CN109942433B - 一种3’,4’,5’-三氟-2-氨基联苯的化学合成方法 - Google Patents
一种3’,4’,5’-三氟-2-氨基联苯的化学合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109942433B CN109942433B CN201910287623.4A CN201910287623A CN109942433B CN 109942433 B CN109942433 B CN 109942433B CN 201910287623 A CN201910287623 A CN 201910287623A CN 109942433 B CN109942433 B CN 109942433B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- trifluoro
- reaction
- aminobiphenyl
- nitrobiphenyl
- chemical synthesis
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Abstract
本发明公开了一种3',4',5'‑三氟‑2‑氨基联苯的化学合成方法，它以3,4,5‑三氟溴苯为起始原料，依次经过格式化反应、硼酸化反应和偶联反应得到3',4',5'‑三氟‑2‑硝基联苯，3',4',5'‑三氟‑2‑硝基联苯再通过催化还原反应得到目标产物3',4',5'‑三氟‑2‑氨基联苯。本发明提供了化合物3',4',5'‑三氟‑2‑氨基联苯合成的新路线，其优点是工艺操作简单，反应条件温和，产率较高，分离提纯简单。其中3',4',5'‑三氟‑2‑硝基联苯合成的过程中，催化剂用量低，使生产成本降低，更适宜于大规模工业化应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种3',4',5'-三氟-2-氨基联苯的化学合成方法。
背景技术
3',4',5'-三氟-2-硝基联苯是一种重要的化学合成原料，可用于合成新型杀菌剂氟唑菌酰胺。氟唑菌酰胺是一种新的酰胺吡唑类琥珀酸脱氢酶抑制剂，具有防治兼备的效果。它能抑制真菌的呼吸作用，抑制孢子发芽、芽管伸长、菌丝生长和孢子形成，可控制多种作物的多种真菌性病害，主要用于果树、蔬菜、油菜和大豆，如用以防控苹果疮痂病、白粉病，樱桃叶斑病以及桃疫病、白粉病。至今已有多篇文献及专利报道了氟唑菌酰胺的合成，主要有WO2017140593；Britton等，Eur. J. Org. Chem., 2017, 44, 6566-6574；WO2016016298等。
3',4',5'-三氟-2-硝基联苯：其分子式为：C12H6F3NO2; 化学名称为：3,4,5-三氟-2’-硝基联苯; 英文名称为：3',4',5'-Trifluoro-2-nitrobiphenyl; CAS号为：1056196-56-5; 结构式为：
对于3',4',5'-三氟-2-硝基联苯的制备，主要有WO2010102980,Yan M.等，Anactive catalytic system for Suzuki–Miyaura cross-coupling reactions using lowlevels of palladium loading. Org. Bio. Chem., 2017, 15(18), 3924-3929.), WO2009156359, CN 107344913，但是这些路线分别存在着催化剂价格昂贵或用量大，产物提纯困难，配体制备难度大、成本高，不适合大规模工业应用等缺点。
WO2010102980描述了一种1,2,3-三氟-5-(2-硝基乙烯基)苯和1,3-丁二烯为原料合成3',4',5'-三氟-2-硝基联苯，产率为50.7 %,合成路线如下：
该路线通过Diels-Alder反应、氧化芳构化等多步反应合成3',4',5'-三氟-2-硝基联苯，反应操作复杂，收率较低，且反应过程中使用的试剂1,3-丁二烯、正丁基锂容易爆炸，危险性高，不适合工业生产。
Yan M.等人和WO 2009156359公开了以3,4,5-三氟苯硼酸和邻氯硝基苯通过Suzuki偶联反应得到3',4',5'-三氟-2-硝基联苯的合成路线，合成方法如下：
Yan M.等人报道的路线反应收率为96 %，但使用了商业不易得的配体，并且该方法需要柱层析，为实验室工艺，因此也不适合于大规模工业化生产(参见:Yan M.等, Anactive catalytic system for Suzuki–Miyaura cross-coupling reactions using lowlevels of palladium loading. Org. Bio. Chem., 2017, 15(18), 3924-3929.). WO2009156359公开了一种以在催化剂PdCl2(0.2 mol %)和配体2,2-二甲基-1,3-二(二苯基膦)丙烷，并在高温、高压下合成3',4',5'-三氟-2-硝基联苯的方法，所述的配体无购买来源，合成环境需要的高温、高压，很难在工厂生产中大规模应用。
