JP2014500850A - ５−［１−（４−クロロフェニル）−メチレン］−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−シクロペンタノールを調製するための方法 - Google Patents

５−［１−（４−クロロフェニル）−メチレン］−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−シクロペンタノールを調製するための方法 Download PDF

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Abstract

水を使用してジオール（Ｉａ）及び（Ｉｂ）を調製し、得られた５−［１−（４−クロロフェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−シクロペンタノール（ＩＩＩ）を金属触媒の存在下で水素により水素化するための方法。化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（ＩＩＩ）は、メトコナゾールを合成するための中間体である。
Figure 2014500850

【選択図】なし

Description

本発明は、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）のジオールを調製するための方法に関する。
Figure 2014500850
（特許文献１）によれば、化合物（Ｉａ）は、３５℃〜還流温度の温度で、対応するエポキシド（ＶＩＩ）又はエステル（ＶＩＩＩ）のいずれかと
Figure 2014500850
（式中、Ｒ１は、水素原子、アルキル基又はシクロアルキル基を表わす）
還元剤、好ましくは複雑な金属水素化物とを反応させることにより得ることができる。しかし、これらの試薬には、危険かつ高価であるという難点がある。（特許文献１）は、殺菌活性のあるシクロペンタン誘導体メトコナゾール等を調製するためのジオール（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の使用についても教示している。
（特許文献２）は、得られやすい１−（４−クロロベンジル）−４，４−ジメチル−シクロヘキサ−１−エン−３−オン（ＩＸ）からジオール（Ｉａ）を選択的に調製する方法を開示している。
Figure 2014500850
しかし、この方法では、複雑な金属水素化物の他に、過酸化水素の使用が必要であり、このため工業プラントで難易度の高い安全手段が求められる。
欧州特許出願公開第３５９３０５号明細書 欧州特許出願公開第４７４３０３号明細書
したがって、本発明の目的は、容易に入手できる出発材料から式（Ｉ）のジオール（（Ｉａ）はジオール（Ｉｂ）に比べ過剰に得られる）を調製するための可能な商業的方法を提供することであった。
ジオール（Ｉａ）及び（Ｉｂ）は、
ａ）オキシラン（ＩＩ）
Figure 2014500850
 と水との反応と、
ｂ）金属触媒の存在下での、水素による、得られた５−［１−（４−クロロフェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−シクロペンタノール（ＩＩＩ）
Figure 2014500850
 の水素化と、
により可能な商業的方法で調製することができることがわかった。
化合物（ＩＩ）と水との反応は、通常、−１０〜４０℃、好ましくは、５〜３５℃の温度で実施する。
水は、少なくとも化学量論量で、又は、水が、使用する溶媒混合物の一部である場合は、化学量論より多い量で使用する。
したがって、溶媒に水を添加することが好都合であり、好ましくは溶媒は水と混和性である。この点で適切なのは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール、アセトンやメチルエチルケトン等のケトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル、ジメチルホルムアミドやジメチルアセトアミド等のアミド、並びにＮ−メチルピロリドン、アセトニトリル、ピリジン又はジメチルスルホキシドである。
水に対する溶解性が低い共溶媒を使用して、得られた５−［１−（４−クロロフェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−シクロペンタノール（ＩＩＩ）の後処理を促進することも可能である。前記共溶媒は、化合物（ＩＩ）を合成した溶媒であっても良い。後者の場合、水と混和性のある溶媒は、水との混合物として溶液から分離することなく化合物（ＩＩ）に添加され、その結果、２相の反応混合物が生じる。
