CN103936663B - 一种1-r1-3,3-二氟(或3-氟)-4-r2-4-氨甲基哌啶及其衍生物的制备方法 - Google Patents
一种1-r1-3,3-二氟(或3-氟)-4-r2-4-氨甲基哌啶及其衍生物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种式(1‑A)和式(1‑B)所示一种1‑R1‑3,3‑二氟(或3‑氟)‑4‑R2‑4‑氨甲基哌啶及其衍生物的制备方法，其中R1是氢、C1‑C9烷基、芳基、苄基、CF3CO、R5CO或R6OCO；R5是C1‑C9烷基、芳基或苄基；R6是C1‑C9烷基、芳基或苄基；R2是C1‑C9烷基、苄基；R3是氢、C1‑C9烷基、苄基、CF3CO、R5CO或R6OCO；R4是氢、C1‑C9烷基、苄基、CF3CO、R5CO或R6OCO；上述各基团任选不被取代或被一个或多个选自由烷基、卤烷基、羟烷基、卤素、烷氧基或羟基组成的取代基取代；本发明的该制备方法新颖，原料和试剂便宜，反应条件温和，操作简便.所生成的1‑R1‑3,3‑二氟(或3‑氟)‑4‑R2‑4‑氨甲基哌啶及其衍生物可用作重要的新药研发中间体。
Description
技术领域
本发明涉及1-R1-3,3-二氟(或3-氟)-4-R2-4-氨甲基哌啶衍生物及其制备方法。
背景技术
由于氟原子的独特性，引入有机分子中能给分子活性及其药物学性质带来戏剧性的改变，尤其是在开发具安全性，选择性药物分子方面有着明显的优势。因而吸引了越来越多的药物学家和制药公司加入含氟药物研发的行列(Klaus Müller,Christoph Faeh,Diederich,Sceience,2007,317,1881，O’Hagan,D.,Chem.Soc.Rev.,2008,37,308；Purser,S.；Moore,P.R.；Swallow,S.；Gouverneur,V,.Chem.Soc.Rev.,2008,37,320；Kirk,K.L.,Org.Process Res.Dev.,2008,12,305；Isanbor,C.；O’Hagan,D.,J.Fluorine Chem.,2006,127,992；Krik,K.L,J.Fluorine Chem.,2006,127,992)。
哌啶类结构是新药研发中一类很重要的中间体。在许多药物中都含有该类结构。而将氟原子及过氟基团引入哌啶分子则是新药研发的一个新方向。结构式(IV)类化合物与没有氟代的母体相比，跟5-HT1D和5-HT1D受体结合能力相当，但是其口服吸收程度要比母体提高很多(Monique B.van Niel,等，J.Med.Chem.1999,42,2087-2104)。结构式(V)类化合物是T-型钙离子通道拮抗剂，可用于治疗或预防神经或精神疾病(Barrow J.C.,LindsleyC.W.,Shipe W.D.,Yang Z.；WO2007002361)。结构式(VI)和(VII)类化合物被发现有很强的抗老年痴呆症活性。结构式(VIII)类化合物据报道有抗癌作用(Fatheree,P.等，US2006135764；John,V.等，WO2003043987；Stanton,M.G.等,WO2008030391；Burger,M.等,WO2008106692)。
在哌啶类化合物中，在4-位含氨甲基结构，3-位为单氟或二氟取代时，还没有4-位还有烷基等取代基的化合物还未见报道，此合成是第一例在4-位既具有氨甲基取代又含有烷基等基团取代的化合物。此类化合物也是新药研发中的重要中间体。
发明内容
本发明的目的是提供1-R1-3,3-二氟(或3-氟)-4-R2-4-氨甲基哌啶衍生物。
为实现本发明的上述目的，本发明所采用的技术方案是：
一种1-R1-3,3-二氟-4-R2-4-氨甲基哌啶衍生物，其为如下结构式(1-A)的化合物：
其中R1是氢、C1-C9烷基、芳基、苄基、CF3CO、R5CO或R6OCO；
R2是C1-C9烷基、芳基、苄基；
R3是氢、C1-C9烷基、芳基、苄基、CF3CO、R5CO或R6OCO；
R4是氢、C1-C9烷基、芳基、苄基、CF3CO、R5CO或R6OCO；
R5是C1-C9烷基、芳基或苄基；
R6是C1-C9烷基、芳基或苄基；
上述各基团任选不被取代或被一个或多个选自由烷基、卤烷基、羟烷基、卤素、烷氧基或羟基组成的取代基取代。
一种1-R1-3-氟-4-R2-4-氨甲基哌啶衍生物，其为如下结构式(1-B)的化合物：
其中R1是氢、C1-C9烷基、芳基、苄基、CF3CO、R5CO或R6OCO；
R2是C1-C9烷基、芳基、苄基；
R3是氢、C1-C9烷基、芳基、苄基、CF3CO、R5CO或R6OCO；
R4是氢、C1-C9烷基、芳基、苄基、CF3CO、R5CO或R6OCO；
R5是C1-C9烷基、芳基或苄基；
R6是C1-C9烷基、芳基或苄基；
上述各基团任选不被取代或被一个或多个选自由烷基、卤烷基、羟烷基、卤素、烷氧基或羟基组成的取代基取代。
本发明的另一个目的是提供上述1-R1-3,3-二氟-4-R2-4-氨甲基哌啶衍生物的制备方法。
