CN106588745B - 一种苯并烯氟菌唑的中间体及其制备方法和应用 - Google Patents
一种苯并烯氟菌唑的中间体及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106588745B CN106588745B CN201611093766.4A CN201611093766A CN106588745B CN 106588745 B CN106588745 B CN 106588745B CN 201611093766 A CN201611093766 A CN 201611093766A CN 106588745 B CN106588745 B CN 106588745B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methano
- tetrahydro
- naphthalene
- reaction
- phthalimide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 title abstract 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 title abstract 2
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 title abstract 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 title abstract 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 title abstract 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 title abstract 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 68
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 29
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 18
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- -1 N- (1,2,3, 4-tetrahydro-1, 4-methano-naphthalen-9-ol-5-yl) -phthalimide Chemical compound 0.000 claims description 56
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 46
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 38
- CCCGEKHKTPTUHJ-UHFFFAOYSA-N N-[9-(dichloromethylene)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methanonaphthalen-5-yl]-3-(difluoromethyl)-1-methylpyrazole-4-carboxamide Chemical compound FC(F)C1=NN(C)C=C1C(=O)NC1=CC=CC2=C1C1CCC2C1=C(Cl)Cl CCCGEKHKTPTUHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims description 17
- YBZXBSKENHXTJH-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methano-naphthalen-9-ol Chemical compound NC1=CC=CC2=C1C1CCC2C1O YBZXBSKENHXTJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N cyclopentadiene Chemical compound C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- WDACAIAYIWOBAP-UHFFFAOYSA-N 58673-43-1 Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC2=C1C1CC2C=C1 WDACAIAYIWOBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 14
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 10
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 9
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 8
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GGKYLHNARFFORH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-nitrobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C(O)=O GGKYLHNARFFORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 7
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 6
- YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trichloro-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione Chemical compound ClN1C(=O)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 6
- MZGPCLIDFPCPTI-UHFFFAOYSA-N 3-(difluoromethyl)-1-methylpyrazole-4-carbonyl chloride Chemical compound CN1C=C(C(Cl)=O)C(C(F)F)=N1 MZGPCLIDFPCPTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical compound NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- 229950009390 symclosene Drugs 0.000 claims description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AKKLAJYCGVIWBS-UHFFFAOYSA-N O=[N].CC1(C)CCCC(C)(C)N1 Chemical compound O=[N].CC1(C)CCCC(C)(C)N1 AKKLAJYCGVIWBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 claims description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 3
- LFETXMWECUPHJA-UHFFFAOYSA-N methanamine;hydrate Chemical compound O.NC LFETXMWECUPHJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 3
