UA81319C2 - 3-fluoro-piperidines as nmda/nr2b antagonists - Google Patents

3-fluoro-piperidines as nmda/nr2b antagonists Download PDF

Info

Publication number
UA81319C2
UA81319C2 UAA200511411A UAA200511411A UA81319C2 UA 81319 C2 UA81319 C2 UA 81319C2 UA A200511411 A UAA200511411 A UA A200511411A UA A200511411 A UAA200511411 A UA A200511411A UA 81319 C2 UA81319 C2 UA 81319C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
compound
acceptable salt
compound according
formula
Prior art date
Application number
UAA200511411A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=33511734&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA81319(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of UA81319C2 publication Critical patent/UA81319C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Description

Опис винаходу
Винахід відноситься до М-заміщених неароматичних гетероциклічних сполук. Зокрема, винахід відноситься 2 до М-заміщених неароматичних гетероциклічних сполук, які є антагоністами ММОА/МК2В, придатними для лікування хвороби Паркінсона і болю.
Іони, такі як глутамат, грають ключову роль у процесах, пов'язаних з хронічним болем і нейротоксичністю, пов'язаною з болем, які діють, головним чином, через рецептори М-метил-О-аспартату (ММОА). Отже, інгібування такої дії шляхом використання іон-канальних антагоністів, особливо антагоністів ММОА, може мати позитивний 70 ефект при лікуванні і регуляції хвороби Паркінсона і болю.
Рецептори ММОА є гетеромерними ансамблями субодиниць, з яких два головних сімейства субодиниць, що позначаються МК1 і МК2, були клоновані. Без зв'язку з теорією, звичайно вважають, що різні функціональні рецептори ММОА у центральній нервовій системі (ЦНС) ссавців утворюються тільки комбінаціями субодиниць
МК ії МК2, які звичайно виражають сайти пізнавання гліцину і глутамату. У свою Чергу, сімейство субодиниць
Мв2 розділяють на чотири індивідуальних типи субодиниць МК2А, МК2В, МК2С і МК20. ІТ. Івпії еї аї, 9. Віої!.
Спет., 268, 2836-2843 (1993) 0.9. Іацгіе ей аїЇ.,, Мої. Вгаіїп Кев., 51, 23-32 (1997) описують як різні виникаючі комбінації дають різні рецептори ММОА, що відрізняються фізіологічними і фармакологічними властивостями, такими як ворітний механізм іонних каналів, чутливість до магнію, фармакологічний профіль і анатомічний розподіл.
Наприклад, у той час як МК1 знаходять скрізь у мозку, субодиниці МК2 розподіляються по-різному. Зокрема, вважається, що карта розподілу для МК2В знижує ймовірність побічних ефектів при хворобі Паркінсона або болю. Таким чином, було б бажано забезпечити нові антагоністи, націлені на рецептор МК2В.
Даний винахід відноситься до М-заміщених неароматичних гетероциклічних сполук, представлених формулою (1): с щі 6) в- А я Ф
КК
«- (зе) зі Н . - -ї с або їх фармацевтично прийнятних солей. Даний винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, « що містять такі сполуки. Винахід також відноситься до способів лікування і запобігання станам, включаючи хворобу Паркінсона, болі, хворобу Альцгеймера і епілепсію, з використанням даних сполук і композицій. ші с Сполуки даного винаходу представлені формулою (І) . и? з я (Ф) со 8--М А с М егАг - 5 Е Н й В або їх фармацевтично прийнятними солями, в якій
НеїАг представляє 5-6--ленне гетероароматичне кільце, що містить 1 або 2 атоми азоту у кільці, або
Ф) тіазоліл або тіадіазоліл; ко в'ївВ2 представляє незалежно один від одного, водень, С.4-С.-алкіл, фтор, хлор, бром або йод;
А представляє зв'язок або С.-С»-алкіл; і 60 В представляє арил(СН 2)03-О-С(О0)-, інданіл(СН»)о3-0О-С(0)-, арил(СН»)4-3-С(0)-, арилциклопропіл-С(О)-, арил(СН»)4-3-МН-С(О)-, в яких арил може бути заміщений 1-5 замісниками, кожний замісник незалежно один від одного представляє С.-С.-алкіл, фтор або хлор.
В одному аспекті, сполуки даного винаходу представлені формулою (І) або їх фармацевтично прийнятними солями, в якій Ней(Аг представляє б--ленне гетероароматичне кільце, що містить 1 або 2 атоми азоту у кільці. 6Е У варіанті цього першого аспекту, сполуки даного винаходу представлені формулою (І) або їх фармацевтично прийнятними солями, в якій Ней(Аг представляє б-ч-ленне гетероароматичне кільце, що містить 1 атом азоту у кільці.
В іншому варіанті цього першого аспекту, сполуки даного винаходу представлені формулою (І) або їх фармацевтично прийнятними солями, в якій Ней(Аг представляє б--ленне гетероароматичне кільце, що містить 2 атоми азоту у кільці.
У другому аспекті, сполуки даного винаходу представлені формулою (І) або їх фармацевтично прийнятними солями, в якій НейАг представляє тіазоліл або тіадіазоліл.
У варіанті цього другого аспекту, сполуки даного винаходу представлені формулою (І) або їх фрармацевтично прийнятними солями, в якій НеїАг представляє 1,2,4-тіадіазоліл. 70 В іншому варіанті цього другого аспекту, сполуки даного винаходу представлені формулою (І) або їх фармацевтично прийнятними солями, в якій НейАг представляє тіазоліл.
У третьому аспекті, сполуки даного винаходу представлені формулою (І) або їх рфрармацевтично прийнятними солями, в якій А представляє зв'язок або -С.-С-алкіл-.
У варіанті цього третього аспекту, сполуки даного винаходу представлені формулою (І) або їх 7/5 фармацевтично прийнятними солями, в якій А представляє зв'язок.
В іншому варіанті цього третього аспекту, сполуки даного винаходу представлені формулою (І) або їх фармацевтично прийнятними солями, в якій А представляє метилен.
В іншому варіанті цього третього аспекту, сполуки даного винаходу представлені формулою (І) або їх фармацевтично прийнятними солями, в якій А представляє -Со-алкіл-.
У четвертому аспекті сполуки даного винаходу представлені формулою (І) або їх фармацевтично прийнятними солями, в якій В представляє арилциклопропіл-С(О0)- або арил(СН 2)0-3-0-С(О0)-, в якій арил може бути заміщений С.-С,-алкілом.
У варіанті цього четвертого аспекту, сполуки даного винаходу представлені формулою (І) або їх фармацевтично прийнятними солями, в якій В представляє арилциклопропіл-С(0)-, в якій арил представляє сч феніл, можливо заміщений С.-С.,-алкілом.
В іншому варіанті цього четвертого аспекту, сполуки даного винаходу представлені формулою (І) або їх і) фармацевтично прийнятними солями, в якій В представляє арил(СН 2)03-0О-С(0)-, в якій арил представляє феніл, можливо заміщений С.-С.-алкілом.
В іншому варіанті цього четвертого аспекту, сполуки даного винаходу представлені формулою (І) або їх Ге! зо фармацевтично прийнятними солями, в якій В представляє арил-О-С(0)-, в якій арил представляє феніл, можливо заміщений С.4-С.-алкілом. --
В іншому варіанті цього четвертого аспекту, сполуки даного винаходу представлені формулою (І) або їх с фармацевтично прийнятними солями, в якій В представляє арил-«СН 2)-0О-С(0)-, в якій арил представляє феніл, можливо заміщений С.-С.-алкілом. --
У ще одному варіанті цього четвертого аспекту, сполуки даного винаходу представлені формулою (І) або їх со фармацевтично прийнятними солями, в якій В представляє арил-«СН.)-О-С(О)-, в якій арил представляє 4-толіл.
У п'ятому аспекті, сполуки даного винаходу представлені формулою (І) або їх фармацевтично прийнятними солями, в якій Не(Аг представляє б--ленне гетероароматичне кільце, що містить 2 атоми азоту у кільці; А представляє метилен; і В представляє арил-«СН»)-О-С(О)-, в якій арил представляє 4-толіл. «
У шостому аспекті, сполуки даного винаходу представлені формулою (І) або їх фармацевтично прийнятними ств) с солями, в якій НеїАг представляє 1,2,4-тіадіазоліл; А представляє метилен; і В представляє . арил-(СН»)-О-С(О)-, в якій арил представляє 4-толіл. и?» У сьомому аспекті, сполуки даного винаходу представлені формулою (І) або їх фФармацевтично прийнятними солями, в якій Не(Аг представляє б--ленне гетероароматичне кільце, що містить 2 атоми азоту у кільці; А представляє метилен; і В представляє арилциклопропіл-С(О)-, в якій арил представляє феніл, можливо
Го! заміщений С.-С,-алкілом. "Алкілу, а також інші терміни, що мають корінь "алк", такі як, наприклад, алкокси, алканоїл, алкеніл, - алкініл і їм подібні, означає вуглецевий ланцюг, який може бути лінійним або розгалуженим або їх комбінацією. 2) Приклади алкільних груп включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор- і трет-бутил, пентил, гексил, дор Гептил і їм подібні алкіли. - Термін "арил", якщо не вказано інакше, включає можливо заміщені багато- або одноядерні системи, такі як,
Ге) наприклад, феніл, нафтил і толіл.
Термін "Не(Аг" включає, наприклад, гетероароматичні кільця, такі як піримідин і піридин.
Термін (СНо)у значить, що метил відсутній. Таким чином, (СНо)оз означає, що метил відсутній або ов присутні до трьох метилів, тобто, присутні три, два, один або жодного метилу. Коли метильні групи відсутні у зв'язувальній алкільній групі, зв'язування здійснюється прямим зв'язком.
Ф) Термін "можливо заміщений" означає як наявність заміщення, так і відсутність заміщення. Таким чином, ка наприклад, можливо заміщений арил може представляти кільце пентафторфенілу або фенілу. Далі, заміщення може бути зроблене на будь-якій групі. Наприклад, заміщений арил(С 1-Св)алкіл включає заміщення як на бр арильній, так і на алкільній групах.