一种如结构式(1-A)所示的1-R1-3,3-二氟-4-R2-4-氨甲基哌啶衍生物的制备方法，包括以下步骤：
1、式(2)所示化合物在碱性条件下与卤代烃反应生成式(3)所示化合物；
2、式(3)所示化合物在氟代试剂存在下，在-60℃至80℃下生成式(4-1)和式(4-2)所示化合物；
3、式(4-1)所示化合物在还原剂存在下，在0℃至120℃反应生成式(6-1)所示化合物；
4、式(6-1)所示化合物在氧化剂存在下，氧化生成式(7-1)所示化合物；
5、式(7-1)所示化合物在碱性试剂存在下，与盐酸羟胺反应生成式(8-1)所示化合物；
6、式(8-1)所示化合物在还原剂存在下，在0℃至80℃反应生成式(1-A)所示化合物；
各式中的R1、R2、R3、R4与上述的R1、R2、R3、R4相同，R7是C1-C9烷基、芳基或苄基；
具体反应式如下：
优选地，所述步骤1中，反应在第一溶剂中进行，所述碱性条件是通过添加碱性试剂实现的。
优选地，所述步骤1中的第一溶剂选自醚类、酯类、醇类或卤代烃类溶剂，所述碱性试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、吡啶、三乙胺或二异丙基乙基氨；所述卤代烃选自C1-C9烷基碘、C1-C9烷基氯、C1-C9烷基溴、官能团取代C1-C9烷基碘、官能团取代C1-C9烷基氯、官能团取代C1-C9烷基氯、苄基碘、苄基氯、苄基溴、取代苯基甲基碘、取代苯基甲基氯或取代苯基甲基溴；所述官能团选自氰基、酯基、烷氧基或卤素。
优选地，所述步骤2中，反应在第二溶剂中进行。
优选地，所述步骤2中，所述第二溶剂选自醚类、酯类或卤代烃类溶剂，所述氟试剂选自DAST(二乙胺基三氟化硫)、BAST(Deoxofluor，[双(2-甲氧基乙基)胺]三氟化硫)、SF4(四氟化硫)、PhSF3、FLUOLEAD(4-叔丁基-2,6-二甲基苯基三氟化硫)，XtalFluor-E(二乙胺基三氟化硫氟硼酸盐)或XtalFluor-M(MorpholinodifluorosulfiniumTetrafluoroborate,吗啉基三氟化硫氟硼酸盐)等。
优选地，所述步骤3中，反应在第三溶剂中进行。
优选地，所述步骤3中，所述第三溶剂选自醚类、酯类、醇类、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或丙酮，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、四氢铝锂、二异丁基氢铝或红铝。
优选地，所述步骤4中，所述氧化剂选自二氧化锰、三氧化铬、戴斯-马丁试剂(Dess-Martin periodinane,1,1,1-三乙酰氧-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3-(1H)-酮)或草酰氯二甲亚砜中的一种或两者的混合或两者以上的混合。
优选地，所述步骤5中，反应在第四溶剂中进行；所述碱性条件是通过添加碱性试剂实现的。
优选地，所述步骤5中，所述第四溶剂选自醚类、醇类、酯类、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷；所述碱性试剂选自有机碱或无机碱。
所述有机碱选自吡啶、带取代基吡啶或三级胺。
所述带取代基吡啶选自2,4,6-三甲基吡啶或4-N,N-二甲基-氨基吡啶。
所述三级胺选自三乙胺、N,N-二乙基异丙基胺、二异丙基乙基胺1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或二环[2.2.2]-1,4-二氮杂辛烷等。
所述无机碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾等。
优选地，所述步骤6中，反应在第五溶剂中进行。
优选地，所述步骤6中，所述第五溶剂选自醚类、醇类、酯类、苯类或卤代烃类溶剂；所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化锂、四氢化锂铝、二异丁基氢铝、红铝或氢气；当所述还原剂选自氢气时，催化剂选自Pd/C或Pt/C。
一种如结构式(1-B)所示的1-R1-3-氟-4-R2-4-氨甲基哌啶衍生物的制备方法，包括以下步骤：
1、式(2)所示化合物在碱性条件下与卤代烃反应生成式(3)所示化合物；
2、式(3)所示化合物在氟代试剂存在下，在-60℃至80℃下生成式(4-1)和式(4-2)所示化合物；
3、式(4-2)所示化合物在氢气气氛下，在催化剂存在下，在0℃至80℃反应生成式(6-2)所示化合物；
4、式(6-2)所示化合物在氧化剂存在下，氧化生成式(7-1)所示化合物；
5、式(7-2)所示化合物在碱性试剂存在下，与盐酸羟胺反应生成式(8-1)所示化合物；
6、式(8-2)所示化合物在还原剂存在下，在0℃至80℃反应生成式(1-B)所示化合物；