- UWDMKTDPDJCJOP-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-ium-4-carboxylate Chemical compound CC1(C)CC(O)(C(O)=O)CC(C)(C)N1 UWDMKTDPDJCJOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 23
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 21
- 239000005737 Benzovindiflupyr Substances 0.000 description 19
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 10
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 10
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 5
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 4
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMHUFYBSDMWTOX-UHFFFAOYSA-N 5-(dichloromethylidene)cyclopenta-1,3-diene Chemical compound ClC(Cl)=C1C=CC=C1 BMHUFYBSDMWTOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 241000221785 Erysiphales Species 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 206010027146 Melanoderma Diseases 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical group C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000019259 Succinate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010012901 Succinate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000007256 debromination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000032798 delamination Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- CCCGEKHKTPTUHJ-ZJUUUORDSA-N solatenol Chemical compound C1([C@]2([H])CC[C@]3(C2=C(Cl)Cl)[H])=C3C=CC=C1NC(=O)C1=CN(C)N=C1C(F)F CCCGEKHKTPTUHJ-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 1
- 239000002910 solid waste Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
- C07C201/06—Preparation of nitro compounds
- C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
本发明提供一种苯并烯氟菌唑的中间体及其制备方法和应用，所述的化合物是N‑(1,2,3,4‑四氢‑1,4‑桥亚甲基‑萘‑9‑酚‑5‑基‑)‑邻苯二甲酰亚胺，其化学式如式(VI)所示：
Description
技术领域
本发明涉及苯并烯氟菌唑的中间体，即新的化合物N-(1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚-5-基-)-邻苯二甲酰亚胺，及其制备方法和应用。
背景技术
苯并烯氟菌唑(benzovindiflupyr，又名SYN545192，商品名Solatenol)是一种具有新型作用模式的琥珀酸脱氢酶杀菌剂。苯并烯氟菌唑广谱、高效，具有更长效的杀菌作用，可广泛防治叶面病害和土壤病原菌，是重要的抗性管理工具，其在小麦、玉米和特种作物等许多作物上都展现了对主要病害的杰出防治效果。该产品对小麦叶枯病、花生黑斑病、小麦全蚀病及小麦基腐病均有很好的防治效果，尤其对小麦白粉病、玉米小斑病及灰霉病有特效，对亚洲大豆锈病具有杰出防治效果，与现有杀菌剂无交互抗性，是一个极具潜力的杀菌剂。
苯并烯氟菌唑是由先正达公司率先研制出的吡唑酰胺类杀菌剂，2013年，杜邦公司也参与到苯并烯氟菌唑的市场开发中。现由先正达和杜邦共同开发。至今有多篇专利介绍了苯并烯氟菌唑的化学合成方法，主要有WO2011131545，WO2011131544，WO2011131546，WO2010049228等。
但是目前已报道的路线分别存在着收率低，原料不易得到，中间体稳定性差，操作复杂，反应条件苛刻，不适合大规模工业化生产等缺点。
WO2011131546中报道的合成路线，是目前为止文献中可见的最短的合成路线，但是起始原料6,6-二氯富烯不稳定，需自己合成，因而步骤仍比较长，总收率比较低；其次该方法为实验室工艺，因此也不适合于大规模工业化生产。
发明人进行了3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸-(9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺即苯并烯氟菌唑的化学合成方法的探索，提供了一种收率高，反应条件温和，操作简便易行，产品质量好、适宜于大规模工业化生产的方法，这为生产苯并烯氟菌唑提供了另一种可行性较高的选择，并在此过程中合成了一种新的化合物中间体2-溴-5-硝基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚，该中间体可用以合成苯并烯氟菌唑。
发明内容
本发明提供了一种化合物，用该化合物可作为合成苯并烯氟菌唑的中间体，所述的化合物是N-(1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚-5-基-)-邻苯二甲酰亚胺，其化学式如式(VI)所示：
本发明还提供了一种制备以上化合物N-(1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚-5-基-)-邻苯二甲酰亚胺的方法，所述的方法是以如式(V)所示的化合物5-氨基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚与邻苯二甲酸酐在高温熔融状态下反应结束后，加入有机溶剂，制得式(VI)化合物，所述的有机溶剂为甲苯、二甲苯、氯苯、环戊酮等。
进一步，所述的方法中投料物质的量比为化合物(V)：邻苯二甲酸酐为1∶1.01-1.2，优选为1:1.05。所述的有机溶剂用量(质量)为化合物(V)质量的2倍。
进一步，所述的高温为120℃-150℃，优选为130℃。
再进一步，所述的有机溶剂优选二甲苯。
更进一步，制备所述的化合物N-(1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚-5-基-)-邻苯二甲酰亚胺的方法为：所述的5-氨基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚和邻苯二甲酸酐在130℃下反应结束后，趁热滴加二甲苯，制得式(VI)化合物。
在制备所述的化合物N-(1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚-5-基-)-邻苯二甲酰亚胺的方法中，式(V)化合物可以通过下述方法制得：2-溴-5-硝基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚(IV)和与Pd/C和有机碱，在氢气压力下于醇溶剂中,于120℃下反应生成5-氨基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚(V)。