Сполуки, описані в описі, можуть містити один або більше асиметричних центрів і можуть, отже, давати початок діастереомерам і оптичним ізомерам. Даний винахід включає всі такі можливі діастереомери, а також їх рацемічні суміші, їх істотно чисті розщеплені енантіомери, всі можливі геометричні ізомери, і їх фармацевтично прийнятні солі. Сполуки формули | вище показані без визначеної стереохімії на визначених 65 положеннях. Даний винахід включає всі стереоізомери формули І! і їх фармацевтично прийнятні солі. Далі, включені суміші стереоізомерів, а також виділені особливі стереоіїзомери. У ході здійснення синтезу таких сполук або при використанні методик рацемізації або епімеризації, відомих фахівцям у даній галузі техніки, можуть бути одержані суміші стереоізомерів.
Термін "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до солей, одержаних з фармацевтично прийнятних нетоксичних кислот, включаючи неорганічні і органічні кислоти. Такі кислоти включають, наприклад, оцтову, бензолсульфонову, бензойну, камфорсульфонову, лимонну, етансульфонову, фумарову, глюконову, глутамінову, бромистоводневу, хлористоводневу, ізетіонову, молочну, малеїнову, яблучну, мигдалеву, метансульфонову, слизову, азотну, памову, пантотенову, фосфорну, бурштинову, сірчану, винну, п-толуолсульфонову та інші кислоти. Особливо переважними є лимонна, бромистоводнева, хлористоводнева, /о малеїнова, фосфорна, сірчана і винна кислоти.
Фармацевтичні композиції даного винаходу містять сполуку, представлену формулою |! (і/або її фармацевтично прийнятну сіль (солі)) як активний компонент, фармацевтично прийнятний носій і, можливо, інші терапевтичні компоненти і ад'юванти. Дані композиції включають композиції, придатні для перорального, ректального, місцевого і парентерального (включаючи підшкірне, внутрішньом'язове і внутрішньовенне) /5 введення, хоча найбільш придатний шлях введення у будь-якому даному випадку буде залежати від специфічного хазяїна і від природи і тяжкості станів, для усунення яких вводиться активний компонент.
Фармацевтичні композиції звичайно можуть бути представлені в одиничній лікарській формі і виготовлені будь-яким способом, добре відомим у фармацевтичній техніці.
На практиці сполуки, представлені формулою І, або їх фармацевтично прийнятні солі, даного винаходу як активний компонент можуть бути об'єднані в однорідну суміш з фармацевтичним носієм відповідно до звичайних способів фармацевтичного компаундування. Носій може мати різноманітні форми, що залежать від форми композиції бажаної для введення, наприклад, перорального або парентерального (включаючи внутрішньовенне). Отже, фармацевтичні композиції даного винаходу можуть бути представлені як дискретні одиниці, придатні для перорального введення, такі як капсули, крохмальні капсули і таблетки, де кожна містить с ов визначену кількість активного компонента. Далі, композиції можуть бути представлені у вигляді порошку, гранул, розчину, суспензії у водній рідині, неводній рідині, емульсії масло-у-воді або рідкій емульсії і) вода-у-маслі. На додаток до звичайних лікарських форм, перерахованих вище, сполуки, представлені формулою
І, або їх фармацевтично прийнятні солі, також можуть бути введені за допомогою засобів регульованого виділення і/або дозатора. Композиції можуть бути одержані будь-яким фармацевтичним способом. Загалом, такі Ге! зо способи включають стадію об'єднання активного компонента з носієм, який складає один або більше необхідних компонентів. Загалом, композиції одержують, ретельно змішуючи активний компонент з рідкими носіями або -- ретельно подрібненими твердими носіями або з обома такими носіями до одержання однорідної суміші. Потім с продукту може бути надана будь-яка форма звичайним чином у бажані форми.
Таким чином, фармацевтичні композиції даного винаходу можуть включати фармацевтично прийнятний носій (87 і сполуку або фармацевтично прийнятну сіль формули І. Сполуки формули І або їх фармацевтично прийнятні со солі також можуть бути включені у фармацевтичні композиції у комбінації з однією або більше іншими терапевтично активними сполуками.
Використовуваний фармацевтичний носій може бути, наприклад, твердою речовиною, рідиною або газом.
Приклади твердих носіїв включають лактозу, розпилений гіпс, сахарозу, тальк, желатин, агар, пектин, « гуміарабік, стеарат магнію і стеаринову кислоту. Приклади рідких носіїв включають цукровий сироп, арахісову пт») с олію, оливкову олію і воду. Приклади газоподібних носіїв включають діоксид вуглецю і азот.
При одержанні композицій для пероральних лікарських форм можна використовувати будь-яке придатне з фармацевтичне середовище. Наприклад, вода, гліколі, олії, спирти, смакові домішки, консерванти, барвники та інші засоби можуть бути використані, щоб утворити пероральні рідкі композиції, такі як суспензії, еліксири і розчини; у той час як крохмаль, цукор, мікрокристалічна целюлоза, розріджувачі, засоби, що гранулюють,
Го! мастила, зв'язуючі, засоби для розпаду та інші засоби можуть бути використані, щоб утворити пероральні тверді композиції, такі як порошки, капсули і таблетки. Внаслідок їх легкого введення, таблетки і капсули є - переважними пероральними лікарськими одиницями, відповідно до чого і використовуються тверді 2) фармацевтичні носії. Необов'язково, таблетки можуть бути покриті стандартними водними і неводними способами. - Таблетка, що містить композиції даного винаходу, може бути одержана пресуванням або формуванням
Ге можливо з одним або більше другорядними компонентами або ад'ювантами. Пресовані таблетки можуть бути одержані пресуванням, у відповідній машині, активного компонента у вільно-текучій формі, такого як порошок або гранули, можливо змішаного зі зв'язуючим, замаслювачем, інертним розріджувачем, поверхнево-активним або диспергуючим засобом. Формовані таблетки можуть бути виготовлені формуванням у відповідній машині суміші порошкової сполуки, зволоженої інертним рідким розріджувачем. Кожна таблетка переважно містить від (Ф, приблизно 0,5мг до приблизно 5г активного компонента і кожна капсула або крохмальна капсула переважно ка містить від приблизно 0,5мг до приблизно 5г активного компонента.
Фармацевтичні композиції даного винаходу містять сполуку формули І (або її фармацевтично прийнятну сіль) бо як активний компонент, фармацевтично прийнятний носій і, необов'язково, один або більше додатковий терапевтичний засіб або ад'ювант. Дані композиції включають композиції, придатні для перорального, ректального, місцевого і парентерального (включаючи підшкірне, внутрішньом'язове і внутрішньовенне) призначення, хоча найбільш придатний шлях введення у будь-якому даному випадку буде залежати від специфічного хазяїна і від природи і тяжкості станів, для усунення яких вводиться активний компонент. 65 Фармацевтичні композиції звичайно можуть бути представлені в одиничній лікарській формі і виготовлені будь-яким способом, добре відомим у фармацевтичній техніці.
Фармацевтичні композиції даного винаходу, придатні для парентерального введення, можуть бути приготовані у формі розчинів або суспензій активного компонента у воді. Придатна поверхнево-активна речовина, така як, наприклад, гідроксипропілцелюлоза, може бути включена до складу композиції. Також можуть бути приготовані суспензії у гліцерині, рідких поліетиленгліколях і їх суміші в оліях. Також можуть бути включені консерванти, щоб запобігти шкідливому зростанню мікроорганізмів.
Фармацевтичні композиції даного винаходу, придатні для ін'єкцій, включають стерильні водні розчини або дисперсії. Крім того, композиції можуть бути у формі стерильних порошків для незапланованого приготування таких стерильних ін'єкційних розчинів або дисперсій. У всіх випадках кінцева форма для ін'єкцій повинна бути 7/0 стерильною і повинна бути ефективно рідкою для легкого введення шприцом. Фармацевтичні композиції повинні бути стабільні в умовах виробництва і зберігання; отже, повинні бути збережені від забруднюючої дії мікроорганізмів, таких як бактерії і гриби. Носій може бути розчинником або дисперсійним середовищем, що містить, наприклад, воду, етанол, поліол (наприклад, гліцерин, поліпропіленгліколь і рідкий поліетиленгліколь), рослинні олії і їх відповідні суміші.
Фармацевтичні композиції даного винаходу можуть бути у формі, придатній для місцевого застосування, такій як аерозоль, крем, мазь, лосьйон, порошкувальний засіб або інші подібні засоби. Далі, композиції можуть бути у формі, придатній для використання у черезшкірних методах. Ці композиції можуть бути виготовлені звичайними способами переробки, використовуючи сполуки формули | даного винаходу або їх фармацевтично прийнятні солі. Наприклад, крем або мазь виготовляють змішуванням гідрофільного матеріалу і води з приблизно 5 - приблизно 1Оваг.9о сполуки, щоб одержати крем або мазь, що має бажану консистенцію.
Фармацевтичні композиції даного винаходу можуть бути у формі, придатній для ректального введення, в якій носієм є тверда речовина. Відповідні носії включають олію какао та інші матеріали, що звичайно використовується у техніці. Супозиторії звичайно можуть бути одержані спочатку змішуванням композиції з пом'якшуючим або розплавленим носієм з подальшим охолоджуванням і формуванням у формах. с
На додаток до згаданих вище компонентів носія фармацевтичні рецептури, описані вище, можуть включати один або більше додаткових компонентів носія, таких як розріджувачі, буферні речовини, смакові речовини, (8) зв'язуючі, поверхнево-активні речовини, загусники, мастильні речовини, консерванти (включаючи антиоксиданти) та інші речовини. Крім того, інші ад'юванти можуть бути включені, щоб зробити рецептуру ізотонічною з кров'ю запланованого реципієнта. Композиції, що містять сполуку формули І і/або її фармацевтично прийнятні солі, Ге! зо також можуть бути одержані у формі порошку або рідкого концентрату.
