MX2013003584A - Proceso para preparar 5-[1-(4-clorofenil)-metilen]-1-hidroximetil- 2, 2-dimetil-ciclopentanol. - Google Patents

Proceso para preparar 5-[1-(4-clorofenil)-metilen]-1-hidroximetil- 2, 2-dimetil-ciclopentanol.

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Abstract

Un proceso para preparar dioles (la) y (Ib) (Ver Formulas) haciendo reaccionar un oxirano (II) (Ver Formula) con agua e hidrogenar el 5-[1-(4-clorofenil)-met-(E)-iliden]-1-hidroximetil-2 , 2-dimetil-ciclopentanol (III) resultante con hidrógeno en presencia de un catalizador a base de metal. Los compuestos (la), (Ib) y (III) son intermediarios para la síntesis de Metconazol.

Description

PROCESO PARA PREPARAR 5- [1- (4-CLOROFENIL) -METILEN] -1- HIDROXI ETIL-2 , 2-DIMETIL-CICLOPENTANOL Descripción La presente invención se refiere a un proceso preparar dioles de las fórmulas (la) y (Ib) (la) (Ib) De conformidad con el documento EP-A 359 305 , el compuesto (la) se puede obtener haciendo reaccionar ya sea el epóxido correspondiente (VII) o éster (VIII) en donde R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo cicloalquilo, con un agente reductor, preferiblemente un hidruro de metal complejo, a una temperatura de 35 °C a temperatura de reflujo. Sin embargo, estos reactivos tienen el inconveniente de ser peligrosos y costosos. El documento EP-A 359 305 también enseña el uso de los dioles (la) y (Ib) para preparar derivados de ciclopentano activos fungicidas tales como metconazol.
El documento EP-A 474303 describe un método para preparar selectivamente el diol (la) a partir del l-(4-clorobencil ) - , -dimetil-ciclohex-l-en-3-on (IX) obtenible Sin embargo, este proceso requiere, además de hidruros de metal complejos, el uso de hidrógeno peróxido de hidrógeno, que requiere desafiar medios de seguridad en una planta técnica.
Por lo tanto, un objeto de la presente invención es proveer un proceso factible comercial para preparar los dioles de la fórmula (I) a partir de materiales de partida fácilmente disponibles, siendo (la) obtenido en un exceso relativo al diol (Ib) .
Se ha encontrado que los dioles (la) y (Ib) se pueden preparar de una manera factible comercial por a) la reacción de un oxirano (II) con agua y b) hidrogenación del 5- [ 1- ( 4-clorofenil) -met- (E) -iliden] -l-hidroximetil-2 , 2-dimetil-ciclopentanol (III) resultante con hidrógeno en presencia de un catalizador de metal .
La reacción del compuesto (II) con agua normalmente se lleva a cabo a una temperatura de (-10) a 40°C, preferiblemente a 5 a 35°C.
El agua se usa en por lo menos una cantidad estequiométrica o en una cantidad superestequiométrica siendo el agua una parte de la mezcla de solventes usada.
Por consiguiente, es oportuno efectuar la adición de agua en un solvente, que preferiblemente sea miscible con agua. Adecuados a este respecto son alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol , n-butanol, isobutanol y ter-butanol, cetonas tales como acetona y metiletilcetona, éter tal como tetrahidrofurano, dioxano y dimetoxietano, amidas tales como dimetilformamida y dimetilacetamida, asi como N-metilpirrolidona, acetonitrilo, piridina o sulfóxido de dimetilo.
También es posible usar un co-solvente con una solubilidad pobre para agua, para facilitar el tratamiento del 5- [1- (4-clorofenil) -met- (E) -iliden] -l-hidroximetil-2 , 2-dimetil-ciclopentanol (III) resultante. Dicho cosolvente puede ser el solvente en el cual el compuesto (II) fue sintetizado. En el último caso, el solvente miscible con agua se añade como una mezcla con agua al compuesto (II) sin aislarlo de la solución, conduciendo a una mezcla de reacción de 2-fases.