各式中的R1、R2、R3、R4与上述的R1、R2、R3、R4相同，R7是C1-C9烷基、芳基或苄基；
具体反应式如下：
优选地，所述步骤1中，反应在第一溶剂中进行，所述碱性条件是通过添加碱性试剂实现的。
优选地，所述步骤1中，所述溶剂选自醚类、酯类、醇类或卤代烃类溶剂；所述碱性试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、吡啶、三乙胺或二异丙基乙基氨；所述卤代烃选自C1-C9烷基碘、C1-C9烷基氯、C1-C9烷基溴、官能团取代C1-C9烷基碘、官能团取代C1-C9烷基氯、官能团取代C1-C9烷基氯、苄基碘、苄基氯、苄基溴、取代苯基甲基碘、取代苯基甲基氯或取代苯基甲基溴；所述官能团选自氰基、酯基、烷氧基或卤素。
优选地，所述步骤2中，优选地，所述步骤2中，反应在第二溶剂中进行。
优选地，所述步骤2中，所述第二溶剂选自醚类、酯类或卤代烃类溶剂，所述氟试剂选自DAST(二乙胺基三氟化硫)、BAST(Deoxofluor，[双(2-甲氧基乙基)胺]三氟化硫)、SF4(四氟化硫)、PhSF3、FLUOLEAD(4-叔丁基-2,6-二甲基苯基三氟化硫)、XtalFluor-E(二乙胺基 三氟化硫氟硼酸盐)或XtalFluor-M(MorpholinodifluorosulfiniumTetrafluoroborate,吗啉基三氟化硫氟硼酸盐)等。
优选地，所述步骤3中，反应在第六溶剂中进行。
优选地，所述步骤3中，所述第六溶剂选自四氢呋喃、醚类、醇类、甲苯或酯类，所述催化剂选自Pd/C或Pd(OH)2/C。
优选地，所述步骤4中，所述还原剂选自硼氢化钠，硼氢化锂，四氢化锂铝，二异丁基氢铝或红铝；所述氧化剂选自二氧化锰、三氧化铬、戴斯-马丁试剂(Dess-Martinperiodinane,1,1,1-三乙酰氧-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3-(1H)-酮)或草酰氯二甲亚砜中的一种或两者的混合或两者以上的混合。
优选地，所述步骤5中，反应在第四溶剂中进行；所述碱性条件是通过添加碱性试剂实现的。
优选地，所述步骤5中，所述第四溶剂选自醚类、醇类、酯类、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷；所述碱性试剂选自有机碱或无机碱。
所述有机碱选自吡啶、带取代基吡啶或三级胺。
所述带取代基吡啶选自2,4,6-三甲基吡啶或4-N,N-二甲基-氨基吡啶。
所述三级胺选自三乙胺、N,N-二乙基异丙基胺、二异丙基乙基胺1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或二环[2.2.2]-1,4-二氮杂辛烷等。
所述无机碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾等。
优选地，所述步骤6中，反应在第五溶剂中进行。
优选地，所述步骤6中，所述第五溶剂选自醚类、醇类、酯类、苯类或卤代烃类溶剂；所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化锂、四氢化锂铝、二异丁基氢铝、红铝或氢气；当所述还原剂选自氢气时，催化剂选自Pd/C或Pt/C。
本发明是以N-叔丁氧羰基-3-羰基-4-乙氧羰基哌啶为起始原料合成1-R1-3,3-二氟(或3-氟)-4-R2-4-氨甲基哌啶衍生物，合成此类化合物所涉及到的反应条件相对温和，收率较高。
具体实施方式
本发明提供了制备式(1-A)和式(1-B)所示的化合物的过程。在此描述本发明的化合物的制备过程。
贯穿这种过程的以下描述中应该可以理解，在合适时，将在各种反应物和中间体上，以有机合成领域的技术人员可以容易理解的方式增加合适的保护基，随后移除。例如“有机合成中的保护基团”,T.W.Green,P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,New York,(1999)中描述了使用这种保护基的常规步骤以及合适的保护基的例子。也可以理解，通过化学操控从一种基团或取代基转换为另一种基团或取代基可以在向终产物的合成路径中的任何中间体或终产物上进行，其中转换的可能类型只由通往状态的过程中的分子或转换中使用的试剂携带的功能的内在不相容性来限制。有机合成领域的技术人员可以容易理解这种内在不相容性，以及通过适当的顺序进行合适的转换和合成步骤来克服它们的方法。下文给出了转换的例子，可以理解，所描述的转换不仅局限于例示转换中的通用基团或取代基。“Comprehensive Organic Transformations–A Guide to Functional GroupPreparations”R.C.Larock,VHC Publishers,Inc.(1989)给出了其它合适转化的参考和说明。有机化学教科书，例如“Advanced Organic Chemistry”,March,4th ed.McGraw Hill(1992)或“Organic Synthesis”,Smith,McGraw Hill,(1994)描述了其它合适反应的参考和说明。中间体和终产物的纯化方法包括例如在柱或转板上的正相或反相色谱、重结晶、蒸馏以及液-液或固-液萃取，这些方法都是本领域技术人员容易理解的。