Аналізи -
Функціональний аналіз, що базується на клітинах, визначення ІКБО антагоністів МК2В с
Здатність вибраних сполук інгібувати МЕТа/МК2В рецептор ММОА, як виміряно припливом Са 7", що опосередковується МЕКТа/МК2В рецептором, оцінювали за наступною методикою аналізу постійного руху --
Кальцію. с
Цік-)-клітини, трансфіковані МЕТа/МК2В рецептором, висівали у 96-ямковому планшеті з З х107 клітин на ямку і вирощували протягом 1-2 днів у нормальному ростовому середовищі (ЮОшцрессоз МЕМ з піруватом Ма, 4500мг глюкози, реп/зігер, глутаміном, 1095 ЕС5 (фетальна теляча сироватка) і О,5мг/мл генетицину). Експресію «
МАТамнк2В у цих клітинах викликали додаванням 4-20нМ дексаметазону у присутності 500мМмкМ кетаміну протягом 16-24 годин. Розчини антагоністів МК2В одержували у ДМСО (диметилсульфоксиді) і серійно - с розбавляли ДМСО для одержання 10 розчинів, З-кратно відмінних за концентрацією. 9б-ямковий планшет а лікарського засобу готували 250-кратним розбавленням ДМСО розчину в аналітичному буфері НВе5 » (збалансований сольовий розчин Хенкса), що не містить Ма?" (Сірсо 514175-079) і містить 20ММ НЕРЕЗ (М-2-гідроксіетилпіперазин-М'-2-етансульфонова кислота), 2иМ Сасі», 0,195 ВЗА (альбумін бичачої сироватки) і 250мМкМ Пробенесиду (Ргобепесідй, бЗідта ЖР-8761). Після індукції клітини двічі промивали (І арзувзіет сеї (ее) мжазпег, З-кратне розбавлення, залишаючи 1О0Омкл) аналітичним буфером і завантажували 4мкМ кальцієвого - індикатора флуоресценції флуо-3 АМ (Пшо-3 АМ) (молекулярні зонди 2Р-1241) в аналітичному буфері, що містить
Плуронік. Е-127 (Рішйгопіс Е-127) (молекулярні зонди Ж Р-3000) і 10мМмкМ кетаміну при 379 за 1 годину. Потім і клітини промивали вісім разів аналітичним буфером, залишаючи 100мкл буферу у кожній ямці. Інтенсивність -щ 20 флуоресценції негайно вимірювали у флуорометричному сцинтиляційному планшет-рідері (ЕПІРК), використовуючи збудження 488нм і випромінювання 5ЗОнм. Через 5 секунд після початку реєстрації с інтенсивності флуоресценції додавали 5Омкл розчину агоніста (40мкМ глутамат/гліцин, кінцева концентрація 10мМкМ) і через 1 хвилину, після стабілізації сигналу флуоресценції, додавали 5ОмкМ антагоніста МК2В і контрольні розчини з планшета лікарського засобу і інтенсивність флуоресценції реєстрували ще 30 хвилин. 29 Величини ІКБО визначали нелінійною апроксимацією величин кінцевої флуоресценції за методом найменших
ГФ! квадратів за рівнянням 1 нижче.
Рівняння 1 о .
Кінцева флуоресценція -- їмакс - Умін в Умін 7 УОр 1 (Флікарьск. засіб| / ІК 50" де МУумін - середня кінцева флуоресценція контрольних ямок, що містять їмкМ АМД-2, і М уак - середня кінцева флуоресценція ямок, що містять 0,195 ДМСО в аналітичному буфері.
Зв'язувальний аналіз для визначенні Ку; антагоністів МК2В бо Аналіз зв'язування радіоліганду виконували при кімнатній температурі у 96-ямкових титраційних планшетах з кінцевим аналітичним об'ємом 1,0мл у 20мММ буфері НЕРЕ5 (рН7,4), що містить 150ММ Масі. Розчини антагоністів МК2В готували у ДМСО і серійно розбавляли ДМСО з одержанням 20Омкл кожного з 10 розчинів, відмінних З-кратно за концентрацією. Неспецифічне зв'язування (НСЗ) оцінювали, використовуючи АМД-1 (кінцева концентрація 1ОмкМ), і повне зв'язування (ПЗ) вимірювали, додаючи ДМСО (кінцева концентрація 290). У всі ямки титраційного планшета додавали мембрани, що експресують МКЛТа/МмкК2В рецептори (кінцева концентрація 40пМ), і мічений тритієм АМД-2 (кінцева концентрація 1НМ). Через З години інкубації при кімнатній температурі зразки фільтрували на фільтрах (Раскага Сг/В), заздалегідь замочених у 0,0595 ПЕЇ (поліетиленімін Зідта Р-3143), і промивали 10 разів, використовуючи імл холодного буфера НЕРЕ5З на 7/0 промивання. Після вакуумного сушіння фільтрувальних пластинок додавали 40мкл Пакард Мікросцинт-20 (Раскага Місгозсіпі-20) і зв'язану радіоактивність визначали у лічильнику РасКага ТорСошпі. Уявну константу дисоціації (КУ, максимальний процент інгібування (боІмакс), мінімальний процент інгібування (Усімін) і нахил піка (пн) визначали нелінійною апроксимацією зв'язаної радіоактивності (імп/хв. зв'язана) за методом найменших квадратів за рівнянням 2 нижче.
Рівняння 2
СЗ) (6бІмакс - Імін)/100..
Імп/хв. зв'яз - сн - «ХО СІмакс бІМін)/ 100 -- НОЗ --(С3) (100 - Імакс) / 100 (1 -- (Ілік. зас. / (КИ -ТАМД-21 КО З е ) де Ко - уявна константа дисоціації радіоліганду для рецептора, як знайдено в експерименті з гарячим насиченням, і СЗ - специфічно зв'язана радіоактивність, визначена як різниця ПЗ ії НСЗ контрольних ямок.
АМД-1 с (8)
Ди й | «- со
АМД-2 «- г)
Й » кр З с -0 ;» Не
АМД-1 може бути синтезований за загальним способом, описаним |С.Р. Сіаірогпе еї аї|., Віоогдапіс апа (ее) Меадснет. І ецегв, 13, 697-700 (2003). -з Попередник З синтезу радіоміченого АМД-1 може бути синтезований відповідно до схеми Та о Схема 1а - 50 3е) ; М й Мне н ' н
ГФ! 1 2 з ю ни - ! !
Відповідно до схеми Та, хлористий водень барботують через розчин цинамонітрилу 1 у метанолі при во кімнатній температурі. Леткі продукти видаляють при зниженому тиску, залишок розтирають в ефірі і фільтрують, одержуючи проміжний імідат 2. Імідат 2 розчиняють у метанолі при температурі навколишнього середовища, обробляють аміном 4 (Асгоз Спетіса!з) при температурі навколишнього середовища і перемішують під аргоном.
Леткі продукти видаляють при зниженому тиску, залишок очищають препаративною ВЕРХ або розтирають з ефіром, щоб одержати амідин 3. б Синтез АМД-2. міченого тритієм
Схема 2 9 т
МН он А-
Су с от
М Ї ) ро о
Н -ж- М н
З тритій АМО-2
Тритований АМД-2 одержували за методикою, показаною у Схемі 2. Попередник З (2мг, 0,008ммоль) розчиняли у диметилформаміді (0О,бмл), що містить карбонат калію (1,2мг), протягом 1 години. При кімнатній температурі додавали тритований метилиодид (50мКі, 0,000бммоль, у толуолі (Імл), Атегісап Кадіоіареїеа
Спетісаіз) з високою питомою радіоактивністю і перемішували 2 години. Реакційну суміш фільтрували за допомогою 0,45-мкм безшприцевого фільтрувального пристрою (МУпайтап РТЕРЕ 0.45-цт звугіпдеїевз йКег демісе), щоб видалити нерозчинний карбонат калію, промивали абсолютним етанолом (2мл, РНагтсо) і об'єднані фільтрати концентрували досуха при кімнатній температурі, використовуючи роторний випарник; тим самим тритований метилиодид, що не прореагував, також видалявся. Залишок очищали ВЕРХ хроматографією на колонці Рпепотепх І па С8 веті-ргер соїштп (Гипа 5 тісто С8(2), 250Х10,О0мм), використовуючи градієнтну систему від ацетонітрил-вода 20/80 з 0,195 трифтороцтової кислоти до 10095 ацетонітрилу з 0,190 СМ трифтороцтової кислоти за 20 хвилин. Повна активність продукту 8мКі. Подальше очищення проводилося о шляхом адсорбції на колонці УУа(еге С-18 Зер-рак соїштп (Уу/а(егз Зер-Рак РІ 5 С-18) іелюювання водою і потім абсолютним етанолом. Продукт розбавляли абсолютним етанолом (1Омл) перед кінцевим аналізом.
Синтез неміченого АМД-2 зо Схема 16 о «- . в с но, меоМ щ ін - з Ст з Су зв ск со нн 1 2 -
Відповідно до схеми 16 хлористий водень барботують через розчин цинамонітрилу 1 у метанолі при кімнатній ч температурі. Леткі продукти видаляють при зниженому тиску, залишок розтирають в ефірі і фільтрують, т с одержуючи проміжний імідат 2. Імідат 2 розчиняють у метанолі при навколишній температурі, обробляють аміном ч б при температурі навколишнього середовища і перемішують під аргоном. Леткі продукти видаляють при » зниженому тиску, залишок очищають препаративною ВЕРХ або розтирають з ефіром, щоб одержати амідин 5.