反応時間を速めるために、微量の酸を添加することが有利である場合がある。適切な酸は、塩酸、硫酸又はリン酸、ホウ酸等の鉱酸、メタン、ドデシル、ベンゼン、ドデシルベンゼン、又はｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸、塩素、フッ素、臭素原子又はニトロ基で置換されていても良いギ酸、酢酸、安息香酸等のカルボン酸、トリクロロ酢酸又はトリフルオロ酢酸、あるいはこれらの酸と、アンモニア性、トリエチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジメチルシクロヘキシルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びトリ−ｎ−ブチルアミン等のアミンとの塩、硫酸水素テトラブチルアンモニウム等の酸テトラアルキルアンモニウム塩、並びに硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸のアルカリ金属塩及びそれぞれの酸を含む酸緩衝液系である。
５−［１−（４−クロロフェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−シクロペンタノール（ＩＩＩ）の水素化は、通常、水素雰囲気で、−１０〜４０℃の温度、好ましくは、０〜３０℃で行われる。
水素圧力は、広範囲で、適切には、１〜１００ｂａｒ間で、好ましくは、５〜８０ｂａｒの範囲内で変化させることができる。
一般に、１ｂａｒより高い圧力は、水素の取り込みに好影響を与える場合がある。
適切な金属触媒は、大きな比表面積を有する不均一な形態であるか、炭、酸化アルミニウム、シリカゲル等の担体材料上にある、イリジウム、ロジウム、ルテニウム、パラジウム、白金及びニッケルである。しかし、反応混合物中に溶解するように、アルキル又はアリールホスフィン等の錯体配位子で修飾されていても良い、上記金属の塩を使用することも可能である。
通常、水素化は、メタノール、エタノール及びイソプロパノール等のアルコール、ジエチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチル−テトラヒドロフラン、３−メチル−テトラヒドロフラン、ジオキサン及びジメトキシエタン等のエーテル、ヘキサン、ヘプタン及びシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素、アセトン、シクロヘキサノン及びメチルエチルケトン等のケトン、ベンゼン、トルエン及びキシレン等の芳香族炭化水素、酢酸エチルエステル、酢酸ブチル等の脂肪族エステル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）ホルムアミド（特にジメチルホルムアミド）、ジ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）アセトアミド（特にジメチルアセトアミド）及びＮ−メチル−２−ピロリドン等の双極性非プロトン性溶媒中で行われる。
本発明によれば、触媒と溶媒又は溶媒混合物との特定の組み合わせは、（Ｉａ）及び／又は（Ｉｂ）の形成にとって重要である。
ジオール（Ｉａ）及び（Ｉｂ）は、少なくとも８０ｍｏｌ％の異性体（Ｘａ）と最大で２０ｍｏｌ％の異性体（Ｘｂ）とのジアステレオマー混合物からなる、メトコナゾール［ＣＡＳ Ｎｏ．１２５１１６−２３−６；ＩＵＰＡＣ名：（１ＲＳ，５ＲＳ，１ＲＳ，５ＳＲ）−５−（４−クロロベンジル）−２，２−ジメチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１イルメチル）シクロペンタノール］の製造にとって有益な中間体である（活性物質メトコナゾールに対するＥＣレビュー報告書Ｓａｎｃｏ／１００２７／２００６、付属書１、ｐ．１参照）。
Figure 2014500850
したがって、ジオール（Ｉａ）及び（Ｉｂ）をさらにメトコナゾールに加工することを意図する場合、得られる（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の混合物が（Ｉｂ）に対して少なくとも８０ｍｏｌ％の（Ｉａ）を含むように触媒及び溶媒又は溶媒混合物を選ぶことが望ましい。例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド又はＮ−メチル−２−ピロリドン中でパラジウム触媒を使用して水素化を処理することが適切であるとわかった。
ジオール（Ｉａ）及び（Ｉｂ）を、欧州特許出願公開第３５９３０５号明細書及び欧州特許出願公開第３５７４０４号明細書に従って、対応する化合物（ＩＶａ）及び（ＩＶｂ）
Figure 2014500850
（式中、Ｌは、好ましくは、メチルスルホニルやトリフルオロメチルスルホニル及びＣ１〜Ｃ６−（ハロ）−アルキルスルホニル等の、置換されていても良いアルキルスルホニル又はアリールスルホニル基、並びに４−メチルフェニルスルホニル、４−クロロフェニルスルホニル又はニトロフェニルスルホニル等の、非置換あるいはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はニトロで置換されたフェニルスルホニルである）
に変換することができる。
塩基の存在下での、（ＩＶａ）及び（ＩＶｂ）とトリアゾール（Ｖ）との後続の反応
Figure 2014500850
（式中、Ｍは、アルカリ金属、好ましくはナトリウム又はカリウムである）、又は