CN 107344913描述一种以邻硝基苯甲酸和3,4,5-三氟溴苯为原料，通过脱羧偶联得到3',4',5'-三氟-2-硝基联苯，合成方法如下：
该路线原料，采用了昂贵的催化剂二(乙酰丙酮)钯Pd(acac)2(0.67 mol %)，于190℃反应22 h，不适用于工业化生产。
发明内容
针对现有技术存在的上述技术问题，本发明的目的在于提供一种3',4',5'-三氟-2-氨基联苯的化学合成方法。
本发明合成3',4',5'-三氟-2-氨基联苯的工艺路线为：以式（I）所示的3,4,5-三氟溴苯为起始原料，经格式化反应生成3,4,5三氟苯基溴化镁，3,4,5三氟苯基溴化镁再经硼酸化反应得到式（II）所示的3,4,5-三氟苯硼酸，3,4,5-三氟苯硼酸再经偶联反应得到式（III）所示的3',4',5'-三氟-2-硝基联苯，3',4',5'-三氟-2-硝基联苯再通过还原反应得到式（IV）所示的3',4',5'-三氟-2-氨基联苯目标产物。
所述的一种3',4',5'-三氟-2-氨基联苯的化学合成方法，其特征在于以3,4,5-三氟溴苯为起始原料，依次经格式化反应、硼酸化反应和偶联反应得到3',4',5'-三氟-2-硝基联苯，3',4',5'-三氟-2-硝基联苯再通过还原反应得到目标产物3',4',5'-三氟-2-氨基联苯。
所述的一种3',4',5'-三氟-2-氨基联苯的化学合成方法，其特征在于以3,4,5-三氟溴苯为起始原料，制备3',4',5'-三氟-2-硝基联苯的具体步骤如下：
1）在氮气保护且引发剂1,2-二溴乙烷存在作用下，镁屑和3,4,5-三氟溴苯在四氢呋喃溶剂中于5~30℃下进行格式化反应，格式化反应结束后，反应液再与硼酸化试剂于-30~ -27℃下进行硼酸化反应，硼酸化反应结束后加入稀盐酸在室温下搅拌水解3~5h，然后加入乙酸乙酯萃取，取有机相浓缩后，浓缩剩余物用二氯甲烷洗涤，干燥得到白色固体3,4,5-三氟苯硼酸；
2）将步骤1）得到的3,4,5-三氟苯硼酸和邻氯硝基苯加入反应瓶中，加入溶剂A搅拌溶解至两相澄清，加入TBAB、K3PO4、钯基催化剂和磷配体IV，在氮气保护且90-100℃下搅拌反应15~20 h，反应结束后，反应液冷却至室温，加水淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取，取有机相浓缩后，浓缩剩余物用异丁醇重结晶，得淡黄色固体3',4',5'-三氟-2-硝基联苯。
所述的一种3',4',5'-三氟-2-氨基联苯的化学合成方法，其特征在于步骤1）中，硼酸化试剂为硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯、硼酸三叔丁酯中的任意一种，优选为硼酸三甲酯；镁屑、3,4,5-三氟溴苯以及硼酸化试剂的摩尔比为1 : 1~2 : 1~2；进行格式化反应的温度为20℃。
所述的一种3',4',5'-三氟-2-氨基联苯的化学合成方法，其特征在于步骤2）中，钯基催化剂为PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd(dppf)Cl2中的任意一种，优选为Pd(PPh3)4；磷配体IV为1,1'-双(二苯膦基)二茂铁、三环己基膦四氟硼酸盐、PPh3、1,3-双(二苯基膦)丙烷中的任意一种，优选为三环己基膦四氟硼酸盐；所述溶剂A为乙醇，或者二氯甲烷，或者甲苯、四氢呋喃、水、异丙醇中的两种以上混合溶剂，所述溶剂A优选为体积比为4~6 : 4~6 : 1的甲苯、异丙醇和水的混合溶剂。
所述的一种3',4',5'-三氟-2-氨基联苯的化学合成方法，其特征在于步骤2）中，钯基催化剂与邻氯硝基苯的投料摩尔比为0.01%~0.08% : 1，优选为0.02% : 1；所述3,4,5-三氟苯硼酸和邻氯硝基苯的摩尔比为1-1.5:1，优选为1.3:1。
所述的一种3',4',5'-三氟-2-氨基联苯的化学合成方法，其特征在于步骤2）中，磷配体IV与邻氯硝基苯的投料摩尔比为0.01%~0.04% : 1；TBAB与邻氯硝基苯的投料摩尔比为10%-20% : 1，优选为15% : 1。
所述的一种3',4',5'-三氟-2-氨基联苯的化学合成方法，其特征在于所述3',4',5'-三氟-2-硝基联苯通过还原反应制备3',4',5'-三氟-2-氨基联苯的具体步骤如下：
将3',4',5'-三氟-2-硝基联苯加入反应瓶中，加入醇类溶剂，加入金属催化剂V和有机碱，在氢气气氛下，于80-90℃温度下搅拌反应7-9小时，反应结束后，将反应液过滤，滤液蒸馏回收溶剂，即得到3',4',5'-三氟-2-氨基联苯；所述金属催化剂V为铝镍合金粉、Pd/C催化剂中的任意一种，所述Pd/C催化剂中的钯负载量为3~10%，优选为5%；有机碱为三乙胺、4-二甲氨基吡啶中的任意一种。
所述的一种3',4',5'-三氟-2-氨基联苯的化学合成方法，其特征在于所述金属催化剂V为铝镍合金粉，所述铝镍合金粉中的铝、镍质量比为40~60 : 50，优选为53 : 47；3',4',5'-三氟-2-硝基联苯与金属催化剂V的质量比为1:0.08-0.5，优选为1:0.1。
所述的一种3',4',5'-三氟-2-氨基联苯的化学合成方法，其特征在于所述有机碱为三乙胺，3',4',5'-三氟-2-硝基联苯与有机碱的摩尔比为1 : 2-5，优选为1:3。