Сполуки даного винаходу показують величини ІК5БО і К. менші, ніж 5ОмкМ у функціональному і зв'язувальному аналізі, відповідно. Корисно, щоб величини ІКБО і К/. були меншими, ніж 5мкМ у функціональному і (ее) зв'язувальному аналізі, відповідно. Більш корисно, щоб величини ІКБО і Ко були меншими, ніж їмкМ у - функціональному і зв'язувальному аналізі, відповідно. Ще більш корисно, щоб величини ІКБО і К. були меншими, ніж О0,1мкМ у функціональному і зв'язувальному аналізі, відповідно. о Дані сполуки є антагоністами МК2В рецепторів ММОА і як такі корисні для лікування і профілактики -кл 70 захворювань і порушень, що опосередковуються МК2В рецептором. Такі захворювання і порушення включають, але ними не обмежуються, хворобу Паркінсона, нейропатичні болі (такі як постгерпетична невралгія, і3е) невралгічні рани, "динії" наприклад, вульводинія, фантомний біль, авульсії коріння, хвороблива діабетична невропатія, хвороблива травматична мононевропатія, хвороблива поліневропатія), центральні больові синдроми (потенційно обумовлені фактично будь-якою патологічною зміною на будь-якому рівні нервової системи) і постхірургічні больові синдроми (наприклад, постмастектомічний больовий синдром, постторакотомічний о больовий синдром, фантомний біль), кістковий і суглобовий біль (остеоартрит), біль, що повторюється, при русі, зубний біль, раковий біль, міофасціальний біль (м'язові рани, фіброміалгія), періопераційний біль ко (загальна хірургія, гінекологія), хронічний біль, дисменорею, а також біль, пов'язаний зі стенокардією, і запальний біль різної природи (наприклад, остеоартрит, ревматоїдний артрит, ревматизм, тендосиновіт і 60 подагра), головний біль, мігрень, депресію, тривогу, шизофренію, "удар", травматичне ушкодження мозку, хворобу Альцгеймера, церебральну ішемію, бічний аміотрофічний склероз, хворобу Хантінгтона, перцептивну туговухість, шум у вухах, глаукому, неврологічне ушкодження, викликане епілептичними нападами або отруєнням нейротоксинами або недоліком глюкози і/або кисню у мозку, втрату зору, викликану нейродегенерацією зорових шляхів, синдром утомлених ніг, мультисистемну атрофію, первинну гіпералгезію, 65 вторинну гіпералгезію, первинну алодинію, вторинну алодинію або інший біль, викликаний центральною сенситизацією. Сполуки формули | можуть бути використані, щоб запобігти дискінезії, особливо побічним ефектам, що супроводжують нормальні дози І-ДОФА. Крім того, сполуки формули | можуть бути використані, щоб знизити переносимість і/або залежність від опіоїдного лікування болю і для лікування абстинентного синдрому скасування, наприклад, алкоголю, опіоїдів і кокаїну.
Сполуки даного винаходу можуть бути призначені у профілактично ефективних рівнях доз, щоб запобігти станам, вказаним вище, а також щоб запобігти іншим станам, опосередкованим МК2В рецептором ММОА.
Сполуки формули І можуть бути використані у комбінації з іншими лікарськими засобами, які використовують для лікування/запобігання/придушення або поліпшення протікання захворювань або станів, для яких корисні сполуки формули !. Такі інші лікарські засоби можуть вводитися, шляхом і у кількості, що звичайно 7/0 Використовуються, одночасно або послідовно, зі сполукою формули І.
Коли сполуки формули | використовують одночасно з одним або більше іншими лікарськими засобами, переважними є фармацевтичні композиції, що містять такі інші лікарські засоби на додаток до сполуки формули
І. Відповідно, фармацевтичні композиції даного винаходу включають такі композиції, які також містять один або більше активних компонентів на додаток до сполуки формули І. Прикладами інших активних компонентів, які /5 Можуть бути з'єднані зі сполукою формули І, введені окремо або у тих же фармацевтичних композиціях, є, але ними не обмежуються, 1) нестероїдні протизапальні засоби; 2) інгібітори циклооксигенази 2-го типу, ЦОГ-2 (СОХ-2); 3) антагоністи рецептора брадикініну В1; 4) блокатори і антагоністи натрієвих каналів; 5) антагоністи (оксид азоту)-синтази (МОБ); 6) антагоністи сайта гліцину; 7) відкривачі калієвих каналів; 8) антагоністи рецептора АМРА/каїнат; 9) антагоністи кальцієвих каналів; 10) модулятори рецептора ГАМК-А (ЗАВА-А) (наприклад, агоніст рецептора ГАМК-А); 11) інгібітори металопротеази матриксу (ММР); 12) тромболітичні засоби; 13) опіоїди, такі як морфін; 14) нейтрофіл-інгібуючий фактор (МІР); 15) І-ДОФА; 16) карбідопа; 17) леводопа/карбідопа; 18) агоністи дофаміну, такі як бромкриптин, перголід, праміпексол, ропінірол; 19) антихолінергічні засоби; 29) амантидин; 21) карбідопа; 22) інгібітори катехол-О-метилтрансферази (СОМТ), такі як ентакапон і толкапон; 23) інгібітори моноаміноксидази В (МАО-В); сч ов 24) агоністи і антагоністи опіатів; 25) агоністи і антагоністи рецепторів 5НТ; 26) агоністи і антагоністи рецепторів ММОА; 27) антагоністи МК; 28) інгібітори селективного зворотного захоплення серотоніну (З5КІ) і) імабо інгібітори селективного зворотного захоплення серотоніну і норепінефрину (З5МКІ); 29) трициклічні антидепресантні лікарські засоби; 30) модулятори норепінефрину; 31) літій; 32) вальпроат; 33) нейронтин (габапентин). б зо Креми, мазі, желе, розчини або суспензії, що містять дані сполуки, можуть бути використані для місцевого застосування. Полоскання для ротової порожнини і горла включені у композиції місцевого застосування даного -- винаходу. со
Препарат, призначений для перорального призначення людям, звичайно може містити від приблизно 0,5мг до приблизно 5г активного компонента, змішаного з відповідною і звичайною кількістю носія, яка може -- змінюватися від 5 до 9595 від ваги композиції. Одиничні лікарські форми можуть звичайно містити від приблизно со 1мг до приблизно 1000Омг активного компонента.
Стани, вказані в описі, можна лікувати або запобігати їм введенням від приблизно О,01їмг до приблизно 14Омг сполук винаходу на кілограм ваги тіла на день.
Однак, конкретний рівень дози для будь-якого окремого пацієнта буде залежати від багатьох факторів. Такі « фактори включають вік, вагу тіла, загальний стан здоров'я, стать і харчування пацієнта. Інші фактори з с включають час і спосіб введення, швидкість виведення, змішування лікарського засобу і тип, і тяжкість . окремого захворювання, що підлягає терапії. Наприклад, запальний біль можна ефективно лікувати введенням и? від приблизно 0,01мг до приблизно 75мг сполуки винаходу на кілограм ваги тіла на день або, альтернативно, від приблизно О0,5мг до приблизно 3,5г на пацієнта на день. Нейропатичний біль можна ефективно лікувати введенням від приблизно 0,01їмг до приблизно 125мг сполуки винаходу на кілограм ваги тіла на день або,
Го! альтернативно, від приблизно 0,5мг до приблизно 5,5г на пацієнта на день. а Скорочення, що використовуються тут, якщо не вказано інакше с й - с 5в о ю во де месм ацетонітрил
Способи синтезу
Схема 3 ноу нт о я я) те, ТВВОТІ, Ок тен сш ес Ра Рец іх н ск С ЗІ Сепажкт-Фтор, СЕ ят зро то ,, ос Ве пен со іа я Мобви, (К-Вінде ТЕ топ, Сну НТ " Її, " ни сна» ну -
ЯР і Ганні - й н се
ТЕА, зу, 700. чи М поети си нле (о)
БІ аСМН, ліпксан Е 0
Е
Схома 4 Ф «- 1.тіокарбонілдіїмідазоле о - -е і нн Шан М «-
МН, 2.гідризни Н
У (ее) 5 (ЕС, каталізатор « егу 2.кмпитіння зі зворо сином - с холодильником З . и?
Схема 5 (ее) о шк І.кис й гі із аб Я І ар у М н гідрування, тілроліз 400 рили" м
Га рування н
М Ж-----------к - 50 Над: з2.поєднання з хислотою Є Не Аг те Е Е
Сполуки даного винаходу можуть бути одержані відповідно до схем, представлених нижче, а також методик, представлених у Прикладах. Наступні схеми і Приклади далі описують, але ними не обмежуються, галузь дії
ГФ! винаходу.
Приклади 1 і2 іме) 60 б5
Приклад 1 усва Н
С,
Е
(35,4К)-4-Метилбензил-3-фтор-4-(піримідин-2-іламіно)дметил|піперидин-1-карбоксилат 2о Приклад 2 с (8) (22) «- со «- г) (ЗК,45)-4-Метилбензил-3-фтор-4-(піримідин-2-іламіно)дметил|піперидин-1-карбоксилат
Стадія 1
Одержання 4-метилбензил-4-оксопіперидин-1-карбоксилату « - с :» М (ее) - с 4-Метилбензиловий спирт (37,бг, ЗОвммоль) додавали до розчину 1,1'-карбонілдіімідазолу (50,0г, ЗОвммоль) у ДМФ при кімнатній температурі і перемішували год. Додавали гідратгідрохлорид 4-піперидону (Зідта-Аїагісн) й й й їм Я - (47,0г, ЗОд8ммоль), розчин, що утворюється, нагрівали до 50 92С і перемішували 15год. Реакційну суміш с розбавляли етилацетатом, промивали 0,1М НС, водою (4 рази) і насиченим розчином Масі, сушили Ма»5О,, фільтрували і концентрували. Очищення хроматографією на силікагелі (ступінчасте градієнтне елюювання: 10, 25 і 5095 етилацетату у гексані) дало титульну сполуку (424г, 8595 вихід) у вигляді прозорого масла. "ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 7,24 (д, 2Н), 7,15 (д, 2Н), 5,08 (с, 2Н), 3,79 (т, 4Н), 2,45 (ушир.с, 4Н), 2,31 (с, ЗН) м.ч.; о Мас-спектроскопія високого розрізнення (електророзпилення) т/2 248,1281 (МАН) "; розраховано для іме) С.АН.вМО»: 24812871;
Обчислено С.4АН.7МОз: С, 68,03; Н, 7,05; М, 5,59. Знайдено: С, 68,00; Н, 6,93; М, 5,66. 60 Стадія 2
Одержання (--)-4-метилбензил-3-фтор-4-оксопіперидин-1-карбоксилату б5
Розчин 4-метилбензил-4-оксопіперидин-1-карбоксилату (21,2г, 85,7ммоль) і діізопропілетиламіну (71,Змл, /5 428ммоль) у дихлорметані (425мл) охолоджували до 02С і перемішували. Повільно додавали ТОЗОТІ (29,5мл, 129ммоль), підтримуючи температуру всередині нижче 59С. Додавали водний МансСоО»з (20мл) і розділяли шари. Органічний шар промивали МансСоз, водою, насиченим розчином Масі, сушили Ма»зО»), фільтрували і концентрували з одержанням неочищеного ТВ5 ефіру енолу.