塩基の存在下での、（ＩＶａ）及び（ＩＶｂ）からエポキシド（ＶＩａ）及び（ＶＩｂ）への変換と
Figure 2014500850
（ＶＩａ）及び（ＶＩｂ）とトリアゾール（Ｖ）との後続の反応とは、メトコナゾールを生じる。
一般に、（ＩＶａ）及び（ＩＶｂ）に基づいてほぼ化学量論量の塩基が使用される。しかし、塩基は、化学量論より多い量で使用することもできる。一般に、塩基は、（ＩＶａ）／（ＩＶｂ）ｍｏｌ当たり０．５〜１０ｍｏｌの量で、特に、０．９〜５ｍｏｌの量で使用される。（ＩＶａ）／（ＩＶｂ）ｍｏｌ当たり１〜３ｍｏｌの量で行うのが好ましい。
適切な塩基は、有機及び無機塩基である。
適切な無機塩基は、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等のアルカリ金属及びアルカリ土類金属水酸化物、酸化リチウム、酸化ナトリウム、酸化カルシウム、酸化マグネシウム等のアルカリ金属及びアルカリ土類金属酸化物、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等のアルカリ金属及びアルカリ土類金属水素化物、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム等のアルカリ金属及びアルカリ土類金属炭酸塩、並びにまた重炭酸ナトリウム等の重炭酸アルカリ金属塩である。ＮａＯＨ水溶液又はＫＯＨ水溶液が好ましい。
有機塩基は、有利には、アミン塩基、すなわち、塩基性サイトが窒素原子である塩基である。好ましくは、アミン塩基は、第三級のアルキル−、アルケニル−、又はアルキニルアミンあるいはアリールアミン又はヘテロ環式芳香族アミンである。トリエチルアミン、ジメチルシクロヘキシルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びトリ−ｎ−ブチルアミン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルピペラジン、ＤＡＢＣＯ（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン）、ＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン）、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン）及びＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン）、ピリジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−ピコリン、５−エチル−２−メチルピリジン、２−エチルピリジン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，５−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、２，４，６−コリジン、２，３，５−コリジンが好ましい。
通常、（ＩＶａ）／（ＩＶｂ）の、又はエポキシド（ＶＩａ）／（ＶＩｂ）の、メトコナゾールへの変換は、不活性な双極性非プロトン性有機溶媒中で行われる。そのような溶媒の例には、アセトニトリル及びプロピオニトリル等のニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチル−アセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、それらのジメチルスルホキシド混合物がある。好ましくは、ジメチルホルムアミド及びＮ−メチルピロリドンである。
最初のオキシラン（ＩＩ）は、欧州特許出願公開第７５１１１１号明細書に従い、ケトン（ＸＩ）を経由してアジピン酸ジメチルエステルから、
Figure 2014500850
 また、欧州特許出願公開第４６７７９２号明細書に従い、ジメチルスルホニウムメチリドを用いる後続の変換から得ることができる。
ジメチルスルホニウムメチリドは、E.J.Corey, M.Chaykovsky, JACS 87, 1965, p. 1353ffに従い、塩基の存在下でトリメチルスルホニウム塩から得ることができる。
以下の調製実施例は、本発明をさらに例示するのに有用である。
［実施例１］Ｅ−５−［１−（４−クロロベンジリデン］−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−シクロペンタノール（式ＩＩＩ）の調製
２４重量％の７−［１−（４−クロロフェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−４，４−ジメチル−１−オキサ−スピロ［２．４］ヘプタン（式ＩＩ）トルエン溶液１８１ｇに、ジメチルホルムアミド５０ｍｌを添加した。次いで、温度が２３〜２７℃の範囲で保持されるように、０．００２５モル濃度の塩酸１１０ｍｌを添加した。２相の反応混合物を２０〜２５℃で４時間撹拌した。次いで、水相を廃棄した。トルエン相を一度１４０ｍｌの水で抽出し、次いで、３５℃／６ｍｂａｒで蒸発させた。結晶化のため残渣をｎ−ペンタン１２０ｍｌで処理した。固形物を濾別し、３０ｍｌの新鮮なｎ−ペンタンで洗浄し、濾紙上で窒素ガス気流により乾燥した。すなわち、３２．６ｇのわずかに黄色い固形物を得た。