Para acelerar el tiempo de reacción, fue ventajoso añadir cantidades traza de un ácido. Los ácidos adecuados son ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico, ácido bórico, ácidos sulfónicos tales como ácido metan-, dodecil-, bencen-, dodecilbencen- o p-toluen-sulfónico, ácidos carboxílicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido benzoico opcionalmente sustituido · por un átomo de cloro, flúor o bromo o un grupo nitro, ácido tricloroacético o ácido trifluoroacético, o sales de estos ácidos con aminas tales como amoniaco, trietilamina, dimetilamina, dietilamina, dimetilciclohexilamina , diisopropiletilamina y tri-n-butilamina, sales de tetraalquilamonio de ácido tales como sulfato ácido de tetrabutilamonio, y sistemas reguladores de pH ácidos que contienen sales de metal alcalino de ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fórmico, ácido acético y los respectivos ácidos.
La hidrogenación del 5- [ 1- ( 4-clorofenil ) -met- (E) -iliden] -l-hidroximetil-2 , 2-dimetil-ciclopentanol (III) 'normalmente se efectúa en una atmósfera de hidrógeno a una temperatura de (-10) a 40°C, preferiblemente a 0 a 30°C.
La presión de hidrógeno se puede variar en un amplio intervalo, adecuadamente entre 1 y 100 bar, preferiblemente dentro de un intervalo de 5 a 80 bar.
Generalmente, presiones por arriba de 1 bar pueden influir positivamente en la absorción de hidrógeno.
Los catalizadores de metal adecuados son iridio, rodio, rutenio, paladio, platino y níquel ya sea en forma heterogénea con superficie específica grande o sobre un material de soporte tal como carbón, óxido de aluminio o gel de sílice. Sin embargo, también es posible usar sales de los metales anteriores, opcionalmente modificados con ligandos complejos tales como alquil- o aril-fosfinas para hacerse solubles en la mezcla de reacción.
Por lo general, la hidrogenación se efectúa en alcohol tal como metanol, etanol e isopropanol, un éter tal como éter dietílico, éter metil ter-butílico, tetrahidrofurano, 2-metil-tetrahidrofurano, 3-metil-tetrahidrofurano, dioxano y dimetoxietano, un hidrocarburo alifático tal como hexano, heptano y ciclohexano, una cetona tal como acetona, ciclohexanona y metiletilcetona, un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno y los xilenos, un éster carboxílico tal como éster etílico de ácido acético o acetato de butilo, un solvente aprótico dipolar tal como di (alquilo de C1-C4) formamidas (especialmente dimetilformamida) , di (alquilo de C1-C4) acetamidas (especialmente dimetilacetamida) y N-metil-2-pirrolidona .
De conformidad con esta invención, la combinación particular de catalizador y solvente o mezcla de solvente es crítica en la formación de (la) y/o (Ib) .
Los dioles (la) y (Ib) son intermedios valiosos para la fabricación de metconazol [CAS No. 125115-23-6; nombre de la IUPAC: (1RS, 5RS, 1RS, 5SR) -5- (4-clorobencil) -2, 2-dimetil-l- (1H-1, 2, 4 -triazol-lilmetil ) ciclopentanol] , que consiste de una mezcla diastereomérica de isómero (Xa) en por lo menos 80% molar e isómero (Xb) en hasta 20% molar (véase reporte de revisión de EC para la sustancia activa metconazol Sanco/10027/2006, Apéndice 1, p.l): Por consiguiente, en el caso de que se pretenda que de los dioles (la) y (Ib) sean procesados adicionalmente a metconazol, es deseable escoger el catalizador y solvente o mezcla de solventes de tal manera que la mezcla obtenida de (la) y (Ib) contenga por lo menos 80% molar de (la) en relación con (Ib) . Por ejemplo, el procesamiento de la hidrogenación con un catalizador de paladio en dimetilformamida, dimetilacetamida o N-metil-2-pirrolidona ha probado ser adecuada.
Los dioles (la) y (Ib) pueden ser convertidos de conformidad con los documentos EP-A 359305 y EP-A 357404 a los compuestos correspondientes (IVa) y (IVb) (IVa) (IVb) en las cuales L es un grupo alquilsulfonilo o arilsulfonilo opcionalmente sustituido, preferiblemente (halógeno) -Ci-C6-alquilsulfonilo tal como metilsulfonilo o trifluorometilsufonilo y no sustituido o con halógeno, alquilo de C1-C4 o fenilsulfonilo nitro-sustituido tal como 4-metilfenilsulfonilo, 4-clorofenilsulfonilo p nitrofenilsulfonilo .