所述的一种3',4',5'-三氟-2-氨基联苯的化学合成方法，其特征在于所述醇类溶剂为无水甲醇或无水乙醇；进行搅拌反应时，氢气的压力为0.8~1.2MPa，优选为1.0MPa。
相对于现有技术，本发明取得的有益效果是：
（1）本发明进行了3',4',5'-三氟-2-硝基联苯的化学合成方法的探索，提供了一种收率高，反应条件温和，操作简便易行，适宜于大规模工业化生产的方法，这为生产氟唑菌酰胺提供了另一种可行性较高的选择，并在此过程中通过3,4,5-三氟溴苯开始经格式化、硼酸化、偶联等步骤至3',4',5'-三氟-2-硝基联苯的路线，3',4',5'-三氟-2-硝基联苯通过还原可以得到氟唑菌酰胺关键中间体3',4',5'-三氟-2-氨基联苯。
（2）本发明提供了化合物3',4',5'-三氟-2-氨基联苯合成的新路线，此路线为工艺操作简单，反应条件温和，原子经济型较高，产率较高，分离提纯简单。其中3',4',5'-三氟-2-硝基联苯合成的过程中，催化剂用量为0.02%，使工业成本降低，适宜于大规模工业化应用，而且合成3',4',5'-三氟-2-硝基联苯时，采用铝镍合金粉催化还原，采用了Pd/C和铝镍合金粉，减少污染，成本低，对环境友好。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1 3',4',5'-三氟-[1,1'-联苯] -2-胺(IV)的合成。
投料质量比为3',4',5'-三氟-2-硝基联苯 : 铝镍合金粉=1 : 0.08，所述铝镍合金粉中的铝、镍质量比为53 : 47。
向500mL高压釜中加入3',4',5'-三氟-2-硝基联苯(45.5 g，0.18 mol)、催化剂铝镍合金粉3.64 g、三乙胺(36.36 g，0.36mol)和无水乙醇(300 mL)，釜内氢气压力1.0 MPa，温度80℃下，搅拌反应8h。待反应结束后，反应液过滤，回收铝镍合金粉，滤液浓缩后，加入水和乙酸乙酯各200 mL，室温下搅拌10 min后，静置分层，取有机层干燥、浓缩，得3',4',5'-三氟-2-氨基联苯34.9 g，收率87%。其物化数据如下：1H NMR (d6-CDCl3) δ：7.16 (t,1H), 7.11 – 7.02 (m, 3H), 6.81 (t, 1H), 6.75 (d, 1H)。
实施例2 3',4',5'-三氟-[1,1'-联苯] -2-胺(IV）的合成。
投料质量比为3',4',5'-三氟-2-硝基联苯 : 铝镍合金粉=1 : 0.1，所述铝镍合金粉中的铝、镍质量比为53 : 47。
向500mL高压釜中加入3',4',5'-三氟-2-硝基联苯（45.5 g，0.18 mol）、铝镍合金粉4.55 g、三乙胺（36.36 g，0.36 mol）和无水乙醇（300 mL），釜内氢气压力1.0 MPa，温度90℃下，搅拌反应8h，待反应结束后，反应液过滤，回收铝镍合金粉，滤液浓缩后，加入水和乙酸乙酯各200 mL，室温下搅拌10min后，静置分层，取有机层干燥、浓缩，得3',4',5'-三氟-[1,1'-联苯] -2-胺37.3 g，收率93%。
实施例3 3',4',5'-三氟-[1,1'-联苯] -2-胺(IV)的合成。
投料质量比为3',4',5'-三氟-2-硝基联苯 : 铝镍合金粉=1 : 0.5，所述铝镍合金粉中的铝、镍质量比为53 : 47。
向500mL高压釜中加入3',4',5'-三氟-2-硝基联苯(45.5 g，0.18 mol)、铝镍合金粉22.7 g、三乙胺(36.4 g，0.36 mol)和无水甲醇(300 mL)，釜内氢气压力1.0 MPa，温度80℃下，搅拌反应8h，待反应结束后，反应液过滤，回收铝镍合金粉，滤液浓缩后，加入水和乙酸乙酯各200 mL，室温下搅拌10min后，静置分层，取有机层干燥、浓缩，得3',4',5'-三氟-2-氨基联苯(IV)37.3g，收率93%。
实施例4 3',4',5'-三氟-[1,1'-联苯] -2-胺(IV）的合成。
投料物质的量比为3',4',5'-三氟-2-硝基联苯: 三乙胺=1 : 3。
向500mL高压釜中加入3',4',5'-三氟-2-硝基联苯（45.5 g，0.18 mol），铝镍合金粉4.55 g（所述铝镍合金粉中的铝、镍质量比为53 : 47）、三乙胺(54.5 g，0.54 mol)和无水乙醇（300 mL），釜内氢气压力1.0 MPa，温度90℃下，搅拌反应8h，待反应结束后，反应液过滤，回收铝镍合金粉，滤液浓缩后，加入水和乙酸乙酯各200 mL，室温下搅拌10min后，静置分层，取有机层干燥、浓缩，得3',4',5'-三氟-[1,1'-联苯] -2-胺38.1 g，收率95%。
实施例5 3',4',5'-三氟-[1,1'-联苯] -2-胺(IV）的合成。
投料物质的量比为3',4',5'-三氟-2-硝基联苯 : 三乙胺=1 : 5。
向500mL高压釜中加入3',4',5'-三氟-2-硝基联苯（45.5 g，0.18 mol）、铝镍合金粉4.55 g（所述铝镍合金粉中的铝、镍质量比为53 : 47）、三乙胺（90.9 g，0.90 mol）和无水乙醇（300 mL），釜内氢气压力1.0 MPa，温度90℃下，搅拌反应8h，待反应结束后，反应液过滤，回收铝镍合金粉，滤液浓缩后，加入水和乙酸乙酯各200 mL，室温下搅拌10min后，静置分层，取有机层干燥、浓缩，得3',4',5'-三氟-[1,1'-联苯] -2-胺38.1 g，收率95%。