融点：８４〜８５℃；
TOF-MS: m/e ES+ 333.1287 (M + アセトニトリル + Na); ES- 311.1072 (M +ギ酸)
元素分析: C 67.6%、H 7.1%、O 12.5%、Cl 13.2%
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6):δ/ppm=0,85(s, 3H), 0,98(s, 3H), 1,52-1,61(m, 1H), 1,66-1,72(m, 1H), 2,50-2,55(m, 2H), 3,44-3,52(m, 2H), 4,38(s, OH), 4,40-4,45(t, CH2OH), 6,46(s, 1H), 7,35-7,41(m, 4H);
13C-NMR(125MHz, DMSO-d6):δ/ppm=22,07(q), 24,10(q), 26,54(t), 36,09(t), 42,1(s), 65,54(t), 83,28(s), 121,31(d), 128,21(d, 2C), 129,85(d, 2C), 130,32(s), 136,80(s), 150,00(s).
［実施例２ａ］（１ＲＳ，５ＳＲ）−５−（４−クロロベンジル）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−シクロペンタノール（式ＩＩＩａ）及び（１ＲＳ，５ＲＳ）−５−（４−クロロベンジル）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−シクロペンタノール（式Ｉｂ）の合成
トルエン９部及びジメチルホルムアミド１部（重量／重量）を含む溶媒混合物２２ｇに溶解した４ｇのＥ−５−［１−（４−クロロベンジリデン］−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−シクロペンタノール（式ＩＩＩ）、純度９２．４重量％を加圧容器に移した。０．２ｇのＰｄ／Ｃ（５重量％）を添加した。容器を密閉し、混合物を２５℃、水素圧力８０ｂａｒで６時間撹拌した。濾過により触媒から分離後、生成物溶液を８０℃／１ｍｂａｒで蒸発させた。残渣４．５ｇは６１．５重量％の化合物（Ｉａ）及び１４．０重量％の化合物（Ｉｂ）を含んでいて、これは定量ＨＰＬＣ分析により決定した。両異性体の総収率：９１．３％。
物性評価の目的のため、ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーにより単一の異性体を単離した。
（１ＲＳ，５ＳＲ）−５−（４−クロロベンジル）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−シクロペンタノール（式Ｉａ）；融点：１０６℃；
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ/ppm=0,94(s, 3H), 1,08(s, 3H), 1,26-1,48(m, 2H), 1,58-1,81(m, 2H), 1,81-2,08(s, broad, 2 OH), 2,16-2,28(m, 1H), 2,44-2,57(dd, 1H), 2,90-3,0(dd, 1H), 3,59--3,64(d, 1H), 3,66--3,75(d, 1H), 7,08-7,17(d, 2H), 7,20-7,29(d, 2H);
13C-NMR(125MHz, CDCl3):δ/ppm=23,27(q), 25,46(q), 27,32(t), 36,08(t), 38,25(t), 45,68(s), 46,63(d), 65,65(t), 128,26(d, 2C), 130,14(d, 2C), 131,28(s), 140,33(s)
（１ＲＳ，５ＲＳ）−５−（４−クロロベンジル）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−シクロペンタノール（式Ｉｂ）；融点：７９℃；
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ/ppm=0,98(s, 3H), 1,04(s, 3H), 1,21-1,35(m, 1H), 1,39-1,47(m, 1H), 1,60-1,73(m, 2H), 1,79-2,06(s, broad 2 OH), 2,27-2,39(m, 2H), 3,13-3,19 d, 1H), 3,68-3,78(dd, 2H), 7,08-7,29(m, 4H);
13C-NMR(125MHz, CDCl3):δ/ppm= 23,74(q), 24,37(q), 26,97(t), 37,97(t), 38,02(t), 44,33(s), 50,43(d), 62,94(t), 128,26(d, 2C), 130,00(d, 2C), 131,37(s), 140,06(s).
