JP2001342178A - ４−メチルピラゾール−５−カルボン酸化合物の製造方法 - Google Patents
４−メチルピラゾール−５−カルボン酸化合物の製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】１，３−ジアルキル−４−メチルピラゾール−
５−カルボン酸化合物の製造法の提供する。 【解決手段】式（I）： 【化１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、各々独立して水素原子
またはＣ1-4のアルキル基を表わす。）で表わされるピ
ラゾール−５−カルボン酸化合物を有機溶媒中、ホルム
アルデヒドおよびその等価体から選ばれた１種以上、鉱
酸およびルイス酸から選ばれた１種以上の酸触媒、並び
に塩化水素の存在下に反応させて式（II）： 【化２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、前記と同様の意味を表
わす。）で表わされる４−クロロメチルピラゾール−５
−カルボン酸化合物を得て、続いて還元条件下に脱クロ
ロ化を行なうことを特徴とする、式（III）： 【化３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、前記と同様の意味を表
わす。）で表わされる１，３−ジアルキル−４−メチル
ピラゾール−５−カルボン酸化合物の製造方法。
５−カルボン酸化合物の製造法の提供する。 【解決手段】式（I）： 【化１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、各々独立して水素原子
またはＣ1-4のアルキル基を表わす。）で表わされるピ
ラゾール−５−カルボン酸化合物を有機溶媒中、ホルム
アルデヒドおよびその等価体から選ばれた１種以上、鉱
酸およびルイス酸から選ばれた１種以上の酸触媒、並び
に塩化水素の存在下に反応させて式（II）： 【化２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、前記と同様の意味を表
わす。）で表わされる４−クロロメチルピラゾール−５
−カルボン酸化合物を得て、続いて還元条件下に脱クロ
ロ化を行なうことを特徴とする、式（III）： 【化３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、前記と同様の意味を表
わす。）で表わされる１，３−ジアルキル−４−メチル
ピラゾール−５−カルボン酸化合物の製造方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、１，３−ジアルキ
ル−４−メチルピラゾール−５−カルボン酸化合物を製
造する方法に関する。
ル−４−メチルピラゾール−５−カルボン酸化合物を製
造する方法に関する。
【０００２】１，３−ジアルキル−４−メチルピラゾー
ル−５−カルボン酸化合物は、医農薬等を始めとするフ
ァインケミカルズの中間体として有用な化合物である。
例えば、後述するように、該化合物は殺ダニ活性を有す
るアクリロニトリル化合物の中間体として有用である。
ル−５−カルボン酸化合物は、医農薬等を始めとするフ
ァインケミカルズの中間体として有用な化合物である。
例えば、後述するように、該化合物は殺ダニ活性を有す
るアクリロニトリル化合物の中間体として有用である。
【０００３】
【従来の技術及び課題】従来、１，３−ジアルキル−４
−メチルピラゾール−５−カルボン酸化合物は、その効
率的な合成法が知られておらず、１，３，４−トリメチ
ルピラゾール−５−カルボン酸化合物を例にとると、以
下に示す合成例が報告されているのみである。 （１）１，３，４，５−テトラメチルピラゾールを酢酸
中塩素によりクロロ化して、１、３，４−トリメチル−
５−トリクロロメチルピラゾールを得た後に、加水分解
により１，３，４−トリメチルピラゾール−５−カルボ
ン酸を得る方法（Ａｎｎ．，５９８巻、１８６頁、１９
５６年）。 （２）モノクロロ酢酸誘導体とヒドラジンより２−ヒド
ラジノ酢酸エステルを合成し、次いでジアセチルとの反
応により対応するヒドラゾンを合成、このものを環化し
て３（５），４−ジメチルピラゾール−５（３）−カル
ボン酸エステルを合成し、最後に１位をメチル化して目
的とする１，３，４−トリメチルピラゾール−５−カル
ボン酸エステルを得る方法（Ｇａｚｚ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔ
ａｌ．，９３巻、７４８頁、１９６３年およびＡｇｒｉ
ｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，４８巻、４５頁、１９８４
年）。
−メチルピラゾール−５−カルボン酸化合物は、その効
率的な合成法が知られておらず、１，３，４−トリメチ
ルピラゾール−５−カルボン酸化合物を例にとると、以
下に示す合成例が報告されているのみである。 （１）１，３，４，５−テトラメチルピラゾールを酢酸
中塩素によりクロロ化して、１、３，４−トリメチル−
５−トリクロロメチルピラゾールを得た後に、加水分解
により１，３，４−トリメチルピラゾール−５−カルボ
ン酸を得る方法（Ａｎｎ．，５９８巻、１８６頁、１９
５６年）。 （２）モノクロロ酢酸誘導体とヒドラジンより２−ヒド
ラジノ酢酸エステルを合成し、次いでジアセチルとの反
応により対応するヒドラゾンを合成、このものを環化し
て３（５），４−ジメチルピラゾール−５（３）−カル
ボン酸エステルを合成し、最後に１位をメチル化して目
的とする１，３，４−トリメチルピラゾール−５−カル
ボン酸エステルを得る方法（Ｇａｚｚ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔ
ａｌ．，９３巻、７４８頁、１９６３年およびＡｇｒｉ
ｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，４８巻、４５頁、１９８４
年）。
【０００４】しかし、（１）の方法は、原料のテトラメ
チルピラゾールを大量の塩素ガスで処理するが、目的と
する１，３，４−トリメチル−５−トリクロロメチルピ
ラゾールの収率は６１％と低く、１，４−ジメチル−
３，５−ビス（トリクロロメチル）ピラゾールを始め種
々のポリ塩素化化合物が副生する。これらの分離や副生
する塩化水素の処理を含め、容易に実施可能な方法とは
言えない。
チルピラゾールを大量の塩素ガスで処理するが、目的と
する１，３，４−トリメチル−５−トリクロロメチルピ
ラゾールの収率は６１％と低く、１，４−ジメチル−
３，５−ビス（トリクロロメチル）ピラゾールを始め種
々のポリ塩素化化合物が副生する。これらの分離や副生
する塩化水素の処理を含め、容易に実施可能な方法とは
言えない。
【０００５】また、（２）の方法は、ヒドラジノ酢酸誘
導体の収率が５０％、続くジアセチルとのヒドラゾン合
成が８５％、最終のアルキル化工程が３１％と低収率で
あり、また合成原料の一つであるジアセチルは、その安
定性や臭気に問題があり、工程の長さを考えあわせると
必ずしも実用性が高い方法とは言えない。
導体の収率が５０％、続くジアセチルとのヒドラゾン合
成が８５％、最終のアルキル化工程が３１％と低収率で
あり、また合成原料の一つであるジアセチルは、その安
定性や臭気に問題があり、工程の長さを考えあわせると
必ずしも実用性が高い方法とは言えない。
【０００６】なお、４−位が無置換のピラゾール−５−
カルボン酸化合物はＡｎｎ．２７９，２１９頁（１８９
４）．に記載の方法に従い、２−ヒドロキシ−４−オキ
ソ−２−アルケン酸エステルとアルキルヒドラジンとの
反応または２−ヒドロキシ−４−オキソ−２−アルケン
酸エステルにヒドラジンを反応させた後、アルキル化を
行うことにより合成することができる。しかし、本合成
の中間体である２−ヒドロキシ−４−オキソ−２−アル
ケン酸エステルの３−位のメチル化による２−ヒドロキ
シ−３−メチル−４−オキソ−２−アルケン酸エステル
の合成は極めて困難であり、現在まで有効な合成法が知
られていないのが現状である。
カルボン酸化合物はＡｎｎ．２７９，２１９頁（１８９
４）．に記載の方法に従い、２−ヒドロキシ−４−オキ
ソ−２−アルケン酸エステルとアルキルヒドラジンとの
反応または２−ヒドロキシ−４−オキソ−２−アルケン
酸エステルにヒドラジンを反応させた後、アルキル化を
行うことにより合成することができる。しかし、本合成
の中間体である２−ヒドロキシ−４−オキソ−２−アル
ケン酸エステルの３−位のメチル化による２−ヒドロキ
シ−３−メチル−４−オキソ−２−アルケン酸エステル
の合成は極めて困難であり、現在まで有効な合成法が知
られていないのが現状である。
【０００７】一方、ピラゾールのクロロメチル化につい
ては、特開平７−２２４０４１号公報、特開平７−２５
８２１９および特開平１１−５９７２号公報に、５−エ
トキシカルボニル−１，３−ジメチルピラゾールもしく
は５−エトキシカルボニル−３−エチル−１−メチルピ
ラゾールをリン酸、濃塩酸および酢酸の存在下、パラホ
ルムアルデヒドを反応させることによる方法が記載され
ているが、クロロメチル化された生成物の収率が３０〜
４０％と低く、ヒドロキシメチル体などの副生成物が生
じるという点で改良の余地を残している。
ては、特開平７−２２４０４１号公報、特開平７−２５
８２１９および特開平１１−５９７２号公報に、５−エ
トキシカルボニル−１，３−ジメチルピラゾールもしく
は５−エトキシカルボニル−３−エチル−１−メチルピ
ラゾールをリン酸、濃塩酸および酢酸の存在下、パラホ
ルムアルデヒドを反応させることによる方法が記載され
ているが、クロロメチル化された生成物の収率が３０〜
４０％と低く、ヒドロキシメチル体などの副生成物が生
じるという点で改良の余地を残している。
【０００８】本発明の目的は、従来、有効な合成手段が
知られていなかった１，３−ジアルキル−４−メチルピ
ラゾール−５−カルボン酸化合物のより簡便でかつ優れ
た合成方法を提供することにある。
知られていなかった１，３−ジアルキル−４−メチルピ
ラゾール−５−カルボン酸化合物のより簡便でかつ優れ
た合成方法を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決すべく本目的化合物の各種新規合成経路を徹底的
に精査した。その結果、従来容易に得られることが知ら
れている４−位無置換のピラゾールを原料とし、ピラゾ
ール核のクロロメチル化を有機溶媒中で行い、さらに還
元的脱クロロ化を行なうことで目的とする１，３−ジア
ルキル−４−メチルピラゾール−５−カルボン酸化合物
が高収率で得られることを見出し、本発明を完成するに
至った。
を解決すべく本目的化合物の各種新規合成経路を徹底的
に精査した。その結果、従来容易に得られることが知ら
れている４−位無置換のピラゾールを原料とし、ピラゾ
ール核のクロロメチル化を有機溶媒中で行い、さらに還
元的脱クロロ化を行なうことで目的とする１，３−ジア
ルキル−４−メチルピラゾール−５−カルボン酸化合物
が高収率で得られることを見出し、本発明を完成するに
至った。
【００１０】すなわち、本発明は式（I）：
【００１１】
【化５】
【００１２】（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、各々独立
して水素原子またはＣ1-4のアルキル基を表わす。）で
表わされるピラゾール−５−カルボン酸化合物を有機溶
媒中、ホルムアルデヒドおよびその等価体から選ばれた
１種以上、鉱酸およびルイス酸から選ばれた１種以上の
酸触媒、並びに塩化水素の存在下に反応させて式（I