Неочищений ТВ5 ефір енолу розчиняли у ДМФ (125мл) при кімнатній температурі. Додавали реагент
Селект-ФторФ (Аїг Ргодисів апа Спетіса!в) (30,4г, 85,7ммоль) і реакційну суміш перемішували 1Охв. Реакційну суміш розподіляли між етилацетатом і водою і органічний шар промивали водою (три рази). Об'єднані водні шари екстрагували етилацетатом (два рази) і об'єднані органічні шари сушили Ма»5О), фільтрували і концентрували. Реакцію повторювали, і продукти реакції, що утворилися, з'єднували з одержанням сполуки (40г), яку використовували у наступній стадії без очищення. Дані ЯМР і мас-спектроскопії дають підставу вважати сч ов продукт кетоном, що існує як гідрат.
ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 7,24 (м, 2Н), 7,19 (м, 2Н), 5,18 (с, 2Н), 4,81 (ушир.д, 1Н), 4,50 (ушир.д, 1Н), о 4,23 (д, 1Н), 3,90 (м, 1Н), 3,60 (м, 1Н), 3,35 (т, 1Н), 2,58 (м, 2Н), 2,35 (с, ЗН) м.ч.;
Мас-спектроскопія високого розрізнення (електророзпилення) т/7, 284,1292 20 (МАН) "; розраховано для
С.АНіІВЕМО,: 284,12931; Ге)
Обчислено С.АНівЕМО,.-1,2 НО: С, 58,61; Н, 6,46; М, 4,88. Знайдено: С, 58,28; Н, 6,06; М, 4,72. «-
Стадія З
Одержання со «- г)
І ші с ;» со 15 (3-4-метилбензил-3-фтор-(Е)-4-(2-етокси-2-оксоетиліден)піперидин-1-карбоксилату і - (95) - 50 3е) о є іме) 6о (3-4-метилбензил-3-фтор-(2)-4-(2-етокси-2-оксоетиліден)піперидин-1-карбоксилату.
До розчину (-3-4-метилбензил-3-фтор-4-оксопіперидин-1-карбоксилату (40г, 150ммоль) у толуолі (200мл) при кімнатній температурі додавали трифеніл(карбетоксиметилен)фосфоран (63,0г, 18їммоль) і реакційну суміш перемішували год. Реакційну суміш концентрували і очищали хроматографією на силікагелі (градієнтне елюювання: від 10 до 2090 етилацетату у гексані), це дало бо (73-4-метилбензил-3-фтор-(Е)-4-(2-етокси-2-оксоетиліден)піперидин-1-карбоксилат і
(-4-метилбензил-3-фтор-(2)-4-(2-етокси-2-оксоетиліден)піперидин-1-карбоксилат (41,0г, 78905 вихід, З стадії) у вигляді суміші Е/7 (3:11). Суміш безпосередньо застосовують у наступній стадії. Маленький зразок суміші розділяють хроматографією на силікагелі з метою характеризації. (у-4-Метилбензил-3-фтор-(Е)-4-(2-етокси-2-оксоетиліден)піперидин-1-карбоксилат: біла тверда речовина
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІї) 5 7,26 (д, 2Н), 7,17 (д, 2Н), 5,98 (с, 1Н), 5,11 (с, 2Н), 4,85 (м, 1Н), 4,18 (кв., 2Н), 4,08 (ушир.д, 71Н), 3,70 (м, 1Н), 3,55 (м, 1Н) 3,41 (м, 1Н), 3,33, (м, 1Н), 2,63 (ушир.д, 1Н), 2,35 (с, ЗН), 1,29 (т, ЗН) м.ч.;
Мас-спектроскопія високого розрізнення (електророзпилення) т/72 358,1420 |(Ма-Ма) "; розраховано для
СвНг22ЕМО, Ма: 358,14251;
Обчислено С.8Но22ЕМО,: С, 64,21; Н, 6,58; М, 4,27. Знайдено: С, 64,46; Н, 6,61; М, 4,18. (у-4-Метилбензил-3-фтор-(7)-4-(2-етокси-2-оксоетиліден)піперидин-1-карбоксилат: біла тверда речовина
ТН ЯМР (400МГЦц, СОС) 5 7,24 (д, 2Н), 7,15 (д, 2Н), 6,41 (м, 1), 5,82 (с, 1Н), 5,11 (д, 2Н), 4,61 (м, 75 1Н), 4,38 (ушир.д, 1Н), 4,16 (кв., 2Н), 3,05-2,95 (м, 1Н), 2,9-2,75 (м, 2Н), 2,33 (с, ЗН), 2,13 (м, 1Н), 1,27 (т, ЗН) м.ч.;
Мас-спектроскопія високого розрізнення (електророзпилення) т/2 358,1422 |(МаМа) "; розраховано для
СвНг22ЕМО, Ма: з358,14251.
Стадія 4
Одержання ду ф о
ЧО! го 2 х - со (-3-цис-4-метилбензил-3-фтор-4-(2-етокси-2-оксоетил)піперидин-1-карбоксилату і «- г) м « - - що АЮь и?
Со (4)-транс-4-метилбензил-3-фтор-4-(2-етокси-2-оксоетил)піперидин-1-карбоксилату. - До розчину суміші олефінів стадії З (10,0г, 29,8ммоль) у толуолі (1бО0мл) і дихлорметані (120мл) додавали сю дифенілсилан (5,53мл, 29,8ммоль) і (К)-ВІМАР (1,86г, 2,98ммоль). Потім додавали МасіВи (0,29г, 2,98ммоль) і
СисІ (0,30г, 2,9в8ммоль), реакційну суміш захищали від світла і перемішували 15год. Додавали додаткові порції - дифенілсилану (2,7бмл), МасСіВи (0,29г) і СисС! (0,30г) і реакційну суміш перемішували при кімнатній с температурі 24год. Суміш потім фільтрували через целіт і концентрували. Очищення на силікагелі (ступінчасте градієнтне елюювання: 5, 10, 15, 25 і 3095 етилацетату у гексані) дало регенеровані вихідні матеріали (3З,5г, 3590 вихід), (-)-цис-4-метилбензил-З3-фтор-4-(2-етокси-2-оксоетил)піперидин-1-карбоксилат (5,0г, 5095 вихід) і (7у-транс-4-метилбензил-3-фтор-4-(2-етокси-2-оксоетил)піперидин-1-карбоксилат (1,2г, 12905). (-3-цис-4-метилбензил-3-фтор-4-(2-етокси-2-оксоетил)піперидин-1-карбоксилат: прозоре масло, о ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 7,25 (д, 2Н), 7,15 (д, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 4,80-4,20 (м, ЗН), 4,15 (кв., 2Н), іме) З,10-2,73 (м, 2Н), 2,52 (дд, 1Н), 2,35 (с, ЗН), 2,30 (дд, 1Н), 2,10 (м, 1Н), 1,72-1,48 (м, 2Н), 1,29 (т, ЗН) м.ч.;
Мас-спектроскопія високого розрізнення (електророзпилення) т/2 338,1689 |(МяАН) "; розраховано для 60 СівНоБЕМО»: 338,17621. (-)-транс-4-метилбензил-3-фтор-4-(2-етокси-2-оксоетил)піперидин-1-карбоксилат: прозоре масло,
ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІ 8) 5 7,24 (д, 2Н), 7,15 (д, 2Н), 5,08 (с, 2Н), 4,50-3,95 (м, ЗН), 4,15 (кв., 2Н), 2,81 (ушир.т, 2Н), 2,70 (ушир.д, 1Н), 2,35 (с, ЗН), 2,17 (м, 2Н), 1,89 (ушир.д, 1Н), 1,25 (м, 1Н), 1,22 (т, ЗН) м.ч.; ве Мас-спектроскопія високого розрізнення (електророзпилення) т/2 338,1699 |(МяАН) "; розраховано для
С.вНоБЕМО,: 338,1762І.
Стадія 5
Одержання (--)-цис-3-фтор-1-((4-метилбензилоксикарбоніл)піперидин-4-іл|Іоцтової кислоти я Он
В
До розчину (1)-цис-4-метилбензил-3-фтор-4-(2-етокси-2-оксоетил)піперидин-1-карбоксилату (10,Ог, 29,б6ммоль) у ТГФ (5Омл) додавали водний Маон (1М, 5Омл). Реакційну суміш перемішували 5год. при кімнатній температурі і потім розбавляли етилацетатом і 1М НСЇ. Шари розділяли, і водний шар двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином Масі, сушили Ма»зО,, фільтрували і концентрували з одержанням титульної сполуки (9,1г) у вигляді білої твердої речовини, яку використовували у наступній стадії без додаткового очищення. "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІВ) 5 7,24 (д, 2Н), 7,15 (д, 2Н), 5,08 (с, 2Н), 4,79-4,16 (м, ЗН), 3,05-2,75 (м, 2Н), 2,59 (дд, 1Н), 2,36 (дд, 1Н), 2,31 (с, ЗН), 2,20-2,02 (м, 1Н), 1,60 (м, 2Н) м.ч.; сч
Мас-спектроскопія високого розрізнення (електророзпилення) т/2 310,1457 |(МяАН) "; розраховано для
С.бНооЕМО,;: 310,1449); і)
Обчислено С.6НоогМО,.0,15 НО: С, 62,13; Н, 6,52; М, 4,53. Знайдено: С, 61,55; Н, 6,37; М,4,41.