［実施例２ｂ］（１ＲＳ，５ＳＲ）−５−（４−クロロベンジル）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−シクロペンタノール（式Ｉａ）及び（１ＲＳ，５ＲＳ）−５−（４−クロロベンジル）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−シクロペンタノール（式Ｉｂ）の合成
ジメチルホルムアミド２２ｇに溶解した４ｇのＥ−５−［１−（４−クロロベンジリデン］−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−シクロペンタノール（式ＩＩＩ）、純度９９．１重量％を加圧容器に移した。０．２ｇのＰｄ／Ｃ（５重量％）を添加した。容器を密閉し、混合物を２５℃、水素圧力８０ｂａｒで６時間撹拌した。濾過により触媒から分離後、生成物溶液を８０℃／１ｍｂａｒで蒸発させた。残渣４．６ｇは５６．８重量％の化合物（Ｉａ）及び１０．８重量％の化合物（Ｉｂ）を含んでいて、これは定量ＨＰＬＣ分析により決定した。両異性体の総収率：７７．８％。
物性評価の目的のため、ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーにより単一の異性体を単離した。
［実施例２ｃ］（１ＲＳ，５ＳＲ）−５−（４−クロロベンジル）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−シクロペンタノール（式Ｉａ）及び（１ＲＳ，５ＲＳ）−５−（４−クロロベンジル）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−シクロペンタノール（式Ｉｂ）の合成
ジメチルアセトアミド２２ｇに溶解した４ｇのＥ−５−［１−（４−クロロベンジリデン］−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−シクロペンタノール（式ＩＩＩ）、純度９９．１重量％を加圧容器に移した。０．２ｇのＰｄ／Ｃ（５重量％）を添加した。容器を密閉し、混合物を２５℃、水素圧力８０ｂａｒで６時間撹拌した。濾過により触媒から分離後、生成物溶液を８０℃／１ｍｂａｒで蒸発させた。残渣６．６ｇは４０．６重量％の化合物（Ｉａ）及び６．８重量％の化合物（Ｉｂ）を含んでいて、これは定量ＨＰＬＣ分析により決定した。両異性体の総収率：８４．０％。
［実施例２ｄ］（１ＲＳ，５ＳＲ）−５−（４−クロロベンジル）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−シクロペンタノール（式Ｉａ）及び（１ＲＳ，５ＲＳ）−５−（４−クロロベンジル）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−シクロペンタノール（式Ｉｂ）の合成
トルエン４３．６ｇに溶解した２ｇのＥ−５−［１−（４−クロロベンジリデン］−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−シクロペンタノール（式ＶＩＩＩ）、純度９９．０重量％を加圧容器に移した。０．４ｇのＰｄ／Ｃ（５重量％）を添加した。容器を密閉し、混合物を２５℃、水素圧力８０ｂａｒで２１時間撹拌した。濾過により触媒から分離後、生成物溶液をＨＰＬＣにより分析した。溶液は、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）のジオールを２．２：１の比で含んでいた。
［実施例２ｅ］（１ＲＳ，５ＳＲ）−５−（４−クロロベンジル）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−シクロペンタノール（式Ｉａ）及び（１ＲＳ，５ＲＳ）−５−（４−クロロベンジル）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−シクロペンタノール（式Ｉｂ）の合成
テトラヒドロフラン４３．６ｇに溶解した２ｇのＥ−５−［１−（４−クロロベンジリデン］−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−シクロペンタノール（式ＩＩＩ）、純度９９．０重量％を加圧容器に移した。０．４ｇのＰｄ／Ｃ（５重量％）を添加した。容器を密閉し、混合物を２５℃、水素圧力８０ｂａｒで２２時間撹拌した。濾過により触媒から分離後、生成物溶液を８０℃／１ｍｂａｒで蒸発させた。残渣１．７ｇは、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）のジオールを３．８：１の比で含んでいた（ＨＰＬＣ分析）。