所述的式(IV)化合物与Pd/C的投料质量比为1∶0.01-0.05，优选为1:0.03。
所述的氢气压力为2.0MPa-3.5MPa，优选为3.0MPa。
所述的醇溶剂为无水甲醇或无水乙醇，所述的有机碱为三乙胺。
工艺步骤如下：
1)5-硝基-1,4-二氢-1,4-桥亚甲基-萘的制备
将二氯甲烷，催化剂I加入到反应釜中，在40℃搅拌下同时滴加助催化剂II和2-氨基-6-硝基苯甲酸、环戊二烯的丙酮溶液，加料结束后，升温到50℃搅拌反应3h，待反应结束，反应液用硅藻土过滤，滤液浓缩，并用正己烷回流提取，得5-硝基-1,4-二氢-1,4-桥亚甲基-萘，所述的催化剂I为浓硫酸，所述的助催化剂II为亚硝酸异戊酯或亚硝酸叔丁酯；
2)[2,3]-环氧-5-硝基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘的制备
将步骤1)得到的5-硝基-1,4-二氢-1,4-桥亚甲基-萘和1,2-二氯乙烷配成溶液；向反应釜中加入间氯过氧苯甲酸，以1,2-二氯乙烷为溶剂，搅拌下滴加5-硝基-1,4-二氢-1,4-桥亚甲基-萘溶液，加料结束，升温到60℃搅拌反应1.5h，反应结束后，加入饱和亚硫酸钠溶液，分液，有机层碱洗，浓缩，得[2,3]-环氧-5-硝基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘；
3)2-溴-5-硝基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚的制备
将步骤2)得到的[2,3]-环氧-5-硝基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘和有机溶剂配成溶液；向反应釜中加入氢溴酸水溶液，于20℃下，滴加[2,3]-环氧-5-硝基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘的溶液，加料结束，搅拌反应5min，反应结束后，分液，有机层洗至中性后，干燥，浓缩，得2-溴-5-硝基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚；
4)5-氨基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚的制备
将步骤3)得到的2-溴-5-硝基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚加入反应釜中，以无水乙醇或无水甲醇为溶剂，加入金属催化剂IV和助催化剂V，在氢气压力下升温搅拌反应5-6小时，待反应完全，将反应液过滤，滤液蒸馏回收溶剂，得5-氨基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚，所述金属催化剂IV为Pd/C、Rh/C、Pt/C或雷尼镍中的任意一种，所述助催化剂V为三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶中的任意一种；
5)N-(1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚-5-基-)-邻苯二甲酰亚胺的制备
将步骤4)得到的5-氨基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚加入反应釜中，加入邻苯二甲酸酐，在无溶剂条件下升温熔融搅拌反应1.5h，待反应结束，趁热滴加有机溶剂VI，冷却至室温后，过滤，得浅白色固体N-(1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚-5-基-)-邻苯二甲酰亚胺，所述的有机溶剂VI为二甲苯、环戊酮、氯苯或甲苯中的任意一种。
其中，
步骤1)所述催化剂I为浓硫酸，2-氨基-6-硝基苯甲酸和浓硫酸的摩尔比为1:0.01。
步骤3)所述氢溴酸水溶液的浓度为48％氢溴酸水溶液，[2,3]-环氧-5-硝基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘和48％氢溴酸水溶液的摩尔比为1:1-20。
步骤3)中所述有机溶剂III为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈或氯苯中的任意一种。
步骤4)所述金属催化剂IV为5％Pd/C；2-溴-5-硝基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚和金属催化剂IV的质量比为1:0.01-0.05。
步骤4)所述的助催化剂V为三乙胺；2-溴-5-硝基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚和助催化剂V的摩尔比为1:2-5。
步骤4)所述氢气压力为2.0-3.5MPa，反应温度为120℃。
步骤5)所述5-氨基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚和邻苯二甲酸酐的摩尔比为1:1.01-1.2，反应温度为120-150℃。
步骤5)所述有机溶剂VI为二甲苯，5-氨基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚和二甲苯的质量比为1:2。
另外本发明提供了化合物N-(1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚-5-基-)-邻苯二甲酰亚胺(VI)制备N-(1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-羰基-5-基-)-邻苯二甲酰亚胺(VII)，最终制得苯并烯氟菌唑的应用，具体的所述的式(VII)化合物是以式(VI)所示的N-(1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚-5-基-)-邻苯二甲酰亚胺为原料，在乙酸乙酯中与三氯异氰脲酸(TCCA)、溴化钠，在2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物(TEMPO)的催化下于0℃反应生成式(VII)所示的化合物。
所述的式(VI):TEMPO:TCCA:溴化钠的物质的量的比为1:0.01-0.1:1.0-1.5:0.1-0.5，优选比例是化合物(VI):TEMPO:TCCA:溴化钠的物质的量的比为1:0.02:1.3:0.2。
如上所述的化合物N-(1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-羰基-5-基-)-邻苯二甲酰亚胺(VII)可用以制备N-(1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-二氯甲烯基-5-基-)-邻苯二甲酰亚胺(VIII)，最终用以制得苯并烯氟菌唑，具体的所述的式(VIII)化合物是以式(VII)所示的N-(1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-羰基-5-基-)-邻苯二甲酰亚胺为原料，在乙腈中与三苯基膦和四氯化碳在氮气的保护下于60℃-65℃下反应生成式(VII)所示的化合物。
所述的式(VII)与三苯基膦和四氯化碳的物质的量的比为1:3:2。
如上所述的化合物N-(1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-二氯甲烯基-5-基-)-邻苯二甲酰亚胺(VIII)可用以制备9-(二氯甲烯基)-1,2,3,4-四氢-5-氨基萘(IX)，最终用以制得苯并烯氟菌唑，具体的所述的式(IX)化合物是以式(VIII)所示的N-(1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-二氯甲烯基-5-基-)-邻苯二甲酰亚胺为原料，在醇溶剂中与碱性试剂在90℃下反应生成式(IX)所示的化合物。所述的醇溶剂为甲醇或乙醇，所述的碱性试剂为40％甲胺水溶液或80％水合肼溶液。