Стадія 6
Одержання (--)-цис-4-метилбензил-3-фтор-4-(амінометил)піперидин-1-карбоксилату Ге) «- со «- г) ші с ;» До суспензії неочищеної (-)-цис-З-фтор-1-((4-метилбензилоксикарбоніл) піперидин-4-іл|!оцтової кислоти (9,1г, 294ммоль) у толуолі додавали триетиламін (10,2мл, 73,5ммоль) і дифенілфосфорилазид (9,52мл, 44, ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 702С і перемішували 20хв. Додавали суміш діоксану (8Омл) і М масон (оо) (вОмл) і реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. Реакційну суміш упарювали, щоб видалити -3з діоксан, і З рази екстрагували етилацетатом, сушили Ма»5О), фільтрували і концентрували. Залишок суспендували у дихлорметані, перемішували ЗОхв. і білий осад відфільтровували. Фільтрат концентрували з 9) одержанням неочищеного продукту (7,5г) у вигляді жовтого масла, яке безпосередньо використовували у шу 20 наступній стадії. Аналітичний зразок очищали хроматографією на силікагелі (градієнтне елюювання: від СН»оСі»о до СНоСІ»:Меон:МнН.Он 80:20:2) для характеризації. 3е) "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІВ) 5 7,24 (д, 2Н), 7,15 (д, 2Н), 5,08 (с, 2Н), 4,90-4,18 (м, ЗН), 2,95-2,75 (м, 2Н), 2,79 (дд, 1Н), 2,70 (дд, 1Н), 2,35 (с, ЗН), 1,59 (м, ЗН) м.ч.;
Мас-спектроскопія високого розрізнення (електророзпилення) т/2 281,1658 |(МяАН) "; розраховано для 59 С.5НооЕМ2О»: 281,1660).
ГФ) Стадія 7
Одержання з дер 60 б5 с ' н о
Е М
/5 (35,4К)-4-метилбензил-3-фтор-4-((піримідин-2-іламіно)метил|піперидин-1-карбоксилату і
Н
М с й й 7
М
(З3К,45)-4-метилбензил-3-фтор-4-((піримідин-2-іламіно)метил|піперидин-1-карбоксилату (о)
Суміш неочищеного (-)-цис-4-метилбензил-3-фтор-4-(амінометил)піперидин-1-карбоксилату (стадія 6, З,7г, - 13,2ммоль) і 2-хлорпіримідину (1,51г, 13,2ммоль) в н-бутанолдізопропілетиламіні (1:11, 1Змл) завантажували у дві ампули. Ампули запаювали, нагрівали до 1402С і перемішували 2год. Після охолоджування реакційні суміші (зе) об'єднували і розбавляли етилацетатом і насиченим Мансо з. Шари розділяли, органічний шар промивали «- водою і насиченим розчином Масі, сушили Ма»зО,, фільтрували і концентрували. Очищення хроматографією на силікагелі (градієнтне елюювання: від етилацетат-гексан 1:11 до етилацетату) дало рацемічний (2,0) цис-4-метилбензил-3-фтор-4-((піримідин-2-іламіно)метил|піперидин-1-карбоксилат (6,9г, 6595 вихід, З стадії) у вигляді білої твердої речовини.
Енантіомери розділяли препаративною ВЕРХ на колонці Спіга!їРак АО (5см х5Осм, 20мкМ), використовуючи « елюент МеоОонН-МесмМм (15:85, 15Омл/хв.). Сіль гідрохлорид Прикладу 1 одержували розчиненням (35,48)-цис-4-метилбензил-З-фтор-4-((піримідин-2-іламіно)метил|піперидин-1-карбоксилату (6,9г, 19,Зммоль) в в) с ізопропанолі (ЛбОмл) при 6590. Додавали розчин НСЇ в ізопропанолі (1,608М, 12,бмл, 20,2ммоль), розчин з» повільно охолоджували до кімнатної температури за 15год., додавали ЕБО (25мл), суміш перемішували Згод., охолоджували до 0ес, перемішували год. і фільтрували, одержуючи гідрохлорид (35,4К)-4-метилбензил-3-фтор-4-((піримідин-2-іламіно)метил|піперидин-1-карбоксилату у формі білої твердої речовини (7,0г, 9290 діставання). со (35,4К)-4-метилбензил-3-фтор-4-((піримідин-2-іламіно)метил|піперидин-1-карбоксилат-НСЇІ - ІсЧо-36,49(с 0,17,МЕОН); с Т. пл. 149-15090;
ТН яЯМР (400МГЦц, СО53О0) 5 8,58 (ушир.с, 2Н), 7,21 (д, 2Н), 7,17 (д, 2Н), 6,99 (т, 1Н), 5,06 (с, 2Н), - 4,79 (м, 1Н), 4,42 (т, 1), 4,21 (д, 1Н), 3,60 (дд, 1Н), 3,50 (дд, 1Н), 3,15-2,80 (м, 2Н), 2,30 (с, ЗН), 2,10
Ге (м, 1Н), 1,61 (м, 2Н) м.ч.;
Мас-спектроскопія високого розрізнення (електророзпилення) т/2 359,1879 |(МяАН) "; розраховано для
С.оНодЕМаО»: 359,18781; 5Б Обчислено С9НозЕМО».НСІ.0,2Н.ьО: С, 57,27; Н, 6,17; М, 14,06. Знайдено: С, 57,22; Н, 6,37; М,14,16. о (З3К,45)-4-метилбензил-3-фтор-4-((піримідин-2-іламіно)метил|піперидин-1-карбоксилат НСІ (ІсІот34,99(с 0,18, МОН); о Т. пл. 149-1505С;
ТН яЯМР (400МГЦц, СО53О0) 5 8,58 (ушир.с, 2Н), 7,21 (д, 2Н), 7,17 (д, 2Н), 6,99 (т, 1Н), 5,06 (с, 2Н), 60 4,79 (м, 1Н), 4,42 (т, 1), 4,21 (д, 1Н), 3,60 (дд, 1Н), 3,50 (дд, 1Н), 3,15-2,80 (м, 2Н), 2,30 (с, ЗН), 2,10 (м, 1Н), 1,61 (м, 2Н) м.ч.;
Мас-спектроскопія високого розрізнення (електророзпилення) т/2 359,1870 |(МяАН) "; розраховано для
С.оНодЕМаО»: 359,1878). 65 Обчислено С9НозЕМО».НСІ.0,5Н.О: С, 56,50; Н, 6,24; М, 13,87. Знайдено: С, 56,68; Н, 6,27; М,13,80.
Приклади З і 4
СС а (-У-транс-4-Метилбензил-3-фтор-4-((піримідин-2-іламіно)метил|піперидин-1-карбоксилат (приклад З) і (т)-транс-4-метилбензил-3-фтор-4-(піримідин-2-іламіно)метил|піперидин-1-карбоксилат (приклад 4)
Титульні сполуки одержували з (-)-транс-4-метилбензил-3-фтор-4-(2-етокси-2-оксоетил)піперидин-1-карбоксилату (Приклади 1 і 2, Стадія 4) за методикою, описаною у Стадіях 5, 6 і 7 Прикладів 1 і 2. (-У-транс-4-Метилбензил-3-фтор-4-(піримідин-2-іламіно)метил|піперидин-1-карбоксилат-НСІ (с1-11,52 (с 0,22, МеОН);
Т.пл. 113-11496;
ТН ЯМР (400МГгц, СОЗО0) 5 8,80-8,39 (м, 2Н), 7,24 (д, 2Н), 7,15 (д, 2Н), 7,00 (т, 1Н), 5,08 (с, 2Н), 4,49-4,21 (м, 2Н), 4,00 (д, 1Н), 3,81 (дд, 71Н), 3,58 (дд, 1Н), 2,95 (м, 1Н), 2,31 (с, ЗН), 2,12 (м, 1Н), 1,90 (м, 1Н), 1,34 (м, 1Н) м.ч.; с
Мас-спектроскопія високого розрізнення (електророзпилення) т/2 359,1867 (МАН) "; розраховано для Ге)
СНО РЕМА»: 359,18781.
Обчислено С49НозЕМО».НСЇНьЬО: С, 55,27; Н, 6,35; М, 13,57. Знайдено: С, 55,08; Н, 6,11; М, 13,36. (1)-транс-4-метилбензил-3-фтор-4-(піримідин-2-іламіно)метил|піперидин-1-карбоксилат НСІ Фу зо (116,32 (с 0,17, МЕеОН);
Т.пл. 113-11496; -
ТН ЯМР (400МГгц, СОЗО0) 5 8,80-8,39 (м, 2Н), 7,24 (д, 2Н), 7,15 (д, 2Н), 7,00 (т, 1Н), 5,08 (с, 2), «о 4,49-4,21 (м, 2Н), 4,00 (д, 1Н), 3,81 (дд, 71Н), 3,58 (дд, 1Н), 2,95 (м, 1Н), 2,31 (с, ЗН), 2,12 (м, 1Н), 1,90 «- (м, 1Н), 1,34 (м, 1Н) м.ч.;
Мас-спектроскопія високого розрізнення (електророзпилення) т/2 359,1873 |(МяАН) "; розраховано для с
СНО РЕМА»: 359,18781;
Обчислено С9НозЕМО».НСІНьЬО: С, 55,27; Н, 6,35; М, 13,57. Знайдено: С, 55,18; Н, 6,11; М,13,38.