［実施例２ｆ］（１ＲＳ，５ＳＲ）−５−（４−クロロベンジル）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−シクロペンタノール（式Ｉａ）及び（１ＲＳ，５ＲＳ）−５−（４−クロロベンジル）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−シクロペンタノール（式Ｉｂ）の合成
イソプロパノール３１．４ｇに溶解した２ｇのＥ−５−［１−（４−クロロベンジリデン］−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−シクロペンタノール（式ＩＩＩ）、純度９９．０重量％を加圧容器に移した。０．１ｇのＰｄ／Ｃ（５重量％）を添加した。容器を密閉し、混合物を２５℃、水素圧力８０ｂａｒで１時間撹拌した。濾過により触媒から濾過後、生成物溶液を８０℃／１ｍｂａｒで蒸発させた。残渣２．１ｇは、ジオール（Ｉａ）及び（Ｉｂ）を２．４：１の比で含んでいた（ＨＰＬＣ分析）。
［実施例３］メタンスルホン酸（１ＲＳ，５ＳＲ）−５−（４−クロロベンジル）−１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−シクロペンチルメチルエステル（式（ＩＶａ）、Ｌ＝メチルスルホニル）及びメタンスルホン酸（１ＲＳ，５ＲＳ）−５−（４−クロロベンジル）−１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−シクロペンチルメチルエステル（式（ＩＶｂ）、Ｌ＝メチルスルホニル）の合成
化合物（Ｉａ）が主で６．８：１の比の式（Ｉａ）と（Ｉｂ）の化合物の混合物６．５ｇ（純度：９５．５重量％）、ジメチルシクロヘキシルアミン３．８ｇを予め加えた２５℃のトルエン２３ｇの溶液に、３．１ｇのメタンスルホン酸クロリドをトルエン溶液（約５０重量％）として添加した。添加後、混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで水３０ｇを添加し、混合物を６０℃に加熱した。相分離後、トルエン相を水３０ｇで再び洗浄した。次いで、トルエンを６０℃／１ｍｂａｒで除去した。７．８ｇの白色固形物を残渣として得た。固形物は、７７．４重量％のメタンスルホン酸（１ＲＳ，５ＳＲ）−５−（４−クロロベンジル）−１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−シクロペンチルメチルエステル（式ＩＶａ、Ｌ＝メチルスルホニル）及び１３．１重量％のメタンスルホン酸（１ＲＳ，５ＲＳ）−５−（４−クロロベンジル）−１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−シクロペンチルメチルエステル（式ＩＶｂ、Ｌ＝メチルスルホニル）を含んでいた。
物性評価の目的のため、ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーにより単一の異性体を単離した。
メタンスルホン酸（１ＲＳ，５ＳＲ）−５−（４−クロロベンジル）−１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−シクロペンチルメチルエステル（式ＩＶａ、Ｌ＝メチルスルホニル）：
1H-NMR(400MHz, d6-DMSO):δ/ppm=0,95(s, 3H), 1,03(s, 3H), 2,79-2,84(dd, 1H), 3,20(s,3H);
13C-NMR(125MHz, d6-DMSO):δ/ppm=23,24(q), 25,30(q), 26,62(t), 35,33(t), 36,39(q), 37,86(t), 45,29(d), 45,84(s), 73,25(t), 80,55(s), 127,95(d, 2C), 130,08(s), 130,49(d, 2C), 140,62(s);
メタンスルホン酸（１ＲＳ，５ＲＳ）−５−（４−クロロベンジル）−１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−シクロペンチルメチルエステル（式ＩＶｂ、Ｌ＝メチルスルホニル）：
1H-NMR(400MHz, d6-DMSO):δ/ppm=0,97(s, 3H), 0,99(s, 3H), 2,97-3,03(dd, 1H), 3,24(s,3H);
13C-NMR(125MHz, d6-DMSO):δ/ppm=23,26(q), 25,32(q), 25,94(t), 36,03(t), 36,45(q), 37,02(t), 44,10(s), 49,48(d), 70,97(t), 80,30(s), 128,03(d, 2C), 130,16(s), 130,29(d, 2C), 140,48(s).