La reacción subsiguiente de (IVa) y (IVb) con un triazol (V) en la cual M es un metal alcalino, preferiblemente sodio c potasio, en presencia de una base, o conversión de (IVa) y (IVb) en presencia de una base en los epóxidos (Vía) y (VI b) (Vía) (Vlb) y reacción subsiguiente de (Vía) y (Vlb) con un triazol (V) conduce a metconazol.
Generalmente, se usa una cantidad aproximadamente estequiométrica de una base, con base en (IVa) y (IVb). Sin embargo, la base también se puede usar en una cantidad superestequiométrica . En general, la base se usa en una cantidad de 0.5 a 10 moles y especialmente en una cantidad de 0.9 a 5 moles por mol (IVa) /(IVb). Se da preferencia a trabajar con una cantidad de 1 a 3 moles por mol (IVa) /(IVb).
Las bases* adecuadas son bases orgánicas e inorgánicas .
Las bases inorgánicas adecuadas son, por ejemplo, hidróxidos de metal alcalino y metal alcalinotérreo, tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de calcio, óxidos de metal alcalino y alcalinotérreo, tales como óxido de litio,, óxido de sodio, óxido de calcio y óxido de magnesio, hidruros de metal alcalino y' metal alcalinotérreo, tales como hidruro de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio e hidruro de calcio, carbonatos de metal alcalino y metal alcalinotérreo tales como carbonato de litio, carbonato de potasio y carbonato de calcio, y también bicarbonatos de metal alcalino, tales como bicarbonato de sodio. Se da preferencia a una solución de NaOH acuosa o una solución de KOH acuosa.
La base orgánica ventajosamente es una base de amina, es decir, una base en donde el sitio de basicidad es un átomo de nitrógeno. Preferiblemente, la base de amina es alquil-, alquenil- o alquinil-amina o una arilamina o una amina aromática heterocíclica . Se da preferencia a trietilamina, dimetilciclohexilamina, diisopropiletilamina y tri-n-butilamina, N-metilpirrolidina, N-metilpiperidina N-metilmorfolina, N, N' -dimetilpiperazina, DABCO (1,4-diazabiciclo [2.2.2] octano) , DBU ( 1 , 8-diazabiciclo [ 5. .0 ] undec-7-eno) , DBN ( 1 , 5-diazabiciclo [ .3.0 ] ???-5-eno) , DBU (1, 8-diazabiciclo [5. .0] undec-7-eno) y DBN ( 1 , 5-diazabiciclo [4.3.0] ??-5-eno) , piridina, 2-picolina, 3-picolina, 4-picolina, 5-etil-2-metilpiridina, 2-etilpiridina, 2,3-lutidina, 2, 4-lutidina, 2 , 5-lutidina, 2 , 6-lutidina, 3,4-lutidina, 3 , 5-lutidina, 2 , 4 , 6-colidina, 2 , 3 , 5-colidina .
Por lo general, la conversión de (IVa)/(IVb) o de los epóxidos (VIa)/(VIb) a metconazol se efectúa en un solvente orgánico aprótico dipolar inerte. Ejemplos de dichos solventes son nitrilos tales como acetonitrilo y propionitrilo, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, sulfóxido de dimetilo y mezclas de los mismos. Se da ¦ preferencia a dimetilformamida y N-metilpirrolidona .
El oxirano de partida (II) se puede obtener a partir de éster dimetilico de ácido adipinico de conformidad con EP-A 751111 por medio de la cetona (XI) y conversión subsiguiente con dimetilsulfoniometilida de conformidad con el documento EP-A 467792. La dimetilsulfoniometilida se obtiene a partir de sales de trimetilsulfonio' en presencia de una base de conformidad con E.J. Corey, . Chaykovsky, JACS 87, 1965, p. 1353ff.
Los ejemplos de preparación que siguen sirven para ilustrar adicionalmente la invención.