Приклад 5 «
Одержання ші с ;» й сія со Н - М пи (95) - 50 Е 3е) (3554К)-М-((З-цис-фтор-1-Д(1К,2К)-2-фенілциклопропіліІкарбоніл)піперидин-4-іл)уметил|піримідин-2-аміну у постнзини з Ккиечолою (Ф, ту "прі інинйниннй Тільки. о на й 60 (35,4К)-4-метилбензил-3-фтор-4-((піримідин-2-іламіно)метил|піперидин-1-карбоксилат (Приклад 1) (40Омг, 1,1бммоль) розчиняли в ЗН НОСІ (4мл), нагрівали до 902 і перемішували 1год. Реакційну суміш концентрували і неочищений гідрохлорид аміну розчиняли у ДМФ (Змл) при кімнатній температурі і додавали 65 (1К,2К)-2-фенілциклопропанкарбонову кислоту (188мг, 1,1бммоль) (одержання описано |Т.М. КіїІеу апа С... Вгієг,
У. Огд. Спет., 15, 1187-1188, 19721), ЕС (222мг, 1,16бммоль), НОА! (158мг, 1,1бммоль) і триетиламін (32Змкл,
2,32ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 7092 і перемішували 1Охв. Після охолоджування до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли етилацетатом і водою. Шари розділяли, і органічний шар промивали водою і насиченим розчином Масі, сушили Ма»зО,, фільтрували і концентрували. Очищення хроматографією на силікагелі (градієнтне елюювання: від етилацетат-гексан 1:11 до етил ацетат/метанол/мМН ОН 90:10:1) дало титульну сполуку (320мг, 7895 вихід) у вигляді білої твердої речовини. Сполуку характеризували як сіль гідрохлорид, яку одержували за методикою Прикладу 1, стадія 7. (сМо-1642 (с 0,22, МеОН);
Т.пл. 127-12826;
ТН яЯМР (400МГЦц, СО53О0) 5 8,59 (ушир.с, 2Н), 7,25 (м, 2Н), 7,17 (м, ЗН), 7,01 (т, 1Н), 4,85 (м, 2Н), 4,65-4,30 (м, 2Н), 3,55 (м, 2Н), 3,30 (м, 1Н), 2,80 (м, 1Н), 2,39 (м, 1Н), 2,30-2,10 (м, 2Н), 1,75 (м, 1Н), 1,55 (м, 2Н), 1,33 (м, 1Н) м.ч.;
Мас-спектроскопія високого розрізнення (електророзпилення) т/2 355,1925 |(МяАН) "; розраховано для
СооНодЕМАО: 355,1929);
Обчислено С2оНозЕМО.НСІ-НьЬО: С, 58,75; Н, 6,41; М, 13,70. Знайдено: С, 58,57; Н, 6,44; М, 13,54.
Приклад 6 н 5 сч е о (22) «- (-У-цис-4-Метилбензил-3-фтор-4-((1,3,4-тіадіазол-2-іламіно)метил|піперидин-1-карбоксилат
Стадія 1 о
Одержання ч г) « - - Н ;» р (ее) - ()-цис-4-метилбензил-3-фтор-4-П(гідразинотіокарбоніл)аміно| метил)піперидин-1-карбоксилату о Розчин (-)-цис-4-метилбензил-3-фтор-4-(амінометил)піперидин-1-карбоксилату (Приклад 1, стадія 6) (200мг, - 70 О,71ммоль) у ДМФ (2мл) додавали по краплях до перемішуваного і охолоджуваного (0 22) розчину с тіокарбонілдіїмідазолу (127мг, 0,71ммоль) у ДМФ (4мл). Реакційну суміш перемішували ЗОхв., охолоджувальну баню видаляли і реакційну суміш перемішували год. при кімнатній температурі. Потім додавали гідразин (0,66ббмл, 2,14ммоль) і реакційну суміш перемішували ще ЗОхв., потім виливали у воду і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим розчином Мансо»з, водою і насиченим розчином Масі, 59 сушили Ма»5О), розчинник видаляли у вакуумі і одержували неочищений твердий продукт. Твердий продукт
ГФ) розтирали з метанолом (1Омл), фільтрували і одержували 180Омг титульної сполуки.
Ге ТН ЯМР (З00МГЦц, СОСІї) 5 7,67 (ушир.с, 2Н), 7,25 (д, 2Н), 7,19 (д, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 4,80-4,20 (ушир.м,
ЗН), 3,75 (с, 2Н), 3,80-3,55 (м, 2Н), 3,05-2,70 (м, 2Н), 2,38 (с, ЗН), 2,10 (м, 1Н), 1,60 (м, 2Н) м.ч. во Стадія 2 (-)У-цис-4-Метилбензил-3-фтор-4-((1,3,4-тіадіазол-2-іламіно)метил|піперидин-1-карбоксилат
Суспензію (-)-цис-4-метилбензил-3-фтор-4-Л(гідразинотіокарбоніл)аміно|метил)піперидин-1-карбоксилату (180мг, О0,51ммоль) в етанолі (1Омл) обробляли триетилортоформіатом (151мг, 1,02ммоль) і концентрованою НСІ (О0,01мл) і перемішували при кімнатній температурі під азотом 18год. Після розчинення усієї твердої речовини 65 реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником 1,5год., охолоджували до кімнатної температури та упарювали леткі продукти. Залишок розподіляли між етилацетатом і розбавленим розчином Мансо з.
Органічний шар промивали насиченим розчином Масі, сушили Ма»5О), розчинник упарювали. Неочищений продукт очищали хроматографією на силікагелі (градієнтне елюювання від 5095 етилацетат/гексан до 2090 метанол/етилацетат) і одержували титульну сполуку у вигляді білої твердої речовини. (-)-Енантіомер відділяють і сіль гідрохлорид одержують як описано у Прикладах 1 і 2, Стадії 7. (сЧо-47,42 (с О,17, МЕеОН);
Т.пл. 115-11796; "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІВ) 5 8,37 (с, 1Н), 7,25 (д, 2Н), 7,16 (д, 2Н), 6,57 (ушир.с, 1Н), 5,10 (д, 2Н), 4,79 (дд, 1Н), 4,56 (м, 1Н), 4,29 (м, 1Н), 3,44 (д, 2Н), 3,10-2,77 (м, 2Н), 2,35 (с, ЗН), 2,2 (м, 1Н), 1,63 (м, 2Н);
Мас-спектроскопія високого розрізнення (електророзпилення) т/2 365,1437 |(МяАН) "; розраховано для
С.7Н2ЕМ2О»: З65,14421;
Обчислено С.7Н23Е МО»: С, 56,03; Н, 5,81; М, 15,37. Знайдено С, 55,82; Н, 5,74; М,15,11.
Приклад 7
М ов і 7 ; о (1)-транс-4-Метилбензил-3-фтор-4-(1,3,4-тіадіазол-2-іламіно)метил|піперидин-1-карбоксилат
Титульну сполуку одержували Кк! (-)-транс-4-метилбензил-3-фтор-4-(2-етокси-2-оксоетил)піперидин-1-карбоксилату (Приклади 1 і 2, Стадія 4), б використовуючи методики, описані у Прикладах 1 і 2, Стадіях 5 і 6, з подальшим утворенням тіадіазолу, як ч описано у Прикладі 6. (ї4)-Енантіомер відділяли хіральною ВЕРХ хроматографією як описано у Прикладах 1 і 2, со
Стадія 7.
ІсЧот37,12 (с 0,56, МЕеОН); «- з Т.пл. 93-95965; со
ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 8,36 (с, 1Н), 7,28 (д, 2Н), 7,19 (д, 2Н), 6,56 (ушир.с, 1Н), 5,04 (с, 2Н), 4,45 (м, 2Н), 4,17 (м, 1Н), 3,56 (м, 2Н), 2,80 (м, 2Н), 2,35 (с, ЗН), 2,10 (м, 1Н), 1,96 (м, 1Н), 1,39 (м, 1Н) м.ч.;
Мас-спектроскопія високого розрізнення (електророзпилення) т/2 365,1432 (МН) "; розраховано для «
С.7НООЕМА2О»: З65,14421;
Обчислено С.7Но2ЕМ/О025.0,25Н20: С, 55,34; Н, 5,87; М, 15,19. Знайдено: С, 55,50; Н, 5,61; М,14,81. - с з

Claims (14)

Формула винаходу
1. Сполука формули (І) (ее) / Ел) т в-м А. (95) ІЧ-- пз с Н с в або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій Не(Аг являє собою 5-6--ленне гетероароматичне кільце, що містить 1 або 2 атоми азоту у кільці, тіазоліл або тіадіазоліл; В" та В? незалежно являють собою Н, С 1-С.-алкіл, фтор, хлор, бром або йод; А являє собою зв'язок або (ФІ С. Со-алкіл; В являє собою арил(СН 2)0о-3-0-С(0)-, інданіл(СНо)о 3-0О-С(0)-, арил(СН»)4.3-С(0)-, т арилциклопропіл-С(0)-, арил(СН»)4-3-МН-С(0)-, в яких арил може бути заміщений 1-5 замісниками, кожний замісник незалежно один від одного являє собою С.-С,-алкіл, фтор або хлор.
2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій НефгАг являє собою б-членне 60 гетероароматичне кільце, що містить 2 атоми азоту у кільці.
3. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій Не(Аг являє собою тіадіазоліл.
4. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій А являє собою метилен.
5. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій В являє собою арилциклопропіл-С(О)-, в якій арил необов'язково заміщений як вказано у п. 1. бо
6. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій В являє собою арил(СН 25)0-3-О-С(0)-, в якій арил необов'язково заміщений як вказано у п. 1.
7. Сполука за п. 1, в якій вказана сполука являє собою її фармацевтично прийнятні солі
І. | о І. с - а ще А. т т що Ї я Е І р н Н | ре В ' Па я п ве Е Гище | Е и Не а а а роми о р Зо н А. Н - б сит ро Си : Я Ї Е А Е (Дві Н Ка Е Мі Що (3 І- нин ще ' Е и
8. Сполука за п. 1, в якій вказана сполука являє собою сполуку формули ие Е І щи сш - , с або її фармацевтично прийнятну сіль.
9. Сполука за п. 1, в якій вказана сполука являє собою сполуку формули (8) о уожжи і Ме и и й я Се) 5 - або її фармацевтично прийнятну сіль.
10. Сполука за п. 1, в якій вказана сполука являє собою сполуку формули со гу" пда - тя ' ' і! ТА со або її фармацевтично прийнятну сіль.
11. Сполука за п. 1, в якій вказана сполука являє собою сполуку формули «
І. ово - то ' ' с : вд ч Е о є» Б або її фармацевтично прийнятну сіль.