所述的式(VIII)与碱性试剂的物质的量的比为1:1-8，优选为1:4。
如上所述的化合物9-(二氯甲烯基)-1,2,3,4-四氢-5-氨基萘(IX)可用以制得苯并烯氟菌唑，具体的所述的式(X)化合物是以式(IX)所示的9-(二氯甲烯基)-1,2,3,4-四氢-5-氨基萘为原料，在有机溶剂和三乙胺中与3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯在0℃下反应生成式(X)所示的化合物。所述的有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯或氯苯中的任意一种，优选为二氯甲烷。
所述的式(IX)与3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯的物质的量的比为1:1.01。
本发明可使苯并烯氟菌唑的制备按如下路线进行制备，反应式表示如下：
通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的贡献在于:
1)化合物(III)直接与氢溴酸水溶液反应得到化合物(IV)，且该化合物的化学性质稳定，避免了不稳定中间体的存在；寻找了一种新的用以生产苯并烯氟菌唑关键中间体及其制备的方法，使合成苯并烯氟菌唑的路线更合理，并在此过程中发现新的化合物N-(1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚-5-基-)-邻苯二甲酰亚胺(VI)。
2)化合物(IV)采用Pd/C催化还原脱溴反应，避免了使用会导致大量固废产生的锌粉，成本低，环境友好。
3)苯并烯氟菌唑的制备过程中，化合物(V)先用价廉易得的苯酐进行保护，最后一步连接价格昂贵的1H-吡唑片段，避免了昂贵试剂的浪费，且苯酐的上保护和脱保护过程产率高，操作简便易行，反应条件温和，产品质量好，是适宜于大规模工业化生产的方法。
具体实施方式
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1 N-(1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚-5-基-)-邻苯二甲酰亚胺(VI)的合成。
投料物质的量比为5-氨基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚:邻苯二甲酸酐＝1:1.05。
在装有机械搅拌，温度计的500ml四口瓶中，加入5-氨基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚(99.8g,0.57mol),邻苯二甲酸酐(88.5g，0.59mol)，升温至130℃，搅拌1.5h，反应结束后，趁热滴加甲苯200ml，加毕，自然冷却至室温后，过滤，得N-(1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚-5-基-)-邻苯二甲酰亚胺(VI)167.3g，收率96.2％，熔点148.9-149.7℃。
实施例2 N-(1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚-5-基-)-邻苯二甲酰亚胺(VI)的合成。
投料物质的量比为5-氨基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚:邻苯二甲酸酐＝1:1.01。
在装有机械搅拌，温度计的500ml四口瓶中，加入5-氨基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚(99.8g,0.57mol),邻苯二甲酸酐(85.8g，0.58mol)，升温至150℃，搅拌1.5h，反应结束后，趁热滴加甲苯200ml，加毕，自然冷却至室温后，过滤，得N-(1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚-5-基-)-邻苯二甲酰亚胺(VI)158.2g，收率90.1％，熔点148.8-149.9℃。
实施例3 N-(1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚-5-基-)-邻苯二甲酰亚胺(VI)的合成。
投料物质的量比为5-氨基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚:邻苯二甲酸酐＝1:1.2。
在装有机械搅拌，温度计的500ml四口瓶中，加入5-氨基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚(99.8g,0.57mol),邻苯二甲酸酐(100.6g，0.68mol)，升温至120℃，搅拌1.5h，反应结束后，趁热滴加甲苯200ml，加毕，自然冷却至室温后，过滤，得N-(1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚-5-基-)-邻苯二甲酰亚胺(VI)162.6g，收率93.5％，熔点148.9-149.9℃。
实施例4 5-硝基-1,4-二氢-1,4-桥亚甲基-萘(II)的合成
投料物质的量比为2-氨基-6-硝基苯甲酸(I):环戊二烯:亚硝酸异戊酯:浓硫酸＝1:3:1.2:0.01
在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗及温度计的500ml三口瓶中，加入170ml二氯甲烷和浓硫酸(0.098g，0.001mol)，在40℃下同时滴加亚硝酸异戊酯(14.1g，0.12mol)、2-氨基-6-硝基苯甲酸(18.2g，0.1mol)和环戊二烯(19.8g，0.3mol)的丙酮溶液。加料时间控制在1h，加料结束后升温至50℃搅拌3h，反应结束后，冷却至室温，反应液用硅藻土过滤，滤液浓缩后，用正己烷回流提取3次，合并正己烷，浓缩后得5-硝基-1,4-二氢-1,4-桥亚甲基-萘(II)14.9g，收率74.6％，GC含量97.3％[GC法：富力9790II型气相色谱仪；色谱柱：SE-54；进样器：330℃；检测器：340℃；柱温：250℃]。
实施例5 5-硝基-1,4-二氢-1,4-桥亚甲基-萘(II)的合成
投料物质的量比为2-氨基-6-硝基苯甲酸(I):环戊二烯:亚硝酸异戊酯:浓硫酸＝1:2:1.2:0.01
环戊二烯的投料量为13.2g，其余投料量及操作条件同实施例8，得5-硝基-1,4-二氢-1,4-桥亚甲基-萘(II)11.4g，收率60.9％，GC含量98.4％。气相检测条件同实施例4。
实施例6 5-硝基-1,4-二氢-1,4-桥亚甲基-萘(II)的合成
投料物质的量比为2-氨基-6-硝基苯甲酸(I):环戊二烯:亚硝酸异戊酯:浓硫酸＝1:18:1.2:0.01
环戊二烯的投料量为118.8g，其余投料量及操作条件同实施例8，得5-硝基-1,4-二氢-1,4-桥亚甲基-萘(II)14.7g，收率70.6％，GC含量96.8％。气相检测条件同实施例4。
实施例7[2,3]-环氧-5-硝基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘(III)的合成
投料物质的量比为5-硝基-1,4-二氢-1,4-桥亚甲基-萘(II):间氯过氧苯甲酸＝1:1.5。
在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗及温度计的1000ml三口瓶中，加入75％间氯过氧苯甲酸(86.3g，0.375mol)和1,2-二氯乙烷(500ml)，开启搅拌，室温下，缓缓滴加5-硝基-1,4-二氢-1,4-桥亚甲基-萘(47.0g，0.25mol)的1,2-二氯乙烷(100ml)溶液，0.5h后滴加完毕，然后升温至60℃，在60℃下搅拌1.5h。反应结束后，向反应液中加入100ml饱和亚硫酸钠溶液，搅拌10min后，过滤，滤液静置分层。有机层用饱和碳酸氢钠溶液1000ml洗至中性，再用饱和食盐水洗一次，减压蒸馏回收1,2-二氯乙烷后得[2,3]-环氧-5-硝基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘(III)49.8g，收率98.1％，GC含量97.4％。气相检测条件同实施例4.