除非有不同的解释，取代基和基团的定义和式(1-A)和(1-B)中一样。
除非另有说明，术语“室温”和“环境温度”表示在16℃到25℃之间的温度。
以下结合具体实施例，当R1是叔丁氧羰基，R2是甲基，R3和R4是氢，R7是乙基，进一步阐明本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。比例和百分比基于重量，除非特别说明。
实施例1:制备N-叔丁氧羰基-3-羰基-4-乙氧羰基-4-甲基哌啶(10)
N-叔丁氧羰基-3-羰基-4-乙氧羰基哌啶(9)(409g，1.5mol，1.0eq)，无水碳酸钾(450g，3.0mol,2eq)加入3.0升干燥的丙酮中，氮气保护下，反应液加热至42℃滴加碘甲烷(429g， 3.0mol,2.0eq)溶于1.0升丙酮的溶液，滴完后在45℃下反应过夜，冷却后，用硅藻土过滤，滤液浓缩，残余物中加入水300毫升水，并用乙酸乙酯(500mL*3)萃取，合并有机相，分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，得粗品N-叔丁氧羰基-3-羰基-4-乙氧羰基-4-甲基哌啶(10)400g，产率：93％，直接进行下步操作。
式(10)所示化合物：1HNMR(300MHz CDCl3)δppm＝4.20～4.14(br,3H),3.99～3.25(br,4H)，2.55(m,1H)，1.43(s,9H),1.34(s,3H),1.30～1.23(t,3H).
MS-ESI:理论值(M)：285；实际值：308(M+Na+)。
实施例2:制备N-叔丁氧羰基-3,3-二氟-4-乙氧羰基-4-甲基哌啶(11-A)和N-叔丁氧羰基-3-氟-4-乙氧羰基-4-甲基-5,6-二氢吡啶(12)
N-叔丁氧羰基-3-羰基-4-乙氧羰基-4-甲基哌啶(10)(400g，1.40mol,1.0eq)，氮气保护下冷却至-10℃，加入二乙胺基三氟化硫(200mL，1.3eq)后，自然升至室温搅拌过夜。反应液再一次冷却至-10℃，缓慢倒入1.0升的碳酸钾饱和水溶液中，水溶液用乙酸乙酯(500mL*3)萃取，萃取液合并后分别用水，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤旋干。残余物用柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)纯化。分别得到N-Boc-3,3-二氟-4-乙氧羰基-4-甲基哌啶(11-A)280g，产率：65.1％；N-Boc-3-氟-4-乙氧羰基-4-甲基-5,6-二氢吡啶(12)56g，产率：13.9％。
N-叔丁氧羰基-3,3-二氟-4-乙氧羰基-4-甲基哌啶(11-A)：1HNMR(300MHz CDCl3)δppm＝4.29～4.19(m,2H),3.97～3.95(br,1H)，3.80～3.70(br,2H),3.17(br,1H),2.09～2.03(br,1H),1.77～1.71(br,1H),1.49(s,9H),1.38(s,3H),1.32～1.26(m,3H)。
MS-ESI:理论值(M)：307；实际值：330(M+Na+)。
N-叔丁氧羰基-3-氟-4-乙氧羰基-4-甲基-5,6-二氢吡啶(12)：1HNMR(300MHzCDCl3)δppm＝7.02～6.83(m,1H),4.23～4.11(br,2H),3.85～3.26(br,2H)，2.34～2.31(m,1H),1.72～1.69(br,1H),1.49(s,9H),1.44(s,3H),1.32～1.24(m,3H).。
MS-ESI:理论值(M)：287；实际值：310(M+Na+)。
实施例3:制备N-叔丁氧羰基-3-氟-4-乙氧羰基-4-甲基哌啶(11-B)
N-叔丁氧羰基-3-氟-4-乙氧羰基-4-甲基-5,6-二氢吡啶(12)(17.0g,0.06mol)溶于300毫升乙酸乙酯中，加入10％Pd/C(1.4g)，室温一大气压氢气压力下氢化过夜，硅藻土过滤旋干得N-叔丁氧羰基-3-氟-4-乙氧羰基-4-甲基哌啶(11-B)16.5g，产率：96％。
式(11-B)所示化合物：1HNMR(300MHz CDCl3)δppm＝4.73～4.62(dd,1H),4.26～4.17(m,3H)，4.02～4.01(br,1H),3.31～2.29(m,2H),2.26～2.18(m,1H),1.62～1.55(br,1H),1.43(s,9H),1.33(m,6H).
MS-ESI:理论值(M)：289；实际值：312(M+Na+)。
实施例4:制备N-叔丁氧羰基-3,3-二氟-4-羟甲基-4-甲基哌啶(13-A)和N-叔丁氧羰基-3-氟-4-羟甲基-4-甲基哌啶(13-B)
