的形式，譬如气雾剂、霜剂、软膏剂、洗剂、喷粉剂等。另外，所述组合物可以是适合透皮装置使用的形式。这些制剂可以使用本发明的式I化合物或其可药用盐通过常规加工方法来制备。作为实例，霜剂或软膏剂的制备包括将亲水性物质和水与大约5wt％至大约10wt％所述化合物一起混合，生成具有所需稠度的乳膏或软膏。

本发明的药物组合物可以是适合直肠给药用的形式，其中的载体为固体。优选将所述混合物制成单位剂量的栓剂。适宜的载体包括可可脂和本领域常用的其它物质。所述栓剂可以通过首先将所述组合物与软化的或熔化的载体混合，然后在模具中冷却和成型的方法很方便地制得。

除了上面提及的载体成分外，根据需要，上述药物制剂也可以包括一种或多种其它的载体成分，譬如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等等。此外，还可以包括其它辅助剂以使所述制剂与预定接受者的液体呈等渗性。包含式I所述化合物和/或其可药用盐的组合物也可以制成散剂或液体浓缩物形式。

试验方案

测定NR2B拮抗剂的IC₅₀值的细胞基功能性试验

正如根据NR1a/NR2B受体介导的Ca²⁺流入量所测量的一样，按照下述钙流量测定方法评价所选择的化合物抑制NR1a/NR2B NMDA受体的能力。

在96孔板中平铺入NR1a/NR2B受体转染的L(tk-)细胞，每孔3×10⁴细胞，在正常生长培养基(含有丙酮酸钠、4500mg葡萄糖、青霉素/氯霉素、谷氨酰胺、10％FCS和0.5mg/mL遗传霉素的DulbeccosMEM)中培养1-2天。在500μM氯胺酮存在下加入4-20nM地塞米松诱导NR1a/NR2B在这些细胞中表达16-24小时。制备在DMSO中的NR2B的溶液，连续用DMSO稀释，得到10种浓度的溶液，浓度相差为3倍量。通过在测定缓冲液(含有20mM HEPES、2mMCaCl₂、0.1％BSA和250μM丙磺舒(Sigma#P-8761)的无Mg²⁺Hansks平衡盐溶液(HBSS)(Gibco#14175-079))中稀释DMSO溶液250倍来制备96孔药物板。诱导之后，细胞用测定缓冲液洗涤细胞两次(Labsystem细胞洗涤器，3倍稀释，剩余100μL)，并在37℃用4μM的在含有泊洛沙姆(Pluronic)F-127(Molecular Probes#P-300)和10μM谷氨酰胺的测定缓冲液中的钙荧光指示剂fluo-3AM(Molecular Probes#P-1241)负载1小时。然后将细胞用测定缓冲液洗涤8遍，每孔内留100μL缓冲液。随即在FLIPR(Fluorometric Imaging Plate Reader，Molecular Devices)上测量荧光强度(激发波长488nm，发射波长530nm)。在开始记录荧光强度后5秒钟，加入50μL激动剂溶液(40μM谷氨酸/甘氨酸，最终浓度10μM)，1分钟后，当荧光信号稳定时，加入50μL NR2B拮抗剂和药物板的对照溶液，再记录荧光强度30分钟。按照下述方程#1，采用非线性最小二乘法拟合终点荧光值，求出IC₅₀值。

方程#1：

其中，Ymin是含有1μM AMD-2的对照孔的平均终点荧光，而Ymax则是含有0.1％在测定缓冲液中的DMSO的孔的平均终点荧光。

测定K_I NR2B拮抗剂的结合试验

放射性配体结合测定是于室温在96孔微量滴定板中进行，最终测定体积为1.0mL，在含有150mM NaCl的20mM Hepes缓冲液(pH7.4)中。在DMSO中制备NR2B拮抗剂的溶液，用DMSO连续稀释，得到各20μL的10种浓度溶液，浓度相差3倍量。利用AMD-1(10μM终浓度)测定非特异性结合(NSB)，并且通过加入DMSO(2％终浓度)测定总结合(TB)。向微量滴定板的所有孔中加入膜表达NR1a/NR2B受体(40pM终浓度)和氘代AMD-2(1nM终浓度)。室温孵育3小时后，样本通过Packard GF/B滤器(在0.05％PEI，聚乙烯亚胺Sigma P-3143中预浸渍)过滤，并洗涤10次，每次洗涤使用1mL冷的20mM Hepes缓冲液。将滤板在真空中干燥后，加入40μL Packard Microscint-20，在Packard TopCount上测定结合放射活性。按照下述方程#2，采用非线性最小二乘法拟合结合的放射活性(CPM结合值)，求出表观解离常数(K₁)、最大抑制百分率(％I_max)，最小抑制百分率(％I_min)和希氏斜率(nH)。

方程#2：

其中，K_D是通过热饱和试验测得的对于所述受体的放射性配体的表观解离常数，且SB是由TB和NSB对照孔的差别而测得的特异性结合放射活性。

AMD-1

AMD-2

AMD-1可以按照C.F.Claiborne等描述的通用方法(Bioorganic &Medchem Letters 13，697-700(2003))合成。

用于合成放射性标记的AMD-1的前体3可以按照下述方法合成：

流程1a

按照流程1a，在室温下，将氯化氢鼓泡通过肉桂腈1的甲醇溶液。减压除去挥发物，将得到的残留物用乙醚研制，过滤得到中间体亚氨酸酯2。在室温下将亚氨酸酯2溶解在甲醇中，在室温下用胺4(购自Acros Chemicals)处理，并在氩气氛下搅拌。减压除去挥发物，残留物经制备HPLC纯化或用乙醚研制，得到脒3。