实施例8[2,3]-环氧-5-硝基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘(III)的合成
投料物质的量比为5-硝基-1,4-二氢-1,4-桥亚甲基-萘(II):间氯过氧苯甲酸＝1:1.1
75％间氯过氧苯甲酸间氯过氧苯甲酸的投料量为63.3g，其余投料量及操作条件同实施例5，得[2,3]-环氧-5-硝基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘(III)41.6g，收率81.9％，GC含量98.2％，气相检测条件同实施例4。
实施例9[2,3]-环氧-5-硝基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘(III)的合成
投料物质的量比为5-硝基-1,4-二氢-1,4-桥亚甲基-萘(II):间氯过氧苯甲酸＝1:1.6
75％间氯过氧苯甲酸间氯过氧苯甲酸的投料量为92.0g，反应温度为80℃，其余投料量及操作条件同实施例5，得[2,3]-环氧-5-硝基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘(III)46.7g，收率92.0％，GC含量96.4％，气相检测条件同实施例4。
实施例10 2-溴-5-硝基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚(IV)的合成
投料物质的量比为[2,3]-环氧-5-硝基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘(III):48％氢溴酸水溶液＝1:10
在装有机械搅拌及温度计的500ml三口瓶中，加入48％氢溴酸水溶液(177.2g，1.05mol)，于20℃下，滴加[2,3]-环氧-5-硝基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘(III)(14.3g，0.07mol)的二氯甲烷溶液130ml，1.5h后，加料结束，保温搅拌5min，用TLC跟踪反应情况。反应结束后，静置分液，有机层用25ml饱和碳酸氢钠溶液洗2次，再用40ml饱和食盐水洗一次，分液，有机层干燥浓缩，得土黄色固体，粗品用正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶得白色固体2-溴-5-硝基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚(IV)，干燥后得到13.1g化合物(IV)，熔点132.1℃-133.2℃，收率66.1％。
实施例11 2-溴-5-硝基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚(IV)的合成
投料物质的量比为[2,3]-环氧-5-硝基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘(III):48％氢溴酸水溶液＝1:5
48％氢溴酸水溶液投料量为59.1g，其余投料量及操作过程同实施例1。得2-溴-5-硝基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚(IV)9.7g，收率49.2％,熔点132.1℃-133.3℃。
实施例12 2-溴-5-硝基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚(IV)的合成
投料物质的量比为[2,3]-环氧-5-硝基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘(III):48％氢溴酸水溶液＝1:20
48％氢溴酸水溶液投料量为236.2g，其余投料量及操作过程同实施例1。得2-溴-5-硝基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚(IV)11.8g，收率59.6％,熔点132.1℃-133.4℃。
实施例13 2-溴-5-硝基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚(IV)的合成
投料物质的量比为[2,3]-环氧-5-硝基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘(III):48％氢溴酸水溶液＝1:1。
48％氢溴酸水溶液投料量为11.8g，其余投料量及操作过程同实施例1。得2-溴-5-硝基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚(IV)4.1g，收率20.7％,熔点131.9℃-133.5℃。
实施例14 5-氨基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚(V)的合成
投料质量比为2-溴-5-硝基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚:5％Pd/C＝1:0.03，三乙胺用量为3当量。
向500ml高压釜中加入2-溴-5-硝基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚(2.83g，0.01mol),催化剂5％Pd/C 0.08g，三乙胺(3.0g，0.03mol)，无水乙醇(300ml)，釜内氢气压力3.0MPa，温度120℃下，搅拌5h，待原料转化完全后，过滤，回收催化剂5％Pd/C，滤液浓缩后，加入水和乙酸乙酯各20ml，室温下搅拌10min后，静置分层，有机层干燥、浓缩，得5-氨基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚(V)1.68g，收率96.0％，GC含量97.1％。[GC法：富力9790II型气相色谱仪；色谱柱：SE-54；进样器：330℃；检测器：340℃；柱温：200℃下保温2min，1℃/min升至220℃，保持220℃3min，5℃/min升至250℃，再保持250℃恒温]。
实施例15 5-氨基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚(V)的合成
投料质量比为2-溴-5-硝基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚:5％Pd/C＝1:0.1，三乙胺用量为5当量。
向500ml高压釜中加入2-溴-5-硝基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚(50.9g，0.18mol),5％Pd/C 0.51g，三乙胺(90.9g，0.90mol)，无水乙醇(300ml)，釜内氢气压力3.5MPa，温度120℃下，搅拌6h，待原料转化完全后，过滤，回收催化剂5％Pd/C，滤液浓缩后，加入水和乙酸乙酯各200ml，室温下搅拌10min后，静置分层，有机层干燥、浓缩，得5-氨基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚(V)25.2g，收率80.0％，GC含量93.2％。气相检测条件同实施例14。