实施例6 3',4',5'-三氟-[1,1'-联苯] -2-胺(IV）的合成。
催化剂用5% Pd/C代替铝镍合金粉，投料质量比为3',4',5'-三氟-2-硝基联苯 :5% Pd/C=1 : 0.05。
催化剂用5% Pd/C投料量为2.275g，其余投料量及操作过程同实施例5，得3,4,5-三氟苯硼酸38.1 g，收率95%。
实施例7 3',4',5'-三氟[1,1'-联苯] -2-硝基(III)的合成。
投料物质的量比为催化剂Pd(PPh3)4 : 邻氯硝基苯=0.0095% : 1。
在带有搅拌器的1000mL三口烧瓶中加入邻氯硝基苯(15.75 g, 0.1 mol)、3,4,5-三氟苯硼酸(22.88 g, 0.13 mol)、TBAB(4.83 g, 0.015 mol)、磷酸钾(63.6 g, 0.3mol)，加入体积比为5:5:1的甲苯-水-异丙醇混合溶剂(550mL)，搅拌至两相澄清，加入Pd(PPh3)4(11 mg)、三环己基膦四氟硼酸盐(7 mg)，在N2保护下加热回流反应17h。反应结束后，反应液冷却至室温，加水淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，用异丁醇重结晶，得到淡黄色目标产物20.2g，产80%。其物化数据如下: 1HNMR(d6-CDCl3) δ：7.91 (d, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.92(t, 2H)。
实施例8 3',4',5'-三氟[1,1'-联苯] -2-硝基(III)的合成。
投料物质的量比为催化剂Pd(PPh3)4 : 邻氯硝基苯=0.02% : 1。
在带有搅拌器的1000mL三口烧瓶中加入邻氯硝基苯(15.75 g, 0.1 mol)、3,4,5-三氟苯硼酸(22.88 g, 0.13 mol)、TBAB(4.83g, 0.015mol)、磷酸钾(63.6 g, 0.3 mol)，加入体积比为5:5:1的甲苯-水-异丙醇混合溶剂(550mL)，搅拌至两相澄清，加入Pd(PPh3)4(23 mg)、三环己基膦四氟硼酸盐(14 mg)，在N2保护下加热回流反应17h。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，用异丁醇重结晶，得到淡黄色目标产物23.5 g，产率93%。
实施例9 3',4',5'-三氟[1,1'-联苯] -2-硝基(III)的合成。
投料物质的量比为催化剂Pd(PPh3)4 : 邻氯硝基苯=0.08% : 1。
在带有搅拌器的1000mL三口烧瓶中加入邻氯硝基苯(15.75 g, 0.1 mol)、3,4,5-三氟苯硼酸(22.88 g, 0.13 mol)、TBAB(4.83 g, 0.015 mol)、磷酸钾(63.6 g, 0.3mol)，加入体积比为5:5:1的甲苯-水-异丙醇混合溶剂(550mL)，搅拌至两相澄清，加入Pd(PPh3)4(92 mg)、三环己基膦四氟硼酸盐(56 mg)，在N2保护下加热回流反应17h。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，用异丁醇重结晶，得到淡黄色目标产物23.7 g，产率94%。
实施例10 3',4',5'-三氟[1,1'-联苯] -2-硝基(III)的合成。
投料物质的量比3,4,5-三氟苯硼酸(II)与邻氯硝基苯=1.5:1。
在带有搅拌器的1000mL三口烧瓶中加入邻氯硝基苯(15.75 g, 0.1 mol)、3,4,5-三氟苯硼酸(26.4 g, 0.15 mol)、TBAB(4.83 g, 0.015 mol)、磷酸钾(63.6 g, 0.3 mol)，加入体积比为5:5:1的甲苯-水-异丙醇混合溶剂(550mL)，搅拌至两相澄清，加入Pd(PPh3)4(23 mg)、三环己基膦四氟硼酸盐(14 mg)，在N2保护下加热回流反应17h。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，用异丁醇重结晶，得到淡黄色目标产物23.02 g，产率91%。
实施例11 3',4',5'-三氟[1,1'-联苯] -2-硝基(III)的合成。
投料物质的量比3,4,5-三氟苯硼酸(II)与邻氯硝基苯=1:1。
在带有搅拌器的1000mL三口烧瓶中加入邻氯硝基苯(15.75 g, 0.1 mol)、3,4,5-三氟苯硼酸(17.6g, 0.1mol)、TBAB(4.83g, 0.015mol)、磷酸钾(63.6 g, 0.3 mol)，加入体积比为5:5:1的甲苯-水-异丙醇混合溶剂(550mL)，搅拌至两相澄清，加入Pd(PPh3)4(23mg)、三环己基膦四氟硼酸盐(12 mg)，在N2保护下加热回流反应137。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，用异丁醇重结晶，得到淡黄色目标产物15.18 g，产率60%。