［実施例４］（３ＲＳ，７ＳＲ）−７−（４−クロロベンジル）−４，４−ジメチル−１−オキサ−スピロ［２．４］ヘプタン（式ＶＩａ）及び（３ＲＳ，７ＲＳ）−７−（４−クロロベンジル）−４，４−ジメチル−１−オキサ−スピロ［２．４］ヘプタン（式ＶＩｂ）の合成
化合物（Ｉａ）が主である、５．６：１の比の式（Ｉａ）と（Ｉｂ）の化合物の混合物１２．５ｇ（純度：９５．５重量％）、ジメチルシクロヘキシルアミン６．９ｇを予め加えた４０〜４５℃のトルエン２１ｇの溶液に、５．７ｇのメタンスルホン酸クロリドをトルエン溶液（約５０重量％）として添加した。添加後、混合物を５０℃で３０分間保持した。次いで、反応温度を４５℃より高く保つようにして、１５重量％の水酸化ナトリウム水溶液３５．５ｇを添加した。添加後、混合物を５０℃で３時間保持した。相分離後、有機相をｐＨ２〜３の塩酸で抽出した。酸による抽出の後、水相が中性を保つまで有機相を水で洗浄した。次いで、有機相を５０℃／１ｍｂａｒで蒸発させた。得られた残渣には、純度９２．２重量％で、５，９の比の（３ＲＳ，７ＳＲ）−７−（４−クロロベンジル）−４，４−ジメチル−１−オキサ−スピロ［２．４］ヘプタン（式ＶＩａ）と（３ＲＳ，７ＲＳ）−７−（４−クロロベンジル）−４，４−ジメチル−１−オキサ−スピロ［２．４］ヘプタン（式ＶＩｂ）の油性の混合物が含まれていた。すなわち、総収率９３．４％が得られた。
物性評価の目的のため、ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーにより単一の異性体を単離した。
（３ＲＳ，７ＳＲ）−７−（４−クロロベンジル）−４，４−ジメチル−１−オキサ−スピロ［２．４］ヘプタン（式ＶＩａ）：
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ/ppm=0,86(s, 3H), 0,97(s, 3H), 1,42-1,52(m, 2H), 1,60-1,70(m, 1H), 1,70-1,79(m, 1H), 2,31-2,40(m, 1H), 2,44-2,54(m, 2H), 2,56-2,58(d, 1H), 2,67-2,69(d, 1H), 7,08-7,11(d, 2H), 7,20-7,23(d, 2H);
13C-NMR(125MHz, CDCl3):δ/ppm=22,92(q), 27,16(q), 28,41(t), 35,04(t), 38,54(t), 39,63(s), 42,24(d), 47,26(t), 70,29(s), 128,30(d, 2C), 130,16(d, 2C), 131,44(s), 139,75(s);
（３ＲＳ，７ＲＳ）−７−（４−クロロベンジル）−４，４−ジメチル−１−オキサ−スピロ［２．４］ヘプタン（式ＶＩｂ）：
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ/ppm=0,89(s, 3H), 0,95(s, 3H), 1,32-1,77(m, 4H), 2,29-2,39(m, 1H), 2,67(d, 1H), 2,70-2,78(m, 1H), 2,88(d, 1H), 7,10(d, 2H), 7,24(d, 2H);
13C-NMR(125MHz, CDCl3):δ/ppm=23,87(q), 26,16(q), 27,56(t), 38,20(t), 38,79(t), 38,97(s), 44,40(d), 47,67(t), 71,49(s), 128,32(d, 2C), 130,12(d, 2C), 131,58(s), 139,02(s).