实施例16 5-氨基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚(V)的合成
投料质量比为2-溴-5-硝基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚:5％Pd/C＝1:0.05，三乙胺用量为3当量。
向500ml高压釜中加入2-溴-5-硝基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚(8.5g，0.03mol),5％Pd/C 0.43g，三乙胺(15.2g，0.15mol)，无水甲醇(300ml)，釜内氢气压力2.0MPa，温度120℃下，搅拌5h，待原料转化完全后，过滤，回收催化剂5％Pd/C，滤液浓缩后，加入水和乙酸乙酯各50ml，室温下搅拌10min后，静置分层，有机层干燥、浓缩，得5-氨基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚(V)4.9g，收率93.3％，GC含量92.8％。气相检测条件同实施例14。
实施例17 N-(1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-羰基-5-基-)-邻苯二甲酰亚胺(VII)的合成。
投料物质的量比为N-(1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚-5-基-)-邻苯二甲酰亚胺:TEMPO:TCCA:溴化钠＝1:0.02:1.3:0.2
在装有机械搅拌，温度计和恒压滴液漏斗的500ml三口瓶中，加入N-(1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚-5-基-)-邻苯二甲酰亚胺(10.0g，32.8mmol)和乙酸乙酯(200ml)，开启搅拌，在0℃下加入TEMPO(0.1g，0.65mmol)，溴化钠(0.66g，6.5mmol)，加料结束后保温搅拌10min，然后滴加TCCA(9.8g，42.6mmol)的乙酸乙酯溶液(100ml)，1h后加料结束，在0℃下搅拌1h，反应结束后，向反应瓶中加入饱和亚硫酸钠溶液10ml，室温下搅拌1h，再加入水200ml，搅拌10min后，静置分液，有机层浓缩，得N-(1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-羰基-5-基-)-邻苯二甲酰亚胺(VII)9.4g，收率94.6％。
实施例18 N-(1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-二氯甲烯基-5-基-)-邻苯二甲酰亚胺(VIII)的合成
投料物质的量比为N-(1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-羰基-5-基-)-邻苯二甲酰亚胺:三苯基膦:四氯化碳＝1:3:2
在装有机械搅拌，温度计和恒压滴液漏斗的500ml三口瓶中，加入N-(1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-羰基-5-基-)-邻苯二甲酰亚胺(12.1g，0.04mol)，三苯基膦(31.4g，0.12mol)和乙腈(100ml)，氮气置换三次后，开启搅拌，在60℃下滴加四氯化碳(12.3g，0.08mol)，滴加结束后，保温搅拌1h，反应结束后，反应液浓缩，再向浓缩液中加入40ml甲醇，静置冷藏3h后，过滤，得N-(1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-二氯甲烯基-5-基-)-邻苯二甲酰亚胺(VIII)12.6g，收率85.4％。
实施例19 9-(二氯甲烯基)-1,2,3,4-四氢-5-氨基萘(IX)的合成
投料物质的量比为N-(1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-二氯甲烯基-5-基-)-邻苯二甲酰亚胺:40％甲胺水溶液＝1:6
在装有机械搅拌，温度计和恒压滴液漏斗的500ml三口瓶中，加入N-(1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-二氯甲烯基-5-基-)-邻苯二甲酰亚胺(11.1g，0.03mol)和乙醇(100ml)，在90℃下滴加40％甲胺水溶液(13.9g，0.18mol)，0.5h后加料结束，再保温搅拌3h，反应结束后，反应液浓缩，向浓缩液中加入乙酸乙酯(30ml)和水(50ml)，分液，有机层干燥、浓缩，得9-(二氯甲烯基)-1,2,3,4-四氢-5-氨基萘(IX)6.1g，收率85.1％。HPLC含量：99.4％。[HPLC法：色谱柱：XDB-C18 4.6mm×150mm×5μm；流动相：甲醇：水＝65:35；检测波长216nm；柱温：30℃；流速1.0ml/min]。.
实施例20 9-(二氯甲烯基)-1,2,3,4-四氢-5-氨基萘(IX)的合成
投料物质的量比为N-(1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-二氯甲烯基-5-基-)-邻苯二甲酰亚胺:80％水合肼溶液＝1:4
80％水合肼溶液的用量为7.4g(0.12mol)，其余投料量及操作过程同实施例19，得9-(二氯甲烯基)-1,2,3,4-四氢-5-氨基萘(IX)6.3g，收率87.9％，HPLC含量99.5％。液相检测方法同实施例19。
实施例21 3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺(IX)的合成
投料物质的量比为9-(二氯甲烯基)-1,2,3,4-四氢-5-氨基萘:3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯:三乙胺＝1:1.01:2
在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗和尾气吸收器的500ml三口瓶中，加入9-(二氯甲烯基)-1,2,3,4-四氢-5-氨基萘(23.9g，0.1mol)、二氯甲烷100ml和三乙胺(20.2g，0.2mol)，开启搅拌，在0℃下滴加3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯，加料结束后，保温反应至原料转化完全，向反应瓶中加入水20ml，在室温下搅拌10分钟，静置分液，有机层干燥、浓缩，得3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺(IX)39.3g，收率98.9％。HPLC纯度(面积归一法)98.7％，熔点148.7-149.2℃，物化数据与文献Tobler,H.；Walter,H.；Ehrenfreund,J.；Corsi,C.WO2007/048556,2007(Syngenta)；Chem.Abstr.