I）：
して水素原子またはＣ1-4のアルキル基を表わす。）で
表わされるピラゾール−５−カルボン酸化合物を有機溶
媒中、ホルムアルデヒドおよびその等価体から選ばれた
１種以上、鉱酸およびルイス酸から選ばれた１種以上の
酸触媒、並びに塩化水素の存在下に反応させて式（I
I）：
【００１３】
【化６】
【００１４】（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、前記と同
様の意味を表わす。）で表わされる４−クロロメチルピ
ラゾール−５−カルボン酸化合物を得て、続いて還元条
件下に脱クロロ化を行なうことを特徴とする、式（II
I）：
様の意味を表わす。）で表わされる４−クロロメチルピ
ラゾール−５−カルボン酸化合物を得て、続いて還元条
件下に脱クロロ化を行なうことを特徴とする、式（II
I）：
【００１５】
【化７】
【００１６】（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、前記と同
様の意味を表わす。）で表わされる１，３−ジアルキル
−４−メチルピラゾール−５−カルボン酸化合物の製造
方法、特に、式（I）、（II）および（III）において、
Ｒ1およびＲ3がメチル基を表わし、Ｒ2が水素原子また
はＣ1-4のアルキル基を表わす製造方法に関するもので
ある。
様の意味を表わす。）で表わされる１，３−ジアルキル
−４−メチルピラゾール−５−カルボン酸化合物の製造
方法、特に、式（I）、（II）および（III）において、
Ｒ1およびＲ3がメチル基を表わし、Ｒ2が水素原子また
はＣ1-4のアルキル基を表わす製造方法に関するもので
ある。
【００１７】また、本発明は式（III）：
【００１８】
【化８】
【００１９】（式中、Ｒ1およびＲ3はメチル基を表し、
Ｒ2はエチル基を表わす。）で表される化合物に関する
ものである。
Ｒ2はエチル基を表わす。）で表される化合物に関する
ものである。
【００２０】
【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
【００２１】本発明における１，３−ジアルキル−４−
メチルピラゾール−５−カルボン酸化合物の製造経路
は、式（I）で表わされるピラゾール−５−カルボン酸
化合物を有機溶媒中、ホルムアルデヒドおよびその等価
体から選ばれた１種以上、鉱酸およびルイス酸から選ば
れた１種以上の酸触媒、並びに塩化水素の存在下に反応
させて式（II）で表わされる４−クロロメチルピラゾー
ル−５−カルボン酸化合物を得る段階と、先に得られた
式（II）の４−クロロメチルピラゾール−５−カルボン
酸化合物を、還元条件下に脱クロロ化を行ない式（II
I）で表わされる１，３−ジアルキル−４−メチルピラ
ゾール−５−カルボン酸化合物を得る段階の２段階から
構成される。
メチルピラゾール−５−カルボン酸化合物の製造経路
は、式（I）で表わされるピラゾール−５−カルボン酸
化合物を有機溶媒中、ホルムアルデヒドおよびその等価
体から選ばれた１種以上、鉱酸およびルイス酸から選ば
れた１種以上の酸触媒、並びに塩化水素の存在下に反応
させて式（II）で表わされる４−クロロメチルピラゾー
ル−５−カルボン酸化合物を得る段階と、先に得られた
式（II）の４−クロロメチルピラゾール−５−カルボン
酸化合物を、還元条件下に脱クロロ化を行ない式（II
I）で表わされる１，３−ジアルキル−４−メチルピラ
ゾール−５−カルボン酸化合物を得る段階の２段階から
構成される。
【００２２】この２段階の反応は、各々独立に行なって
も良いが、前段の生成物を単離精製することなく連続的
に行なうことも可能である。
も良いが、前段の生成物を単離精製することなく連続的
に行なうことも可能である。
【００２３】本発明の原料となる４−位が無置換のピラ
ゾール−５−カルボン酸化合物は、前述の通りＡｎｎ．
２７９，２１９頁（１８９４）．に記載の方法に従い、
下記に示す縮合、環化の２段階またはアルキル化を加え
た３段階の反応により容易に得ることができる。
ゾール−５−カルボン酸化合物は、前述の通りＡｎｎ．
２７９，２１９頁（１８９４）．に記載の方法に従い、
下記に示す縮合、環化の２段階またはアルキル化を加え
た３段階の反応により容易に得ることができる。
【００２４】
【化９】
【００２５】（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記と同様
の意味を表わす） 第１段階の縮合段階はメチルケトン化合物とシュウ酸エ
ステルを塩基の存在下に縮合させて２−ヒドロキシ−４
−オキソ−２−アルケン酸エステルを得る反応であり、
種々の条件下で収率良く進行する。
の意味を表わす） 第１段階の縮合段階はメチルケトン化合物とシュウ酸エ
ステルを塩基の存在下に縮合させて２−ヒドロキシ−４
−オキソ−２−アルケン酸エステルを得る反応であり、
種々の条件下で収率良く進行する。
【００２６】第２段階の環化・アルキル化段階は、置換
ヒドラジンを用いて一段階で、または無置換ヒドラジン
により、Ｎ−無置換のピラゾールを得て、次いでアルキ
ル化により二段階で、本発明の原料となる１，３−ジア
ルキルピラゾール−５−カルボン酸化合物を合成する反
応であり、いずれも高収率で目的物を得ることができ
る。
ヒドラジンを用いて一段階で、または無置換ヒドラジン
により、Ｎ−無置換のピラゾールを得て、次いでアルキ
ル化により二段階で、本発明の原料となる１，３−ジア
ルキルピラゾール−５−カルボン酸化合物を合成する反
応であり、いずれも高収率で目的物を得ることができ
る。
【００２７】特に、二段階反応で行なう場合でも、アル
キル化反応はメチル化の場合、ジメチル硫酸を用いて、
低温で行なうことで極めて高選択的に１，３−ジアルキ
ルピラゾール−５−カルボン酸化合物を得ることができ
る。
キル化反応はメチル化の場合、ジメチル硫酸を用いて、
低温で行なうことで極めて高選択的に１，３−ジアルキ
ルピラゾール−５−カルボン酸化合物を得ることができ
る。
【００２８】以下、本発明についてさらに詳細に説明す
る。
る。
【００２９】式（I）−（III）のピラゾール化合物にお
いて、置換基Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立に水素
原子またはＣ1-4のアルキル基を表わす。
いて、置換基Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立に水素
原子またはＣ1-4のアルキル基を表わす。
【００３０】Ｃ1-4のアルキル基としては、通常、メチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ
−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル
基が挙げられる。
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ
−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル
基が挙げられる。
【００３１】各置換基について原料事情や合成の簡便さ
を考慮した場合、Ｒ1としてはメチル基、エチル基、ノ
ルマルプロピル基、イソブチル基等が好ましいが、特に
メチル基が好ましい。Ｒ2としては水素原子、メチル
基、エチル基、ｎ−ブチル基が好ましく、特に水素原
子、メチル基、エチル基が好ましい。Ｒ3としては、合
成的には種々の化合物が得られるものの、実用上は水素
原子、メチル基、エチル基が好ましく、特にメチル基が
好ましい。
を考慮した場合、Ｒ1としてはメチル基、エチル基、ノ
ルマルプロピル基、イソブチル基等が好ましいが、特に
メチル基が好ましい。Ｒ2としては水素原子、メチル
基、エチル基、ｎ−ブチル基が好ましく、特に水素原
子、メチル基、エチル基が好ましい。Ｒ3としては、合
成的には種々の化合物が得られるものの、実用上は水素
原子、メチル基、エチル基が好ましく、特にメチル基が
好ましい。
【００３２】次に、本発明の反応の各段階について詳細
に述べる。
に述べる。
【００３３】本発明の第１段階は、ピラゾール−５−カ
ルボン酸化合物を、ホルムアルデヒドおよびその等価体
から選ばれた１種以上、鉱酸およびルイス酸から選ばれ
た１種以上の酸触媒、並びに塩化水素の存在下に反応さ
せて４−クロロメチルピラゾール−５−カルボン酸化合
物を得る段階である。
ルボン酸化合物を、ホルムアルデヒドおよびその等価体
から選ばれた１種以上、鉱酸およびルイス酸から選ばれ
た１種以上の酸触媒、並びに塩化水素の存在下に反応さ
せて４−クロロメチルピラゾール−５−カルボン酸化合
物を得る段階である。
【００３４】反応に用いるホルムアルデヒドの等価体と
しては、ホルマリン水溶液、パラホルムアルデヒド、
１，３，５−トリオキサン等が挙げられるが、パラホル
ムアルデヒドまたは１，３，５−トリオキサンが、取扱
い、収率などの点から好ましい。
しては、ホルマリン水溶液、パラホルムアルデヒド、
１，３，５−トリオキサン等が挙げられるが、パラホル
ムアルデヒドまたは１，３，５−トリオキサンが、取扱
い、収率などの点から好ましい。
【００３５】これらホルムアルデヒド類の使用量は、基
質のピラゾールに対して、０．５〜１０当量が好まし
く、特に０．８〜３当量を用いることが操作上も好まし
い。
質のピラゾールに対して、０．５〜１０当量が好まし
く、特に０．８〜３当量を用いることが操作上も好まし
い。
【００３６】反応に用いる塩化水素としては、塩化水素
ガス、塩酸等を用いることができるが、生産性を考慮す
ると、反応系内の塩化水素が高濃度の方が好ましく、塩
化水素ガスまたは通常入手可能な塩酸（３５％濃度以
上）を用いることがさらに好ましい。塩化水素の使用量
は、基質のピラゾールに対して、０．５〜１５当量が好
ましく、特に０．８〜４当量が好ましい。但し塩化水素
ガスとして系内に連続的に供給する場合は、さらに過剰
量を供給し、過剰分を反応系外で処理することもでき
る。
ガス、塩酸等を用いることができるが、生産性を考慮す
ると、反応系内の塩化水素が高濃度の方が好ましく、塩
化水素ガスまたは通常入手可能な塩酸（３５％濃度以
上）を用いることがさらに好ましい。塩化水素の使用量
は、基質のピラゾールに対して、０．５〜１５当量が好
ましく、特に０．８〜４当量が好ましい。但し塩化水素
ガスとして系内に連続的に供給する場合は、さらに過剰
量を供給し、過剰分を反応系外で処理することもでき
る。
【００３７】反応に用いる酸触媒としては、上記塩化水
素も当然触媒作用を有するが、その他各種の酸を単独に
または組み合せて使用することで、さらに良好な結果を
得ることができる。例えば、硫酸、リン酸、酢酸、クロ
ロスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホ
ン酸等のプロトン酸、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、塩
化第二鉄、三フッ化ホウ素、塩化第一スズ、塩化第二ス
ズ等のルイス酸等を用いることができるが、鉱酸または
ルイス酸が好ましく、その中では硫酸、リン酸、塩化亜
鉛、塩化アルミニウムが一般的であり、特に、硫酸、リ
ン酸が好ましい。
素も当然触媒作用を有するが、その他各種の酸を単独に
または組み合せて使用することで、さらに良好な結果を
得ることができる。例えば、硫酸、リン酸、酢酸、クロ
ロスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホ
ン酸等のプロトン酸、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、塩