12. Фармацевтична композиція, що містить інертний носій і терапевтично ефективну кількість сполуки за п. 1. бо
13. Застосування сполуки за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі для одержання лікарського засобу - для лікування болю у хворих.
14. Застосування сполуки за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі для одержання лікарського засобу і для лікування або запобігання хворобі Паркінсона у хворих. - 50 Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних с мікросхем", 2008, М 21, 25.12.2008. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. іме) 60 б5
UAA200511411A 2003-06-04 2004-05-28 3-fluoro-piperidines as nmda/nr2b antagonists UA81319C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US47593803P 2003-06-04 2003-06-04
PCT/US2004/017175 WO2004108705A1 (en) 2003-06-04 2004-05-28 3-fluoro-piperidines as nmda/nr2b antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA81319C2 true UA81319C2 (en) 2007-12-25

Family

ID=33511734

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA200511411A UA81319C2 (en) 2003-06-04 2004-05-28 3-fluoro-piperidines as nmda/nr2b antagonists

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP1648882B1 (uk)
JP (1) JP3927228B2 (uk)
KR (1) KR20060017839A (uk)
CN (1) CN1798744A (uk)
AR (1) AR044579A1 (uk)
AT (1) ATE403651T1 (uk)
AU (1) AU2004245522B2 (uk)
BR (1) BRPI0410837A (uk)
CA (1) CA2527093C (uk)
CL (1) CL2004001365A1 (uk)
CO (1) CO5700762A2 (uk)
DE (1) DE602004015610D1 (uk)
DK (1) DK1648882T3 (uk)
EC (1) ECSP056192A (uk)
ES (1) ES2309540T3 (uk)
HR (1) HRP20080490T3 (uk)
IS (1) IS8117A (uk)
MA (1) MA27781A1 (uk)
MX (1) MXPA05013151A (uk)
MY (1) MY138547A (uk)
NO (1) NO20060020L (uk)
PE (1) PE20050245A1 (uk)
PL (1) PL1648882T3 (uk)
PT (1) PT1648882E (uk)
RU (1) RU2339630C2 (uk)
SI (1) SI1648882T1 (uk)
TW (1) TW200510378A (uk)
UA (1) UA81319C2 (uk)
WO (1) WO2004108705A1 (uk)
ZA (1) ZA200509000B (uk)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2007247851A1 (en) * 2006-05-03 2007-11-15 Relevare Aust. Pty Ltd Methods and composition for treatment of inflammatory pain
EP2148879B1 (en) * 2007-04-23 2012-11-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. Thia(dia)zoles as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists
EP2175886A1 (en) * 2007-06-28 2010-04-21 CNSBio Pty Ltd Combination methods and compositions for treatment of neuropathic pain
SG183111A1 (en) 2010-02-16 2012-09-27 Pfizer (r)-4-((4-((4-(tetrahydrofuran-3-yloxy)benzo[d]isoxazol-3-yloxy)methyl)piperidin-1-yl)methyl)tetrahydro-2h-pyran-4-ol, a partial agonist of 5-ht4 receptors
WO2013156614A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Ucb Pharma S.A. Methods for treating parkinson's disease
CN103936663B (zh) * 2013-01-23 2016-12-28 艾琪康医药科技（上海）有限公司 一种1-r1-3,3-二氟(或3-氟)-4-r2-4-氨甲基哌啶及其衍生物的制备方法
US9221796B2 (en) 2014-01-09 2015-12-29 Bristol-Myers Squibb Company Selective NR2B antagonists
US9187506B2 (en) 2014-01-09 2015-11-17 Bristol-Myers Squibb Company (R)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hydroxyphenyl)piperidin-1-yl)-1-(4-methylbenzyl)pyrrolidin-2-one and its prodrugs for the treatment of psychiatric disorders
TW201609741A (zh) 2014-06-04 2016-03-16 盧郡控股（開曼）有限公司 作為ｎｒ２ｂ ｎｍｄａ受體拮抗劑之二氟乙基吡啶衍生物
CA2957898C (en) 2014-09-15 2023-02-21 Rugen Holdings (Cayman) Limited Pyrrolopyrimidine derivatives as nr2b nmda receptor antagonists
US20180271869A1 (en) * 2014-09-22 2018-09-27 Jie Liu Treatment of anxiety disorders and autism spectrum disorders
JP2018506514A (ja) * 2014-12-23 2018-03-08 セレコー，インコーポレイテッド 化合物、組成物および方法
US10221182B2 (en) 2015-02-04 2019-03-05 Rugen Holdings (Cayman) Limited 3,3-difluoro-piperidine derivatives as NR2B NMDA receptor antagonists
JP6876625B2 (ja) * 2015-06-01 2021-05-26 リューゲン ホールディングス （ケイマン） リミテッド Ｎｒ２ｂｎｍｄａレセプターアンタゴニストとしての３，３−ジフルオロピペリジンカルバメート複素環式化合物
US10344020B2 (en) 2015-10-14 2019-07-09 Bristol-Myers Squibb Company Selective NR2B antagonists
JP6843853B2 (ja) 2015-10-14 2021-03-17 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 選択的ｎｒ２ｂアンタゴニスト
US10227349B2 (en) 2016-08-31 2019-03-12 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compound
WO2018098128A1 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Rugen Holdings (Cayman) Limited Treatment of autism spectrum disorders, obsessive-compulsive disorder and anxiety disorders

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA005974B1 (ru) * 2001-02-23 2005-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-замещенные неарильные гетероциклические антагонисты nmda/nr2b

Also Published As

Publication number Publication date
DK1648882T3 (da) 2008-11-24
SI1648882T1 (sl) 2009-02-28
HRP20080490T3 (en) 2008-11-30
CL2004001365A1 (es) 2005-05-06
RU2005137704A (ru) 2006-05-27
EP1648882A1 (en) 2006-04-26
CA2527093A1 (en) 2004-12-16
BRPI0410837A (pt) 2006-06-27
IS8117A (is) 2005-11-07
JP3927228B2 (ja) 2007-06-06
NO20060020L (no) 2006-03-03
CO5700762A2 (es) 2006-11-30
TW200510378A (en) 2005-03-16
AR044579A1 (es) 2005-09-21
ECSP056192A (es) 2006-04-19
KR20060017839A (ko) 2006-02-27
PT1648882E (pt) 2008-10-20
JP2006526650A (ja) 2006-11-24
AU2004245522A1 (en) 2004-12-16
PL1648882T3 (pl) 2008-12-31
WO2004108705A1 (en) 2004-12-16
PE20050245A1 (es) 2005-04-13
RU2339630C2 (ru) 2008-11-27
CN1798744A (zh) 2006-07-05
CA2527093C (en) 2009-10-20
ATE403651T1 (de) 2008-08-15
MY138547A (en) 2009-06-30
AU2004245522B2 (en) 2009-10-29
EP1648882B1 (en) 2008-08-06
MXPA05013151A (es) 2006-03-17
ES2309540T3 (es) 2008-12-16
ZA200509000B (en) 2006-12-27
MA27781A1 (fr) 2006-02-01
DE602004015610D1 (de) 2008-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7005582B2 (ja) ブルトン型チロシンキナーゼ（ｂｔｋ）インヒビターとしての多フルオロ置換化合物
UA81319C2 (en) 3-fluoro-piperidines as nmda/nr2b antagonists
US11241430B2 (en) Solid forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide, compositions thereof and methods of their use
CA2957898C (en) Pyrrolopyrimidine derivatives as nr2b nmda receptor antagonists
KR20170090433A (ko) Ｂａｃｅ1 저해제로서의 2-아미노-5,5-디플루오로-6-(플루오로메틸)-6-페닐-3,4,5,6-테트라하이드로피리딘
JP7248256B2 (ja) Ｊａｋキナーゼ阻害剤及びその調製方法、並びにその医薬分野での使用
CN104066431A (zh) 吡嗪激酶抑制剂
EP3821947A1 (en) Heterocyclic trpml1 agonists
US20190112297A1 (en) Novel N-[(Pyrimidinylamino)Propanyl]-and N-[(Pyridinylamino)Propanyl]Arylcarboxamides
JP2018522831A (ja) Ｎｒ２ｂｎｍｄａレセプターアンタゴニストとしての３，３−ジフルオロピペリジンカルバメート複素環式化合物
CA3168211A1 (en) Pyrrolopyridine derivative and use thereof for preventing or treating protein kinase related disease
CN111132975B (zh) N-(2,2-二氟乙基)-n-[(嘧啶基氨基)丙基]芳基甲酰胺
TWI723480B (zh) 用作fgfr4抑制劑的稠環衍生物
KR20130122531A (ko) Ｍｇｌｕｒ５ 양성 알로스테릭 조절물로서 치환된 ６­메틸니코틴아미드
SA518391334B1 (ar) مـــشـتـقـات اثــيـر حــلـقـيـة مــن بــيـرازولـــو بـيــريــمـيـديـن -3- كــربـوكـسـامــيـد [1، 5-a]
CA3203285A1 (en) Heteroaryl carboxamide compound
US7592360B2 (en) 3-fluoro-piperidines as NMDA/NR2B antagonists
CN110997660B (zh) N-[(嘧啶基氨基)丙烷基]-、n-[(吡啶基氨基)丙烷基]-和n-[(吡嗪基氨基)丙烷基]芳基甲酰胺
CA3225133A1 (en) N,n-dimethyltryptamine and related psychedlics and uses thereof
CA3225135A1 (en) 3,4-methylenedioxymethamphetamine and related psychedlics and uses thereof
EP3180330B1 (en) 2,2,2-trifluoroethyl-thiadiazines
EP3894409B1 (en) Substituted xanthine derivatives
EP3442966B1 (en) Novel n-[(pyrimidinylamino)propanyl]- and n-[(pyridinylamino)propanyl]arylcarboxamides
IL296700A (en) Process, preparations and crystalline forms of substituted pyridinone-pyridinyl compounds
EA046212B1 (ru) Азепановые ингибиторы взаимодействия менин–mll