Ejemplo 1: Preparación de E-5-[l-(4-clorobenciliden] -l-hidroximetil-2, 2-dimetil-ciclopentanol (fórmula III) 50 mi de dimetilformamida se añadieron a 181 g de una solución al 24% en peso de 7- [ 1- ( 4-cloro-fenil ) -met- (?) -iliden] -4 , 4-dimetil-l-oxa-espiro [2, ] heptano (fórmula II) en tolueno. Después, 110 mi de un ácido clorhídrico 0.0025 molar se añadieron de tal manera que la temperatura permaneció entre el intervalo de 23 a 27 °C. La mezcla de reacción de dos fases se agitó durante 4 hr entre 20 y 25°C. Después, la fase acuosa se desechó. La fase de tolueno se extrajo una vez con 140 mi de agua y después se evaporó a 35°C/6mbar. El residuo se trató con 120 mi de n-pentano para cristalización. El sólido se filtró, se lavó con 30 mi de n-pentano fresco y se secó sobre el filtro en una corriente de N2 gaseoso. Por lo tanto, 32.6 g de sólido ligeramente amarillo se obtuvo. Punto de fusión: 84-85°C; TOF-MS:, m/e ES+ 333, 1287 (M + acetonitrilo + Na) ES-311, 1072 (M + Formiato) Análisis elemental: C 67.6%, H 7.1%, O 12.5%, CI 13.2% 1H-RMN (500 MHz, DMS0-d6) : d/ppm = 0.85 (s, 3H) , 0.98 (s, 3H), 1.52-1.61 (m, 1H) , 1.66-1.72 (m, 1H) , 2.50-2.55 (m, 2H) , 3.44-3.52 (m, 2H) , 4.38 (s, OH), 4.40-4.45 (t,CH2OH), 6.46 (s, 1H) , 7.35-7.41 (m, 4H) ; ' 13C-RMN (125 MHz, DMSO-d6) : d/ppm = 22.07 (q) , 24.10 (q), 26.54 (t), 36.09 (t) , 42.1 (s), 65.54 (t) , 83.28 (s) , 121.31 (d), 128.21 (d, 2C) , 129.85 (d, 2C) , 130.32 (s), 136.80 (s), 150.00 (s).
Ejemplo 2a: Síntesis de (1RS, 5SR) -5- (4-cloro-bencil) -l-hidroximetil-2, 2-dimetil-ciclopentanol (fórmula Illa) y (1RS, 5RS) -5- (4-cloro-bencil) -l-hidroximetil-2 , 2-dimetil-ciclopentanol (fórmula Ib) 4 g de E-5- [ 1- ( 4-clorobenciliden] -1-hidroximetil- 2 , 2-dimetil-ciclopentanol (fórmula III), pureza de 92.4% en peso, disuelto en 22 g de una mezcla de solvente que contenía 9 partes de tolueno y 1 parte de dimetilformamida (p/p) fueron transferidos a recipiente presurizado. 0.2 g de Pd/C (5% en peso) se añadieron. El recipiente se cerró y la mezcla se agitó bajo una presión de hidrógeno de 80 bar durante 6 hr a 25°C. Después de la separación del catalizador por filtración, la solución del producto se evaporó a 80°C/lmbar. El residuo de 4.5 g contenía 61.5% en peso de compuesto (la) y 14.0% en peso de compuesto (Ib), determinado prueba de HPLC cuantitativa.- El rendimiento total para ambos isómeros: 91.3%.
Los isómeros individuales han sido aislados por cromatografía en columna de HPLC para el propósito de caracterización. (1RS, 5SR) -5- (4-cloro-bencil) -l-hidroximetil-2, 2-dimetil-ciclopentanol (fórmula la); punto de fusión: 106°C; XH-RMN (400 MHz, CDCI3) : d/ppm = 0.94 (s, 3H) , 1.08 (s, 3H), 1.26-1.48 (m, 2H) , 1.58-1.81 (m, 2H) , 1.81-2.08 (s, ancho, 20H) , 2.16-2.28 (m, 1H) , 2.44-2.57 (dd, 1H) , 2.90-3.0 (dd, 1H) , 3.59-3.64 (d, 1H) , 3.66-3.75 (d, 1H) , 7.08-7.17 (d, 2H) , 7.20-7.29 (d, 2H) ; 13C-RMN (125 MHz , CDC13) : d/ppm = 23.27 (q) , 25.46 (q), 27.32 (t), 36.08 (t) , 38.25 (t) , 45.68 (s) , 46.63 (d) , 65.65 (t), 128.26 (d, 2C) , 130.14 (d, 2C) , 131.28 (s) , 140.33 (s) (1RS, 5RS) -5- (4-cloro-bencil) -1-hidroximetil-2 , 2-dimetil-ciclopentanol (formula Ib); punto de fusión: 79°C; 1H-RMN (400 MHz , CDCI3) : d/ppm = 0.98 (s, 3H) , 1.04 (s, 3H), 1.21-1.35 (m, 1H) , 1.39-1.47 (m, 1H) , 1.60-1.73 (m, 2H) , 1.79-2.06 (s, amplio 2 OH), 2.27-2.39 (m, 2H) , 3.13-3.19 d, 1H), 3.68-3.78 (dd, 2H) , 7.08-7.29 (m, 4H) ; 13C-RMN (125 MHz, CDCI3) : d/ppm = 23.74 (q) , 24.37 (q), 26.97 (t), 37.97 (t) , 38.02 (t), ,44.33 (s), 50.43 (d) , 62.94 (t), 128.26 (d, 2C) , 130.00 (d, 2C) , 131.37 (s), 140.06 (s).