氘代AMD-2的合成

流程2

氘代AMD-2用以下方法制备(见流程2所示)：将前体3(2mg，0.008mmol)溶解在二甲基甲酰胺(0.6mL)和碳酸钾(1.2mg)中，用时1小时。在室温下加入高比放射性的氘代甲基碘(50mCi，0.0006mmol，在甲苯1mL中，购自American Radiolabeled Chemicals)，搅拌2小时。使用Whatman PTFE 0.45μm无针筒滤器装置过滤反应混合物，以除去任何不溶的碳酸钾，用无水乙醇(2mL，购自Pharmco)洗涤，在室温下利用旋转式蒸发器将合并的滤液浓缩至干；该过程也除去任何未反应的氘代甲基碘。残留物在Phenomenx Luna C8半制备柱(Luna 5micro C8(2)，250×10.0mm)上经HPLC层析纯化，在20分钟内使用含0.1％三氟乙酸的20/80乙腈/水到含0.1％三氟乙酸的100％乙腈梯度系统。产物的总活性为8mCi。通过吸附到WatersC-18 Sep-pak柱(Waters Sep-Pak PLUS C18)上进一步纯化，先用水，然后用无水乙醇洗脱。在进行最终分析之前将产物用无水乙醇(10mL)稀释。

未标记的AMD-2的合成

流程1b

按照流程1b，在室温下，将氯化氢鼓泡通过肉桂腈1的甲醇溶液。减压除去挥发物，将得到的残留物用乙醚研制，过滤得到中间体亚氨酸酯2。在室温下将亚氨酸酯2溶解在甲醇中，在室温下用胺6处理，并在氩气氛下搅拌。减压除去挥发物，残留物经制备HPLC纯化或用乙醚研制，得到脒5。

本发明的化合物分别在功能和结合测定中显示出低于50μM的IC₅₀和K_I值。在功能和结合测定中，IC₅₀和K_I值分别低于5μM是有利的。在相应的功能和结合测定中，IC₅₀和K_I值分别低于1μM则较为有利。而在功能和结合测定中IC₅₀和K_I值分别低于1μM则更为有利。

本发明的化合物是NMDA NR2B受体拮抗剂，因而可用于治疗和预防通过NR2B受体介导的疾病和不适。这类疾病和不适包括但不限于帕金森病，神经病性疼痛(如带状疱疹后神经痛，神经损伤，“dynias”，例如vulvodynia，幻肢痛，神经根撕裂(root avulsions)，痛性糖尿病性神经病，痛性创伤性单神经病，痛性多神经病)，中枢性痛综合症(可能是由神经系统的任何水平上的任何实质性损伤引起)，和手术后痛性综合症(例如乳房切除术后的综合症，残肢痛))，骨和关节痛(骨关节炎)，反复性运动痛，牙痛，癌症痛，肌筋膜痛(肌肉损伤，纤维性肌痛)，手术期间痛(普通外科学，妇科学)，慢性痛，痛经，以及与咽痛有关的疼痛，和各种起因(例如骨关节炎，风湿性关节炎，风湿病，腱滑膜炎和痛风)的炎性痛，头痛，偏头痛和偏头神经痛，抑郁症，焦虑症，精神分裂症，中风，创伤性脑损伤，阿耳茨海默氏病，大脑局部缺血，肌萎缩性侧索硬化，杭延顿氏性舞蹈病，感觉神经性聋，耳鸣，青光眼，由癫痫发作或由神经毒素中毒或由葡萄糖和/或氧对大脑的损伤所致的神经病学损伤，视觉通道的神经变性所致的视力丧失，多动腿综合症，多系统性萎缩，非血管性头痛，原发性痛觉过敏，继发性痛觉过敏，原发性异常性疼痛，继发性异常性疼痛，或中枢性致敏作用所致的其它疼痛。式I化合物可用于预防运动障碍，特别是正常剂量的L-Dopa所伴发的副作用。另外，式I化合物还可以用于减轻对疼痛阿片样物质疗法的耐受性和/或依赖性，并用于治疗例如酒精、阿片样物质和可卡因的戒断综合症。

应当理解，本发明的化合物可以预防有效剂量的水平给药，用于预防上述病症，以及用于预防通过NMDA NR2B受体介导的其它病症。

式I化合物可以与其它药物联用，这些其它药物是指能够用于治疗/预防/抑制或缓解式I化合物所适合治疗疾病或病症的药物。这些其它药物可以通过其常用的途径和用量与式I化合物同时或顺序地给药。当式I化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选其中除式I化合物外还包含这类其它药物的药物组合物。因此，本发明的药物组合物包括除式I化合物外还含有一种或更多种其它活性成分的药物组合物。可以与式I化合物联用(分别给用或包含在同一药物组合物中)的活性成分的实例包括但不限于：(1)非甾体抗炎剂；(2)COX-2抑制剂；(3)缓激肽B1受体拮抗剂；(4)钠通道阻断剂和拮抗剂；(5)氧化氮合酶(NOS)抑制剂；(6)甘氨酸位点拮抗剂；(7)钾通道开启剂；(8)AMPA/红藻氨酸受体拮抗剂；(9)钙通道拮抗剂；(10)GABA-A受体调制剂(例如，GABA-A受体激动剂)；(11)基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂；(12)溶血栓剂；(13)阿片样物质如吗啡；(14)嗜中性白细胞抑制因子(NIF)；(15)L-多巴(L-Dopa)；(16)卡比多巴；(17)左旋多巴/卡比多巴；(18)多巴胺激动剂如溴隐亭、培高利特、帕米泊罗(pramiperole)、罗匹尼罗；(19)抗胆碱能剂；(20)金刚烷胺；(21)卡比多巴；(22)儿茶酚O-甲基转移酶(“COMT”)抑制剂如entacapone和tolcapone；(23)单胺氧化酶B(“MAO-B”)抑制剂；(24)阿片剂激动剂或拮抗剂；(25)5HT受体激动剂或拮抗剂；(26)NMDA受体激动剂或拮抗剂；(27)NK1拮抗剂；(28)选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂(“SSRI”)和/或选择性的5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(“SSNRI”)；(29)三环抗抑郁药；(30)去甲肾上腺素调制剂；(31)锂；(32)丙戊酸盐；和(33)神经元素(neurontin)(加巴喷丁)。

对于局部使用，可以使用包含本发明化合物的霜剂、软膏剂、胶冻剂、溶液剂或混悬剂。对于本发明的目的而言，洗口液和漱口液也包括在局部使用的范围之内。

用于人们口服给药的制剂宜包含大约0.5mg至5mg的活性剂，这种活性剂与占总组成大约5-大约95％的合适量载体物质相混合。单位剂型一般含有大约1mg至大约1000mg的活性成分。

每天每千克体重给药大约0.01mg-大约140mg的本发明化合物，可以治疗或预防本文所述的病症。

但应当理解，对于任何具体患者而言，特定的剂量水平将取决于多种因素。这些因素包括患者的年龄、体重、健康状况、性别、以及饮食情况。其它因素包括给药时间与途径、排泄率、药物联用情况、以及接受治疗的具体疾病的种类与严重程度。例如，每天每千克体重给药大约0.01mg至大约75mg，或者每天每位患者给药大约0.5mg至大约3.5mg的本发明化合物，能够有效地治疗炎性痛。每天每千克体重给药大约0.01mg至大约125mg，或者每天每位患者给药大约0.5mg至大约5.5mg的本发明化合物，能够有效地治疗神经病性痛。

除另有说明外，本文使用以下缩写：

4-MeBnOH 4-甲基苄醇

CDI 1，1’-羰基二咪唑

TEA 三乙胺

TBSCl 叔丁基二甲基氯硅烷

DMF 二甲基甲酰胺

(+)-BINAP (+)-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘

NaOtBu 叔丁醇钠

DIPEA 二异丙基乙胺

EtOAc 乙酸乙酯

TBSOTf 三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯

TBS 叔丁基二甲基甲硅烷基

THF 四氢呋喃

DMAP 4-二甲氨基吡啶

RT 室温

h 小时

min 分钟

DCM 二氯甲烷

MeCN 乙腈

iPrOH 2-丙醇

n-BuOH 1-丁醇

EDC 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐

HOAt 1-羟基-7-氮杂苯并三唑

合成方法

流程3

流程4

流程5

本发明的化合物可以按照下文提供的流程以及实施例中提供的方法制备。以下流程和实施例进一步说明(而非是限制)本发明的范围。

实施例1和2

实施例1

3-氟-4-[(嘧啶-2-基氨基)甲基]哌啶-1-羧酸(3S，4R)-4-甲基苄基酯

实施例2

3-氟-4-[(嘧啶-2-基氨基)甲基]哌啶-1-羧酸(3R，4S)-4-甲基苄基酯

步骤1

4-氧代哌啶-1-羧酸4-甲基苄基酯

室温下，向1，1’-羰基二咪唑(50.0g，308mmol)的DMF溶液中加入4-甲基苄醇(37.6g，308mmol)，搅拌1小时。加入4-哌啶酮水合物盐酸盐(购自Sigma-Aldrich，47.0g，308mmol)，然后加热所得到的反应混合物50℃，搅拌15小时。加EtOAc稀释反应混合物，之后用0.1MHCl、H₂O(四遍)、和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经硅胶色谱纯化(逐级梯度洗脱：在己烷中的10％，25％，50％EtOAc)，得到标题化合物(42.4g，85％收率)，为清亮油体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.24(d，2H)，7.15(d，2H)，5.08(s，2H)，3.79(t，4H)，2.45(br s，4H)，2.31(s，3H)ppm；

HRMS(ES)m/z 248.1281[(M+H)⁺；C₁₄H₁₈NO₃的计算值：248.1287]；

分析C₁₄H₁₇NO₃：C，68.03；H，7.05；N，5.59.实测值：C，68.00；H，6.93；N，5.66.

步骤2

3-氟-4-氧代哌啶-1-羧酸(±)-4-甲基苄基酯的制备

将4-氧代哌啶-1-羧酸4-甲基苄基酯(21.2g，85.7mmol)和二异丙基乙胺(71.3mL，428mmol)在二氯甲烷(425mL)中的溶液冷却到0℃，加以搅拌。缓慢加入TBSOTf(29.5mL，129mmol)，保持内部温度低于5℃。加入碳酸氢钠水溶液(20mL)，分离各层。有机层用NaHCO₃、H₂O(两遍)和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗制的TBS烯醇醚。

室温下，将上述TBS烯醇醚粗品溶于DMF(125mL)中。加入Selectfluor^试剂(购自Air Products and Chemicals，Inc.，30.4g，85.7mmol)，搅拌反应混合物10分钟。将反应混合物分配到EtOAc和H₂O之间，水洗有机层(三遍)。合并的水层用EtOAc萃取(两遍)，然后将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。重复上述全部反应，合并得到的反应产物，得到标题化合物(40g)，该产物无需纯化直接用于下一步骤。NMR和质谱数据表明产物中的酮官能度以水合物的形式存在。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.24(m，2H)，7.19(m，2H)，5.18(s，2H)，4.81(br d，1H)，4.50(br d，1H)，4.23(d，1H)，3.90(m，1H)，3.60(m，1H)，3.35(t，1H)，2.58(m，2H)，2.35(s，3H)ppm；

HRMS(ES)m/z 284.1292[(M+H)⁺；C₁₄H₁₈FNO₄的计算值：284.1293]；

分析C₁₄H₁₈FNO₄·1.2H₂O：C，58.61；H，6.46；N，4.88.实测值：C，58.28；H，6.06；N，4.72.

步骤3

制备：

(E)-4-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)-3-氟哌啶-1-羧酸(±)-4-甲基苄基酯和

(Z)-4-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)-3-氟哌啶-1-羧酸(±)-4-甲基苄基酯

室温下，向3-氟-4-氧代哌啶-1-羧酸(±)-4-甲基苄基酯(40g，150mmol)的甲苯(200mL)溶液中加入(乙酯基亚甲基)三苯基正磷(63.0g，181mmol)，搅拌反应混合物1小时。浓缩反应混合物，经硅胶层析(梯度洗脱：10％-20％EtOAc/己烷)纯化，得到烯烃(E)-4-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)-3-氟哌啶-1-羧酸(±)-4-甲基苄基酯和(Z)-4-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)-3-氟哌啶-1-羧酸(±)-4-甲基苄基酯，为3∶1的E∶Z混合物(41.0g，三步收率78％)。该混合物直接用于下一步骤。出于表征目的，经硅胶层析分离少量混合物样品。

(E)-4-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)-3-氟哌啶-1-羧酸(±)-4-甲基苄基酯：白色固体，

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.26(d，2H)，7.17(d，2H)，5.98(s，1H)，5.11(s，2H)，4.85(m，1H)，4.18(q，2H)，4.08(br d，1H)，3.70(m，1H)，3.55(m，1H)，3.41(m，1H)，3.33(m，1H)，2.63(br d，1H)，2.35(s，3H)，1.29(t，3H)ppm；

HRMS(ES)m/z 358.1420[(M+Na)⁺；C₁₈H₂₂FNO₄Na的计算值：358.1425]；

分析C₁₈H₂₂FNO₄：C，64.21；H，6.58；N，4.27.实测值：C，64.46；H，6.61；N，4.18.

(Z)-4-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)-3-氟哌啶-1-羧酸(±)-4-甲基苄基酯：白色固体，

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.24(d，2H)，7.15(d，2H)，6.41(m，1H)，5.82(s，1H)，5.11(d，2H)，4.61(m，1H)，4.38(br d，1H)，4.16(q，2H)，3.05-2.95(m，1H)，2.9-2.75(m，2H)，2.33(s，3H)，2.13(m，1H)，1.27(t，3H)ppm；

HRMS(ES)m/z 358.1420[(M+Na)⁺；C₁₈H₂₂FNO₄Na的计算值：358.1425]。

步骤4：

制备：

4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-氟哌啶-1-羧酸(±)-顺式4-甲基苄基酯和

4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-氟哌啶-1-羧酸(±)-反式4-甲基苄基酯

向步骤3的烯烃混合物(10.0g，29.8mmol)在甲苯(160mL)和CH₂Cl₂(120mL)中的溶液内加入二苯基硅烷(5.53mL，29.8mmol)和(R)-BINAP(1.86g，2.98mmol)。然后加入叔丁醇钠(0.29g，2.98mmol)和CuCl(0.30g，2.98mmol)，避光保护反应混合物，搅拌15小时。另加入一份二苯基硅烷(2.76mL)、NaOtBu(0.29g)和CuCl(0.30g)，并在室温下搅拌反应混合物24小时。混合物然后通过硅藻土过滤，进而浓缩。经硅胶纯化(逐级梯度洗脱：在己烷中的5％、10％、15％、25％、30％EtOAc)，得到回收的起始原料(3.5g，35％收率)，4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-氟哌啶-1-羧酸(±)-顺式4-甲基苄基酯(5.0g，50％收率)和4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-氟哌啶-1-羧酸(±)-反式4-甲基苄基酯(1.2g，12％收率)。

4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-氟哌啶-1-羧酸(±)-顺式4-甲基苄基酯：清亮油体，

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.25(d，2H)，7.15(d，2H)，5.10(s，2H)，4.80-4.20(m，3H)，4.15(q，2H)，3.10-2.73(m，2H)，2.52(dd，1H)，2.35(s，3H)，2.30(dd，1H)，2.10(m，1H)，1.72-1.48(m，2H)，1.29(t，3H)ppm；

HRMS(ES)m/z 338.1689[(M+H)⁺；C₁₈H₂₅FNO₄的计算值：338.1762].