化第二鉄、三フッ化ホウ素、塩化第一スズ、塩化第二ス
ズ等のルイス酸等を用いることができるが、鉱酸または
ルイス酸が好ましく、その中では硫酸、リン酸、塩化亜
鉛、塩化アルミニウムが一般的であり、特に、硫酸、リ
ン酸が好ましい。
【００３８】酸触媒の使用量としては、基質のピラゾー
ルに対して、０．００１〜１．０当量が好ましく、特に
０．０１〜０．５当量を用いることが収率の点また後処
理の操作上からも好ましい。
ルに対して、０．００１〜１．０当量が好ましく、特に
０．０１〜０．５当量を用いることが収率の点また後処
理の操作上からも好ましい。
【００３９】反応に用いる溶媒としては、本反応に不活
性な溶媒であれば特に制限は無く、例えば、ジエチルエ
−テル、メチル−ｔ−ブチルエ−テル、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエ−テル、ジメトキシメタン、ジエトキ
シメタン、エチレングリコ−ルジメチルエ−テル、エチ
レングリコ−ルジエチルエ−テル、エチレングリコ−ル
ジブチルエ−テル、ジエチレングリコ−ルジメチルエ−
テル、ジエチレングリコ−ルジエチルエ−テル、ジエチ
レングリコ−ルジブチルエ−テル、トリエチレングリコ
−ルジメチルエ−テル、１，４−ジオキサン等のエ−テ
ル類、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシ
クロヘキサン、ヘプタン、オクタン、デカン等の脂肪族
炭化水素類、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタ
ン、テトラクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類、
ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｏ−
ジクロロベンゼン、ｍ−ジクロロベンゼン、ｐ−ジクロ
ロベンゼン、ニトロベンゼン、テトラヒドロナフタリン
等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニト
リル等のニトリル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブ
チル、プロピオン酸エチル等のエステル類、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、１，３−ジメチル
イミダゾリジノン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル
尿素等の尿素類および水が挙げられる。これらは単独ま
たは組合せて使用できる。
性な溶媒であれば特に制限は無く、例えば、ジエチルエ
−テル、メチル−ｔ−ブチルエ−テル、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエ−テル、ジメトキシメタン、ジエトキ
シメタン、エチレングリコ−ルジメチルエ−テル、エチ
レングリコ−ルジエチルエ−テル、エチレングリコ−ル
ジブチルエ−テル、ジエチレングリコ−ルジメチルエ−
テル、ジエチレングリコ−ルジエチルエ−テル、ジエチ
レングリコ−ルジブチルエ−テル、トリエチレングリコ
−ルジメチルエ−テル、１，４−ジオキサン等のエ−テ
ル類、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシ
クロヘキサン、ヘプタン、オクタン、デカン等の脂肪族
炭化水素類、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタ
ン、テトラクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類、
ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｏ−
ジクロロベンゼン、ｍ−ジクロロベンゼン、ｐ−ジクロ
ロベンゼン、ニトロベンゼン、テトラヒドロナフタリン
等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニト
リル等のニトリル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブ
チル、プロピオン酸エチル等のエステル類、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、１，３−ジメチル
イミダゾリジノン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル
尿素等の尿素類および水が挙げられる。これらは単独ま
たは組合せて使用できる。
【００４０】上述のように、本反応は水を含む系でも実
施が可能であるが、反応条件によっては、生成物中にヒ
ドロキシメチル体やその類縁体のように、本反応の目的
に好ましくない副生物を大量に副生する場合がある。従
って、本反応を目的にあった結果を与えるようにするに
は、反応に用いる酸、溶媒等に由来する水分を、反応系
内濃度として２０％以下に制御することが好ましい。
施が可能であるが、反応条件によっては、生成物中にヒ
ドロキシメチル体やその類縁体のように、本反応の目的
に好ましくない副生物を大量に副生する場合がある。従
って、本反応を目的にあった結果を与えるようにするに
は、反応に用いる酸、溶媒等に由来する水分を、反応系
内濃度として２０％以下に制御することが好ましい。
【００４１】本反応は、通常、室温から高温で行なうこ
とができる。しかし、反応試剤の使用量を含めて経済的
な製造を考慮した場合の温度範囲としては、３０〜２０
０℃が好ましく、特に５０〜１５０℃または用いる溶媒
の沸点の範囲で行なうことが好ましい。
とができる。しかし、反応試剤の使用量を含めて経済的
な製造を考慮した場合の温度範囲としては、３０〜２０
０℃が好ましく、特に５０〜１５０℃または用いる溶媒
の沸点の範囲で行なうことが好ましい。
【００４２】反応時間は、用いる試剤の量、濃度、反応
温度等により一定しないが、通常は０．５〜２０時間、
好ましくは１〜１０時間の範囲で終了するように、条件
を設定することが好ましい。
温度等により一定しないが、通常は０．５〜２０時間、
好ましくは１〜１０時間の範囲で終了するように、条件
を設定することが好ましい。
【００４３】反応終了後は、必要により溶媒を留去し、
粗反応物に水および水と混合しない溶媒を加えて充分に
洗浄後、有機層より蒸留、カラムクロマトグラフィ−等
の常法により目的とする４−クロロメチルピラゾール−
５−カルボン酸化合物を高収率で単離することが可能で
あるが、本発明の目的をより合理的に達成するために
は、第１段階で得られた抽出液をそのまま次の第２段階
に使用することが好ましい。
粗反応物に水および水と混合しない溶媒を加えて充分に
洗浄後、有機層より蒸留、カラムクロマトグラフィ−等
の常法により目的とする４−クロロメチルピラゾール−
５−カルボン酸化合物を高収率で単離することが可能で
あるが、本発明の目的をより合理的に達成するために
は、第１段階で得られた抽出液をそのまま次の第２段階
に使用することが好ましい。
【００４４】本発明の第２段階は、４−クロロメチルピ
ラゾール−５−カルボン酸化合物を、還元的に脱クロロ
化して４−メチルピラゾール−５−カルボン酸化合物を
得る段階である。
ラゾール−５−カルボン酸化合物を、還元的に脱クロロ
化して４−メチルピラゾール−５−カルボン酸化合物を
得る段階である。
【００４５】本反応の還元反応条件としては、遷移金属
触媒を用いた接触還元方法または金属水素化物あるいは
金属水素錯化合物を用いた還元方法が好ましい。
触媒を用いた接触還元方法または金属水素化物あるいは
金属水素錯化合物を用いた還元方法が好ましい。
【００４６】遷移金属触媒を用いた接触還元方法として
はパラジウム、ロジウム、白金、ルテニウム、ニッケル
等の各種遷移金属を触媒として用いることができるが、
生産性、経済性等からパラジウムまたはニッケルを含む
触媒が最も一般的であり好ましい。
はパラジウム、ロジウム、白金、ルテニウム、ニッケル
等の各種遷移金属を触媒として用いることができるが、
生産性、経済性等からパラジウムまたはニッケルを含む
触媒が最も一般的であり好ましい。
【００４７】触媒の形態としては、遷移金属錯体、金属
化合物、担持固体触媒等の形態が好ましいが、パラジウ
ム担持シリカ触媒、パラジウム担持アルミナ触媒、パラ
ジウム担持炭素触媒、パラジウム担持硫酸バリウム触
媒、パラジウム担持ゼオライト触媒、パラジウム担持シ
リカ・アルミナ触媒、ラネ−ニッケル等の担持または固
体触媒が操作性、経済性を考慮して特に好ましい。
化合物、担持固体触媒等の形態が好ましいが、パラジウ
ム担持シリカ触媒、パラジウム担持アルミナ触媒、パラ
ジウム担持炭素触媒、パラジウム担持硫酸バリウム触
媒、パラジウム担持ゼオライト触媒、パラジウム担持シ
リカ・アルミナ触媒、ラネ−ニッケル等の担持または固
体触媒が操作性、経済性を考慮して特に好ましい。
【００４８】触媒の使用量は、触媒上の金属担持量、比
表面積等により一定しないが、使用する基質のピラゾー
ル１モルあたり、触媒金属として０．００００１〜０．
１グラム原子が好ましく、０．０００１〜０．０５グラ
ム原子がさらに好ましい。
表面積等により一定しないが、使用する基質のピラゾー
ル１モルあたり、触媒金属として０．００００１〜０．
１グラム原子が好ましく、０．０００１〜０．０５グラ
ム原子がさらに好ましい。
【００４９】反応には水素を共存させることが一般的で
ある。使用する水素としては、純水素ガスでも、反応に
不活性な窒素、アルゴン等のガスにより希釈された水素
ガスを用いてもよい。
ある。使用する水素としては、純水素ガスでも、反応に
不活性な窒素、アルゴン等のガスにより希釈された水素
ガスを用いてもよい。
【００５０】反応系内の水素分圧は、通常０．００５〜
１０ＭＰａの範囲から選択することが好ましく、また水
素分圧の高い方が反応そのものは短時間で進行するが、
操作性や設備の点から０．０１〜５ＭＰａの範囲で反応
を行なうことが特に好ましい。また希釈水素ガスを使用
する場合の全圧も０．０１〜５ＭＰａに準じた圧力範囲
に設定することが好ましい。
１０ＭＰａの範囲から選択することが好ましく、また水
素分圧の高い方が反応そのものは短時間で進行するが、
操作性や設備の点から０．０１〜５ＭＰａの範囲で反応
を行なうことが特に好ましい。また希釈水素ガスを使用
する場合の全圧も０．０１〜５ＭＰａに準じた圧力範囲
に設定することが好ましい。
【００５１】何れの圧力においても、量論量以上の水素
が反応系内に共存するように制御することが必要であ
る。
が反応系内に共存するように制御することが必要であ
る。
【００５２】本反応では水素ガスを使用せずに、水素源
として以下の化合物を共存させて、接触的加水分解によ
り目的物を得ることもできる。
として以下の化合物を共存させて、接触的加水分解によ
り目的物を得ることもできる。
【００５３】この場合に用いることのできる水素源とし
ては、ギ酸アンモニウム、ギ酸トリメチルアンモニウ
ム、ギ酸トリエチルアンモニウム、亜リン酸ニ水素ナト
リウム等が挙げられる。
ては、ギ酸アンモニウム、ギ酸トリメチルアンモニウ
ム、ギ酸トリエチルアンモニウム、亜リン酸ニ水素ナト
リウム等が挙げられる。
【００５４】水素源の使用量としては、基質のピラゾー
ルに対して０．８〜１０当量が好ましく、特に０．９〜
３当量を用いることが操作上も好ましい。
ルに対して０．８〜１０当量が好ましく、特に０．９〜
３当量を用いることが操作上も好ましい。
【００５５】本反応では、脱クロロ化反応に伴い、量論