Ejemplo 2b: Síntesis de ( 1RS, 5SR) -5- ( 4-cloro-bencil ) -l-hidroximetil-2 , 2-dimetil-ciclopentanol (fórmula la) y (1RS, 5RS) -5- (4-cloro-bencil) -l-hidroximetil-2, 2-dimetil-ciclopentanol (fórmula Ib) 4 g de E-5- [1- (4-clorobenciliden] -1-hidroximetil-2, 2-dimetil-ciclopentanol (fórmula III), pureza 99.1% en peso, disuelto en 22 g de dimetilformamida, fueron transferidos a un recipiente de presión. 0.2 g de Pd/C (5% en peso) se añadió. El recipiente se cerró y la mezcla se agitó bajo una presión de hidrógeno de 80 bar durante 6 horas a 25°C. Después de la separación del catalizador por filtración, la solución de producto se evaporó a 80°C/lmbar. El residuo de 4.6 g contenia 56.8% en peso de compuesto (la) y 10.8% en peso de compuesto (Ib), determinado por prueba de HPLC cuantitativa. Rendimiento total para ambos isómeros: 77.8%.
Los isómeros individuales han sido aislados por -cromatografía en columna de HPLC para el propósito de caracterización .
Ejemplo 2c: Síntesis de (1RS, 5SR) -5- (4-cloro-bencil) -l-hidroximetil-2, 2-dimetil-ciclopentanol (fórmula la) y (1RS, 5RS) -5- (4-cloro-bencil) -l-hidroximetil-2, 2-dimetil- ciclopentanol (fórmula Ib) 4 g de E-5- [ 1- (4-clorobenciliden] -1-hidroxímetil- 2 , 2-dimetil-ciclopentanol (fórmula III), pureza 99.1% en peso, disuelto en 22 g de dimetilacetamida, fueron transferidos al recipiente presurizado. 0.2 g de Pd/C (5% en peso) se añadieron. El recipiente se cerró y la mezcla se agitó bajo 80 bar de presión de hidrógeno durante 6 horas a 25°C. Después de la separación del catalizador por filtración la solución del producto se evaporó a 80°C/lmbar. El residuo de 6.6 g contenía 40.6% en peso de compuesto (la) y 6.8% en peso de compuesto (Ib), determinado por prueba de HPLC cuantitativa. El rendimiento total para ambos isómeros: 84.0%.
Ejemplo 2d: Síntesis de ( 1RS , 5SR) -5- ( 4-cloro-bencil ) -l-hidroximetil-2 , 2-dimetil-ciclopentanol (fórmula la) y (1RS, 5RS) -5- ( 4-cloro-bencil) -l-hidroximetil-2, 2-dimetil-ciclopentanol (fórmula Ib) 2 g de E-5- [1- (4-clorobenciliden] -1-hidroximetil-2 , 2-dimetil-ciclopentanol (fórmula VIII), pureza 99.0% en peso, disuelto en 43.6 g 'de tolueno, fueron transferidos a un recipiente presurizado. 0.4 g de Pd/C (5% en peso) se añadieron. El recipiente se cerró y la mezcla se agitó bajo presión de hidrógeno de 80 bar durante 21 horas a 25°C. Después de la separación del catalizador por filtración la solución de producto fue analizada por HPLC. La solución contenía los dioles de las fórmulas (la) y (Ib) en una relación de 2,2:1.
Ejemplo 2e: Síntesis. de ( 1RS , 5SR) -5- ( 4-cloro-bencil ) -l-hidroximetil-2 , 2-dimetil-ciclopentanol (fórmula la) y (1RS, 5RS) -5- (4-cloro-bencil) -l-hidroximetil-2, 2-dimetil-ciclopentanol (fórmula Ib) 2 g de E-5- [1- (4-clorobenciliden] -1-hidroximetil-2 , 2-dimetil-ciclopentanol (fórmula III), pureza 99.0% en peso, disuelto en 43.6 g de tetrahidrofurano, fueron transferidos a un recipiente presurizado. Se añadieron 0.4 g de Pd/C (5% en peso) . El recipiente se cerró y la mezcla se agitó bajo una presión de hidrógeno de 80 bar durante 22 horas a 25°C. Después de la separación del catalizador por filtración, la solución de producto fue evaporada a 80°C/lmbar. El residuo de 1.7 g contenia los dioles de la fórmula (la) y (Ib) en una relación de 3.8:1 (prueba de HPLC) .
Ejemplo 2f: Síntesis de ( 1RS, 5SR) -5- ( -cloro-bencil ) -l-hidroximetil-2 , 2-dimetil-ciclopentanol (fórmula la) y (1RS, 5RS) -5- (4-cloro-bencil) -l-hidroximetil-2 , 2-dimetil-ciclopentanol (fórmula Ib) 2 g de E-5- [1- (4-clorobenciliden] -1-hidroximetil- 2 , 2-dimetil-ciclopentanol (fórmula III), pureza 99.0% en peso, disuelto en 31.4 g de isopropanol, fueron transferidos a un recipiente presurizado, 0.1 g de Pd/C (5% en peso) se añadieron. El recipiente se cerró y la mezcla se agitó bajo presión de hidrógeno de 80 bar durante 1 hora a 25°C. Después de la separación del catalizador por filtración, la solución del- producto se evaporó a 80°C/lmbar El residuo de 2.1 g contenía los dioles (la) y (Ib) en una relación de 2.4:1 (prueba de HPLC) .
Ejemplo 3: Síntesis de éster (1RS, 5SR) -5- (4-clorobencil ) -l-hidroxi-2, 2-dimetil-ciclopentilmetílico de ácido metansulfónico (fórmula (IVa) , L = Metilsulfonilo) y éster (1RS, 5RS) -5- (4-clorobencil) -l-hidroxi-2, 2-dimetil-ciclopentilmetílico de ácido metansulfónico (fórmula (IVb), L = Metilsulfonilo) 3.1 g de cloruro de ácido metansulfónico se dosificaron como una solución en tolueno (aprox. 50% en peso) a una solución precargada de 6.5 g de una mezcla de compuestos de las .fórmulas (la) y (Ib) con una relación de 6.8:1' en favor del compuesto (la) (pureza: 95.5% en peso), 3.8 g de dimetilciclohexilamina en 23 g de tolueno a 25°C. Después de la dosis, la mezcla se agitó a 25°C durante 1 hr. Después 30 g de agua se añadieron y la mezcla se calentó a 60°C. Después de separación de fases, la fase de tolueno se lavó nuevamente con 30 g de agua. Después, el tolueno se separó a 60°C/lmbar. 7.8 g de un sólido blanco se obtuvo como residuo. El sólido contenía 77.4% en peso de éster (1RS,5SR)-5- (4-clorobencil) -l-hidroxi-2, 2-dimetil-ciclopentilmetílico de ácido metansulfónico (fórmula IVa, L = Metilsulfonilo) y 13.1% en peso de éster .(1RS, 5RS) -5- (4-clorobencil) -1-hidroxi-2 , 2-dimetil-ciclopentilmetílico de ácido metansulfónico (fórmula IVb, L = Metilsulfonilo) . Los isómeros individuales han sido aislados por cromatografía en columna de HPLC para el propósito de caracterización.