实施例12 3',4',5'-三氟[1,1'-联苯] -2-硝基(III)的合成。
投料物质的量比3,4,5-三氟苯硼酸(II)与邻氯硝基苯=1.3:1。
在带有搅拌器的1000mL三口烧瓶中加入邻氯硝基苯(15.75 g, 0.1 mol)、3,4,5-三氟苯硼酸(22.8 g, 0.13 mol)、TBAB(4.83 g, 0.015 mol)、磷酸钾(63.6 g, 0.3 mol)，加入体积比为5:5:1的甲苯-水-异丙醇混合溶剂(550mL)，搅拌至两相澄清，加入Pd(PPh3)4(23 mg)、三环己基膦四氟硼酸盐(14 mg)，在N2保护下加热回流反应17h。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，用异丁醇重结晶，得到淡黄色目标产物23.02 g，产率91%
实施例13 3',4',5'-三氟[1,1'-联苯] -2-硝基(III)的合成。
投料物质的量比TBAB : 邻氯硝基苯=20% : 1。
在带有搅拌器的1000mL三口烧瓶中加入邻氯硝基苯(15.75 g, 0.1mol)、3,4,5-三氟苯硼酸(26.4 g, 0.15 mol)、TBAB(6.4 g, 0.02 mol)、磷酸钾(63.6 g, 0.3 mol)，加入体积比为5:5:1的甲苯-水-异丙醇混合溶剂(550mL)，搅拌至两相澄清，加入Pd(PPh3)4(23mg)、三环己基膦四氟硼酸盐(14 mg)，在N2保护下加热回流反应17h。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，用异甲醇重结晶，得到淡黄色目标产物22.7 g，产率90%
实施例14 3',4',5'-三氟[1,1'-联苯] -2-硝基（III）的合成。
投料物质的量比TBAB : 邻氯硝基苯=10% : 1。
在带有搅拌器的1000mL三口烧瓶中加入邻氯硝基苯(15.75 g, 0.1 mol)、3,4,5-三氟苯硼酸(26.4 g, 0.15 mol)、TBAB(3.22 g, 0.01mol)、磷酸钾(63.6 g, 0.3 mol)，加入体积比为5:5:1的甲苯-水-异丙醇混合溶剂(550mL)，搅拌至两相澄清，加入Pd(PPh3)4(23mg)、三环己基膦四氟硼酸盐(14 mg），在N2保护下加热回流反应17h。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，用异甲醇重结晶，得到淡黄色目标产物17.71 g，产率70%。
实施例15 3,4,5-三氟苯硼酸(II)的合成。
格式试剂保温反应温度为5℃。
预先将3,4,5-三氟溴苯28.476 g (0.14mol)溶于70mL THF中，配制形成3,4,5-三氟溴苯溶液。
预先将硼酸三甲酯(64.4 g，0.28 mol)溶于THF(50 mL)中，配制形成硼酸三甲酯溶液。
在装有温度计、恒压滴液漏斗的1000 mL干燥三口瓶中，加入镁屑3.8g (0.16mol)，THF(30 mL)，在N2保护下在滴加1mL 1,2-二溴乙烷和5mL上述配置的3,4,5-三氟溴苯溶液，在5~10℃下引发反应，出现大量气泡温度迅速上升，溶液慢慢变为灰黑色，并控制温度在10℃下滴加剩余的上述配置的3,4,5-三氟溴苯溶液，溶液缓慢变为黑灰色，滴加完毕后，在5℃下保温反应2h（即格式试剂保温反应温度为5℃）。然后将反应液降温至-30~-27℃左右，逐滴缓慢滴加上述配制的硼酸三甲酯溶液，滴加完毕后，于-30℃下保温继续反应2h。反应结束后，于室温滴加稀盐酸(135 mL浓度为12%的稀盐酸)，滴毕室温搅拌4h，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去有机相，蒸馏剩余物中加入二氯甲烷20 mL，搅拌5min，抽滤得白色固体用少量二氯甲烷洗涤，干燥，得白色粉末3,4,5-三氟苯硼酸14.78 g，收率60%。其物化数据如下:1H NMR(d6-CDCl3) δ:8.55 (s,2H), 7.67 – 7.58 (m, 2H)。
实施例16 3,4,5-三氟苯硼酸(II)的合成。
格式试剂保温反应温度为20℃。
格式试剂保温的反应温度为20℃，其余投料量及操作过程同实施例15，最终得3,4,5-三氟苯硼酸20.2 g，收率82%。
实施例17 3,4,5-三氟苯硼酸(II)的合成。
格式试剂保温温度为30℃。
格式试剂保温的反应温度为30℃，其余投料量及操作过程同实施例15，得3,4,5-三氟苯硼酸16.016 g，收率65%。
本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式。
Claims (13)
1.一种3',4',5'-三氟-2-氨基联苯的化学合成方法，其特征在于以3,4,5-三氟溴苯为起始原料，依次经格氏 化反应、硼酸化反应和偶联反应得到3',4',5'-三氟-2-硝基联苯，3',4',5'-三氟-2-硝基联苯再通过还原反应得到目标产物3',4',5'-三氟-2-氨基联苯；
以3,4,5-三氟溴苯为起始原料，制备3',4',5'-三氟-2-硝基联苯的具体步骤如下：