4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-氟哌啶-1-羧酸(±)-反式4-甲基苄基酯：清亮油体，

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.24(d，2H)，7.15(d，2H)，5.08(s，2H)，4.50-3.95(m，3H)，4.15(q，2H)，2.81(br t，2H)，2.70(br d，1H)，2.35(s，3H)，2.17(m，2H)，1.89(br d，1H)，1.25(m，1H)，1.22(t，3H)ppm；

HRMS(ES)m/z 338.1699[(M+H)⁺；C₁₈H₂₅FNO₄的计算值：338.1762].

步骤5

制备(±)-((顺式)-3-氟-1-{[(4-甲基苄基)氧基]羰基}哌啶-4-基)乙酸：

向4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-氟哌啶-1-羧酸(±)-顺式4-甲基苄基酯(10.0g，29.6mmol)的THF(50mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(1M，50mL)。室温搅拌反应混合物5小时，然后加EtOAc和1M HCl稀释。分离各层，并将水层用EtOAc萃取两遍。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(9.1g)，为白色固体。该产物无需进一步纯化直接用于下一步骤。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.24(d，2H)，7.15(d，2H)，5.08(s，2H)，4.79-4.16(m，3H)，3.05-2.75(m，2H)，2.59(dd，1H)，2.36(dd，1H)，2.31(s，3H)，2.20-2.02(m，1H)，1.60(m，2H)ppm；

分析C₁₆H₂₀FNO₄·0.15 H₂O：C，62.13；H，6.52；N，4.53.实测值：C，61.55；H，6.37；N，4.41.

步骤6

制备4-(氨基甲基)-3-氟哌啶-1-羧酸(±)-顺式-4-甲基苄基酯：

向酸(±)-((顺式)-3-氟-1-{[(4-甲基苄基)氧基]羰基}哌啶-4-基)乙酸粗品(9.1g，29.4mmol)的甲苯(80ml)悬浮液中加入三乙胺(10.2mL，73.5mmol)和二苯基膦酰叠氮(9.52mL，44.1mmol)。加热反应混合物到70℃，搅拌20分钟。加入二噁烷(80mL)与1M NaOH(80mL)的混合物，并冷却反应混合物到RT。浓缩反应混合物除去二噁烷，进而用EtOAc萃取三遍，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残留物悬浮在CH₂Cl₂中，搅拌30分钟，之后滤出白色沉淀物。浓缩滤液，得到粗产物(7.5g)，为黄色油体(直接用于下一步骤)。为进行表征，取分析样品通过硅胶层析(梯度洗脱：CH₂Cl₂至80∶20∶2的CH₂Cl₂∶MeOH∶NH₄OH)加以。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.24(d，2H)，7.15(d，2H)，5.08(s，2H)，4.90-4.18(m，3H)，2.95-2.75(m，2H)，2.79(dd，1H)，2.70(dd，1H)，2.35(s，3H)，1.59(m，3H)ppm；

HRMS(ES)m/z 281.1658[(M+H)⁺；C₁₅H₂₂FN₂O₂的计算值：281.1660].

步骤7

制备：

3-氟-4-[(嘧啶-2-基氨基)甲基]哌啶-1-羧酸(3S，4R)-4-甲基苄基酯和

3-氟-4-[(嘧啶-2-基氨基)甲基]哌啶-1-羧酸(3R，4S)-4-甲基苄基酯

在两根密封管内各装入4-(氨基甲基)-3-氟哌啶-1-羧酸(±)-顺式-4-甲基苄基酯粗品(步骤6，3.7g，13.2mmol)和2-氯嘧啶(1.51g，13.2mmol)在正丁醇/二异丙基乙胺(1∶1，13mL)中的混合物。密封各管，加热混合物到140℃，搅拌2小时。冷却到RT后，合并反应混合物，用EtOAc和饱和的NaHCO₃稀释。分离各层，将有机相用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经硅胶层析(梯度洗脱：1∶1己烷∶EtOAc到EtOAc)纯化，得到3-氟-4-[(嘧啶-2-基氨基)甲基]哌啶-1-羧酸顺式-4-甲基苄基基酯(6.9g，3步收率65％)，为白色固体。

使用MeOH∶MeCN(15∶85，150mL/min)作为洗脱剂，在ChiralPakAD柱(5cm×50cm，20μM)上通过制备性HPLC分离对映体。实施例1的HCl盐制备如下：于65℃，将3-氟-4-[(嘧啶-2-基氨基)甲基]哌啶-1-羧酸(3S，4R)-顺式-4-甲基苄基酯(6.9g，19.3mmol)溶于iPrOH(100mL)中。加入HCl的iPrOH溶液(1.608M，12.6mL，20.2mmol)，在15小时内将得到的溶液缓慢冷却到RT。加入Et₂O(25mL)，搅拌混合物3小时，冷却到0℃，再搅拌1小时，过滤得到3-氟-4-[(嘧啶-2-基氨基)甲基]哌啶-1-羧酸(3S，4R)-4-甲基苄基酯盐酸盐(7.0g，92％回收率)，为白色固体。

使用类似方法制备3-氟-4-[(嘧啶-2-基氨基)甲基]哌啶-1-羧酸(3R，4S)-4-甲基苄基酯的盐酸盐。

3-氟-4-[(嘧啶-2-基氨基)甲基]哌啶-1-羧酸(3S，4R)-4-甲基苄基酯·HCl：[α]_D-36.4°(c 0.17，MeOH)；

熔点149-150℃；

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.58(br s，2H)，7.21(d，2H)，7.17(d，2H)，6.99(t，1H)，5.06(s，2H)，4.79(m，1H)，4.42(t，1H)，4.21(d，1H)，3.60(dd，1H)，3.50(dd，1H)，3.15-2.80(m，2H)，2.30(s，3H)，2.10(m，1H)，1.61(m，2H)ppm；

HRMS(ES)m/z 359.1879[(M+H)⁺；C₁₉H₂₄FN₄O₂的计算值：359.1878]；

分析C₁₉H₂₃FN₄O₂·HCl·0.2H₂O：C，57.27；H，6.17；N，14.06.实测值：C，57.22；H，6.37；N，14.16.