N-叔丁氧羰基-3,3-二氟-4-乙氧羰基-4-甲基哌啶(11-A)(2.2g，0.007mol，1.0eq)溶于15毫升干燥的四氢呋喃中，混合液冷却至0℃，分批加入四氢铝锂(0.3g，0.008mol,1.1eq)。加完后，自然升至室温搅拌1小时。随后滴加饱和硫酸钠水溶液(0.5毫升)，室温搅拌0.5小时后过滤旋干，残余物中加入5毫升水，并用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机层合并后用水、饱和食盐洗涤，无水硫酸钠干燥过滤旋干，得N-叔丁氧羰基-3,3-二氟-4-羟甲基-4-甲基哌啶(13-A)1.67g，产率：90％。
N-叔丁氧羰基-3,3-二氟-4-羟甲基-4-甲基哌啶(13-A)：1HNMR(300MHz CDCl3)δppm＝3.88～3.65(m,4H),3.49～3.45(br,1H),3.28～3.31(m,1H),1.89～1.78(m,1H),1.49(s,9H),1.16(s,3H).。
MS-ESI:理论值(M)：265；实际值：288(M+Na+)。
N-叔丁氧羰基-3-氟-4-羟甲基-4-甲基哌啶(13-B)：反应操作同上，以N-叔丁氧羰基-3-氟-4-乙氧羰基-4-甲基哌啶(11-B)为原料，产率：84％。1HNMR(300MHz CDCl3)δppm＝4.59～4.09(m,3H),3.59～3.56(dd,1H)，3.33～3.29(br,1H),3.03～2.92(m,1H),2.20(br,1H),1.72～1.60(br,1H),1.37(s,9H),0.97(s,3H).。
MS-ESI:理论值(M)：247；实际值：270(M+Na+)。
实施例5:制备N-叔丁氧羰基-3,3-二氟-4-甲酰基-4-甲基哌啶(14-A)和N-叔丁氧羰基-3-氟-4-甲酰基-4-甲基哌啶(14-B)
草酰氯(10ml，0.11mol，1.5eq)溶于200毫升二氯甲烷中，N2保护下，干冰冷却至-60℃下滴加二甲基亚砜(16ml，0.23mol，3eq)。加完后继续低温搅拌30分钟，N-叔丁氧羰基-3-氟-4-羟甲基-4-甲基哌啶(13-B)(20.0g，0.075mol，1.0eq)溶于50毫升的二氯甲烷溶液滴加入-50℃以下的反应液中，滴完后继续在此温度下搅拌30分钟，在此温度下滴加入三乙胺(65ml，6.0eq)。完毕继续在此温度下搅拌30分钟，将反应液倒入300毫升的冰水中，稀盐酸调PH值至6，分液，水相用二氯甲烷(100mL*2)萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥旋干得N-叔丁氧羰基-3-氟-4-甲酰基-4-甲基哌啶(14-B)15.6g，产率：79％，直接进行下一步操作。
N-叔丁氧羰基-3-氟-4-甲酰基-4-甲基哌啶(14-B)：1HNMR(300MHz CDCl3)δppm＝9.59(s,1H),4.59～4.44(dd,1H),3.87～3.77(br,1H),3.65～3.64(br,1H),3.49～3.35(m,1H),3.19～3.16(br,1H),2.12～2.05(br,1H),1.46(s,9H),1.11(s,3H).MS-ESI:理论值(M)：245；实际值：300(M+Na++MeOH)。
N-叔丁氧羰基-3,3-二氟-4-甲酰基-4-甲基哌啶(14-A)：反应操作同上，以N-叔丁氧羰基-3,3-二氟-4-羟甲基-4-甲基哌啶(13-A)为原料，产率：83％，直接作为下一步的原料。
实施例6:制备N-叔丁氧羰基-3,3-二氟-4-肟甲基-4-甲基哌啶(15-A)和N-叔丁氧羰基-3-氟-4-肟甲基-4-甲基哌啶(15-B)
N-叔丁氧羰基-3,3-二氟-4-甲酰基-4-甲基哌啶(14-A)(10.5g，0.04mol，1.0eq)溶于100毫升乙醇中，加入盐酸羟胺(5.7g，0.08mol，2.0eq)，水10毫升，醋酸钾(8.2g，0.08mol，2.0eq)。反应混合物加热至50℃搅拌1小时，反应液直接旋干，残余物加入25毫升水，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1到10/1)纯化，得N-叔丁氧羰基-3,3-二氟-4-肟甲基-4-甲基哌啶(15-A)7.8g，产率：71％，直接作为下一步的原料。
N-叔丁氧羰基-3-氟-4-肟甲基-4-甲基哌啶(15-B)：反应操作同上，以N-叔丁氧羰基-3-氟-4-甲酰基-4-甲基哌啶(14-B)为原料，产率：79％，直接作为下一步的原料。
实施例7:制备N-叔丁氧羰基-3,3-二氟-4-氨甲基-4-甲基哌啶(16-A)和N-叔丁氧羰基-3-氟-4-氨甲基-4-甲基哌啶(16-B)