［実施例５］メトコナゾール，（１ＲＳ，５ＲＳ，１ＲＳ，５ＳＲ）−５−（４−クロロベンジル）−２，２−ジメチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１イルメチル）シクロペンタノール（式Ｘａ及びＸｂ）の合成
純度９３．９重量％で比が５．９の（３ＲＳ，７ＳＲ）−７−（４−クロロベンジル）−４，４−ジメチル−１−オキサ−スピロ［２．４］ヘプタン（式ＶＩａ）と（３ＲＳ，７ＲＳ）−７−（４−クロロベンジル）−４，４−ジメチル−１−オキサ−スピロ［２．４］ヘプタン（式ＶＩｂ）の混合物を、１，２，４−トリアゾールのナトリウム塩４．３ｇを予め加えた９０℃のジメチルホルムアミドに添加した。添加後、混合物を９０℃で６時間撹拌した。次いで、ジメチルホルムアミドの大部分を８５℃／１ｍｂａｒで除去した。残渣を、８５℃の水２７ｇやトルエン５５ｇに溶解した。相分離後、トルエン相を８５℃の水２４ｇで再び抽出した。相分離後、トルエンを８５℃／１ｍｂａｒで除去した。
残渣を、メチルシクロヘキサン８５ｇに７５℃で溶解した。２５℃に一晩冷却後、沈殿生成物の懸濁液をさらに５℃に冷却し、濾過し、１０ｇの冷たいメチルシクロヘキサンで２度洗浄した。固形生成物を５０℃／８ｍｂａｒで１２時間乾燥した。したがって、純度９７．７％のメトコナゾール９．９ｇを、式ＸａとＸｂの異性体の比が７．１：１である混合物として得た。これは、総収率７７％に相当した。

Claims (8)

  1. 式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）のジオールを調製するための方法であって、
    Figure 2014500850
     ａ）オキシラン（ＩＩ）
    Figure 2014500850
     と水との反応と、
    ｂ）金属触媒の存在下での、水素による、得られた５−［１−（４−クロロフェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−シクロペンタノール（ＩＩＩ）
    Figure 2014500850
     の水素化と、
    を含む前記方法。
  2. 反応ａ）が、−１０〜４０℃の温度で行われる、請求項１に記載の方法。
  3. 水素化ｂ）が、−１０〜４０℃の温度で行われる、請求項１に記載の方法。
  4. 反応が、溶媒又は溶媒混合物中で行われる、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
  5. ジオール（Ｉａ）がジオール（Ｉｂ）に比べ過剰に得られるように、触媒、温度及び溶媒又は溶媒混合物が選択される、請求項４に記載の方法。
  6. 水素化が、ジ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）ホルムアミド、ジ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）アセトアミドの存在下で、又は、Ｎ−メチル−２−ピロリドン中で行われ、パラジウムが触媒として使用される、請求項４に記載の方法。
  7. ジオール（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の、対応する化合物（ＩＶａ）及び（ＩＶｂ）
    Figure 2014500850
     （式中、Ｌは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキルスルホニル、フェニルスルホニル、又はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はニトロで置換されたフェニルスルホニルである）
    への後続の変換と、
    ａ）塩基の存在下での、（ＩＶａ）及び（ＩＶｂ）とトリアゾール（Ｖ）との後続の反応か、
    Figure 2014500850
     （式中、Ｍは、アルカリ金属である）、
    ｂ）塩基の存在下での、（ＩＶａ）及び（ＩＶｂ）のエポキシド（ＶＩａ）及び（ＶＩｂ）への変換、及び
    Figure 2014500850
     （ＶＩａ）及び（ＶＩｂ）とトリアゾール（Ｖ）との後続の反応
    のいずれかと、
    をさらに含む、請求項１〜６に記載の方法。
  8. 式（ＩＩＩ）で表される５−［１−（４−クロロフェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−シクロペンタノール。
    Figure 2014500850
JP2013530708A 2010-10-01 2011-09-28 ５−［１−（４−クロロフェニル）−メチレン］−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−シクロペンタノールを調製するための方法 Withdrawn JP2014500850A (ja)

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