量の塩化水素が生成する。この塩化水素は、反応系に存
在していても特に問題はないが、系内に塩基を存在させ
て中和を行ないながら反応を行なうこともできる。
量の塩化水素が生成する。この塩化水素は、反応系に存
在していても特に問題はないが、系内に塩基を存在させ
て中和を行ないながら反応を行なうこともできる。
【００５６】反応に用いることのできる塩基類として
は、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、ト
リ−ｎ−ブチルアミン、ピリジン、２−ピコリン、３−
ピコリン、４−ピコリン、メチルエチルピリジン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン等の有機塩基類、水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリ
ウム等の無機塩基類等が使用可能である。
は、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、ト
リ−ｎ−ブチルアミン、ピリジン、２−ピコリン、３−
ピコリン、４−ピコリン、メチルエチルピリジン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン等の有機塩基類、水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリ
ウム等の無機塩基類等が使用可能である。
【００５７】上記塩基の使用量は基質のピラゾールに対
して、０．５〜５当量が好ましく、特に０．９〜３当量
を用いることが操作上も好ましい。
して、０．５〜５当量が好ましく、特に０．９〜３当量
を用いることが操作上も好ましい。
【００５８】本発明のもう一つの脱クロロ化方法として
金属水素化物または金属水素錯化合物を用いる方法が挙
げられる。
金属水素化物または金属水素錯化合物を用いる方法が挙
げられる。
【００５９】反応に用いることのできる金属水素化物ま
たは金属水素錯化合物としては、水素化アルミニウムリ
チウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ホウ素
ナトリウム、水素化銅リチウム等が挙げられる。
たは金属水素錯化合物としては、水素化アルミニウムリ
チウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ホウ素
ナトリウム、水素化銅リチウム等が挙げられる。
【００６０】上記金属水素化物または金属水素錯化合物
の使用量は基質のピラゾールに対して、ハイドライド基
準で０．８〜５当量が好ましく、特に０．９〜３当量を
用いることが操作上も好ましい。
の使用量は基質のピラゾールに対して、ハイドライド基
準で０．８〜５当量が好ましく、特に０．９〜３当量を
用いることが操作上も好ましい。
【００６１】本発明の第２段階は、通常、基質のピラゾ
ール化合物を有機溶媒中に溶解して反応を行なうことが
好ましい。
ール化合物を有機溶媒中に溶解して反応を行なうことが
好ましい。
【００６２】反応に用いることのできる溶媒としては、
反応に直接関与しないものであれば各種のものを用いる
ことが可能であり、上記何れかの還元方法に使用可能な
ものを列挙すれば、メタノ−ル、エタノ−ル、１−プロ
パノ−ル、２−プロパノ−ル、１−ブタノ−ル、２−ブ
タノ−ル、イソブタノ−ル、２−メチル−２−プロパノ
−ル、メチルセロソルブ、エチルセロソルブ、ｉ−プロ
ピルセロソルブ、ジエチレングリコ−ルモノメチルエ−
テル、ジエチレングリコ−ルモノエチルエ−テル、ジエ
チレングリコ−ルモノブチルエ−テル、シクロヘキサノ
−ル、ベンジルアルコ−ル等のアルコ−ル類、ジエチル
エ−テル、メチル−ｔ−ブチルエ−テル、テトラヒドロ
フラン、ジエチルエ−テル、ジメトキシメタン、ジエト
キシメタン、エチレングリコ−ルジメチルエ−テル、エ
チレングリコ−ルジエチルエ−テル、エチレングリコ−
ルジブチルエ−テル、ジエチレングリコ−ルジメチルエ
−テル、ジエチレングリコ−ルジエチルエ−テル、ジエ
チレングリコ−ルジブチルエ−テル、トリエチレングリ
コ−ルジメチルエ−テル、１，４−ジオキサン等のエ−
テル類、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチル
シクロヘキサン、ヘプタン、オクタン、デカン等の脂肪
族炭化水素類、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエ
タン、テトラクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素
類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、
ｏ−ジクロロベンゼン、ｍ−ジクロロベンゼン、ｐ−ジ
クロロベンゼン、ニトロベンゼン、テトラヒドロナフタ
リン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル、プロピオ
ニトリル等のニトリル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢
酸ブチル、プロピオン酸エチル、安息香酸メチル、安息
香酸エチル等のエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロ
リドン等のアミド類、１，３−ジメチルイミダゾリジノ
ン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル尿素等の尿素類
および水が挙げられる。これらは単独または組合せて使
用することができる。
反応に直接関与しないものであれば各種のものを用いる
ことが可能であり、上記何れかの還元方法に使用可能な
ものを列挙すれば、メタノ−ル、エタノ−ル、１−プロ
パノ−ル、２−プロパノ−ル、１−ブタノ−ル、２−ブ
タノ−ル、イソブタノ−ル、２−メチル−２−プロパノ
−ル、メチルセロソルブ、エチルセロソルブ、ｉ−プロ
ピルセロソルブ、ジエチレングリコ−ルモノメチルエ−
テル、ジエチレングリコ−ルモノエチルエ−テル、ジエ
チレングリコ−ルモノブチルエ−テル、シクロヘキサノ
−ル、ベンジルアルコ−ル等のアルコ−ル類、ジエチル
エ−テル、メチル−ｔ−ブチルエ−テル、テトラヒドロ
フラン、ジエチルエ−テル、ジメトキシメタン、ジエト
キシメタン、エチレングリコ−ルジメチルエ−テル、エ
チレングリコ−ルジエチルエ−テル、エチレングリコ−
ルジブチルエ−テル、ジエチレングリコ−ルジメチルエ
−テル、ジエチレングリコ−ルジエチルエ−テル、ジエ
チレングリコ−ルジブチルエ−テル、トリエチレングリ
コ−ルジメチルエ−テル、１，４−ジオキサン等のエ−
テル類、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチル
シクロヘキサン、ヘプタン、オクタン、デカン等の脂肪
族炭化水素類、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエ
タン、テトラクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素
類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、
ｏ−ジクロロベンゼン、ｍ−ジクロロベンゼン、ｐ−ジ
クロロベンゼン、ニトロベンゼン、テトラヒドロナフタ
リン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル、プロピオ
ニトリル等のニトリル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢
酸ブチル、プロピオン酸エチル、安息香酸メチル、安息
香酸エチル等のエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロ
リドン等のアミド類、１，３−ジメチルイミダゾリジノ
ン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル尿素等の尿素類
および水が挙げられる。これらは単独または組合せて使
用することができる。
【００６３】本反応は、反応試剤、方法等にもよるが、
通常、−５０℃以上の温度範囲で行なうことができる。
但し、操作性や生産性の点から、０〜１２０℃の温度範
囲が好ましく、２０〜１００℃または用いる溶媒の沸点
の範囲で行なうことが特に好ましい。
通常、−５０℃以上の温度範囲で行なうことができる。
但し、操作性や生産性の点から、０〜１２０℃の温度範
囲が好ましく、２０〜１００℃または用いる溶媒の沸点
の範囲で行なうことが特に好ましい。
【００６４】反応時間は、用いる試剤の量、濃度、反応
温度等により一定しないが、０．５〜２０時間で反応が
終了するように条件を設定することが好ましく、１〜１
０時間で終了するように条件を設定することがさらに好
ましい。
温度等により一定しないが、０．５〜２０時間で反応が
終了するように条件を設定することが好ましく、１〜１
０時間で終了するように条件を設定することがさらに好
ましい。
【００６５】本発明における反応の終了後は、触媒の分
離、溶媒の留去、有機溶媒による抽出、洗浄等の常法に
よる後処理の後、目的化合物である１，３−ジアルキル
−４−メチルピラゾール−５−カルボン酸化合物を蒸
留、結晶化等の方法により、純粋な形で高収率で単離す
ることができる。
離、溶媒の留去、有機溶媒による抽出、洗浄等の常法に
よる後処理の後、目的化合物である１，３−ジアルキル
−４−メチルピラゾール−５−カルボン酸化合物を蒸
留、結晶化等の方法により、純粋な形で高収率で単離す
ることができる。
【００６６】
【実施例】以下、実施例をあげ本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００６７】〔実施例１〕４−クロロメチル−１，３−
ジメチルピラゾール−５−カルボン酸エチルエステルの
合成 １，３−ジメチルピラゾール−５−カルボン酸エチルエ
ステル１６．９ｇ（０．１モル）を、塩化水素７．３０
ｇ（０．２モル）および９８％硫酸１．００ｇ（０．０
１モル）を含む１，４−ジオキサン１００ｍｌに室温で
添加した。続いてパラホルムアルデヒド６．００ｇ
（０．２モル）を添加した後に、撹拌しながら温度を上
昇させ、温度約９０℃において５時間反応させた。同温
にて減圧とし、溶媒を留去した後に冷却し、反応液を氷
水２００ｍｌ中に注ぎ、次いで生成物をトルエン１５０
ｍｌで２回抽出した。トルエン層をあわせて水洗した後
の有機層中の成分を、内部標準物質を用いた高速液体ク
ロマトグラフィ−により分析した結果、目的の４−クロ
ロメチル−１，３−ジメチルピラゾール−５−カルボン
酸エチルエステルが、９１．５％の収率で得られてい
た。さらにトルエンを減圧下に留去したところ目的物が
純度９５％の油状物として２０．７ｇ得られた。単離収
率は９５％であった。
ジメチルピラゾール−５−カルボン酸エチルエステルの
合成 １，３−ジメチルピラゾール−５−カルボン酸エチルエ
ステル１６．９ｇ（０．１モル）を、塩化水素７．３０
ｇ（０．２モル）および９８％硫酸１．００ｇ（０．０
１モル）を含む１，４−ジオキサン１００ｍｌに室温で
添加した。続いてパラホルムアルデヒド６．００ｇ
（０．２モル）を添加した後に、撹拌しながら温度を上
昇させ、温度約９０℃において５時間反応させた。同温
にて減圧とし、溶媒を留去した後に冷却し、反応液を氷
水２００ｍｌ中に注ぎ、次いで生成物をトルエン１５０
ｍｌで２回抽出した。トルエン層をあわせて水洗した後