N-叔丁氧羰基-3,3-二氟-4-肟甲基-4-甲基哌啶(15-A)(10.0g，0.036mol，1.0eq)溶于250毫升乙醇中，加入10毫升醋酸，10％Pd/C(1.5g)，在一大气压氢气压力下加热至50℃氢化反应24小时。反应液硅藻土过滤旋干，残余物中加入水30毫升，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并有机相，用水、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤旋干柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1到8/1)提纯得N-叔丁氧羰基-3,3-二氟-4-氨甲基-4-甲基哌啶(16-A)5.2g，产率：55％。
N-叔丁氧羰基-3,3-二氟-4-氨甲基-4-甲基哌啶(16-A)：1HNMR(300MHz CDCl3)δppm＝3.75～3.71(m,2H),3.49～3.42(m,1H)，3.28～3.19(m,1H),2.95～2.91(dd,H),2.75～2.70(dd,1H),1.75～1.67(m,2H),1.45(s,9H),1.16～1.11(m,5H).MS-ESI:理论值(M)：264；实际值： 287(M+Na+)。
N-叔丁氧羰基-3-氟-4-氨甲基-4-甲基哌啶(16-B)：反应操作同上，以N-叔丁氧羰基-3-氟-4-肟甲基-4-甲基哌啶(15-B)为原料，产率：67％。1HNMR(300MHz CDCl3)δppm＝4.46～4.31(dd,1H),4.18～4.11(br,1H)，3.96(br,1H),3.23～2.97(m,2H),2.83～2.79(dd,1H),2.54～2.50(dd,1H),1.75～1.66(m,2H),1.46(s,9H),1.29～1.16(m,2H),0.99(s,3H).MS-ESI:理论值(M)：246；实际值：191(M-55),269(M+Na+)。
Claims (34)
1.一种1-R1-3,3-二氟-4-R2-4-氨甲基哌啶衍生物，其为如下结构式(1-A)的化合物：
其中R1为Boc；
R2是C1-C9烷基、苄基；
R3是氢、C1-C9烷基、苄基、CF3CO、R5CO或R6OCO；
R4是氢、C1-C9烷基、苄基、CF3CO、R5CO或R6OCO；
R5是C1-C9烷基或苄基；
R6是C1-C9烷基或苄基。
2.一种1-R1-3-氟-4-R2-4-氨甲基哌啶衍生物，其为如下结构式(1-B)的化合物：
其中R1为Boc；
R2是C1-C9烷基、苄基；
R3是氢、C1-C9烷基、苄基、CF3CO、R5CO或R6OCO；
R4是氢、C1-C9烷基、苄基、CF3CO、R5CO或R6OCO；
R5是C1-C9烷基或苄基；
R6是C1-C9烷基或苄基。
3.一种如结构式(1-A)所示的1-R1-3,3-二氟-4-R2-4-氨甲基哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)、式(2)所示化合物在碱性条件下与卤代烃反应生成式(3)所示化合物；
(2)、式(3)所示化合物在氟代试剂存在下，在-60℃至80℃下生成式(4-1)和式(4-2)所示化合物；
(3)、式(4-1)所示化合物在还原剂存在下，在0℃至120℃反应生成式(6-1)所示化合物；
(4)、式(6-1)所示化合物在氧化剂存在下，氧化生成式(7-1)所示化合物；
(5)、式(7-1)所示化合物在碱性试剂存在下，与盐酸羟胺反应生成式(8-1)所示化合物；
(6)、式(8-1)所示化合物在还原剂存在下，在0℃至80℃反应生成式(1-A)所示化合物；各式中的R1、R2、R3、R4与上述的R1、R2、R3、R4相同，R7是C1-C9烷基、芳基或苄基；具体反应式如下：
4.权利要求3所述的1-R1-3,3-二氟-4-R2-4-氨甲基哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，反应在第一溶剂中进行，所述碱性条件是通过添加碱性试剂实现的；所述步骤(1)中的第一溶剂选自醚类、酯类、醇类或卤代烃类溶剂。
5.权利要求4所述的1-R1-3,3-二氟-4-R2-4-氨甲基哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述碱性试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、吡啶、三乙胺或二异丙基乙基氨；所述卤代烃类溶剂选自C1-C9烷基碘、C1-C9烷基氯、C1-C9烷基溴、苄基碘、苄基氯或苄基溴。
6.权利要求3所述的1-R1-3,3-二氟-4-R2-4-氨甲基哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，反应在第二溶剂中进行；所述第二溶剂选自醚类、酯类或卤代烃类溶剂。
7.权利要求6所述的1-R1-3,3-二氟-4-R2-4-氨甲基哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述氟试剂选自DAST、BAST、SF4、PhSF3、FLUOLEAD、XtalFluor-E或XtalFluor-M。