3-氟-4-[(嘧啶-2-基氨基)甲基]哌啶-1-羧酸(3R，4S)-4-甲基苄基酯·HCl：[α]_D+34.9°(c 0.18，MeOH)；

熔点149-150℃；

HRMS(ES)m/z 359.1870[(M+H)⁺；C₁₉H₂₄FN₄O₂的计算值：359.1878]；

分析C₁₉H₂₃FN₄O₂·HCl·0.5H₂O：C，56.50；H，6.24；N，13.87.实测值：C，56.68；H，6.27；N，13.80.

实施例3和4

3-氟-4-[(嘧啶-2-基氨基)甲基]哌啶-1-羧酸(-)-反式-4-甲基苄基酯(实施例3)和3-氟-4-[(嘧啶-2-基氨基)甲基]哌啶-1-羧酸(+)-反式-4-甲基苄基酯(实施例4)

使用实施例1和2的步骤5、6和7描述的方法，由4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-氟哌啶-1-羧酸(±)反式4-甲基苄基酯制备标题化合物。3-氟-4-[(嘧啶-2-基氨基)甲基]哌啶-1-羧酸(-)-反式-4-甲基苄基酯·HCl：[α]_D-11.5°(c 0.22，MeOH)；

熔点113-114℃；

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.80-8.39(m，2H)，7.24(d，2H)，7.15(d，2H)，7.00(t，1H)，5.08(s，2H)，4.49-4.21(m，2H)，4.00(d，1H)，3.81(dd，1H)，3.58(dd，1H)，2.95(m，1H)，2.31(s，3H)，2.12(m，1H)，1.90(m，1H)，1.34(m，1H)ppm；

HRMS(ES)m/z 359.1867[(M+H)⁺；C₁₉H₂₄FN₄O₂的计算值：359.1878]；

分析C₁₉H₂₃FN₄O₂·HCl·H₂O：C，55.27；H，6.35；N，13.57.实测值：C，55.08；H，6.11；N，13.36.

3-氟-4-[(嘧啶-2-基氨基)甲基]哌啶-1-羧酸(+)-反式-4-甲基苄基酯·HCl：[α]_D+16.3°(c 0.17，MeOH)；

熔点113-114℃；

HRMS(ES)m/z 359.1873[(M+H)⁺；C₁₉H₂₄FN₄O₂的计算值：359.1878]；

分析C₁₉H₂₃FN₄O₂·HCl·H₂O：C，55.27；H，6.35；N，13.57.实测值：C，55.18；H，6.11；N，13.38.

实施例5

制备：

(3S，4R)-N-[(3-顺式-氟-1-{[(1R，2R)-2-苯基环丙基]羰基}哌啶-4-基)甲基] 嘧啶-2-胺

将3-氟-4-[(嘧啶-2-基氨基)甲基]哌啶-1-羧酸(3S，4R)-4-甲基苄基酯(实施例1)(400mg，1.16mmol)溶解于3N HCl(4mL)中，加热到90℃，搅拌1小时。浓缩反应混合物。在室温下，将得到的胺盐酸盐粗品溶解在DMF(3mL)中，加入(1R，2R)-2-苯基环丙烷羧酸(188mg，1.16mmol)(按照T.N.Riley和C.G.Brier所述(J.Org.Chem，15，1187-1188，1972)制备)、EDC(222mg，1.16mmol)、HOAt(158mg，1.16mmol)和三乙胺(323μL，2.32mmol)。加热反应混合物到70℃，搅拌10分钟。冷却到RT，然后加EtOAc和H₂O稀释反应混合物。分离各层，将有机相用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经硅胶层析纯化(梯度洗脱：1∶1己烷∶EtOAc到90∶10∶1的EtOAc∶MeOH∶NH₄OH)，得到标题化合物(320mg，78％收率)，为白色固体。该化合物以盐酸盐的形式进行表征，这种盐酸盐按照实施例1，步骤7所述的类似方法制备。

[α]_D-164°(c 0.22，MeOH)；

熔点127-128℃；

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.59(br s，2H)，7.25(m，2H)，7.17(m，3H)，7.01(t，1H)，4.85(m，2H)，4.65-4.30(m，2H)，3.55(m，2H)，3.30(m，1H)，2.80(m，1H)，2.39(m，1H)，2.30-2.10(m，2H)，1.75(m，1H)，1.55(m，2H)，1.33(m，1H)ppm；

HRMS(ES)m/z 355.1925[(M+H)⁺；C₂₀H₂₄FN₄O的计算值：355.1929]；

分析C₂₀H₂₃FN₄O·HCl·H₂O：C，58.75；H，6.41；N，13.70.实测值：C，58.57；H，6.44；N，13.54.