の有機層中の成分を、内部標準物質を用いた高速液体ク
ロマトグラフィ−により分析した結果、目的の４−クロ
ロメチル−１，３−ジメチルピラゾール−５−カルボン
酸エチルエステルが、９１．５％の収率で得られてい
た。さらにトルエンを減圧下に留去したところ目的物が
純度９５％の油状物として２０．７ｇ得られた。単離収
率は９５％であった。
【００６８】得られた４−クロロメチル−１，３−ジメ
チルピラゾール−５−カルボン酸エチルエステルの1Ｈ
−ＮＭＲを以下に示す。
チルピラゾール−５−カルボン酸エチルエステルの1Ｈ
−ＮＭＲを以下に示す。
【００６９】1Ｈ−ＮＭＲδ（ｐｐｍ）：１．４３（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１ＨＺ）、２．３０（３Ｈ，ｓ）、
４．１０（３Ｈ，ｓ）、４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．
１ＨＺ）、４．８０（２Ｈ，ｓ） 〔実施例２〕４−クロロメチル−１，３−ジメチルピラ
ゾール−５−カルボン酸エチルエステルの合成 １，３−ジメチルピラゾール−５−カルボン酸エチルエ
ステル１６．９ｇ（０．１モル）を、３５％塩酸１０．
４３ｇ（０．１モル）、９５％硫酸１．００ｇ（０．０
１モル）およびトルエン１００ｍｌの混合物に室温で添
加した。続いてパラホルムアルデヒド６．００ｇ（０．
２モル）を添加した後に、撹拌しながら温度を上昇さ
せ、温度９０〜１００℃において５時間反応させた。冷
却後、反応液に氷水１５０ｍｌ中に注ぎ、有機層を分離
し、引き続き水層にトルエン１００ｍｌを加え抽出し
た。トルエン層をあわせて水洗した後の有機層中の成分
を、内部標準物質を用いた高速液体クロマトグラフィ−
により分析した結果、目的の４−クロロメチル−１，３
−ジメチルピラゾール−５−カルボン酸エチルエステル
が、６９．０％の収率で得られていた。
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１ＨＺ）、２．３０（３Ｈ，ｓ）、
４．１０（３Ｈ，ｓ）、４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．
１ＨＺ）、４．８０（２Ｈ，ｓ） 〔実施例２〕４−クロロメチル−１，３−ジメチルピラ
ゾール−５−カルボン酸エチルエステルの合成 １，３−ジメチルピラゾール−５−カルボン酸エチルエ
ステル１６．９ｇ（０．１モル）を、３５％塩酸１０．
４３ｇ（０．１モル）、９５％硫酸１．００ｇ（０．０
１モル）およびトルエン１００ｍｌの混合物に室温で添
加した。続いてパラホルムアルデヒド６．００ｇ（０．
２モル）を添加した後に、撹拌しながら温度を上昇さ
せ、温度９０〜１００℃において５時間反応させた。冷
却後、反応液に氷水１５０ｍｌ中に注ぎ、有機層を分離
し、引き続き水層にトルエン１００ｍｌを加え抽出し
た。トルエン層をあわせて水洗した後の有機層中の成分
を、内部標準物質を用いた高速液体クロマトグラフィ−
により分析した結果、目的の４−クロロメチル−１，３
−ジメチルピラゾール−５−カルボン酸エチルエステル
が、６９．０％の収率で得られていた。
【００７０】〔実施例３〕４−クロロメチル−１，３−
ジメチルピラゾール−５−カルボン酸エチルエステルの
合成 １，３−ジメチルピラゾール−５−カルボン酸エチルエ
ステル１６．９ｇ（０．１モル）を、９５％硫酸１．０
０ｇ（０．０１モル）および１，４−ジオキサン５０ｍ
ｌの混合物に室温で添加した。続いてパラホルムアルデ
ヒド６．００ｇ（０．２モル）を添加した後に、撹拌し
ながら温度を上昇させ、温度約９０℃において塩化水素
ガスを５０ｍｌ／ｍｉｎの速度で吹き込みながら５時間
反応させた。同温にて減圧とし、溶媒を留去した後に冷
却し、反応液を氷水１００ｍｌ中に注ぎ、次いで生成物
をトルエン６０ｍｌで２回抽出し、水５０ｍｌにて２回
洗浄を行なった。得られた有機層中の成分を、内部標準
物質を用いた高速液体クロマトグラフィ−により分析し
た結果、目的の４−クロロメチル−１，３−ジメチルピ
ラゾール−５−カルボン酸エチルエステルが、９６．５
％の収率で得られていた。さらにトルエンを減圧下に留
去したところ目的物が純度９７％の油状物として２１．
１０ｇ得られた。単離収率は９７％であった。
ジメチルピラゾール−５−カルボン酸エチルエステルの
合成 １，３−ジメチルピラゾール−５−カルボン酸エチルエ
ステル１６．９ｇ（０．１モル）を、９５％硫酸１．０
０ｇ（０．０１モル）および１，４−ジオキサン５０ｍ
ｌの混合物に室温で添加した。続いてパラホルムアルデ
ヒド６．００ｇ（０．２モル）を添加した後に、撹拌し
ながら温度を上昇させ、温度約９０℃において塩化水素
ガスを５０ｍｌ／ｍｉｎの速度で吹き込みながら５時間
反応させた。同温にて減圧とし、溶媒を留去した後に冷
却し、反応液を氷水１００ｍｌ中に注ぎ、次いで生成物
をトルエン６０ｍｌで２回抽出し、水５０ｍｌにて２回
洗浄を行なった。得られた有機層中の成分を、内部標準
物質を用いた高速液体クロマトグラフィ−により分析し
た結果、目的の４−クロロメチル−１，３−ジメチルピ
ラゾール−５−カルボン酸エチルエステルが、９６．５
％の収率で得られていた。さらにトルエンを減圧下に留
去したところ目的物が純度９７％の油状物として２１．
１０ｇ得られた。単離収率は９７％であった。
【００７１】〔実施例４〕４−クロロメチル−１，３−
ジメチルピラゾール−５−カルボン酸エチルエステルの
合成 １，３−ジメチルピラゾール−５−カルボン酸エチルエ
ステル１６．９ｇ（０．１モル）を、塩化水素７．３０
ｇ（０．２モル）、８５％リン酸１．１６ｇ（０．０１
モル）および１，４−ジオキサン５０ｍｌの混合物に室
温で添加した。続いてパラホルムアルデヒド６．００ｇ
（０．２モル）を添加した後に、撹拌しながら温度を上
昇させ、温度約９０℃において５時間反応させた。同温
にて減圧とし、溶媒を留去した後に冷却し、反応液を氷
水１００ｍｌ中に注ぎ、次いで生成物をトルエン６０ｍ
ｌで２回抽出し、水５０ｍｌにて２回洗浄を行なった。
得られた有機層中の成分を、内部標準物質を用いた高速
液体クロマトグラフィ−により分析した結果、目的の４
−クロロメチル−１，３−ジメチルピラゾール−５−カ
ルボン酸エチルエステルが、９３．１％の収率で得られ
ていた。さらにトルエンを減圧下に留去したところ目的
物が純度９５％の油状物として１９．８０ｇ得られた。
単離収率は９１％であった。
ジメチルピラゾール−５−カルボン酸エチルエステルの
合成 １，３−ジメチルピラゾール−５−カルボン酸エチルエ
ステル１６．９ｇ（０．１モル）を、塩化水素７．３０
ｇ（０．２モル）、８５％リン酸１．１６ｇ（０．０１
モル）および１，４−ジオキサン５０ｍｌの混合物に室
温で添加した。続いてパラホルムアルデヒド６．００ｇ
（０．２モル）を添加した後に、撹拌しながら温度を上
昇させ、温度約９０℃において５時間反応させた。同温
にて減圧とし、溶媒を留去した後に冷却し、反応液を氷
水１００ｍｌ中に注ぎ、次いで生成物をトルエン６０ｍ
ｌで２回抽出し、水５０ｍｌにて２回洗浄を行なった。
得られた有機層中の成分を、内部標準物質を用いた高速
液体クロマトグラフィ−により分析した結果、目的の４
−クロロメチル−１，３−ジメチルピラゾール−５−カ
ルボン酸エチルエステルが、９３．１％の収率で得られ
ていた。さらにトルエンを減圧下に留去したところ目的
物が純度９５％の油状物として１９．８０ｇ得られた。
単離収率は９１％であった。
【００７２】〔実施例５〕４−クロロメチル−１，３−
ジメチルピラゾール−５−カルボン酸エチルエステルの
合成 １，３−ジメチルピラゾール−５−カルボン酸エチルエ
ステル１６．９ｇ（０．１モル）を、塩化アルミニウム
１．３３ｇ（０．０１モル）、塩化水素９．１ｇ（０．
２５モル）および１，４−ジオキサン２００ｍｌの混合
溶液に室温で添加した。続いてパラホルムアルデヒド
６．００ｇ（０．２モル）を添加した後に、撹拌しなが
ら温度を上昇させ、温度約９０℃において５時間反応さ
せた。同温にて減圧とし、溶媒を留去した後に冷却し、
反応液を氷水１００ｍｌ中に注ぎ、次いで生成物をトル
エン１００ｍｌで２回抽出し、水５０ｍｌにて２回洗浄
を行なった。得られた有機層中の成分を、内部標準物質
を用いた高速液体クロマトグラフィ−により分析した結
果、目的の４−クロロメチル−１，３−ジメチルピラゾ
ール−５−カルボン酸エチルエステルが、８７．５％の
収率で得られていた。
ジメチルピラゾール−５−カルボン酸エチルエステルの
合成 １，３−ジメチルピラゾール−５−カルボン酸エチルエ
ステル１６．９ｇ（０．１モル）を、塩化アルミニウム
１．３３ｇ（０．０１モル）、塩化水素９．１ｇ（０．
２５モル）および１，４−ジオキサン２００ｍｌの混合
溶液に室温で添加した。続いてパラホルムアルデヒド
６．００ｇ（０．２モル）を添加した後に、撹拌しなが
ら温度を上昇させ、温度約９０℃において５時間反応さ
せた。同温にて減圧とし、溶媒を留去した後に冷却し、
反応液を氷水１００ｍｌ中に注ぎ、次いで生成物をトル
エン１００ｍｌで２回抽出し、水５０ｍｌにて２回洗浄
を行なった。得られた有機層中の成分を、内部標準物質
を用いた高速液体クロマトグラフィ−により分析した結
果、目的の４−クロロメチル−１，３−ジメチルピラゾ
ール−５−カルボン酸エチルエステルが、８７．５％の
収率で得られていた。
【００７３】〔実施例６〕４−クロロメチル−１，３−
ジメチルピラゾール−５−カルボン酸エチルエステルの
合成 １，３−ジメチルピラゾール−５−カルボン酸エチルエ
ステル１６．９ｇ（０．１モル）を、塩化亜鉛４．０９
ｇ（０．０３モル）、塩化水素９．１ｇ（０．２５モ
ル）および１，４−ジオキサン１００ｍｌの混合溶液に
室温で添加した。続いてパラホルムアルデヒド６．００
ｇ（０．２モル）を添加した後に、撹拌しながら温度を
上昇させ、温度約９０℃において８時間反応させた。同
温にて減圧とし、溶媒を留去した後に冷却し、反応液を
氷水１００ｍｌ中に注ぎ、次いで生成物をトルエン１０
０ｍｌで２回抽出し、水１００ｍｌにて２回洗浄を行な
った。得られた有機層中の成分を、内部標準物質を用い
た高速液体クロマトグラフィ−により分析した結果、目
的の４−クロロメチル−１，３−ジメチルピラゾール−
５−カルボン酸エチルエステルが、８１．３％の収率で
得られていた。
ジメチルピラゾール−５−カルボン酸エチルエステルの
合成 １，３−ジメチルピラゾール−５−カルボン酸エチルエ
ステル１６．９ｇ（０．１モル）を、塩化亜鉛４．０９
ｇ（０．０３モル）、塩化水素９．１ｇ（０．２５モ
ル）および１，４−ジオキサン１００ｍｌの混合溶液に
室温で添加した。続いてパラホルムアルデヒド６．００
ｇ（０．２モル）を添加した後に、撹拌しながら温度を
上昇させ、温度約９０℃において８時間反応させた。同
温にて減圧とし、溶媒を留去した後に冷却し、反応液を
氷水１００ｍｌ中に注ぎ、次いで生成物をトルエン１０
０ｍｌで２回抽出し、水１００ｍｌにて２回洗浄を行な
った。得られた有機層中の成分を、内部標準物質を用い
た高速液体クロマトグラフィ−により分析した結果、目
的の４−クロロメチル−１，３−ジメチルピラゾール−
５−カルボン酸エチルエステルが、８１．３％の収率で
得られていた。
【００７４】〔実施例７〕４−クロロメチル−３−エチ
ル−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸エチルエス
テルの合成 ３−エチル−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸エ
チルエステル１８．３ｇ（０．１モル）を、９５％硫酸
１．００ｇ（０．０１モル）および１，４−ジオキサン
５０ｍｌの混合物に室温で添加した。続いてパラホルム
アルデヒド６．００ｇ（０．２モル）を添加した後に、
撹拌しながら温度を上昇させ、温度約９０℃において塩
化水素ガスを５０ｍｌ／ｍｉｎの速度で吹き込みながら
５時間反応させた。以下，実施例３と同様の処理と分析
を行ない目的の４−クロロメチル−３−エチル−１−メ
チルピラゾール−５−カルボン酸エチルエステルが、９
２．５％の収率で得られていた。
ル−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸エチルエス
テルの合成 ３−エチル−１−メチルピラゾール−５−カルボン酸エ
チルエステル１８．３ｇ（０．１モル）を、９５％硫酸
１．００ｇ（０．０１モル）および１，４−ジオキサン
５０ｍｌの混合物に室温で添加した。続いてパラホルム
アルデヒド６．００ｇ（０．２モル）を添加した後に、
撹拌しながら温度を上昇させ、温度約９０℃において塩
化水素ガスを５０ｍｌ／ｍｉｎの速度で吹き込みながら
５時間反応させた。以下，実施例３と同様の処理と分析
を行ない目的の４−クロロメチル−３−エチル−１−メ
チルピラゾール−５−カルボン酸エチルエステルが、９
２．５％の収率で得られていた。
【００７５】〔実施例８〕１，３，４-トリメチルピラ
ゾール-５-カルボン酸エチルエステルの合成 窒素雰囲気下にて、４-クロルメチル-１，３-ジメチル
ピラゾール-５-カルボン酸エチルエステル２１．７g
（０．１モル）、５％活性炭担持パラジウム触媒（５０
％含水品）１．０９g（５wt％）、メタノール５０mL、
水１０mLを混合した後、ガスビュレットを装着し、水素
ガスを充填して反応器内を撹拌しながら常圧の水素ガス
で５回置換した。 その後、反応温度を２５℃に保ち、
水素ガスの供給を８時間続けた。
ゾール-５-カルボン酸エチルエステルの合成 窒素雰囲気下にて、４-クロルメチル-１，３-ジメチル
ピラゾール-５-カルボン酸エチルエステル２１．７g
（０．１モル）、５％活性炭担持パラジウム触媒（５０
％含水品）１．０９g（５wt％）、メタノール５０mL、
水１０mLを混合した後、ガスビュレットを装着し、水素
ガスを充填して反応器内を撹拌しながら常圧の水素ガス
で５回置換した。 その後、反応温度を２５℃に保ち、
水素ガスの供給を８時間続けた。
【００７６】反応後、触媒を濾過してメタノール溶媒を
減圧にて留去した後、水８０mL、ヘプタン１００mLを加
えて抽出を行なった。有機層を分液後、引き続き水層に
ヘプタン５０mLを加え抽出した。ヘプタン層をあわせて
水洗した後の有機層中の成分を内部標準法による分析の
結果、目的の１，３，４-トリメチルピラゾール-５-カ
ルボン酸エチルエステルが、９３．０％の収率で得られ
ていた。その抽出液より溶媒を減圧下に留去し、続けて
減圧蒸留を行なって目的の１，３，５-トリメチルピラ
ゾール-５-カルボン酸エチルエステルを油状物として１
６．４g得た（沸点：１０２?１０３℃／１mmHg、単離収
率：９０％）。
減圧にて留去した後、水８０mL、ヘプタン１００mLを加
えて抽出を行なった。有機層を分液後、引き続き水層に
ヘプタン５０mLを加え抽出した。ヘプタン層をあわせて
水洗した後の有機層中の成分を内部標準法による分析の
結果、目的の１，３，４-トリメチルピラゾール-５-カ
ルボン酸エチルエステルが、９３．０％の収率で得られ
ていた。その抽出液より溶媒を減圧下に留去し、続けて
減圧蒸留を行なって目的の１，３，５-トリメチルピラ
ゾール-５-カルボン酸エチルエステルを油状物として１
６．４g得た（沸点：１０２?１０３℃／１mmHg、単離収
率：９０％）。
【００７７】得られた１，３，４-トリメチルピラゾー
ル-５-カルボン酸エチルエステルの1Ｈ-ＮＭＲを以下に
示す。
ル-５-カルボン酸エチルエステルの1Ｈ-ＮＭＲを以下に
示す。
【００７８】1Ｈ-ＮＭＲδ（ｐｐｍ）：１．３９（３
Ｈ，ｔ，Ｊ=７．１Ｈｚ）、２．１８（３Ｈ，ｓ）、
２．１９（３Ｈ，ｓ）、４．０７（３Ｈ，ｓ）、４．３
６（２Ｈ，ｑ，Ｊ=７．１Ｈｚ） 〔実施例９〕１，３，４−トリメチルピラゾール−５−
カルボン酸エチルエステルの合成 内容量２００ｍｌのステンレス製オ−トクレ−ブに窒素
雰囲気下にて、４−クロロメチル−１，３−ジメチルピ
ラゾール−５−カルボン酸エチルエステル２１．７ｇ
（０．１モル）、ラネ−ニッケル触媒（５０％含水スラ
リ−品）１．０９ｇ（５重量％）、メタノ−ル５０ｍｌ
および水１０ｍｌを混合した後、内部を０．５ＭＰａの
水素ガスで５回置換した。 その後、１．０ＭＰａの水
素圧をかけ、反応温度を２５〜３０℃に保ち、水素ガス
の吸収がなくなるまで水素ガスの供給を続けた。反応終
了後、触媒を濾過してメタノ−ル溶媒を減圧にて留去し
た後、水８０ｍｌ、ヘプタン１００ｍｌを加えて抽出を
行なった。有機層を分液後、引き続き水層にヘプタン５
０ｍｌを加え抽出した。ヘプタン層をあわせて水洗した
後の有機層中の成分を、内部標準物質を用いた高速液体
クロマトグラフィ−により分析した結果、目的の１，
３，４−トリメチルピラゾール−５−カルボン酸エチル
エステルが、９５．０％の収率で得られていた。
Ｈ，ｔ，Ｊ=７．１Ｈｚ）、２．１８（３Ｈ，ｓ）、
２．１９（３Ｈ，ｓ）、４．０７（３Ｈ，ｓ）、４．３
６（２Ｈ，ｑ，Ｊ=７．１Ｈｚ） 〔実施例９〕１，３，４−トリメチルピラゾール−５−
カルボン酸エチルエステルの合成 内容量２００ｍｌのステンレス製オ−トクレ−ブに窒素
雰囲気下にて、４−クロロメチル−１，３−ジメチルピ
ラゾール−５−カルボン酸エチルエステル２１．７ｇ
（０．１モル）、ラネ−ニッケル触媒（５０％含水スラ
リ−品）１．０９ｇ（５重量％）、メタノ−ル５０ｍｌ
および水１０ｍｌを混合した後、内部を０．５ＭＰａの
水素ガスで５回置換した。 その後、１．０ＭＰａの水
素圧をかけ、反応温度を２５〜３０℃に保ち、水素ガス
の吸収がなくなるまで水素ガスの供給を続けた。反応終
了後、触媒を濾過してメタノ−ル溶媒を減圧にて留去し
た後、水８０ｍｌ、ヘプタン１００ｍｌを加えて抽出を
行なった。有機層を分液後、引き続き水層にヘプタン５
０ｍｌを加え抽出した。ヘプタン層をあわせて水洗した
後の有機層中の成分を、内部標準物質を用いた高速液体
クロマトグラフィ−により分析した結果、目的の１，
３，４−トリメチルピラゾール−５−カルボン酸エチル
エステルが、９５．０％の収率で得られていた。
【００７９】〔実施例１０〕１，３，４−トリメチルピ
ラゾール−５−カルボン酸エチルエステルの合成 ４−クロロメチル−１，３−ジメチルピラゾール−５−
カルボン酸エチルエステル２１．７ｇ（０．１モル）の
メタノ−ル２００ｍｌ溶液に、水素化ホウ素ナトリウム
７．５７ｇ（０．２モル）を室温にて１時間かけて分割
投入した。その後、１時間撹拌した後、加熱還流を２時
間行なった。ヨウ化メチルで過剰の水素化ホウ素ナトリ
ウムを分解し、溶媒を減圧にて留去した後、水８０ｍｌ
およびヘプタン１００ｍｌを加えて抽出を行なった。有
機層を分液後、引き続き水層にヘプタン５０ｍｌを加え
抽出した。ヘプタン層より溶媒を減圧下に留去し、続け
て減圧蒸留を行なって目的の１，３，４−トリメチルピ
ラゾール−５−カルボン酸エチルエステルを油状物とし
て１７．５ｇ得た。単離収率は９６％であった。
ラゾール−５−カルボン酸エチルエステルの合成 ４−クロロメチル−１，３−ジメチルピラゾール−５−
カルボン酸エチルエステル２１．７ｇ（０．１モル）の
メタノ−ル２００ｍｌ溶液に、水素化ホウ素ナトリウム
７．５７ｇ（０．２モル）を室温にて１時間かけて分割
投入した。その後、１時間撹拌した後、加熱還流を２時
間行なった。ヨウ化メチルで過剰の水素化ホウ素ナトリ
ウムを分解し、溶媒を減圧にて留去した後、水８０ｍｌ
およびヘプタン１００ｍｌを加えて抽出を行なった。有
機層を分液後、引き続き水層にヘプタン５０ｍｌを加え
抽出した。ヘプタン層より溶媒を減圧下に留去し、続け
て減圧蒸留を行なって目的の１，３，４−トリメチルピ
ラゾール−５−カルボン酸エチルエステルを油状物とし
て１７．５ｇ得た。単離収率は９６％であった。
【００８０】〔実施例１１〕１，３，４-トリメチルピ
ラゾール-５-カルボン酸エチルエステルの合成 ２００mL容積のステンレス製オートクレーブに、窒素雰
囲気下にて、４-クロルメチル-１，３-ジメチルピラゾ
ール-５-カルボン酸エチルエステル２１．７g（０．１
モル）、５％活性炭担持パラジウム触媒（５０％含水
品）１．０９g（５wt％）、トルエン１００mLを混合し
た後、系内を水素ガスにて５ kg/cm2の圧力にて３回置
換した。その後を水素ガスを５kg/cm2にて充填して、反
応温度を３０℃に保ち、水素ガスの吸収がなくなるまで
圧力を保つように水素ガスを供給した。
ラゾール-５-カルボン酸エチルエステルの合成 ２００mL容積のステンレス製オートクレーブに、窒素雰
囲気下にて、４-クロルメチル-１，３-ジメチルピラゾ
ール-５-カルボン酸エチルエステル２１．７g（０．１
モル）、５％活性炭担持パラジウム触媒（５０％含水
品）１．０９g（５wt％）、トルエン１００mLを混合し
た後、系内を水素ガスにて５ kg/cm2の圧力にて３回置
換した。その後を水素ガスを５kg/cm2にて充填して、反
応温度を３０℃に保ち、水素ガスの吸収がなくなるまで
圧力を保つように水素ガスを供給した。
【００８１】反応後、系内を脱圧後、系内を窒素ガスに
て充分に置換した後に、内容物を取り出し、触媒を濾過
した。得られたトルエン相を高速液体クロマトグラフィ
ーによる定量分析に供したところ、目的の１，３，４-
トリメチルピラゾール-５-カルボン酸エチルエステルが
収率９８．５％で得られていた。
て充分に置換した後に、内容物を取り出し、触媒を濾過
した。得られたトルエン相を高速液体クロマトグラフィ
ーによる定量分析に供したところ、目的の１，３，４-
トリメチルピラゾール-５-カルボン酸エチルエステルが
収率９８．５％で得られていた。
【００８２】トルエン相に水８０mLを加えて２回洗浄
後、溶媒を減圧下に留去し、続けて減圧蒸留を行なって
目的の１，３，５-トリメチルピラゾール-５-カルボン
酸エチルエステルを油状物として１６．８g得た（単離
収率：９２％）。
後、溶媒を減圧下に留去し、続けて減圧蒸留を行なって
目的の１，３，５-トリメチルピラゾール-５-カルボン
酸エチルエステルを油状物として１６．８g得た（単離
収率：９２％）。
【００８３】〔実施例１２〕１，３，４−トリメチルピ
ラゾール−５−カルボン酸エチルエステルの合成（連続
的方法による合成） １，３−ジメチルピラゾール−５−カルボン酸エチルエ
ステル１６．９ｇ（０．１モル）を、９５％硫酸１．０
０ｇ（０．０１モル）および１，４−ジオキサン５０ｍ
ｌの混合物に室温で添加した。続いてパラホルムアルデ
ヒド６．００ｇ（０．２モル）を添加した後に、撹拌し
ながら温度を上昇させ、温度約９０℃において塩化水素
ガスを５０ｍｌ／ｍｉｎの速度で吹き込みながら５時間
反応させた。同温にて減圧とし、溶媒を留去した後に冷
却し、反応液を氷水１００ｍｌ中に注ぎ、次いで生成物
をトルエン６０ｍｌで２回抽出し、水５０ｍｌにて２回
洗浄を行なった。得られたトルエン層を反応フラスコに
移し、内部を窒素で充分に置換した後に、５％活性炭担
持パラジウム触媒（５０％含水品）１．０９ｇ（５重量
％）を加え、ガスビュレットを装着し、水素ガスを充填
して反応器内を撹拌しながら常圧の水素ガスで５回置換
した。その後、反応温度を４０℃に保ち、水素ガスを吸
収が認められなくなるまで続けた。冷却後、金属触媒を
濾過して得られた有機層を水５０ｍｌで２回洗浄し、溶