8.权利要求3所述的1-R1-3,3-二氟-4-R2-4-氨甲基哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，反应在第三溶剂中进行；所述第三溶剂选自醚类、酯类、醇类、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或丙酮。
9.权利要求8所述的1-R1-3,3-二氟-4-R2-4-氨甲基哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、四氢铝锂或红铝。
10.权利要求3所述的1-R1-3,3-二氟-4-R2-4-氨甲基哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中，所述氧化剂选自二氧化锰、三氧化铬、戴斯-马丁试剂或草酰氯二甲亚砜中的一种或两者的混合或两者以上的混合。
11.权利要求3所述的1-R1-3,3-二氟-4-R2-4-氨甲基哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中，反应在第四溶剂中进行；所述碱性条件是通过添加碱性试剂实现的；所述第四溶剂选自醚类、醇类、酯类、甲苯、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
12.权利要求11所述的1-R1-3,3-二氟-4-R2-4-氨甲基哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述碱性试剂选自有机碱或无机碱。
13.权利要求12所述的1-R1-3,3-二氟-4-R2-4-氨甲基哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述有机碱选自吡啶、2,4,6-三甲基吡啶或4-N,N-二甲基-氨基吡啶或三级胺。
14.权利要求13所述的1-R1-3,3-二氟-4-R2-4-氨甲基哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述三级胺选自三乙胺、N,N-二乙基异丙基胺、二异丙基乙基胺1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或二环[2.2.2]-1,4-二氮杂辛烷。
15.权利要求12所述的1-R1-3,3-二氟-4-R2-4-氨甲基哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述无机碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。
16.权利要求3所述的1-R1-3,3-二氟-4-R2-4-氨甲基哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(6)中，反应在第五溶剂中进行；所述第五溶剂选自醚类、醇类、酯类、苯类或卤代烃类溶剂。
17.权利要求16所述的1-R1-3,3-二氟(或3-氟)-4-R2-4-氨甲基哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(6)中，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化锂、四氢化锂铝、二异丁基氢铝、红铝或氢气。
18.权利要求17所述的1-R1-3,3-二氟(或3-氟)-4-R2-4-氨甲基哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述还原剂选自氢气，所述催化剂选自Pd/C或Pt/C。
19.一种如结构式(1-B)所示的1-R1-3-氟-4-R2-4-氨甲基哌啶衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)、式(2)所示化合物在碱性条件下与卤代烃反应生成式(3)所示化合物；
(2)、式(3)所示化合物在氟代试剂存在下，在-60℃至80℃下生成式(4-1)和式(4-2)所示化合物；
(3)、式(4-2)所示化合物在氢气气氛下，在催化剂存在下，在0℃至80℃反应生成式(6-2)所示化合物；
(4)、式(6-2)所示化合物在氧化剂存在下，氧化生成式(7-2)所示化合物；
(5)、式(7-2)所示化合物在碱性试剂存在下，与盐酸羟胺反应生成式(8-2)所示化合物；
(6)、式(8-2)所示化合物在还原剂存在下，在0℃至80℃反应生成式(1-B)所示化合物；各式中的R1、R2、R3、R4与上述的R1、R2、R3、R4相同，R7是是C1-C9烷基、芳基或苄基；具体反应式如下：