Ester (1RS, 5SR) -5- (4-clorobencil) -l-hidroxi-2 , 2-dimetil-ciclopentilmetílico de ácido metansulfónico (fórmula IVa, L = Metilsulfonilo) : 1H-R N (400 MHz, d6-D SO) : d/ppm = 0.95 (s, 3H) , 1.03 (s, 3H), 2.79-2.84 (dd, 1H) , 3.20 (s,3H); 13C-RMN (125 MHz, d5-DMSO) : d/ppm = 23.24 (q) , 25.30 (q), 26.62 (t), 35.33 (t), 36.39 (q) , 37.86 (t), 45.29 (d) , 45.84 (s), 73.25 (t), 80.55 (s), 127.95 (d, 2C) , 130.08 (s), 130.49 (d, 2C) , 140.62 (s) ; Ester ( 1RS , 5RS ) -5- ( 4-clorobencil ) -l-hidroxi-2 , 2-dimetil-ciclopentilmetí'lico de ácido metansulfónico (fórmula IVb, L = Metilsulfonilo) : 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO) : d/ppm = 0.97 (s, 3H) , 0.99 (s, 3H), 2.97-3.03 (dd, 1H) , 3.24 (s,3H); 13C-RMN (125 MHz, d6-DMSO) : d/ppm = 23.26 (q) , 25.32 (q), 25.94 (t), 36.03 (t) , 36.45 (q) , 37.02 (t) , 44.10 (s), 49.48 (d) , 70.97 (t) , 80.30 (s) , 128.03 (d, 2C) , 130.16 (s) , 130.29(d, 2C) , 140.48 (s) .
Ejemplo 4: Síntesis de (3RS, 7SR) -7- (4-clorobencil) - 4 , 4-dimetil-l-oxa-espiro [2, 4 ] heptano (formula Vía) y (3RS, 7RS) -7- (4-clorobencil) -4, -dimetil-l-oxa-espiro [2 , 4 ] heptano (fórmula VIb) 5.7 g de cloruro de ácido metansulfónico se dosificaron como una solución en tolueno (aproximadamente 50% en peso) a una solución precargada de 12.5 g de una mezcla de compuestos de las fórmulas (la) y (Ib) con una relación de 5.6:1 en favor del compuesto (la) (pureza: 95.5% en peso), 6.9 g de dimetilciclohexilamina en 21 g de tolueno a 40-45°C. Después de la dosificación, la mezcla se mantuvo a 50°C durante 30 min. Después, 35.5 g de una solución al 15% en peso de hidróxido de sodio en agua se añadió de una manera que la temperatura de reacción ' se mantuviera más alta que 45°C. Después de la dosificación la mezcla se mantuvo a 50°C durante 3 hr. Después de la separación de fases, la fase orgánica se extrajo con ácido clorhídrico a pH 2-3. Después de la extracción con ácido la fase orgánica se lavó con agua hasta que la fase de agua permaneció neutra. Después, la fase orgánica fue evaporada a 50°C/lmbar. El residuo obtenido contenía una mezcla oleosa de (3RS, 7SR) -7- (4-clorobencil) - , 4-dimetil-l-oxa-espiro [ 2 , 4 ] heptano (fórmula Vía) y (3RS, 7RS) -7- (4-clorobencil) -4, 4 -dimétil-l-oxa-espiro [2, 4] heptano (fórmula VIb) , en una relación de 5.9 con una pureza de 92.2% en peso. Por lo tanto un rendimiento total de 93.4% se obtuvo. Los isómeros individuales se han aislado por cromatografía en columna de HPLC para propósito de caracterización . (3RS, 7SR) -7- (4-clorobencil) -4, 4 -dimetil-l-oxa-espiro [2, 4] heptano (fórmula Vía) XH-RMN (400 MHz , CDC13) : d/ppm = 0.86 (s, 3H) , 0.97 (s, 3H), 1.42-1.52 (m, 2H) , 1.60-1.70 (m, ' 1H) , 1.70r1.79 (m, 1H) , 2.31-2.40 (m, 1H) , 2.44-2.54 (m, 2H) , 2.56-2.58 (d, 1H) , 2.67-2.69 (d, 1H) , 7.08-7.11 (d, 2H) , 7.20-7.23 (d, 2H) ; 13C-RMN (125 MHz, CDC13) : d/ppm = 22.92 (q) , 27.16 (q), 28.41 (t), 35.04 (t) , 38.54 (t) , 39.63 (s) , 42.24 (d) , 47.26 (t), 70.29 (s), 128.30 (d, 2C) , 130.16 (d, 2C) , 131.44 (s), 139.75 (s); ( 3RS , 7RS) -7- (4-clorobencil) -4, 4-dimetil-l-ox'a-espiro [2.4 ] heptano (fórmula VIb) : 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : d/ppm = 0.89 (s, 3H) , 0.95 (s, 3H), 1.32-1.77 (m, 4H) , 2.29-2.39 (m, 1H) , 2.67 (d, 1H) , 2.70-2.78 (m, 1H) , 2.88 (d, 1H) , 7.10 (d, 2H) , 7.24 (d, 2H) ; 13C-RMN (125 MHz, CDC13) : d/ppm = 23.87 (q) , 26.16 (q), 27.56 (t), 38.20 (t), 38.79 (t) , 38.97 (s), 44.40 (d) , 47.67 (t), 71.49 (s) , 128.32 (d, 2C) , 130.12 (d, 2C) , 131.58 (s) , 139.02 (s) .