2007,146,481833报道相符。[HPLC法：色谱柱：XDB-C18 4.6mm×150mm×5μm；流动相：乙腈：膦酸水溶液(1:1000)＝70:30；检测波长255nm；柱温：40℃；流速1.0ml/min]。
Claims (9)
1.结构式如(VI)所示N-(1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚-5-基)-邻苯二甲酰亚胺
2.制备权利要求1所述的化合物N-(1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚-5-基)-邻苯二甲酰亚胺的方法，其特征在于：以式(V)所示的化合物5-氨基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚与邻苯二甲酸酐在120℃-150℃熔融状态下反应结束后，加入有机溶剂，制得式(VI)化合物
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的有机溶剂为甲苯、二甲苯、氯苯或环戊酮。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的方法中投料物质的量比为化合物(V)：邻苯二甲酸酐为1∶1.01-1.2；所述的有机溶剂用量为化合物(V)质量的2倍。
5.制备权利要求2所述的化合物N-(1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚-5-基)-邻苯二甲酰亚胺的方法，其特征在于：工艺步骤如下：
1)5-硝基-1,4-二氢-1,4-桥亚甲基-萘的制备
将二氯甲烷，催化剂I加入到反应釜中，在40℃搅拌下同时滴加助催化剂II和2-氨基-6-硝基苯甲酸和环戊二烯的丙酮溶液，加料结束后，升温到50℃搅拌反应3h，待反应结束，反应液用硅藻土过滤，滤液浓缩，并用正己烷回流提取，得5-硝基-1,4-二氢-1,4-桥亚甲基-萘，所述的催化剂I为浓硫酸，所述的助催化剂II为亚硝酸异戊酯或亚硝酸叔丁酯；
2)[2,3]-环氧-5-硝基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘的制备
将步骤1)得到的5-硝基-1,4-二氢-1,4-桥亚甲基-萘和1,2-二氯乙烷配成溶液；向反应釜中加入间氯过氧苯甲酸，以1,2-二氯乙烷为溶剂，搅拌下滴加5-硝基-1,4-二氢-1,4-桥亚甲基-萘溶液，加料结束，升温到60℃搅拌反应1.5h，反应结束后，加入饱和亚硫酸钠溶液，分液，有机层碱洗，浓缩，得[2,3]-环氧-5-硝基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘；
3)2-溴-5-硝基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚的制备
将步骤2)得到的[2,3]-环氧-5-硝基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘和有机溶剂配成溶液；向反应釜中加入氢溴酸水溶液，于20℃下，滴加[2,3]-环氧-5-硝基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘的溶液，加料结束，搅拌反应5min，反应结束后，分液，有机层洗至中性后，干燥，浓缩，得2-溴-5-硝基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚；
4)5-氨基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚的制备
将步骤3)得到的2-溴-5-硝基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚加入反应釜中，以无水乙醇或无水甲醇为溶剂，加入金属催化剂IV和助催化剂V，在氢气压力下升温搅拌反应5-6小时，待反应完全，将反应液过滤，滤液蒸馏回收溶剂，得5-氨基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚，所述金属催化剂IV为Pd/C、Rh/C、Pt/C或雷尼镍中的任意一种，所述助催化剂V为三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶中的任意一种；
5)N-(1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚-5-基)-邻苯二甲酰亚胺的制备
将步骤4)得到的5-氨基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚加入反应釜中，加入邻苯二甲酸酐，在无溶剂条件下升温熔融搅拌反应1.5h，待反应结束，趁热滴加有机溶剂VI，冷却至室温后，过滤，得浅白色固体N-(1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚-5-基)-邻苯二甲酰亚胺，所述的有机溶剂VI为二甲苯、环戊酮、氯苯或甲苯中的任意一种。
6.权利要求1所述的N-(1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚-5-基)-邻苯二甲酰亚胺在制备如式(X)所示的化合物3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸-(9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺中的应用。
7.权利要求1所述的N-(1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚-5-基)-邻苯二甲酰亚胺在制备如式(X)所示的化合物3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸-(9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺的方法，其特征在于：
工艺步骤如下：
1)N-(1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-羰基-5-基)-邻苯二甲酰亚胺的制备
将N-(1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚-5-基)-邻苯二甲酰亚胺加入反应釜中，以乙酸乙酯为溶剂，开启搅拌，在0℃下加入氧化剂VII、溴化钠和三氯异氰脲酸，待反应结束后，向反应釜中加入饱和硫代硫酸钠溶液，搅拌0.5h后，反应液水洗分液，有机层浓缩，得N-(1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-羰基-5-基)-邻苯二甲酰亚胺，所述的氧化剂VII为2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物或4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基中的任意一种；
2)N-(1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-二氯甲烯基-5-基)-邻苯二甲酰亚胺的制备
将步骤1)得到的N-(1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-羰基-5-基)-邻苯二甲酰亚胺加入反应釜中，以乙腈为溶剂，加入三苯基膦，氮气置换后，升温搅拌下加入四氯化碳，待反应结束后，反应液浓缩，向其中加入甲醇并静置冷藏3h后，过滤，得N-(1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-二氯甲烯基-5-基)-邻苯二甲酰亚胺；
3)9-(二氯甲烯基)-1,2,3,4-四氢-5-氨基萘的制备
将步骤2)得到的N-(1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-二氯甲烯基-5-基)-邻苯二甲酰亚胺加入反应釜中，以乙醇为溶剂，升温搅拌下加入碱性试剂，待反应结束后，反应液浓缩回收溶剂，向浓缩物中加入乙酸乙酯，水洗分液，有机层浓缩，得白色固体9-(二氯甲烯基)-1,2,3,4-四氢-5-氨基萘，所述的碱性试剂为水合肼溶液或甲胺水溶液中的任意一种；
4)3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸-(9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺的制备