20.权利要求19所述的1-R1-3-氟-4-R2-4-氨甲基哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，反应在第一溶剂中进行，所述碱性条件是通过添加碱性试剂实现的；所述第一溶剂选自醚类、酯类、醇类或卤代烃类溶剂，所述碱性试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、吡啶、三乙胺或二异丙基乙基氨。
21.权利要求20所述的1-R1-3-氟-4-R2-4-氨甲基哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述卤代烃类溶剂选自C1-C9烷基碘、C1-C9烷基氯、C1-C9烷基溴、苄基碘、苄基氯或苄基溴。
22.权利要求19所述的1-R1-3,3-二氟-4-R2-4-氨甲基哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，反应在第二溶剂中进行；所述第二溶剂选自醚类、酯类或卤代烃类溶剂。
23.权利要求22所述的1-R1-3,3-二氟-4-R2-4-氨甲基哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述氟试剂选自DAST、BAST、SF4、PhSF3、FLUOLEAD、XtalFluor-E或XtalFluor-M。
24.权利要求19所述的1-R1-3-氟-4-R2-4-氨甲基哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，反应在第六溶剂中进行；所述第六溶剂选自醚类、醇类、甲苯或酯类。
25.权利要求24所述的1-R1-3-氟-4-R2-4-氨甲基哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述催化剂选自Pd/C或Pd(OH)2/C。
26.权利要求19所述的1-R1-3-氟-4-R2-4-氨甲基哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化锂、四氢化锂铝、二异丁基氢铝或红铝；所述氧化剂选自二氧化锰、三氧化铬、戴斯-马丁试剂或草酰氯二甲亚砜中的一种或两者的混合或两者以上的混合。
27.权利要求19所述的1-R1-3-氟-4-R2-4-氨甲基哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中，反应在第四溶剂中进行；所述碱性条件是通过添加碱性试剂实现的；所述第四溶剂选自醚类、醇类、酯类、甲苯、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
28.权利要求27所述的1-R1-3-氟-4-R2-4-氨甲基哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述碱性试剂选自有机碱或无机碱。
29.权利要求28所述的1-R1-3-氟-4-R2-4-氨甲基哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述有机碱选自吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-N,N-二甲基-氨基吡啶或三级胺。
30.权利要求29所述的1-R1-3-氟-4-R2-4-氨甲基哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述三级胺选自三乙胺、N,N-二乙基异丙基胺、二异丙基乙基胺1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或二环[2.2.2]-1,4-二氮杂辛烷。
31.权利要求28所述的1-R1-3-氟-4-R2-4-氨甲基哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述无机碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。
32.权利要求19所述的1-R1-3-氟-4-R2-4-氨甲基哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，，所述步骤(6)中，反应在第五溶剂中进行；所述第五溶剂选自醚类、醇类、酯类、苯类或卤代烃类溶剂。
33.权利要求32所述的1-R1-3-氟-4-R2-4-氨甲基哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(6)中，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化锂、四氢化锂铝、二异丁基氢铝、红铝或氢气。
34.权利要求32所述的1-R1-3-氟-4-R2-4-氨甲基哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述还原剂选自氢气，所述催化剂选自Pd/C或Pt/C。
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