媒を減圧下に留去し、続けて減圧蒸留を行なって目的の
１，３，４−トリメチルピラゾール−５−カルボン酸エ
チルエステルを油状物として１５．９ｇ得た。１，３−
ジメチルピラゾール−５−カルボン酸エチルエステルか
らの単離収率は８７％であった。
ラゾール−５−カルボン酸エチルエステルの合成（連続
的方法による合成） １，３−ジメチルピラゾール−５−カルボン酸エチルエ
ステル１６．９ｇ（０．１モル）を、９５％硫酸１．０
０ｇ（０．０１モル）および１，４−ジオキサン５０ｍ
ｌの混合物に室温で添加した。続いてパラホルムアルデ
ヒド６．００ｇ（０．２モル）を添加した後に、撹拌し
ながら温度を上昇させ、温度約９０℃において塩化水素
ガスを５０ｍｌ／ｍｉｎの速度で吹き込みながら５時間
反応させた。同温にて減圧とし、溶媒を留去した後に冷
却し、反応液を氷水１００ｍｌ中に注ぎ、次いで生成物
をトルエン６０ｍｌで２回抽出し、水５０ｍｌにて２回
洗浄を行なった。得られたトルエン層を反応フラスコに
移し、内部を窒素で充分に置換した後に、５％活性炭担
持パラジウム触媒（５０％含水品）１．０９ｇ（５重量
％）を加え、ガスビュレットを装着し、水素ガスを充填
して反応器内を撹拌しながら常圧の水素ガスで５回置換
した。その後、反応温度を４０℃に保ち、水素ガスを吸
収が認められなくなるまで続けた。冷却後、金属触媒を
濾過して得られた有機層を水５０ｍｌで２回洗浄し、溶
媒を減圧下に留去し、続けて減圧蒸留を行なって目的の
１，３，４−トリメチルピラゾール−５−カルボン酸エ
チルエステルを油状物として１５．９ｇ得た。１，３−
ジメチルピラゾール−５−カルボン酸エチルエステルか
らの単離収率は８７％であった。
【００８４】〔比較例〕４−クロロメチル−１，３−ジ
メチルピラゾール−５−カルボン酸エチルエステルの合
成 １，３−ジメチルピラゾール−５−カルボン酸エチルエ
ステル１６．９ｇ（０．１モル）を、塩化水素７．３０
ｇ（０．２モル）および１，４−ジオキサン５０ｍｌの
混合物に室温で添加した。続いてパラホルムアルデヒド
６．００ｇ（０．２モル）を添加した後に、撹拌しなが
ら温度を上昇させ、温度約９０℃において３時間反応さ
せた。この時、高速液体クロマトグラフィ−で分析した
結果、原料が８３％残存しており、目的物は５％程度生
成しているにすぎなかった。続いて反応系内に塩化水素
ガスをさらに７．３０ｇ（０．２モル）添加して、加熱
撹拌を行なったが、同様の高速液体クロマトグラフィ−
での分析の結果、原料が７７％残存しており、目的物は
８％程度生成しているにすぎなかった。
メチルピラゾール−５−カルボン酸エチルエステルの合
成 １，３−ジメチルピラゾール−５−カルボン酸エチルエ
ステル１６．９ｇ（０．１モル）を、塩化水素７．３０
ｇ（０．２モル）および１，４−ジオキサン５０ｍｌの
混合物に室温で添加した。続いてパラホルムアルデヒド
６．００ｇ（０．２モル）を添加した後に、撹拌しなが
ら温度を上昇させ、温度約９０℃において３時間反応さ
せた。この時、高速液体クロマトグラフィ−で分析した
結果、原料が８３％残存しており、目的物は５％程度生
成しているにすぎなかった。続いて反応系内に塩化水素
ガスをさらに７．３０ｇ（０．２モル）添加して、加熱
撹拌を行なったが、同様の高速液体クロマトグラフィ−
での分析の結果、原料が７７％残存しており、目的物は
８％程度生成しているにすぎなかった。
【００８５】〔参考例１〕１，３−ジメチルピラゾール
−５−カルボン酸エチルエステルの合成 ３（５）−メチルピラゾール−５（３）−カルボン酸エ
チルエステル３０．８ｇ（融点：８３．０℃、０．２モ
ル）を結晶のまま１００ｍｌの反応フラスコに加え、撹
拌しながら、ジメチル硫酸２６．５ｇ（０．２１モル）
をフラスコ内の温度が３０℃を越えないようにして加え
た。その後、２時間撹拌して得られた均一の反応物をト
ルエン１５０ｍｌ中に溶解し、水１００ｍｌで３回洗浄
した。得られた有機層から溶媒を減圧下に留去し、さら
に減圧蒸留（１１７℃／２５ｍｍＨｇ）を行なうことに
より目的の１，３−ジメチルピラゾール−５−カルボン
酸エチルエステルが３０．６ｇ得られた。単離収率は９
１％であった。
−５−カルボン酸エチルエステルの合成 ３（５）−メチルピラゾール−５（３）−カルボン酸エ
チルエステル３０．８ｇ（融点：８３．０℃、０．２モ
ル）を結晶のまま１００ｍｌの反応フラスコに加え、撹
拌しながら、ジメチル硫酸２６．５ｇ（０．２１モル）
をフラスコ内の温度が３０℃を越えないようにして加え
た。その後、２時間撹拌して得られた均一の反応物をト
ルエン１５０ｍｌ中に溶解し、水１００ｍｌで３回洗浄
した。得られた有機層から溶媒を減圧下に留去し、さら
に減圧蒸留（１１７℃／２５ｍｍＨｇ）を行なうことに
より目的の１，３−ジメチルピラゾール−５−カルボン
酸エチルエステルが３０．６ｇ得られた。単離収率は９
１％であった。
【００８６】得られた１，３−ジメチルピラゾール−５
−カルボン酸エチルエステルの1Ｈ−ＮＭＲを以下に示
す。
−カルボン酸エチルエステルの1Ｈ−ＮＭＲを以下に示
す。
【００８７】1Ｈ−ＮＭＲδ（ｐｐｍ）：１．３６（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１ＨＺ）、２．２６（３Ｈ，ｓ）、
４．１０（３Ｈ，ｓ）、４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．
１ＨＺ）、６．６０（１Ｈ，ｓ） 〔参考例２〕（１Ｚ）−２−シアノ−２−（５−エチル
−２−フェニル（ １，２，３−トリアゾ−ル−４−イ
ル））−１−（１，３，４−トリメチルピラゾール−４
−イル）ビニル２，２−ジメチルプロパノエ−トおよび
（１Ｅ）−２−シアノ−２−（５−エチル−２−フェニ
ル（ １，２，３−トリアゾ−ル−４−イル））−１−
（１，３，４−トリメチルピラゾール−４−イル）ビニ
ル２，２−ジメチルプロパノエ−トの合成 １）１，３，４−トリメチルピラゾール−５−カルボン
酸の合成 先の実施例で得た１，３，４−トリメチルピラゾール−
５−カルボン酸エチルエステル１１８．２ｇ（０．１モ
ル）を、水酸化カリウム８．４２ｇ（０．１５モル）の
水−エタノ−ル（１：１）溶液１００ｍｌ中に加え、３
０℃で３時間反応させた。その後、減圧下に溶媒を約半
量まで留去した粗反応液を、１５％塩酸１２０ｍｌ中に
温度５０℃で加えて酸性とし、室温まで冷却した。得ら
れた結晶を濾過、水洗後、減圧下に乾燥することで、目
的の１，３，４−トリメチルピラゾール−５−カルボン
酸（融点：１８２℃）を１４．２ｇ得た（収率：９２
％） ２）１，３，４−トリメチルピラゾール−５−カルボン
酸クロライドの合成 上記の１，３，４−トリメチルピラゾール−５−カルボ
ン酸１２．３３ｇ（０．０８モル）を触媒量のＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（０．０３ｇ）を含む塩化チオニ
ル１４．２８ｇ（０．１２モル）中に、温度５０℃を越
えないように徐々に添加した。そのまま３時間反応を行
なった後に、トルエン５０ｍｌを加え過剰の塩化チオニ
ルを減圧にて留去した。残査にヘプタン３０ｍｌを加え
てスラリ−化させ、さらに５℃まで冷却して結晶を濾取
し、温度２５℃で減圧下に乾燥することで、目的の１，
３，４−トリメチルピラゾール−５−カルボン酸クロラ
イドを１３．０ｇ得た（融点：４１℃、収率：９４
％）。 ３）２−シアノ−２−（５−エチル−２−フェニル（
１，２，３−トリアゾ−ル−４−イル））−１−（１，
３，４−トリメチルピラゾール−４−イル）ビニル２，
２−ジメチルプロパノエ−トの合成 カリウム−ｔ−ブトキシド１２．９０ｇ（０．１１５モ
ル）の１，４−ジオキサン３５０ｍｌ溶液を窒素気流下
に２時間撹拌後、１，３，４−トリメチルピラゾール−
５−カルボン酸クロライド９．４９ｇ（０．０５５モ
ル）および４−シアノメチル−５−エチル−２−フェニ
ル−１，２，３−トリアゾ−ル１０．６１ｇ（０．０５
モル）の１，４−ジオキサン５０ｍｌ溶液を、温度を２
５〜３０℃に保ちながら２時間かけて滴下した。その
後、同温にて２時間撹拌後、ピバロイルクロライド８．
１４ｇ（０．０６７５モル）の１，４−ジオキサン１０
ｍｌ溶液を、温度を２５〜３０℃に保ちながら１時間か
けて滴下した。さらに５時間撹拌を続けた後に、溶媒を
減圧下、５０℃にて留去した。残査にトルエン１５０ｍ
ｌを加えて得た溶液を水１００ｍｌで２回洗浄した。こ
のトルエン層をＨＰＬＣの内部標準法により定量分析し
た結果、この溶液には、（１Ｚ）−２−シアノ−２−
（５−エチル−２−フェニル（ １，２，３−トリアゾ
−ル−４−イル））−１−（１，３，４−トリメチルピ
ラゾール−４−イル）ビニル２，２−ジメチルプロパノ
エ−トが１３．４１ｇ（収率：６２％）および（１Ｅ）
−２−シアノ−２−（５−エチル−２−フェニル（
１，２，３−トリアゾ−ル−４−イル））−１−（１，
３，４−トリメチルピラゾール−４−イル）ビニル２，
２−ジメチルプロパノエ−トが６．０６ｇ（収率：２８
％）が含まれていた。
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１ＨＺ）、２．２６（３Ｈ，ｓ）、
４．１０（３Ｈ，ｓ）、４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．
１ＨＺ）、６．６０（１Ｈ，ｓ） 〔参考例２〕（１Ｚ）−２−シアノ−２−（５−エチル
−２−フェニル（ １，２，３−トリアゾ−ル−４−イ
ル））−１−（１，３，４−トリメチルピラゾール−４
−イル）ビニル２，２−ジメチルプロパノエ−トおよび
（１Ｅ）−２−シアノ−２−（５−エチル−２−フェニ
ル（ １，２，３−トリアゾ−ル−４−イル））−１−
（１，３，４−トリメチルピラゾール−４−イル）ビニ
ル２，２−ジメチルプロパノエ−トの合成 １）１，３，４−トリメチルピラゾール−５−カルボン
酸の合成 先の実施例で得た１，３，４−トリメチルピラゾール−
５−カルボン酸エチルエステル１１８．２ｇ（０．１モ
ル）を、水酸化カリウム８．４２ｇ（０．１５モル）の
水−エタノ−ル（１：１）溶液１００ｍｌ中に加え、３
０℃で３時間反応させた。その後、減圧下に溶媒を約半
量まで留去した粗反応液を、１５％塩酸１２０ｍｌ中に
温度５０℃で加えて酸性とし、室温まで冷却した。得ら
れた結晶を濾過、水洗後、減圧下に乾燥することで、目
的の１，３，４−トリメチルピラゾール−５−カルボン
酸（融点：１８２℃）を１４．２ｇ得た（収率：９２
％） ２）１，３，４−トリメチルピラゾール−５−カルボン
酸クロライドの合成 上記の１，３，４−トリメチルピラゾール−５−カルボ
ン酸１２．３３ｇ（０．０８モル）を触媒量のＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（０．０３ｇ）を含む塩化チオニ
ル１４．２８ｇ（０．１２モル）中に、温度５０℃を越
えないように徐々に添加した。そのまま３時間反応を行
なった後に、トルエン５０ｍｌを加え過剰の塩化チオニ
ルを減圧にて留去した。残査にヘプタン３０ｍｌを加え
てスラリ−化させ、さらに５℃まで冷却して結晶を濾取
し、温度２５℃で減圧下に乾燥することで、目的の１，
３，４−トリメチルピラゾール−５−カルボン酸クロラ
イドを１３．０ｇ得た（融点：４１℃、収率：９４
％）。 ３）２−シアノ−２−（５−エチル−２−フェニル（
１，２，３−トリアゾ−ル−４−イル））−１−（１，
３，４−トリメチルピラゾール−４−イル）ビニル２，
２−ジメチルプロパノエ−トの合成 カリウム−ｔ−ブトキシド１２．９０ｇ（０．１１５モ
ル）の１，４−ジオキサン３５０ｍｌ溶液を窒素気流下
に２時間撹拌後、１，３，４−トリメチルピラゾール−
５−カルボン酸クロライド９．４９ｇ（０．０５５モ
ル）および４−シアノメチル−５−エチル−２−フェニ
ル−１，２，３−トリアゾ−ル１０．６１ｇ（０．０５
モル）の１，４−ジオキサン５０ｍｌ溶液を、温度を２
５〜３０℃に保ちながら２時間かけて滴下した。その
後、同温にて２時間撹拌後、ピバロイルクロライド８．
１４ｇ（０．０６７５モル）の１，４−ジオキサン１０
ｍｌ溶液を、温度を２５〜３０℃に保ちながら１時間か
けて滴下した。さらに５時間撹拌を続けた後に、溶媒を
減圧下、５０℃にて留去した。残査にトルエン１５０ｍ
ｌを加えて得た溶液を水１００ｍｌで２回洗浄した。こ
のトルエン層をＨＰＬＣの内部標準法により定量分析し
た結果、この溶液には、（１Ｚ）−２−シアノ−２−
（５−エチル−２−フェニル（ １，２，３−トリアゾ
−ル−４−イル））−１−（１，３，４−トリメチルピ
ラゾール−４−イル）ビニル２，２−ジメチルプロパノ
エ−トが１３．４１ｇ（収率：６２％）および（１Ｅ）
−２−シアノ−２−（５−エチル−２−フェニル（
１，２，３−トリアゾ−ル−４−イル））−１−（１，
３，４−トリメチルピラゾール−４−イル）ビニル２，
２−ジメチルプロパノエ−トが６．０６ｇ（収率：２８
％）が含まれていた。
【００８８】トルエン層より溶媒を減圧下、５０℃にて
留去して得られた粗生成物をアセトニトリル８０ｍｌに
より再結晶したところ、一方の立体である（１Ｚ）−２
−シアノ−２−（５−エチル−２−フェニル（ １，
２，３−トリアゾ−ル−４−イル））−１−（１，３，
４−トリメチルピラゾール−４−イル）ビニル２，２−
ジメチルプロパノエ−ト（以下、化合物Ａと称する。）
を純粋な形で１１．８９ｇ（融点：１４３℃、収率：５
５％）得ることができた。
留去して得られた粗生成物をアセトニトリル８０ｍｌに
より再結晶したところ、一方の立体である（１Ｚ）−２
−シアノ−２−（５−エチル−２−フェニル（ １，
２，３−トリアゾ−ル−４−イル））−１−（１，３，
４−トリメチルピラゾール−４−イル）ビニル２，２−
ジメチルプロパノエ−ト（以下、化合物Ａと称する。）
を純粋な形で１１．８９ｇ（融点：１４３℃、収率：５
５％）得ることができた。
【００８９】〔参考例３〕化合物Ａのミカンハダニに対
する残効試験 参考例２で製造した化合物Ａの５％乳剤を展着剤の入っ
た水で希釈して、所定濃度に調整し、この液をミカン鉢
植え１ポット当たり２５０ｍｌづつ、回転式散布塔を用
いて散布した。その後、野外に放置し、所定日数後に葉
をリーフパンチを用いて径3.0ｃｍの円形に切り取り、
径7ｃｍのスチロールカップ上の湿った濾紙上に置い
た。これにミカンハダニ雌成虫を１葉当たり１０頭接種
した。２５℃の恒温室に収容し、４８時間後の死虫率を
以下の計算式から求めた。試験は４区制で行った。結果
を第１表に示す。
する残効試験 参考例２で製造した化合物Ａの５％乳剤を展着剤の入っ
た水で希釈して、所定濃度に調整し、この液をミカン鉢
植え１ポット当たり２５０ｍｌづつ、回転式散布塔を用
いて散布した。その後、野外に放置し、所定日数後に葉
をリーフパンチを用いて径3.0ｃｍの円形に切り取り、
径7ｃｍのスチロールカップ上の湿った濾紙上に置い
た。これにミカンハダニ雌成虫を１葉当たり１０頭接種
した。２５℃の恒温室に収容し、４８時間後の死虫率を
以下の計算式から求めた。試験は４区制で行った。結果
を第１表に示す。
【００９０】
【数１】死虫率（％）＝｛死虫数／（死虫数＋生存虫
数）｝×１００
数）｝×１００
【００９１】なお、比較化合物として、ＷＯ９７／４０
００９に記載された以下の化合物Ｂを用いた。
００９に記載された以下の化合物Ｂを用いた。
【００９２】
【化１０】
【００９３】
【表１】 第１表 ―――――――――――――――――――――――――――――――― 死中率（％） 化合物 薬液濃度 ――――――――――――――――――――――― （ppm） ミカン鉢植えの薬液散布後野外放置日数 2 4 5 7 9 13 15 ―――――――――――――――――――――――――――――――― Ａ 50 100 100 100 100 100 90.0 52.5 Ｂ 100 17.5 40.0 - - - - - ――――――――――――――――――――――――――――――――
【００９４】
【発明の効果】本発明の方法により、従来、その合成が
困難であった１，３−ジアルキル−４−メチルピラゾー
ル−５−カルボン酸化合物が、比較的穏和な反応条件
で、しかも高収率で得られる。本目的化合物群は、医農
薬等のファインケミカルズ中間体として重要であり、今
後その利用がさらに期待できる。
困難であった１，３−ジアルキル−４−メチルピラゾー
ル−５−カルボン酸化合物が、比較的穏和な反応条件
で、しかも高収率で得られる。本目的化合物群は、医農
薬等のファインケミカルズ中間体として重要であり、今
後その利用がさらに期待できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 近藤 康夫 山口県小野田市大字小野田6903番１ 日産 化学工業株式会社小野田工場内 (72)発明者 田中 規生 千葉県船橋市坪井町722番地１日産化学工 業株式会社中央研究所内 Ｆターム(参考） 4H039 CA42 CD10 CF40
Claims (12)
- 【請求項１】式（II）： 【化１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、各々独立して水素原子
またはＣ1-4のアルキル基を表わす。）で表わされる４
−クロロメチルピラゾール−５−カルボン酸化合物を、
還元条件下に脱クロロ化を行なうことを特徴とする式
（III）： 【化２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、前記と同じ意味を表わ
す。）で表わされる１，３−ジアルキル−４−メチルピ
ラゾール−５−カルボン酸化合物の製造方法。 - 【請求項２】式（Ｉ）： 【化３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、前記と同じ意味を表わ
す。）で表わされるピラゾール−５−カルボン酸化合物
を有機溶媒中、ホルムアルデヒドおよびその等価体から
選ばれた１種以上、鉱酸およびルイス酸から選ばれた１
種以上の酸触媒、並びに塩化水素の存在下に反応させる
ことにより製造された式（II）で表わされる４−クロロ
メチルピラゾール−５−カルボン酸化合物を用いる、請
求項１記載の製造方法。 - 【請求項３】式(I)（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、前記
と同じ意味を表わす。）で表わされるピラゾール−５−
カルボン酸化合物を有機溶媒中、ホルムアルデヒドおよ
びその等価体から選ばれた１種以上、鉱酸およびルイス
酸から選ばれた１種以上の酸触媒、並びに塩化水素の存
在下に反応させることを特徴とする式（II）で表わされ
る４−クロロメチルピラゾール−５−カルボン酸化合物
の製造方法。 - 【請求項４】式（II）および（III）において、Ｒ1およ
びＲ3がメチル基を表わし、Ｒ2が水素原子またはＣ1-4
のアルキル基を表わす、請求項１記載の製造方法。 - 【請求項５】式（I）、（II）および（III）において、
Ｒ1およびＲ3がメチル基を表わし、Ｒ2が水素原子また
はＣ1-4のアルキル基を表わす請求項２記載の製造方
法。 - 【請求項６】式（I）および（II）において、Ｒ1および
Ｒ3がメチル基を表わし、Ｒ2が水素原子またはＣ1-4の
アルキル基を表わす、請求項３記載の製造方法。 - 【請求項７】ホルムアルデヒドおよびその等価体から選
ばれた１種以上が、パラホルムアルデヒドおよび１，
３，５−トリオキサンから選ばれた１種以上である、請
求項２、３、５または６記載の製造方法。 - 【請求項８】酸触媒が、硫酸およびリン酸から選ばれる
１種以上である、請求項２、３、５、６または７記載の
製造方法。 - 【請求項９】反応系内に含まれる水濃度が２０％以下で
あることを特徴とする、請求項２，３，５，６、７また
は８記載の製造方法。 - 【請求項１０】還元条件が、遷移金属触媒を用いた接触
還元条件または金属水素化物もしくは金属水素錯化合物
を用いた還元条件である請求項１，２，４または５記載
の製造方法。 - 【請求項１１】還元条件が、担持パラジウム触媒または
ラネ−ニッケル触媒を用いた接触還元条件である請求項
１，２，４または５記載の製造方法。 - 【請求項１２】式（III）： 【化４】 （式中、Ｒ1およびＲ3はメチル基を表し、Ｒ2はエチル
基を表わす。）で表される化合物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000166935A JP4609610B2 (ja) | 2000-06-05 | 2000-06-05 | ４−メチルピラゾール−５−カルボン酸化合物の製造方法 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000166935A JP4609610B2 (ja) | 2000-06-05 | 2000-06-05 | ４−メチルピラゾール−５−カルボン酸化合物の製造方法 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001342178A true JP2001342178A (ja) | 2001-12-11 |
| JP4609610B2 JP4609610B2 (ja) | 2011-01-12 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000166935A Expired - Lifetime JP4609610B2 (ja) | 2000-06-05 | 2000-06-05 | ４−メチルピラゾール−５−カルボン酸化合物の製造方法 |
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| JP (1) | JP4609610B2 (ja) |
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| WO2010124617A1 (zh) | 2009-04-29 | 2010-11-04 | 中国中化股份有限公司 | 吡唑基丙烯腈类化合物及其应用 |
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-
2000
- 2000-06-05 JP JP2000166935A patent/JP4609610B2/ja not_active Expired - Lifetime
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| CN111825617A (zh) * | 2020-07-31 | 2020-10-27 | 四川福思达生物技术开发有限责任公司 | 一种制备1,3-二甲基-4-氯甲基吡唑-5-甲酸酯中间体的方法 |
| CN111825617B (zh) * | 2020-07-31 | 2023-08-29 | 南通江山农药化工股份有限公司 | 一种制备1,3-二甲基-4-氯甲基吡唑-5-甲酸酯中间体的方法 |
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| JP4609610B2 (ja) | 2011-01-12 |
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