Ejemplo 5: Síntesis de metconazol, (1RS,5RS, 1RS, 5SR) -5- (4-clorobencil) -2, 2-dimetil-l- (1H-1, 2, 4-triazol-lilmetil ) ciclopentanol (fórmulas Xa y Xb) Una mezcla de ( 3RS, 7SR) -7- ( 4-clorobencil ) -4 , -dimetil-l-oxa-espiro [2, 4 ] heptano (fórmula Vía) y (3RS,7RS)-7-(4-clorobencil) -4, 4-dimetil-l-oxa-espiro [2, 4] heptano (fórmula VIb) en una relación de 5.9:1, con una pureza de 93.9% en peso fue dosificada para precargar 4.3 g de sal de sodio de 1, 2, 4-triazol en dimetilformamida a 90°C. Después de la dosificación, la mezcla se agitó a 90°C durante 6 hr. La mayor parte de la dimetilformamida fue separada a 85°C/lmbar. El residuo se disolvió entre 27 g de agua y 55 g de tolueno a 85°C. Después de la separación de fases, la fase de tolueno se extrajo nuevamente con 24 g de agua a 85°C. Después de la separación de fases el tolueno fue separado a 85°C/lmbar.
El residuo se disolvió en 85 g de metilciclohexano a 75°C. Después de enfriarse hasta 25°C durante la noche la suspensión del producto precipitado se enfrió nuevamente a 5°C, se filtró y se lavó dos veces con 10 g de metilciclohexano frió. El producto sólido se secó a 50°C/8mbar durante 12 hr. Por lo tanto 9.9 g de metconazol con una pureza del 97.7% como una mezcla de isómeros de las fórmulas Xa y Xb con una relación de 7.1:1 se obtuvo, correspondiendo a un rendimiento total de 77%.

Claims (8)

REIVINDICACIONES
1. Un proceso para preparar dioles de las fórmulas (la) y (Ib) que comprende a) la reacción de un oxirano (II) con agua y b) hidrogenación del 5-[l-(4-clorofenil) -met- (E) -iliden] -l-hidroximetil-2, 2-dimetil-ciclopentanol (III) resultante con hidrógeno en presencia de un catalizador de metal. '
2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la reacción a) se lleva a cabo a una temperatura de (-10) a 40°C.
3. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la hidrogenación b) se lleva a cabo a una temperatura de (-10) a 40°C.
4. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, en donde la reacción se lleva a cabo en un solvente o una mezcla de solventes.
5. El proceso de conformidad con la reivindicación 4, en donde el catalizador, temperatura y solvente o mezcla de solvente se selecciona de tal manera que el diol (la) se obtiene en un exceso relativo al diol (Ib) .
6. El proceso de conformidad con la reivindicación 4, en donde la hidrogenación se lleva a cabo en presencia de una di (alquilo de Ci~C4) formamida, di (alquilo de Ci~ Cj) acetamida o N-metil-2-pirrolidona y se usa paladio como catalizador .
7. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6, que comprende además la conversión subsiguiente de dioles (la) y (Ib) a los compuestos correspondientes (IVa) y (IVb) (IVa) (IVb) en las cuales L es alquilsulfonilo de C1-C6, halógenoalquilsulfonilo de Ci-C6, fenilsulfonilo o con halógeno, alquilo de C1-C4 o fenilsulfonilo sustituido, y ya sea a) reacción subsiguiente de (IVa) y (IVb) con un triazol (V) en la cual M es un metal alcalino, en presencia de una base, o b) conversión de (IVa) y (IVb) en presencia de una base en los epóxidos (Vía) y (VIb) (Vía) (VIb) y reacción subsiguiente de (Vía) y (VIb) con un triazol (V) .
8 . 5- [ 1- ( 4-clorofenil) -met- (E) -ilideo] -1-hidroxi-metil-2 , 2-dimetil-ciclopentanol de la fórmula (III) (III)
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