1）在氮气保护且引发剂1,2-二溴乙烷存在作用下，镁屑和3,4,5-三氟溴苯在四氢呋喃溶剂中于5~30℃下进行格氏 化反应，格氏 化反应结束后，反应液再与硼酸化试剂于-30 ~-27℃下进行硼酸化反应，硼酸化反应结束后加入稀盐酸在室温下搅拌水解3~5h，然后加入乙酸乙酯萃取，取有机相浓缩后，浓缩剩余物用二氯甲烷洗涤，干燥得到白色固体3,4,5-三氟苯硼酸；
2）将步骤1）得到的3,4,5-三氟苯硼酸和邻氯硝基苯加入反应瓶中，加入溶剂A搅拌溶解至两相澄清，加入TBAB、K3PO4、钯基催化剂和磷配体IV，在氮气保护且90-100℃下搅拌反应15~20 h，反应结束后，反应液冷却至室温，加水淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取，取有机相浓缩后，浓缩剩余物用异丁醇重结晶，得淡黄色固体3',4',5'-三氟-2-硝基联苯；
步骤1）中，硼酸化试剂为硼酸三甲酯；
步骤2）中，钯基催化剂为Pd(PPh3)4；磷配体IV为三环己基膦四氟硼酸盐；钯基催化剂与邻氯硝基苯的投料摩尔比为0.02% : 1；所述3,4,5-三氟苯硼酸和邻氯硝基苯的摩尔比为1.3:1。
2.如权利要求1所述的一种3',4',5'-三氟-2-氨基联苯的化学合成方法，其特征在于步骤1）中，镁屑、3,4,5-三氟溴苯以及硼酸化试剂的摩尔比为1 : 1~2 : 1~2；进行格氏 化反应的温度为20℃。
3.如权利要求1所述的一种3',4',5'-三氟-2-氨基联苯的化学合成方法，其特征在于步骤2）中，所述溶剂A为乙醇，或者二氯甲烷，或者甲苯、四氢呋喃、水、异丙醇中的两种以上混合溶剂。
4.如权利要求3所述的一种3',4',5'-三氟-2-氨基联苯的化学合成方法，其特征在于步骤2）中，所述溶剂A为体积比为4~6 : 4~6 : 1的甲苯、异丙醇和水的混合溶剂。
5.如权利要求1所述的一种3',4',5'-三氟-2-氨基联苯的化学合成方法，其特征在于步骤2）中，磷配体IV与邻氯硝基苯的投料摩尔比为0.01%~0.04% : 1；TBAB与邻氯硝基苯的投料摩尔比为10%-20% : 1。
6.如权利要求5所述的一种3',4',5'-三氟-2-氨基联苯的化学合成方法，其特征在于TBAB与邻氯硝基苯的投料摩尔比为15% : 1。
7.如权利要求1所述的一种3',4',5'-三氟-2-氨基联苯的化学合成方法，其特征在于所述3',4',5'-三氟-2-硝基联苯通过还原反应制备3',4',5'-三氟-2-氨基联苯的具体步骤如下：将3',4',5'-三氟-2-硝基联苯加入反应瓶中，加入醇类溶剂，加入金属催化剂V和有机碱，在氢气气氛下，于80-90℃温度下搅拌反应7-9小时，反应结束后，将反应液过滤，滤液蒸馏回收溶剂，即得到3',4',5'-三氟-2-氨基联苯；所述金属催化剂V为铝镍合金粉、5%Pd/C催化剂中的任意一种；有机碱为三乙胺、4-二甲氨基吡啶中的任意一种。
8.如权利要求7所述的一种3',4',5'-三氟-2-氨基联苯的化学合成方法，其特征在于所述金属催化剂V为铝镍合金粉，所述铝镍合金粉中的铝、镍质量比为40~60 : 50；3',4',5'-三氟-2-硝基联苯与金属催化剂V的质量比为1:0.08-0.5。
9.如权利要求8所述的一种3',4',5'-三氟-2-氨基联苯的化学合成方法，其特征在于所述铝镍合金粉中的铝、镍质量比为53 : 47；3',4',5'-三氟-2-硝基联苯与金属催化剂V的质量比为1:0.1。
10.如权利要求7所述的一种3',4',5'-三氟-2-氨基联苯的化学合成方法，其特征在于所述有机碱为三乙胺，3',4',5'-三氟-2-硝基联苯与有机碱的摩尔比为1 : 2-5。
11.如权利要求10所述的一种3',4',5'-三氟-2-氨基联苯的化学合成方法，其特征在于3',4',5'-三氟-2-硝基联苯与有机碱的摩尔比为1:3。
12.如权利要求7所述的一种3',4',5'-三氟-2-氨基联苯的化学合成方法，其特征在于所述醇类溶剂为无水甲醇或无水乙醇；进行搅拌反应时，氢气的压力为0.8~1.2MPa。
13.如权利要求12所述的一种3',4',5'-三氟-2-氨基联苯的化学合成方法，其特征在于进行搅拌反应时，氢气的压力为1.0MPa。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910287623.4A CN109942433B (zh) | 2019-04-11 | 2019-04-11 | 一种3’,4’,5’-三氟-2-氨基联苯的化学合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910287623.4A CN109942433B (zh) | 2019-04-11 | 2019-04-11 | 一种3’,4’,5’-三氟-2-氨基联苯的化学合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109942433A CN109942433A (zh) | 2019-06-28 |
| CN109942433B true CN109942433B (zh) | 2022-03-25 |
Family
ID=67014383
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910287623.4A Active CN109942433B (zh) | 2019-04-11 | 2019-04-11 | 一种3’,4’,5’-三氟-2-氨基联苯的化学合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN109942433B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109761820B (zh) * | 2019-01-25 | 2022-03-25 | 浙江工业大学 | 一种3′,4′,5′-三氟-[1,1′-联苯]-2-胺的化学合成方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101671352A (zh) * | 2009-09-29 | 2010-03-17 | 浙江工业大学 | 一种含氟苯硼酸的制备方法 |
| CN102076651A (zh) * | 2008-06-25 | 2011-05-25 | 巴斯夫欧洲公司 | 制备取代联苯的方法 |
| CN108276294A (zh) * | 2018-03-12 | 2018-07-13 | 上海康鹏科技有限公司 | 一种含氟联苯胺的制备方法 |
| WO2018149813A1 (en) * | 2017-02-14 | 2018-08-23 | Basf Se | Process for preparing substituted biphenyls |
| CN109563023A (zh) * | 2016-08-22 | 2019-04-02 | 巴斯夫欧洲公司 | 制备取代联苯的方法 |
-
2019
- 2019-04-11 CN CN201910287623.4A patent/CN109942433B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102076651A (zh) * | 2008-06-25 | 2011-05-25 | 巴斯夫欧洲公司 | 制备取代联苯的方法 |
| CN101671352A (zh) * | 2009-09-29 | 2010-03-17 | 浙江工业大学 | 一种含氟苯硼酸的制备方法 |
| CN109563023A (zh) * | 2016-08-22 | 2019-04-02 | 巴斯夫欧洲公司 | 制备取代联苯的方法 |
| WO2018149813A1 (en) * | 2017-02-14 | 2018-08-23 | Basf Se | Process for preparing substituted biphenyls |
| CN108276294A (zh) * | 2018-03-12 | 2018-07-13 | 上海康鹏科技有限公司 | 一种含氟联苯胺的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| An active catalytic system for Suzuki–Miyaura cross-coupling reactions using low levels of palladium loading;Meng-Qi Yan等;《Org.Biomol.Chem.》;20170411;第15卷;第3924-3929页 * |
| 新型杀菌剂氟唑菌酰胺和联苯吡菌胺的合成研究;刘安昌 等;《现代农药》;20160229;第15卷(第1期);第18页1.3 氟唑菌酰胺的合成 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN109942433A (zh) | 2019-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1856024A1 (de) | Verfahren zur herstellung substituierter biphenyle | |
| CN111205279B (zh) | 一种多取代苯并二氢呋喃并杂环类化合物及其制备方法和应用 | |
| Wagh et al. | Metal-free N-iodosuccinimide-catalyzed mild oxidative C–H bond amination of benzoxazoles | |
| CN109369610A (zh) | 一种环丁醇并硝基取代萘酚类化合物的合成方法 | |
| CN106674264A (zh) | (2,2,2‑三氟乙氧基)苯硼酸类化合物的合成方法 | |
| CN110003011B (zh) | 一种以硝酸盐为硝基源的硝基烯烃衍生物的制备方法 | |
| CN109942433B (zh) | 一种3’,4’,5’-三氟-2-氨基联苯的化学合成方法 | |
| CN111574444A (zh) | 一种贝达喹啉的制备方法 | |
| CN114195792B (zh) | 一种1,2,3-三氮唑喹喔啉酮衍生物的合成方法 | |
| CN109438237B (zh) | 一种3-乙氧基丙烯酸乙酯的制备方法 | |
| Samanta et al. | Pd (0) catalyzed intramolecular Heck reaction: a versatile route for the synthesis of 2-aryl substituted 5-, 6-, and 7-membered O-containing heterocycles | |
| Li et al. | PhI (OAc) 2-mediated additions of 2, 4-dinitrophenylsulfenamide with methylenecyclopropanes (MCPs) and a methylenecyclobutane (MCB) | |
| EP3368513B1 (en) | Process for the synthesis of pirfenidone | |
| Stefani et al. | Synthesis of 5-alkynyl-2, 2, 6-trimethyl-1, 3-dioxin-4-ones and 1, 4-disubstituted-1, 2, 3-triazoles | |
| CN112851652B (zh) | 一种2-(取代氧杂蒽基)苯并呋喃类化合物的催化氧化合成方法 | |
| Fan et al. | N-Heterocyclic carbene-catalyzed cascade reaction of 2-aroylvinylcinnamaldehydes with 2-aroylvinylchalcones: rapid assembly of six contiguous stereogenic centers with high diastereoselectivity | |
| Joseph et al. | An exclusive approach to 3, 4-disubstituted cyclopentenes and alkylidene cyclopentenes via the palladium catalyzed ring opening of azabicyclic olefins with aryl halides | |
| Shibata et al. | Facile synthesis of fluorine-containing 1, 10-phenanthrolines by the pyridine-ring formation reaction of N-propargyl-5, 7-bis (trifluoroacetyl)-8-quinolylamine with amines: isolation of the intermediates 1, 4-dihydro-1, 10-phenanthrolin-4-ols | |
| CN109761947B (zh) | 一种官能化苯并色烯类化合物的合成方法 | |
| CN111499600A (zh) | 一种多取代2,3-二氢呋喃类化合物的合成方法 | |
| EP1002788B1 (en) | Process for preparing halogenated phenylmalonates | |
| Liao et al. | Catalyst-free and eco-friendly synthesis of masked haloarylboronic acids R (alkyl or aryl)-B (dan) on water | |
| Ilić et al. | Dimethyl (2-oxo-2-ferrocenylethyl) sulfonium iodide—a useful synthetic equivalent of ferrocenoylcarbene in the synthesis of ferrocene-containing cyclopropanes | |
| CN110467532B (zh) | 一种芳基环丙胺类化合物的合成方法 | |
| CN111533649B (zh) | 一种酸类化合物的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20230404 Address after: 311200 room 5-406a, building 5, No. 600, Yinhai street, Qiantang new area, Hangzhou, Zhejiang Patentee after: Hangzhou Ouchen Technology Co.,Ltd. Address before: 310014 No. 18 Chao Wang Road, Xiacheng District, Zhejiang, Hangzhou Patentee before: JIANG University OF TECHNOLOGY |