实施例6

3-氟-4-[(1，3，4-噻二唑-2-基氨基)甲基]哌啶-1-羧酸(-)-顺式-4-甲基苄基酯

步骤1

制备：

4-{[(肼基硫代羰基)氨基]甲基}-3-氟哌啶-1-羧酸(±)-顺式4-甲基苄基酯

将4-(氨基甲基)-3-氟哌啶-1-羧酸(±)-顺式-4-甲基苄基酯(实施例1，步骤6)(200mg，0.71mmol)的DMF(2mL)溶液逐滴加到搅拌着的硫代羰基二咪唑(127mg，0.71mmol)的DMF(4mL)冷(0℃)溶液中。搅拌反应混合物30分钟，移去冷却浴，在室温下再搅拌反应混合物1小时。然后加入肼(0.066mL，2.14mmol)，另外搅拌反应混合物30分钟。将反应混合物倾倒入水中，继用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，硫酸钠干燥并且在真空下蒸发溶剂，得到固体粗产物。将该固体粗品用甲醇(10mL)研制，过滤得到180mg标题化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.67(br s，2H)，7.25(d，2H)，7.19(d，2H)，5.10(s，2H)，4.80-4.20(br m，3H)，3.75(s，2H)，3.80-3.55(m，2H)，3.05-2.70(m，2H)，2.38(s，3H)，2.10(m，1H)，1.60(m，2H)ppm；

步骤2

3-氟-4-[(1，3，4-噻二唑-2-基氨基)甲基[哌啶-1-羧酸(-)-顺式-4-甲基苄基酯

将4-{[(肼基硫代羰基)氨基]甲基}-3-氟哌啶-1-羧酸(±)-顺式4-甲基苄基酯(180mg，0.51mmol)在乙醇(10mL)中的悬浮液用原甲酸三乙酯(151mg，1.02mmol)和浓HCl(0.01mL)处理，并于室温在氮气氛围中搅拌18小时。待所有的固体物都溶解后，加热回流反应混合物1.5小时，然后冷却到室温，蒸发挥发物。将残留物分配到乙酸乙酯和碳酸氢钠稀溶液之间。有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发溶剂。粗产物利用硅胶经梯度洗脱进行纯化(50％乙酸乙酯∶己烷-20％甲醇∶乙酸乙酯)，得到标题化合物，为白色固体。分离(-)-对映体，并按实施例1和2步骤7所述形成盐酸盐。

[α]_D-47.4°(c 0.17，MeOH)；

熔点115-117℃；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.37(s，1H)，7.25(d，2H)，7.16(d，2H)，6.57(br s，1H)，5.10(d，2H)，4.79(dd，1H)，4.56(m，1H)，4.29(m，1H)，3.44(d，2H)，3.10-2.77(m，2H)，2.35(s，3H)，2.2(m，1H)，1.63(m，2H)ppm；

HRMS(ES)m/z365.1437[(M+H)⁺；C₁₇H₂₂FN₄O₂S的计算值：365.1442]；

分析C₁₇H₂₁FN₄O₂S：C，56.03；H，5.81；N，15.37.实测值：C，55.82；H，5.74；N，15.11.

实施例7

3-氟-4-[(1，3，4-噻二唑-2-基氨基)甲基]哌啶-1-羧酸(+)-反式-4-甲基苄基酯

标题化合物是以4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-氟哌啶-1-羧酸(±)-反式4-甲基苄基酯(实施例1和2，步骤4)为原料，按照实施例1和2，步骤5和6描述的方法进行反应，接着如实施例6所述形成噻二唑来进行制备的。(-)-对映体按照实施例1和2步骤7所述使用手性HPLC分离。

[α]_D+37.1°(c 0.56，MeOH)；

熔点93-95℃；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.36(s，1H)，7.28(d，2H)，7.19(d，2H)，6.56(br s，1H)，5.04(s，2H)，4.45(m，2H)，4.17(m，1H)，3.56(m，2H)，2.80(m，2H)，2.35(s，3H)，2.10(m，1H)，1.96(m，1H)，1.39(m，1H)ppm；

HRMS(ES)m/z 365.1432[(M+H)⁺；C₁₇H₂₂FN₄O₂S的计算值：365.1442]；

分析C₁₇H₂₁FN₄O₂S·0.25H₂O：C，55.34；H，5.87；N，15.19.实测值：C，55.50；H，5.61；N，14.81.

Claims

1.具有式(I)的化合物或其可药用盐：

其中

HetAr任选被1或2个各自独立选自C_1-4烷基、氟、氯、溴或碘的取代基取代；

A是价键或-C_1-2烷基-；和

2.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中HetAr是含有1个氮环原子的6元杂芳族环。

3.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中HetAr是含有2个氮环原子的6元杂芳族环。

4.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中HetAr是噻唑基。

5.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中HetAr是噻二唑基。

6.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中HetAr是1，2，4-噻二唑基。

7.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中A是价键。

8.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中A是亚甲基。

9.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中A是-C₂烷基-。

10.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中B是芳基-环丙基-C(O)-，其中所述芳基如权利要求1所述任选被取代。

11.根据权利要求10的化合物或其可药用盐，其中所述芳基是苯基，并且如权利要求1所述任选被取代。

12.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中B是芳基(CH₂)_0-3-O-C(O)-，其中所述芳基如权利要求1所述任选被取代。

13.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中B是芳基(CH₂)-O-C(O)-，其中所述芳基如权利要求1所述任选被取代。

14.根据权利要求13的化合物或其可药用盐，其中所述芳基任选被C_1-4烷基取代。

15.根据权利要求14的化合物或其可药用盐，其中所述芳基是4-甲苯基。

16.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中

HetAr是含有2个氮环原子的6元杂芳族环；

A是亚甲基；和

B是芳基(CH₂)-O-C(O)-，其中所述芳基如权利要求1所述任选被取代。

17.根据权利要求16的化合物或其可药用盐，其中所述芳基任选被C_1-4烷基取代。

18.根据权利要求17的化合物或其可药用盐，其中所述芳基是4-甲苯基。

19.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中

HetAr是含有2个氮环原子的6元杂芳族环；

A是亚甲基；和

B是4-甲苯基(CH₂)-O-C(O)-。

20.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中

HetAr是噻二唑基；

A是亚甲基；和

21.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中

HetAr是1，2，4-噻二唑基；

A是亚甲基；和

B是4-甲苯基(CH₂)-O-C(O)-。

22.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中

HetAr是含有2个氮环原子的6元杂芳族环；

A是亚甲基；和

B是芳基-环丙基-C(O)-。

23.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中

HetAr是含有2个氮环原子的6元杂芳族环；和

B是苯基-环丙基-C(O)-。

24.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是：

或其可药用盐。

25.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是

或其可药用盐。

26.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是

或其可药用盐。

27.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是

或其可药用盐。

28.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是

或其可药用盐。

29.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是

或其可药用盐。

30.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是

或其可药用盐。

31.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是

或其可药用盐。

32.一种药物组合物，该组合物包括惰性载体和药物有效量的权利要求1的化合物。

33.根据权利要求32的药物组合物，该组合物进一步包括第二种选自以下的治疗剂：(i)非甾体抗炎剂；(ii)COX-2抑制剂；(iii)缓激肽B1受体拮抗剂；(iv)钠通道阻断剂和拮抗剂；(v)氧化氮合酶(NOS)抑制剂；(vi)甘氨酸位点拮抗剂；(vii)钾通道开启剂；(viii)AMPA/红藻氨酸受体拮抗剂；(ix)钙通道拮抗剂；(x)GABA-A受体调制剂(例如，GABA-A受体激动剂)；(xi)基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂；(xii)溶血栓剂；(xiii)阿片样物质如吗啡；(xiv)嗜中性白细胞抑制因子(NIF)；(xv)L-多巴；(xvi)卡比多巴；(xvii)左旋多巴/卡比多巴；(xviii)多巴胺激动剂如溴隐亭、培高利特、帕米泊罗、罗匹尼罗；(xix)抗胆碱能剂；(xx)金刚烷胺；(xxi)卡比多巴；(xxii)儿茶酚O-甲基转移酶(“COMT”)抑制剂如恩他卡朋和托卡朋；(xxiii)单胺氧化酶B(“MAO-B”)抑制剂；(xiv)阿片剂激动剂或拮抗剂；(xv)5HT受体激动剂或拮抗剂；(xvi)NMDA受体激动剂或拮抗剂；(xvii)NK1拮抗剂；(xviii)选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂(“SSRI”)和/或选择性的5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(“SSNRI”)；(xxix)三环抗抑郁药；(xxx)去甲肾上腺素调制剂；(xxxi)锂；(xxxii)丙戊酸盐；和(xxxiii)神经元素(加巴喷丁)。

34.根据权利要求32的药物组合物，该组合物用于治疗疼痛、片头痛、精神分裂症、抑郁症、焦虑症、偏头神经痛、阿耳茨海默氏病、中风、或癫痫症。

35.根据权利要求33的药物组合物，该组合物用于治疗疼痛、片头痛、精神分裂症、抑郁症、焦虑症、偏头神经痛、阿耳茨海默氏病、中风、或癫痫症。

36.根据权利要求32的药物组合物，该组合物用于治疗帕金森病。

37.根据权利要求33的药物组合物，该组合物用于治疗帕金森病。

38.一种治疗或预防疼痛的方法，该方法包括对需要的患者给药治疗有效量的、或预防有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。

39.一种治疗或预防片头痛、偏头神经痛、抑郁症、焦虑症、精神分裂症、阿耳茨海默氏病、或中风的方法，该方法包括对需要的患者给药治疗有效量的、或预防有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。

40.一种治疗或预防帕金森病的方法，该方法包括对需要的患者给药治疗有效量的，或预防有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。

41.一种治疗或预防慢性、内脏性、炎性和神经病性疼痛综合症的方法，该方法包括对需要的患者给药治疗有效量的，或预防有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。

42.一种治疗或预防由创伤性神经损伤、神经压迫或包埋、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、糖尿病性神经病、癌症和化疗所致或与之有关的疼痛的方法，该方法包括对需要的患者给药治疗有效量的，或预防有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。

43.一种治疗或预防慢性下腰痛的方法，该方法包括对需要的患者给药治疗有效量的，或预防有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。

45.一种治疗或预防HIV-或HIV疗法-诱导的神经病、慢性骨盆痛、神经瘤性痛、复杂的局部疼痛综合症、慢性关节痛和相关神经痛的方法，该方法包括对需要的患者给药治疗有效量的，或预防有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。

46.一种治疗或预防癫痫症以及部分性和全身性强直性发作的方法，该方法包括对需要的患者给药治疗有效量的，或预防有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。