将步骤3)得到的9-(二氯甲烯基)-1,2,3,4-四氢-5-氨基萘加入反应釜中，加入溶剂VIII和三乙胺，开启搅拌，0℃下滴加3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯，待反应结束后，水洗，分液，有机层浓缩，得3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸-(9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺，所述的溶剂VIII为乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯或氯苯中的任意一种。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：步骤1)中所述氧化剂VII为2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物，N-(1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚-5-基)-邻苯二甲酰亚胺和2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物的摩尔比为1:0.01-0.1。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于步骤3)中所述水合肼溶液的浓度为80％，N-(1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-二氯甲烯基-5-基)-邻苯二甲酰亚胺和80％水合肼溶液或40％甲胺水溶液的摩尔比为1:1-8，反应温度为85-90℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201611093766.4A CN106588745B (zh) | 2016-12-02 | 2016-12-02 | 一种苯并烯氟菌唑的中间体及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201611093766.4A CN106588745B (zh) | 2016-12-02 | 2016-12-02 | 一种苯并烯氟菌唑的中间体及其制备方法和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106588745A CN106588745A (zh) | 2017-04-26 |
| CN106588745B true CN106588745B (zh) | 2019-06-14 |
Family
ID=58596484
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201611093766.4A Active CN106588745B (zh) | 2016-12-02 | 2016-12-02 | 一种苯并烯氟菌唑的中间体及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN106588745B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106588668A (zh) * | 2016-12-02 | 2017-04-26 | 杭州百昂锐地科技有限公司 | 2‑溴‑5‑硝基‑1,2,3,4‑四氢‑1,4‑桥亚甲基‑萘‑9‑酚及其制备方法 |
| CN108003030B (zh) * | 2017-11-09 | 2020-03-31 | 浙江工业大学 | 一种管道化连续制备5-硝基-1,4-二氢-1,4-桥亚甲基-萘的方法及装置 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102026982A (zh) * | 2008-05-14 | 2011-04-20 | 先正达参股股份有限公司 | 制备酰胺的方法 |
| CN102715167A (zh) * | 2007-04-25 | 2012-10-10 | 先正达参股股份有限公司 | 杀真菌组合物 |
| CN102858750A (zh) * | 2010-04-20 | 2013-01-02 | 先正达参股股份有限公司 | 吡唑羧酸酰胺的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011131544A1 (en) * | 2010-04-20 | 2011-10-27 | Syngenta Participations Ag | Process for the preparation of pyrazole carboxylic acid amides |
| CN106588668A (zh) * | 2016-12-02 | 2017-04-26 | 杭州百昂锐地科技有限公司 | 2‑溴‑5‑硝基‑1,2,3,4‑四氢‑1,4‑桥亚甲基‑萘‑9‑酚及其制备方法 |
-
2016
- 2016-12-02 CN CN201611093766.4A patent/CN106588745B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102715167A (zh) * | 2007-04-25 | 2012-10-10 | 先正达参股股份有限公司 | 杀真菌组合物 |
| CN102026982A (zh) * | 2008-05-14 | 2011-04-20 | 先正达参股股份有限公司 | 制备酰胺的方法 |
| CN102858750A (zh) * | 2010-04-20 | 2013-01-02 | 先正达参股股份有限公司 | 吡唑羧酸酰胺的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN106588745A (zh) | 2017-04-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109293565B (zh) | 一种氟吡菌酰胺的制备方法 | |
| CN112707836A (zh) | 一种间二酰胺类化合物的制备方法 | |
| US20230257392A1 (en) | Intermediate for synthesizing camptothecin derivative, preparation method therefor, and use thereof | |
| CN106588745B (zh) | 一种苯并烯氟菌唑的中间体及其制备方法和应用 | |
| CN113549051B (zh) | 一种双酰胺类杀虫剂的合成方法 | |
| CN110563652B (zh) | 一种中间体化合物、卡马西平及其衍生物及奥卡西平及其衍生物的制备方法 | |
| CN103980188B (zh) | 一种吡仑帕奈的合成方法及其中间体和中间体的合成方法 | |
| CN109665990B (zh) | 一种啶酰菌胺的合成工艺 | |
| CN109942433B (zh) | 一种3’,4’,5’-三氟-2-氨基联苯的化学合成方法 | |
| CN111793016A (zh) | 一种拉罗替尼中间体的制备方法以及中间体化合物 | |
| CN103360330A (zh) | 一种高哌嗪的合成方法 | |
| WO2006035459A1 (en) | An improved process for the production of derivatives of thiozolidinediones and their precursors | |
| CN111039860B (zh) | 2-羟基-n-(4’-氯联苯-2-基)烟酰胺的合成方法及应用 | |
| CN108440384A (zh) | 异吲哚酮的三氟甲基羟基化衍生物的制备方法 | |
| CN110483388B (zh) | 一种烟酸衍生物的制备方法 | |
| CN111004164B (zh) | 一种多取代2-芳基吲哚衍生物的制备方法 | |
| US6054589A (en) | Process for preparing 2-chloro-benzimidazole derivatives | |
| CN109761820B (zh) | 一种3′,4′,5′-三氟-[1,1′-联苯]-2-胺的化学合成方法 | |
| CN102964271B (zh) | 沙坦类抗高血压药物中间体2-氰基-4’-甲基联苯的合成方法 | |
| CN102942503B (zh) | 沙坦类抗高血压药物中间体2-氰基-4’-甲基联苯的制备方法 | |
| CN109678741A (zh) | 4-氨基-3-氟苯甲酸的制备方法 | |
| JP2001342178A (ja) | ４−メチルピラゾール−５−カルボン酸化合物の製造方法 | |
| CN112209837B (zh) | 一种盐酸布替萘酚的合成方法 | |
| CN106588668A (zh) | 2‑溴‑5‑硝基‑1,2,3,4‑四氢‑1,4‑桥亚甲基‑萘‑9‑酚及其制备方法 | |
| CN113200902B (zh) | 一种多取代吡咯衍生物及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |