KR102646463B1 - 치환 페닐 케톤의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 치환 페닐 케톤을 제공하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 트리아졸의 제조를 위한, 본 발명의 방법에 의해 수득되는 치환 페녹시페닐 케톤의 용도에 관한 것이다.

Description

치환 페닐 케톤의 제조 방법 {PROCESS FOR THE PREPARATION OF SUBSTITUTED PHENYL KETONES}
본 발명은 치환 페닐 케톤을 제공하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 트리아졸의 제조를 위한, 본 발명의 방법에 의해 수득되는 치환 페녹시페닐 케톤의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 방법에 의해 제공되는 치환 페닐 케톤은 살충, 특히 살진균 활성을 갖는 트리아졸 화합물의 합성을 위한 유용한 중간체 화합물이다. WO 2013/007767 은 살진균 치환 1-[4-페녹시-2-(할로겐알킬)페닐]-2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에탄올 화합물에 관한 것이며, 이것은 각각의 페닐 케톤 중간체 화합물을 통해 합성될 수 있다. WO 2014/108286 (EP 13150663.6; PCT/EP2013/077083), WO 2015/091045 (PCT/EP2014/076839) 및 WO 2016/005211 (EP 14176130.4; PCT/EP2015/064550) 에는, 특정한 살진균 활성 트리아졸 화합물의 합성에서의 개선된 방법 단계 및 방법이 기재되어 있다.
상기 문헌으로부터 공지된 방법은, 수율 또는 순도가 충분하지 않고 및/또는 반응 조건 및 온도와 같은 매개 변수가 최적이 아니며, 이들은 원하지 않는 부생성물 및/또는 낮은 수율을 제공하기 때문에, 때때로 치환 페닐 케톤의 효율적인 합성에 적합하지 않다. 상기 치환 페닐 케톤은 유망한 살진균 활성을 갖는 트리아졸 화합물의 합성에 유용한 중간체이기 때문에, 이러한 중간체 및 화합물을 용이하게 이용할 수 있도록 하는 개선된 방법이 지속적으로 요구되고 있다.
본 발명의 목적은 공지의 방법의 단점을 회피하는 살진균 활성 트리아졸 화합물의 제조에 유용한 중간체인 치환 페닐 케톤 (II) 의 개선된 합성 방법을 제공하는 것이다.
특히, 화합물 (III) 으로부터 화합물 (II) 로의 반응 동안에 온도의 저하는, 놀랍게도 원치 않는 부생성물을 급격하게 감소시키며, 동시에, 방법이 산업적으로 유용하도록 반응 시간이 유지된다는 것이 이제 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 하기의 단계를 포함하는, 케톤 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[식 중,
X 는 F 또는 Cl 이고,
R1 은 C1-C6-알킬 또는 C3-C8-시클로알킬이다]
(i) 화학식 (III) 의 화합물
을, R'-Mg-Hal (IV) 또는 Mg, 및 R1C(=O)Cl (V)
(식 중,
R' 는 C1-C4-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬이고,
Hal 은 할로겐이다)
과 반응시키는 단계로서,
여기서 상기 (V) 와의 반응 동안의 온도는 -20 ℃ 내지 10 ℃ 의 범위에서 유지되는 단계.
본 발명에 따른 방법의 단계 (i) 에 있어서, X 가 F 또는 Cl 인 화학식 (III) 의 치환 페닐 화합물이 사용된다.
화학식 (III) 의 2-브로모-5-플루오로/클로로-벤조트리플루오라이드는 그리나드 (Grignard) 시약 R'-Mg-Hal (IV) 또는 마그네슘 (Mg) 과 반응시킨다.
바람직한 구현예에 따르면, 그리나드 시약 R'-Mg-Hal (IV) 이 상기 방법에 사용된다. 그리나드 시약에서의 R' 는 C1-C4-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬이며, 특히 이것은 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, sec-부틸 및 시클로프로필에서 선택된다. 구체적으로, 그리나드 시약에서의 R' 는 이소프로필, tert-부틸, sec-부틸 및 시클로프로필에서 선택된다. 하나의 특정한 구현예에 있어서, R' 는 이소프로필이다. 하나의 또다른 구현예에 있어서, R' 는 sec-부틸이다. Hal 은 할로겐, 특히 Cl 또는 Br 을 나타낸다. 또한, 2 종 이상의 그리나드 시약, 예를 들어 Hal 이 Br 인 시약 (IV) 은 Hal 이 Cl 인 각각의 시약 (동일한 R' 를 가짐) 과 함께, 동일한 반응에 사용될 수 있다. 하나의 구현예에 따르면, 그리나드 시약에서의 Hal 은 Cl 이고, R' 는 이소프로필, tert-부틸, sec-부틸 및 시클로프로필에서 선택된다. 또다른 구현예에 따르면, 그리나드 시약에서의 Hal 은 Br 이고, R' 는 이소프로필, tert-부틸, sec-부틸 및 시클로프로필에서 선택된다. 하나의 바람직한 구현예에 있어서, 본 발명의 방법에서, 그리나드 시약은 (이소프로필)-Mg-Cl 및/또는 (이소프로필)-Mg-Br, 특히 (이소프로필)-Mg-Cl 또는 (이소프로필)-Mg-Br 이다. 또다른 구현예에 있어서, 그리나드 시약은 (이소프로필)-Mg-Cl 및 (이소프로필)-Mg-Br 을 모두 함유한다. 하나의 또다른 바람직한 구현예에 있어서, 본 발명의 방법에서, 그리나드 시약은 (sec-부틸)-Mg-Cl 및/또는 (sec-부틸)-Mg-Br, 특히 (sec-부틸)-Mg-Cl 또는 (sec-부틸)-Mg-Br 이다. 또다른 구현예에 있어서, 그리나드 시약은 (sec-부틸)-Mg-Cl 및 (sec-부틸)-Mg-Br 을 모두 함유한다.
바람직하게는, 그리나드 시약은 화합물 (III) 1 당량에 대해서 1 내지 2 eq, 특히 1.1 내지 1.8 eq, 보다 구체적으로 1.2 내지 1.6 eq 의 양으로 사용된다. 특히, 본 발명에 따르면, 화합물 (III) 1 mole 당 1.3 내지 1.5 eq, 보다 특히 1.2 내지 1.4 eq 의 양이 바람직할 수 있다. 또한, 상기 양은 화합물 (III) 1 mole 당 1 내지 1.3 eq, 보다 특히 1.1 내지 1.2 eq 인 것이 바람직할 수 있다. 또한, 상기 양은 화합물 (III) 1 mole 당 1.15 내지 1.45 eq, 특히 1.15 내지 1.35 eq 인 것이 바람직할 수 있다. 통상적으로, 그리나드 시약은 과량으로, 바람직하게는 약간 과량으로 사용된다.
하나의 또다른 구현예는, Mg 를 사용하여 화합물 (III) 과 함께 그리나드 시약을 형성시킨 후, 화합물 (V) 와 반응시키는 본 발명의 방법에 관한 것이다. Mg 는 화합물 (III) 보다 약간 적은 양으로 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 여기에서, 용매에 관한 동일한 세부 사항이 적용된다.
당업자에게 일반적으로 공지된 바와 같이, 그리나드 시약의 구조는 소위 슈렝크 (Schlenck) 평형에 의해 기술될 수 있다. 그리나드 시약은 상이한 마그네슘 화합물 간에 용매-의존적 평형을 겪는다. 본 발명에 따라서 사용되는 그리나드 시약에 대한 슈렝크 평형은 다음과 같이 개략적으로 예시될 수 있다:
또한, 그리나드 시약과의 반응에 통상적으로 사용되는 용매 분자, 특히 디에틸에테르 또는 THF 와 같은 에테르는 그리나드 시약의 마그네슘에 첨가함으로써 에테레이트를 형성할 수 있다는 것이 공지되어 있다.
본 발명의 반응에 사용되는 용매에 따라, 용매 분자는 Mg-시약에 첨가함으로써 - 에테르를 사용하는 경우 - 각각의 에테레이트를 형성할 수 있다. 그리나드 시약의 구조에 관한 일반적인 정보에 대해서는, 또한 [Milton Orchin, Journal of Chemical Education, Volume 66, Number 7, 1999, pp 586 내지 588] 을 참조한다.
본 발명의 방법의 구현예에 따르면, LiCl 은 단계 (i) 의 반응 혼합물에 첨가한다. 대안에 따르면, 그리나드 시약 (IV) 과 본 발명의 방법의 시약을 접촉시키기 전에, LiCl 과 함께 가져옴으로써, 부가 생성물 R'MgHal·LiCl ((IV)·LiCl) 을 형성시킨다. 이 대안에 따르면, ((IV)·LiCl) 은 이후에 단계 (i) 에서 사용한다. 그리나드 시약과 함께 LiCl 의 사용은 일반적으로 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 [Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 3333] 및 [Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 159] 를 참조한다.
그리나드 시약 (IV) 또는 이들의 LiCl ((IV)·LiCl) 과의 부가 생성물은 상업적으로 입수 가능하거나, 또는 당업자에게 충분히 공지된 방법 ([Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 3333] 참조) 에 따라서 제조할 수 있다.
카르보닐 클로라이드 (산 클로라이드) R1C(=O)Cl (V) 에 있어서, 뿐만 아니라, 이 변수를 갖는 다른 화합물, 예컨대 (II), (IA), (IB) 및 (IC) 에 있어서, R1 은 C1-C6-알킬 또는 C3-C8-시클로알킬이며, 특히 CH3, CH(CH3)2 및 시클로프로필에서 선택된다.
하나의 구현예에 따르면, R1 은 C1-C6-알킬, 보다 구체적으로 C1-C4-알킬이고, 특히 CH3, C2H5, n-C3H7, CH(CH3)2, n-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸에서 선택되며, 보다 특히 CH3, C2H5, CH(CH3)2 및 C(CH3)3 에서 선택되고, 더욱 특히 CH3 또는 CH(CH3)2 에서 선택된다. 하나의 특히 바람직한 구현예에 있어서, R1 은 CH3 이다. 또다른 구현예에 따르면, R1 은 C3-C8-시클로알킬, 특히 C3-C6-시클로알킬, 예컨대 C3H5 (시클로프로필), C4H7 (시클로부틸), 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. 또다른 구현예는, R1 이 C3H5 (시클로프로필) 또는 C4H7 (시클로부틸), 보다 구체적으로 시클로프로필인 화합물에 관한 것이다.
카르보닐 클로라이드 (산 클로라이드) R1C(=O)Cl (V) 는 바람직하게는 화학식 (III) 의 시약과 비교해서 동몰량 또는 과량으로 사용된다. 구체적으로, 카르보닐 클로라이드 (산 클로라이드) 는 화합물 (III) 1 당량에 대해서 1 내지 3 eq, 특히 1.1 내지 2.5 eq, 보다 구체적으로 1.2 내지 2 eq 의 양으로 사용된다. 특히, 본 발명에 따르면, 화합물 (III) 1 mole 당 1.3 내지 1.8 eq, 보다 구체적으로 1.4 내지 1.6 eq 의 양이 바람직할 수 있다. 통상적으로, 카르보닐 클로라이드 (산 클로라이드) 는 과량으로, 바람직하게는 약간 과량으로 사용된다.
그리나드 시약은 당업자에게 통상적인 방식으로 첨가된다. 특히, 이것은 테트라히드로푸란 (THF), 1,4-디옥산, 디에틸에테르 및 2-메틸-테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매 중의 용액으로서 첨가될 수 있다.
본 발명의 방법의 단계 (i) 에 적절한 용매의 예는, 예를 들어 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 메틸-tert-부틸에테르 (MTBE), 톨루엔, 오르토-자일렌, 메타-자일렌, 파라-자일렌 및 이의 혼합물과 같은 비양성자성 유기 용매이다. 전형적으로, 그리나드 시약은 THF, 1,4-디옥산, 디에틸에테르 또는 2-메틸-테트라히드로푸란 (2-Me-THF) 중의, 특히 THF 또는 디에틸에테르 중의 용액으로서, 시약 (III) 및 예를 들어 톨루엔, MTBE, 오르토-자일렌, 메타-자일렌, 파라-자일렌, 메시틸렌 및/또는 디이소프로필에테르, 특히 톨루엔, MTBE 및/또는 오르토-자일렌과 같은 용매를 함유하는 반응 용기 또는 플라스크에 첨가된다.
단계 (i) 에서의 그리나드 시약의 반응 온도는 -20 ℃ 내지 70 ℃ 일 수 있으며, 바람직하게는 최대 50 ℃, 특히 최대 40 ℃, 보다 바람직하게는 최대 35 ℃ 에서 유지된다. 일반적으로, 20 ℃ 내지 45 ℃, 특히 실온 내지 45 ℃, 특히 25 ℃ 내지 40 ℃ 의 반응 온도를 갖는 것이 바람직하다. 또다른 구현예에 있어서, 온도는 20 ℃ 내지 35 ℃, 구체적으로 25 ℃ 내지 30 ℃ 이다.
본 발명의 범위 내에서, 시약 R1C(=O)Cl (V) 과의 반응 동안의 최적 온도 범위는 -20 ℃ 내지 10 ℃ 인 것으로 밝혀졌다. 특히, 본 발명의 특정한 구현예에 따르면, 온도는 -15 ℃ 내지 5 ℃, 보다 구체적으로 -10 ℃ 내지 -5 ℃ 에서 유지된다.
Cu(I)-촉매를 단계 (i) 에서 첨가하는 것이 바람직할 수 있다. 특히, Cu(I) 촉매는 바람직하게는 시약 (V) 과의 반응을 위해 존재할 수 있다. 본 발명의 방법에 적절한 Cu(I)-촉매는 Cu(I) 염 또는 Cu(I) 산화물, 특히 Cu(I) 염, 예컨대 Cu(I)Cl 또는 Cu(I)Br 또는 이의 임의의 혼합물이다. 하나의 특정한 구현예에 따르면, Cu(I)Cl 이 사용된다.
따라서, 하나의 구현예에 따르면, 화학식 (III) 의 2-브로모-5-플루오로/클로로-벤조트리플루오라이드는, 화합물 (III) 1 mole 당 0.005 내지 0.065 mol 당량의 양의 Cu(I)-촉매의 존재하에서, 그리나드 시약 R'-Mg-Hal (IV) 또는 마그네슘 (Mg) 및 아실 클로라이드 R1C(=O)Cl (V) 과 반응시킨다. 또한, WO 2015/091045 (PCT/EP2014/076839) 를 참조한다.
화합물 (III) 1 mole 당 0.005 내지 0.055 mol 당량을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 특히, Cu(I)-촉매는 화합물 (III) 1 mole 당 0.005 내지 0.045 mol 당량의 양으로 첨가된다. 또한, 화합물 (III) 1 mole 당 0.055 내지 0.045 mol 당량, 보다 구체적으로 화합물 (III) 1 mole 당 0.005 내지 0.04 mol 당량을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 특히, Cu(I)-촉매의 양은 화합물 (III) 1 mole 당 0.01 내지 0.03 mole 당량, 보다 특히 화합물 (III) 1 mole 당 0.015 내지 0.025 mole 당량, 더욱 특히 화합물 (III) 1 mole 당 0.015 내지 0.02 mole 당량, 구체적으로 화합물 (III) 1 mole 당 0.018 내지 0.023 mole 당량이다. 하나의 구현예에 따르면, Cu(I)-촉매는 반응 혼합물에 여러번, 예를 들어 총량의 절반씩을 두번 첨가한다.
적절한 반응 과정은, 먼저 그리나드 시약을 화학식 (III) 의 화합물과 반응시키고, 이어서 이 반응 혼합물을 카르보닐 클로라이드 (산 클로라이드) 및 Cu(I)-촉매의 일부, 특히 Cu(I)-촉매의 전체량의 절반에 첨가하는 것이다. 그리나드 혼합물의 대략 절반을 카르보닐 클로라이드 (산 클로라이드) 반응 혼합물에 첨가한 후, 나머지 양의 Cu(I) 를 첨가한다. 또다른 구현예에 따르면, Cu(I)-촉매의 전체량을 한번에 첨가한다.
더욱 바람직한 구현예에 따르면, Cu(I)-촉매 및 산 클로라이드의 일부 (예컨대, 0.5 % 내지 10 %, 보다 구체적으로 2 % 내지 6 %, 특히 5 % 이하) 및 용매를 먼저 첨가하고, 이어서 나머지의 산 클로라이드 및 그리나드 혼합물 (그리나드 시약 및 화학식 (III) 의 화합물로부터 제조됨) 을 동시에 첨가한다.
또다른 구현예에 따르면, 산 클로라이드는 Cu(I)-촉매 및 그리나드 시약과 화학식 (III) 의 화합물의 반응 혼합물에 점차적으로 첨가한다.
단계 (i) 후에, 당업자에게 일반적인 방식으로 공지된 절차에 의해, 반응 혼합물의 후처리를 수행할 수 있다. 예를 들어, 반응의 완료 후에, 물을 첨가한다. 때때로, 반응의 완료 후에 반응 혼합물에 물을 첨가한 다음, 각각의 추가의 후처리를 수행하는 것이 가능하다. 물 대신에, 산성 수용액을 사용할 수 있으며, 이것을 반응 혼합물에 첨가할 수 있거나, 또는 그 반대로 할 수 있고, 반응 혼합물을 산성 용액에 첨가하는 것이 바람직하다.
그 후, 유기 상을 물로 세정하고, 분리된 유기 상으로부터 용매를 제거한다.
또한, 물로 세정하는 것 대신에 또는 이에 더하여, 산성 또는 염기성 수용액으로 유기 상을 세정하는 것이 적절할 수 있다.
이렇게 수득되는 미정제 생성물은 다음 방법 단계, 즉, 본 발명의 방법의 단계 (ii) 에서 직접 사용할 수 있다. 그러나, 미정제 생성물은 또한 당업자에게 일반적으로 공지된 바와 같이, 추가로 후처리 및/또는 정제할 수 있다. 이것이 적절한 것으로 간주되는 경우, 반응 혼합물을 적합한 유기 용매 (예를 들어, 톨루엔 및 자일렌과 같은 방향족 탄화수소) 로 추출하고, 잔류물을, 적절한 경우, 재결정화 및/또는 크로마토그래피로 정제한다. 본 발명의 방법에 의해서, 원치 않는 부생성물, 예컨대 사용되는 용매(들)로부터 생성되는 분해 생성물 및/또는 이로부터 유도되는 2차 생성물을 피할 수 있다. 예를 들어, THF 를 용매로서 사용하는 경우, 이러한 원치 않는 부생성물이 발생할 수 있다. 관찰되는 부생성물의 종류는 또한 사용되는 Mg 화합물 (IV) 및 아실화 시약 (V) 에 의존한다. 결과적으로, 본 발명의 방법의 주요 이점은, 후속 합성 단계를 방해할 수 있는 부생성물이 덜 발생한다는 것이다. 전반적으로, 본 발명의 방법에 의해, 반응의 선택율이 증가한다. 그러나, 동시에, 또한 반응 시간이 적절히 유지된다. 특히, 본 발명의 방법에 따르면, 하나의 및 동일한 부생성물이 다량으로 형성되는 것이 회피된다. 비교적 높은 비율의 하나의 특정한 원치 않는 부생성물이 형성되는 것은, 일반적으로 바람직하지 않다. 분리가 어려우며, 그 결과, 부생성물은 후속 방법 단계에서 추가의 원치 않는 2차 생성물을 초래할 수 있다. 본 발명의 방법 단계 (i) 을 수행하는 경우, 각각의 부생성물은 5 % 이하, 특히 2 % 이하의 양으로 존재하는 것이 가능하다.
본 발명의 또다른 구현예에 따르면, 단계 (i) 에서 AlCl3 은 반응에 첨가하지 않는다. 결과적으로, 반응은 AlCl3 의 부재하에서 또는 적어도 본질적으로 AlCl3 없이 수행된다. 특히, 최대 미량의 AlCl3, 예컨대 최대 0.0065 mol% 의 AlCl3, 예를 들어 다른 시약의 불순물에 기인하는 미량이 존재한다.
본 발명의 방법에 대한 출발 화합물 (III) 은 비슷한 공지의 합성과 유사하게, 당업자에게 공지된 바와 같이 합성할 수 있거나, 또는 이들은 또한 부분적으로 상업적으로 입수 가능하다. 특히, WO 2013/007767 및 그 안의 인용 문헌을 참조한다. WO 2014/108286 에는, 바람직한 방법의 세부 사항이 기재되어 있다. 또한, [JACS 1965, 87, p 1353ff], [Heterocycles 8, 1977, p. 397 ff], [Synth. Communications, 15, 1985, p 753], [J. Agric. Food Chem. 2009, 57, 4854-4860] 및 DE3733755 를 참조한다.
본 발명의 방법은 살진균 트리아졸 화합물의 합성에 유용한 중간체인 화합물 (II) 를 제공한다. 이하에서, 상기 중간체 (II) 를 사용하는 이러한 살진균제의 가능한 합성 경로에 대해 설명한다:
결과적으로, 본 발명은 또한 하기의 단계를 포함하는, 화학식 (IC) 의 트리아졸 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[식 중,
R1 은 상기 정의한 바와 같고, 바람직하게는 본원에서 또는 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같으며;
R2 는 수소, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C6-알킬, 페닐, 페닐-C1-C4-알킬, 페닐-C2-C4-알케닐 또는 페닐-C2-C4-알키닐이고,
R2 의 지방족 부분은 추가로 치환되지 않거나, 또는 1, 2, 3 또는 최대 가능한 수 까지의 동일 또는 상이한 기 R12a 를 가지며,
R12a 는 독립적으로 할로겐, OH, CN, 니트로, C1-C4-알콕시, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-할로시클로알킬 및 C1-C4-할로겐알콕시에서 선택되고,
R2 의 시클로알킬 및/또는 페닐 부분은 추가로 치환되지 않거나, 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 최대 수 까지의 동일 또는 상이한 기 R12b 를 가지며,
R12b 는 독립적으로 할로겐, OH, CN, 니트로, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로겐알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-할로시클로알킬 및 C1-C4-할로겐알콕시에서 선택되고;
R4 는 F 또는 Cl 이다]
(i) 상기에서, 및 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에서 기술한 바와 같이, 본 발명에 따름;
(ii) 단계 (i) 에서 정의한 바와 같은 화합물 (II) 를 화학식 (VI) 의 페놀 유도체
(식 중,
R" 는 수소 또는 알칼리 금속 양이온, 예를 들어 Li+, Na+ 또는 K+, 특히 Na+ 이다)
와, R" 가 수소인 경우 염기의 존재하에서 반응시켜, 화학식 (IA) 의 케톤
을 생성하는 단계;
(iii) 단계 (ii) 에서 정의한 바와 같은 화학식 (IA) 의 케톤을 반응시켜, 옥시란 (IB)
를 수득하는 단계; 및
(iv) 단계 (iii) 에서 정의한 바와 같은 옥시란 (IB) 를 염기의 존재하에서 1H-1,2,4-트리아졸과 반응시켜, R2 가 수소인 화합물 (IC) (화합물 IC-1) 을 수득하는 단계;
및, R2 가 수소와 상이한 화합물 (화합물 IC-2) 을 수득하기 위해,
(v) 단계 (iv) 에서 정의한 바와 같은 화학식 (IC-1) 의 화합물을 염기성 조건하에서 R2-LG (LG 는 친핵성적으로 대체 가능한 이탈기이다) 로 유도체화시켜, 화합물 (IC-2) 를 생성하는 단계.
단계 (ii) 에 따르면, 화합물 (II) 는 염기의 존재하에서 화학식 (VI) 의 페놀과 반응시킨다.
화학식 (VI) 에서의 R" 는 수소 ((VI) 은 치환 페놀이다) 또는 알칼리 금속 양이온 ((VI) 은 치환 페놀레이트이다) 이다. 화학식 (VI) 및 화학식 (IA), (IB) 및 (IC) 에서의 R4 는 각각 F 또는 Cl, 특히 Cl 이다.
상기 기술한 바와 같이, 화합물 (II) 는 추가의 정제없이 단계 (i) 로부터 직접 사용할 수 있거나, 또는 정제된 형태로 사용할 수 있다.
본 발명의 방법의 단계 (ii) 에 적절한 용매의 예는, 예를 들어 디메틸 포름아미드 (DMF), N-메틸 피롤리돈 (NMP), 디메틸 이미다졸리디논 (DMI), 톨루엔, o-자일렌, 디메틸아세트아미드 (DMA) 및 이의 임의의 혼합물과 같은 비양성자성 유기 용매이다. 특히, DMF, NMP, 톨루엔 및 DMA 또는 임의의 혼합물, 보다 구체적으로 DMF 가 특히 적합하다.
하나의 구현예에 따르면, 단계 (ii) 에서 사용되는 용매는, 화학식 (VI) 의 페놀 1 eq 에 대해서 8 eq 이하, 특히 화학식 (VI) 의 페놀 1 eq 에 대해서 7 eq 이하, 보다 구체적으로 화학식 (VI) 의 페놀 1 eq 에 대해서 6 eq 이하의 DMF 를 함유한다. 7.5 eq 이하, 구체적으로 6.5 eq 이하의 DMF 가 본 발명의 방법에서 사용되는 것이 바람직할 수 있다.
단계 (ii) 에서 사용되는 용매는, 화학식 (VI) 의 페놀 1 eq 에 대해서 3 eq 이하, 특히 화학식 (VI) 의 페놀 1 eq 에 대해서 2.8 eq 이하, 보다 구체적으로 화학식 (VI) 의 페놀 1 eq 에 대해서 2.6 eq 이하의 DMF 를 함유하는 것이 바람직할 수 있다. 2.4 eq 이하, 구체적으로 2.2 eq 이하의 DMF 가 본 발명의 방법에서 사용되는 것이 바람직할 수 있다.
하나의 구현예에 따르면, 단계 (ii) 에서 사용되는 염기는 바람직하게는 NaOH, KOH, Na2CO3 및 K2CO3 에서, 보다 구체적으로 Na2CO3 및 K2CO3 에서 선택되는 무기 염기이다. 하나의 특정한 구현예에 따르면, Na2CO3 가 사용된다. 또다른 특정한 구현예에 따르면, K2CO3 가 사용된다.
염기는 고체 형태로, 또는 용액으로서, 예를 들어 수용액으로서 사용될 수 있다.
단계 (ii) 에 대한 시약은 바람직하게는 주위 온도에서 첨가하고, 이어서 반응 온도를 상승시키고, 시약을 첨가한 후의 반응 온도를 바람직하게는 최대 150 ℃, 특히 최대 140 ℃, 보다 바람직하게는 최대 130 ℃ 에서 유지시킨다. 일반적으로, 20 ℃ 내지 135 ℃, 특히 50 ℃ 내지 135 ℃, 보다 특히 100 ℃ 내지 130 ℃ 의 반응 온도를 갖는 것이 바람직하다. 예를 들어, 화학식 (VI) 의 페놀 유도체로서 4-클로로페놀을 사용하는 경우, 화학식 (VI) 은 DMF 와 같은 용매 중의 용액으로서 취급하는 것이 바람직할 수 있다.
또다른 구현예에 따르면, 화학식 (VI) 의 페놀 유도체 (예컨대, 4-클로로페놀) 를 용융물로서 첨가하고, 이어서 시약을 첨가한 후에, 반응 온도를 상기에서 상세히 설명한 바와 같이 상승시킨다.
단계 (ii) 후에, 당업자에게 일반적인 방식으로 공지된 절차에 의해, 반응 혼합물의 후처리를 수행할 수 있다. 일반적으로, 물을 첨가하고, 수성 상을 적합한 용매, 예를 들어 톨루엔 또는 o-자일렌으로 추출한다. 용매(들)의 증발 후에 수득되는 미정제 생성물은, 원하는 경우, 추가의 단계에서 직접 사용할 수 있다. 그러나, 미정제 생성물은 또한 당업자에게 일반적으로 공지된 바와 같이, 추가로 후처리 및/또는 정제할 수 있다.
하나의 구현예에 따르면, 반응의 완료 후, 대부분의 용매 (예를 들어, DMF 또는 톨루엔) 는 반응 혼합물로부터, 바람직하게는 감압하에서 제거한다. 이어서, 예를 들어 톨루엔 또는 o-자일렌과 같은 적합한 유기 용매를 물과 함께 첨가한다. 본 발명의 방법에 따르면, 수성 상의 1 내지 3 회, 바람직하게는 2 회 추출을 수행하는 것이 바람직할 수 있다.
상기 방법의 단계 (iii) 에 있어서, 케토기로부터 옥시란을 수득하기 위해, 화합물 (IA) 는 바람직하게는 트리메틸술프(옥스)오늄 할라이드 ((CH3)3S+ (O)Hal-) (VII) 또는 화학식 (VIII) (CH3)3S+ CH3SO4 - 의 트리메틸술포늄 메틸술페이트와 반응시킨다.
하나의 구현예에 따르면, 상기 방법의 단계 (iii) 에 있어서, 케톤 (IA) 는 바람직하게는 수용액 중 염기의 존재하에서, 화학식 (VIII) (CH3)3S+ CH3SO4 - 의 트리메틸술포늄 메틸술페이트와 반응시킨다.
옥시란 (IB) 의 제조를 위한 단계 (iii) 은 특히 다음과 같다:
(iii) 화학식 (IA) 의 옥소 화합물을, 수용액 중 염기의 존재하에서, 화학식 (VIII) 의 트리메틸술포늄 메틸술페이트
(식 중, 변수 R1, R4 는 상기에서 정의한 바와 같으며, 바람직하게는 화합물 (IA) 에 대해 본원에서 기술한 바와 같다)
와 반응시키는 단계.
화학식 (VIII) 의 트리메틸술포늄 메틸술페이트를 사용하는 상기 방법의 단계 (iii) 에 있어서, 화합물 (IA) 1 당량에 대해서 바람직하게는 1 내지 4 eq, 특히 1.2 내지 3.5 eq, 보다 구체적으로 1.5 내지 3.3 eq 의 물을 사용한다. 화합물 (IA) 1 mole 당 1.5 eq 초과의 물, 특히 1.5 eq 초과 내지 4 eq 의 물, 보다 구체적으로 1.5 eq 초과 내지 3.5 eq 의 물, 더욱 특히 1.5 eq 초과 내지 2.5 eq 의 물을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 특히, 본 발명에 따르면, 화합물 (IA) 1 mole 당 1.6 내지 3.8 eq, 보다 구체적으로 1.7 내지 3.3 eq, 보다 구체적으로 1.8 내지 2.8 eq 또는 1.9 내지 2.5 eq 의 물의 비율이 바람직할 수 있다. 또다른 구현예에 따르면, 화합물 (IA) 1 mole 당 1.5 eq 초과의 물, 특히 2 eq 초과의 물, 보다 구체적으로 2.5 eq 초과의 물을 사용한다. 특히, 본 발명에 따르면, 화합물 (IA) 1 mole 당 1.6 내지 5 eq, 보다 구체적으로 1.7 내지 4 eq, 보다 구체적으로 1.8 내지 3.5 eq 의 물이 바람직할 수 있다.
시약 (VIII) 은 화합물 (IA) 1 당량 (mole) 당 바람직하게는 1.1 내지 2.5, 특히 1.2 내지 2, 보다 구체적으로 1.3 내지 1.6 당량의 (VIII) 의 양으로 사용된다.
일반적으로, 화학식 (VIII) 의 시약은 디메틸술파이드 및 디메틸술페이트로부터 제조될 수 있다. 하나의 구현예에 따르면, 시약 (VIII) 은 디메틸술파이드를 함유하는 반응 혼합물에 디메틸술페이트를 첨가함으로써, 동일계 상에서 제조된다. 또다른 구현예에 따르면, 디메틸술파이드 또는 디메틸술페이트의 하나를 먼저 충전하고, 이어서 다른 시약을 첨가하며, 디메틸술페이트를 함유하는 반응 혼합물에 디메틸술파이드를 첨가하는 것이 바람직할 수 있다. 디메틸술파이드는 통상적으로 과량으로 사용된다. 특히, 디메틸술파이드는 일반적으로, 시약 (VIII) 이 반응 동안에 충분히 형성되록 하는 양으로 사용된다. 시약 (VIII) 의 형성을 위한 디메틸술파이드와 디메틸술페이트의 몰비는 1:1 내지 2:1 이다. 바람직하게는, 디메틸술파이드와 디메틸술페이트의 몰비는 1:1 내지 1.5:1, 보다 바람직하게는 1:1 내지 1.4:1 이다. 또한, 디메틸술페이트 1 당량에 대해서 1 내지 1.3 eq, 특히 1 내지 1.25 eq, 보다 구체적으로 1 내지 1.1 eq 의 디메틸술파이드를 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
시약 (VIII) 로서, 33 내지 37 wt%, 바람직하게는 34 내지 36 wt%, 보다 구체적으로 34 내지 35.3 wt%, 또한 보다 구체적으로 34.3 내지 35.9 wt% 의 트리메틸술포늄 양이온을 함유하는 트리메틸술포늄 메틸술페이트의 수용액을 사용하는 것이 바람직하다.
특히, 시약 (VIII) 용액은 33 내지 37 wt%, 바람직하게는 34 내지 36 wt%, 보다 구체적으로 34 내지 35.3 wt%, 또한 보다 구체적으로 34.3 내지 35.9 wt% 의 트리메틸술포늄 양이온을 함유한다. 따라서, 트리메트술포늄-양이온 및 메틸술페이트-음이온의 합계로서 측정되는, 시약에서의 트리메틸술포늄-메틸술페이트의 양은 약 80 내지 90 wt%, 바람직하게는 약 83 내지 88 wt%, 보다 구체적으로 약 83 내지 86 wt% 이다. 정량화는, 예를 들어 정량적 NMR-분광기를 사용하여 수행할 수 있다.
시약 (VIII) 수용액의 점도는 비교적 낮다. 이 용액은 실온에서, 특히 25 ℃ 에서 안정하며, 장시간 동안 보관할 수 있다. 특히, 상기 시약 용액은 10 내지 25 ℃ 의 온도에서 장시간, 예컨대 수 주, 예를 들어 12 주 이하 동안 보관 동안에 결정화되지 않는다.
상기 시약은 디메틸술페이트를 물 및 디메틸술파이드에 첨가함으로써 제조할 수 있다. 디메틸술파이드는 통상적으로 과량으로, 일반적으로 2 내지 8 당량, 보다 바람직하게는 4 내지 6 당량, 보다 구체적으로 4.5 내지 5.5 당량으로 사용된다.
시약 (VIII) 의 수용액의 제조에 있어서, 디메틸술페이트에 대해서 특히 0.8 내지 2.2 eq, 보다 바람직하게는 0.9 내지 1.2 eq 의 물을 사용한다. 또한, 시약 (VIII) 의 수용액의 제조에 있어서, 디메틸술페이트에 대해서 바람직하게는 1.3 내지 2.2 eq, 보다 바람직하게는 1.45 내지 2.0 eq 의 물을 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
바람직하게는, 디메틸술페이트를 첨가할 때의 반응 혼합물의 온도는 실온, 특히 25 ℃ 내지 40 ℃ 이다.
수성 시약은 하부 상으로서 분리되며, 그대로 추가로 사용될 수 있다.
시약 (VIII) 의 수용액의 사용은, 이것이 안정하기 때문에, 및 이것이 시약 (VIII) 이 반응 혼합물에 용이하고 정확하게 투여될 수 있도록 규정된 양의 시약을 함유하기 때문에, 상향 조정된 반응 조건에 대해서도 매우 효율적이라는 것이 입증되었다.
따라서, 33 내지 37 wt%, 바람직하게는 34 내지 36 wt%, 보다 구체적으로 34 내지 35.3 wt%, 또한 보다 구체적으로 34.3 내지 35.9 wt% 의 트리메틸술포늄 양이온을 함유하는 트리메틸술포늄 메틸술페이트의 수용액으로서 시약 (VIII) 을 첨가하는 것은, 바람직한 구현예이다.
본 발명의 방법의 하나의 구현예에 따르면, 디메틸술파이드는 또한 단계 (iii) 에서 용매로서 첨가된다. 또다른 구현예에 따르면, 추가의 용매가 사용된다. 특히, 예를 들어 디에틸에테르, 메틸-tert-부틸에테르, 클로로벤젠, 자일렌 또는 톨루엔과 같은 비양성자성 유기 용매가 적합하다.
단계 (iii) 에서 사용될 수 있는 염기는 바람직하게는 KOH 및 NaOH 에서 선택된다. 바람직한 구현예에 있어서, KOH 는 바람직하게는 고체 펠렛 또는 플레이크로서 사용된다. 화합물 (IA) 1 당량 당 3 eq 이상, 바람직하게는 3.2 eq 이상, 보다 구체적으로 3.4 eq 이상의 염기를 사용하는 것이 바람직하다. 염기의 양은 화합물 (IA) 1 mole 당 3 내지 6 eq, 보다 구체적으로 3 내지 5 eq 인 것이 바람직할 수 있다.
단계 (iii) 에서 KOH 를 첨가할 때의 반응 온도는 바람직하게는 최대 60 ℃, 보다 구체적으로 최대 50 ℃ 에서 유지된다. 일반적으로, KOH 를 첨가할 때의 반응 온도는 20 ℃ 이상, 특히 실온 이상, 특히 25 ℃ 이상인 것이 또한 바람직하다. 또다른 구현예에 있어서, 온도는 30 ℃ 이상이다. 온도는 35 ℃ 이상 또는 45 ℃ 이상인 것이 바람직할 수 있다. 반응 혼합물의 온도는, 예를 들어 KOH 를 일부씩 첨가함으로써, 이들 범위에서 유지될 수 있다.
단계 (iii) 에서의 전체 반응 온도는 바람직하게는 최대 70 ℃, 특히 최대 60 ℃, 보다 바람직하게는 최대 50 ℃ 에서 유지된다. 일반적으로, 20 ℃ 이상, 특히 실온 이상, 특히 25 ℃ 이상의 반응 온도를 갖는 것이 바람직하다. 또다른 구현예에 있어서, 온도는 30 ℃ 이상이다. 온도는 35 ℃ 이상인 것이 바람직할 수 있다.
단계 (iii) 후에 반응 혼합물의 후처리가 적합한 경우, 이것은 당업자에게 일반적인 방식으로 공지된 절차에 의해 수행할 수 있다. 단계 (iii) 의 완료 후에 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성되는 혼합물을 유기 함유물의 융점에 따라 교반하면서 가열하는 것이 바람직할 수 있다. 이 가열 동안의 온도는 바람직하게는 30 ℃ 내지 70 ℃, 보다 구체적으로 40 ℃ 내지 60 ℃, 더욱 구체적으로 50 ℃ 내지 60 ℃ 에서 유지된다. 유기 상은, 예를 들어 분리할 수 있으며, 디메틸 포름아미드 (DMF), N-메틸피롤리돈 (NMP), 디메틸술폭시드 (DMSO) 또는 디메틸아세트아미드 (DMAC) 와 같은 적합한 용매에 용해시킬 수 있다. 디메틸술파이드는, 여전히 존재하는 경우, 바람직하게는 용매 첨가전 또는 후에 증류에 의해 제거한다. 이어서, 반응 혼합물은 다음 단계를 위해 직접 사용할 수 있거나 또는, 적절한 경우, 예를 들어 재결정화 및/또는 크로마토그래피에 의해 추가로 후처리 및/또는 정제할 수 있다.
하나의 또다른 특정한 구현예에 따르면, 단계 (iii) 에서, 화학식 (IA) 의 옥소 화합물은 수용액 중, 수산화 칼륨 (KOH) 의 존재하에서 디메틸 술파이드 (CH3)2S 및 디메틸술페이트 (CH3)2SO4 와 반응시켜, 시약 (VIII) 인 트리메틸술포늄 메틸술페이트 [(CH3)3S+ CH3SO4 -] 를 형성시키고, 여기에서 상기 디메틸 술파이드 및 디메틸 술페이트는 1:1 내지 2:1 의 몰비로 사용하며, 화합물 (IA) 의 양에 대해서 10 중량% 이하의 유기 용매를 첨가한다. 또한, 세부 사항에 대해서는, WO 2016/005211 (PCT/EP2015/064550; EP 14176130.4) 를 참조한다. 이 구현예에 있어서, 화학식 (VIII) 의 시약은 디메틸술파이드 및 디메틸술페이트로부터 형성된다. 특히, 시약 (VIII) 은 동일계 상에서 제조된다. 디메틸술파이드 또는 디메틸술페이트의 하나를 먼저 충전하고, 이어서 다른 시약을 첨가한다. 디메틸술페이트를 함유하는 반응 혼합물에 디메틸술파이드를 첨가하는 것이 바람직할 수 있다.
디메틸술파이드 및 디메틸술페이트는, 바람직하게는 시약 (VIII) 이 화합물 (IA) 1 당량 (mole) 당 1.1 내지 2.5 당량, 특히 1.2 내지 2 당량, 보다 구체적으로 1.3 내지 1.6 당량의 양으로 반응 혼합물에 존재하도록 하는 양으로 사용된다.
디메틸술파이드는, 시약 (VIII) 이 반응 동안에 충분히 형성되도록 하는 양으로 사용된다. 시약 (VIII) 의 형성을 위한 디메틸술파이드와 디메틸술페이트의 몰비는 1:1 내지 2:1 이다. 바람직하게는, 디메틸술파이드와 디메틸술페이트의 몰비는 1:1 내지 1.5:1, 보다 바람직하게는 1:1 내지 1.4:1 이다. 또한, 디메틸술페이트 1 당량에 대해서 1 내지 1.3, 특히 1 내지 1.25, 보다 구체적으로 1 내지 1.1 의 디메틸술파이드를 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
이 반응 단계는 화합물 (IA) 의 양에 대해서 10 중량% 이하의 유기 용매 [용매 : (용매의 양 + 화합물 (III) 의 양)] 로 수행할 수 있다. 특히, 반응은 화합물 (IA) 의 양에 대해서 8 중량% 이하, 보다 구체적으로 5 중량% 이하, 더욱 구체적으로 3 중량% 이하의 유기 용매를 사용하여 수행할 수 있다. 보다 구체적으로, 반응 혼합물에서, 화합물 (IA) 의 양에 대해서 2 중량% 이하, 보다 구체적으로 1 중량% 이하의 유기 용매를 첨가한다.
특정한 구현예에 있어서, 이 단계 (iii) 에서, 본질적으로 유기 용매는 첨가하지 않는다. 특히, 단계 (iii) 에서, 사용되는 시약 이외에, 유기 용매는 첨가하지 않는다.
유기 용매는, 반응에 참여하지 않거나 또는 반응을 촉매화시키지 않으면서, 반응물을 희석시키는 액체 유기 화합물이다. 유기 합성의 분야에서의 당업자는 "유기 용매" 에 친숙하며, 어떤 종류의 용매가 "유기 용매" 인지는 당업자에게 명백하다. 유기 용매에 대한 예는, 예를 들어 알코올, 니트릴 및 방향족 탄화수소이다. 알코올은, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올 (예를 들어, tert-부탄올) 이다. 방향족 탄화수소는, 예를 들어 톨루엔 또는 자일렌이다. 니트릴에 대한 예는 아세토니트릴이다.
반응 단계 (iii) 은 바람직하게는 수용액 중에서 수행한다. 바람직하게는, 물은 화합물 (IA) 1 당량에 대해서 0.5 내지 4 eq, 특히 0.9 내지 4 eq 의 양으로 사용된다. 하나의 구현예에 따르면, 화합물 (IA) 1 당량에 대해서 비교적 소량, 예를 들어 0.5 내지 0.95 eq, 보다 구체적으로 0.6 내지 0.94 eq, 더욱 구체적으로 0.7 내지 0.93 eq 의 물을 사용한다. 또한, 본 발명의 방법에서는, 화합물 (IA) 1 당량에 대해서 0.8 내지 0.92 eq, 보다 구체적으로 0.85 내지 0.91 eq, 더욱 구체적으로 0.85 내지 0.9 eq 의 물을 사용하는 것이 유리할 수 있다. 또다른 구현예에 따르면, 화합물 (IA) 1 당량에 대해서 0.9 내지 4 eq, 보다 구체적으로 1 내지 4 eq, 특히 1.2 내지 3.5 eq, 보다 구체적으로 1.5 내지 3.3 eq 의 물을 사용한다. 화합물 (IA) 1 mole 당 1.5 eq 초과의 물, 특히 1.5 eq 초과의 물 내지 4 eq 의 물, 보다 구체적으로 1.5 eq 초과의 물 내지 3.5 eq 의 물, 더욱 특히 1.5 eq 초과의 물 내지 2.5 eq 의 물을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 본 발명에 따르면, 화합물 (IA) 1 mole 당 특히 1.6 내지 3.8 eq, 보다 구체적으로 1.7 내지 3.3 eq, 보다 구체적으로 1.8 내지 2.8 eq 또는 1.9 내지 2.5 eq 의 물의 비율이 바람직할 수 있다. 하나의 또다른 특정한 구현예에 있어서, 단계 (iii) 에서 사용되는 물의 양이 화합물 (IA) 1 mole 당 0.5 내지 0.95 eq 또는 1.5 eq 초과 내지 4 eq 인 경우, 이점이 달성될 수 있다.
단계 (iii) 에서, 바람직하게는 KOH 가 사용된다. 화합물 (IA) 1 당량 당 2 당량 이상의 염기, 보다 구체적으로 2.5 당량 이상의 염기, 더욱 구체적으로 3 당량 이상의 염기를 사용하는 것이 바람직하다. 화합물 (IA) 1 당량 당 3.2 eq 이상, 보다 구체적으로 3.4 eq 이상을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 염기의 양은 화합물 (IA) 1 mole 당 2 내지 6 eq, 특히 2.5 내지 5.5 eq, 보다 구체적으로 2.5 내지 5 eq, 더욱 구체적으로 3 내지 5 eq 인 것이 유리할 수 있다.
KOH 는 특히 고체 형태로, 바람직하게는 고체 펠렛, 플레이크, 마이크로필 및/또는 분말로서 사용된다.
염기, 특히 고체 KOH 는 특히 반응에 존재하는 물의 바람직한 범위가 유지되도록 사용된다. 이어서, 염기의 일부는 반응 용액에 용해되며, 일부는 반응 동안에 고체 형태로 여전히 유지된다.
KOH 는 1 부분 이상, 예를 들어 2 내지 8 부분으로 반응 혼합물에 첨가할 수 있다. KOH 는 또한 연속적인 방식으로 첨가할 수 있다. 바람직하게는, KOH 는 화합물 (IA) 를 반응 용기에 충전한 후에 첨가한다. 그러나, 상기 순서는 또한 변화될 수 있으며, 화합물 (IA) 는 KOH 를 이미 함유하는 반응 혼합물에 첨가한다.
반응물을 반응 혼합물에 첨가하는 순서는 변화 가능하다. 하나의 구현예에 있어서, 화합물 (IA) 및 용매의 용액에 염기를 먼저 첨가하고, 이어서 시약 (VIII) 을 첨가한다. 또다른 구현예에 따르면, 화합물 (IA) 의 용액에 시약 (VIII) 을 먼저 첨가하고, 이어서 염기를 첨가한다. 또다른 구현예에 따르면, 화합물 (IA) 및 시약 (VIII) 의 용액을 염기에 동시에 첨가한다. 후자의 구현예에 있어서, 염기는 바람직하게는 충분한 용매에 현탁시키고, 시약의 첨가 동안에 교반한다.
옥시란 (IB) 는 또한 상기 정의한 바와 같은 화학식 (IC) 의 트리아졸과 반응시킬 수 있다.
LG 는 할로겐, 알킬술포닐, 알킬술포닐옥시 및 아릴술포닐옥시, 바람직하게는 클로로, 브로모 또는 요오도, 특히 바람직하게는 브로모와 같은 친핵성적으로 대체 가능한 이탈기를 나타낸다.
하나의 구현예에 따르면, R2 는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C4-알킬, 페닐, 페닐-C1-C4-알킬, 페닐-C2-C4-알케닐 및 페닐-C2-C4-알키닐에서 선택되고, R2 는 각 경우 비치환되거나, 또는 상기 정의한 바와 같은, 및 바람직하게는 본원에서 정의한 바와 같은 R12a 및/또는 R12b 로 치환된다.
또다른 구현예에 따르면, R2 는 C1-C6-알킬, 특히 C1-C4-알킬, 예컨대 CH3, C2H5, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2 이다. 또다른 구현예는, R2 가, 상기 정의한 바와 같은, 및 바람직하게는 본원에서 정의한 바와 같은, 1, 2 또는 3 또는 최대 가능한 수 까지의 동일 또는 상이한 기 R12a 로 치환되는, C1-C6-알킬, 특히 C1-C4-알킬인 화합물에 관한 것이다. 또다른 구현예에 따르면, R2 는 C3-C8-시클로알킬-C1-C6-알킬, 특히 C3-C6-시클로알킬-C1-C4-알킬이다. 또다른 구현예는, R2 가, 알킬 부분에서의 1, 2 또는 3 또는 최대 가능한 수 까지의 동일 또는 상이한 기 R12a 로 치환되는 및/또는 시클로알킬 부분에서의 1, 2, 3, 4 또는 5 또는 최대 가능한 수 까지의 동일 또는 상이한 기 R12b 로 치환되는, C3-C8-시클로알킬-C1-C6-알킬, 특히 C3-C6-시클로알킬-C1-C4-알킬, 보다 특히 C3-C6-시클로알킬-C1-C2-알킬인 화합물에 관한 것이다. R12a 및 R12b 는 각 경우 상기 정의한 바와 같으며, 및 바람직하게는 본원에서 정의한 바와 같다.
또다른 구현예에 따르면, R2 는 C2-C6-알케닐, 특히 C2-C4-알케닐, 예컨대 CH2CH=CH2, CH2C(CH3)=CH2 또는 CH2CH=CHCH3 이다. 또다른 구현예는, R2 가, 상기 정의한 바와 같은, 및 바람직하게는 본원에서 정의한 바와 같은, 1, 2 또는 3 또는 최대 가능한 수 까지의 동일 또는 상이한 기 R12a 로 치환되는, C2-C6-알케닐, 특히 C2-C4-알케닐인 화합물에 관한 것이다. 이의 특정한 구현예에 따르면, R2 는 C2-C6-할로알케닐, 특히 C2-C4-할로알케닐, 예컨대 CH2C(Cl)=CH2 및 CH2C(H)=CHCl 이다. 또다른 구현예에 따르면, R2 는 C2-C6-알키닐, 특히 C2-C4-알키닐, 예컨대 CH2C≡CH 또는 CH2C≡CCH3 이다. 또다른 구현예는, R2 가, 상기 정의한 바와 같은, 및 바람직하게는 본원에서 정의한 바와 같은, 1, 2 또는 3 또는 최대 가능한 수 까지의 동일 또는 상이한 기 R12a 로 치환되는, C2-C6-알키닐, 특히 C2-C4-알키닐인 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에 따르면, R2 는 C3-C8-시클로알킬, 특히 C3-C6-시클로알킬, 예컨대 C3H5 (시클로프로필), C4H7 (시클로부틸), 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. 또다른 구현예는, R2 가, 상기 정의한 바와 같은, 및 바람직하게는 본원에서 정의한 바와 같은, 1, 2, 3, 4 또는 5 또는 최대 가능한 수 까지의 동일 또는 상이한 기 R12b 로 치환되는, C3-C8-시클로알킬, 특히 C3-C6-시클로알킬, 예컨대 C3H5 (시클로프로필) 또는 C4H7 (시클로부틸) 인 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 또다른 구현예에 있어서, R2 는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐 및 C2-C6-알키닐에서 선택되며, R2 는 각 경우 비치환되거나, 또는 상기 정의한 바와 같은, 및 바람직하게는 본원에서 정의한 바와 같은 R12a 및/또는 R12b 로 치환된다. 각 경우에 있어서, 치환기는 또한 상기 정의한 바와 같은 각각의 치환기에 대한 바람직한 의미를 가질 수 있다.
본 발명에 따른 R12a 는 바람직하게는 독립적으로 F, Cl, OH, CN, C1-C2-알콕시, 시클로프로필, 1-F-시클로프로필, 1-Cl-시클로프로필 및 C1-C2-할로겐알콕시에서 선택된다.
본 발명에 따른 R12b 는 바람직하게는 독립적으로 F, Cl, OH, CN, 니트로, CH3, OCH3, 시클로프로필, 1-F-시클로프로필, 1-Cl-시클로프로필 및 할로겐메톡시에서 선택된다.
본 발명의 하나의 구현예에 있어서, 상기 방법의 단계 (iv) 에서, 무기 염기가 사용된다.
단계 (iv) 에서 사용될 수 있는 무기 염기는 바람직하게는 NaOH, KOH, Na2CO3 및 K2CO3 에서, 보다 구체적으로 NaOH 및 KOH 에서 선택된다. 하나의 구현예에 따르면, NaOH 가 사용된다. 또다른 구현예에 따르면, KOH 가 사용된다.
특정한 구현예에 따르면, 염기로서 1H-1,2,4-트리아졸의 나트륨염이 사용되며, 상기 나트륨염은 트리아졸 및 바람직하게는 NaOH, NaH 및 Na-알코올레이트에서 선택되는 염기를 사용하여 제조된다. 또한, DE 3042302 를 참조한다.
단계 (iv) 에서 사용되는 염기의 양은 화합물 (IB) 1 당량 당 바람직하게는 1 eq 이하, 특히 1 eq 미만, 보다 바람직하게는 0.8 eq 이하, 더욱 바람직하게는 0.6 eq 이하이다. 또한, 염기의 양은 화합물 (IB) 1 당량 당 0.4 eq 이하, 특히 0.2 eq 이하, 구체적으로 0.1 eq 이하인 것이 바람직하다. 바람직하게는, 화합물 (IB) 1 당량 당 0.1 eq 이상, 보다 바람직하게는 0.2 eq 이상, 특히 0.3 eq 이상, 보다 구체적으로 0.4 eq 이상의 염기가 사용된다.
(IC-1) 의 합성에서, 화합물 (IB) 에 대해서 1 eq 미만의 염기를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 이의 특정한 구현예에 있어서, NaOH 는 염기로서, 바람직하게는 상기 주어진 양으로, 특히 화학식 (IB) 의 옥시란에 대해서 0.1 내지 0.55 eq 의 양으로 사용된다.
적은 반응 시간을 갖기 위해서, 바람직하게는 100 ℃ 이상, 보다 바람직하게는 110 ℃ 이상, 특히 120 ℃ 이상의 온도가 바람직하다. 반응 혼합물을 환류시키는 것은 또한 하나의 구현예이다. 바람직하게는, 반응 온도는 150 ℃ 이하, 특히 140 ℃ 이하이다. 구체적으로, 120 ℃ 내지 140 ℃ 의 반응 온도가 사용된다.
단계 (iv) 에서 사용되는 1H-1,2,4-트리아졸의 양은 일반적으로 옥시란 (IB) 1 mole 당 1 eq 이상이다. 하나의 구현예에 따르면, 1H-1,2,4-트리아졸은 옥시란 (IB) 에 대해서 과량으로 사용된다. 바람직하게는 1 eq 초과 내지 2 eq, 보다 바람직하게는 1 eq 초과 내지 1.8 eq, 더욱 바람직하게는 1 eq 초과 내지 1.6 eq 이다. 대부분 경제적인 이유로 인해, 옥시란 (IB) 에 대해서 1.1 eq 이상, 구체적으로 1.15 eq 이상 내지 1.5 eq 의 트리아졸을 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
단계 (iv) 에서 사용되는 용매는 바람직하게는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈에서 선택된다. 디메틸포름아미드가 가장 바람직하다.
하나의 바람직한 구현예에 따르면, 단계 (iv) 로부터 생성되는 화합물 (IC-1) 은, 예를 들어 톨루엔, 지방족 알코올, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 및/또는 시클로헥산, 특히 톨루엔 및/또는 지방족 알코올과 같은 적합한 용매로부터 결정화시킨다.
일반적으로, 원치 않는 양으로 발생할 수 있는 화합물 (IC-1) 의 합성에서의 한가지 원치 않는 부생성물은 원하는 화학식 (IC-1) 의 트리아졸과 함께 형성되는 대칭 트리아졸 (ICs-1) 이며, 이는 결과적으로 원하는 생성물의 낮은 수율을 초래한다.
결과적으로, 본 발명의 하나의 바람직한 구현예에 따르면, 단계 (iv) 로부터 생성되는 생성물은 적합한 용매로부터 결정화시킨다. 이 단계는 최종 후처리 단계 (iv-1) 로 불린다. 적합한 용매는, 예를 들어 톨루엔, 지방족 알코올, 아세토니트릴, 탄산 에스테르 및 시클로헥산 또는 이의 임의의 혼합물에서, 특히 톨루엔, 지방족 알코올 및 탄산 에스테르 및 이의 임의의 혼합물에서 선택된다.
특히, 지방족 알코올은 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올 및 이의 임의의 혼합물에서 선택된다. 특히, 지방족 알코올은 메탄올 및 에탄올 및 이의 임의의 혼합물에서 선택된다.
적합한 탄산 에스테르의 예는 n-부틸 아세테이트 또는 에틸 아세테이트 및 이의 임의의 혼합물이다.
일반적으로, 결정화 단계의 경우, 반응 용매, 특히 상기 기술한 바와 같은 디메틸포름아미드를 먼저 바람직하게는 감압하에서 상당 부분 증발시킨다. 바람직하게는, 용매의 55 % 이상, 보다 바람직하게는 용매의 60 % 이상, 보다 구체적으로 용매의 70 % 이상을 제거한다. 구체적으로, DMF 와 같은 용매의 80 % 이상, 보다 구체적으로 90 % 이상을 제거하는 것이 바람직할 수 있다. 이어서, 용매를 재생시켜, 필요한 경우 이전에 추가로 정류한 후, 상기 방법의 단계 (ii) 에서 다시 사용할 수 있다.
이어서, 물 및 각각의 적합한 용매, 예컨대 에테르, 예를 들어 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 메틸-tert-부틸에테르 (MTBE), 메틸렌클로라이드 및/또는 톨루엔, 특히 톨루엔을 첨가한다. 또한, 에틸 아세테이트 및/또는 n-부틸 아세테이트는 용매로서 적절할 수 있다. 이어서, 바람직하게는 농축된, 예를 들어 톨루엔-반응 혼합물로부터 직접 결정화에 의해 생성물 (I) 을 수득한다. 또한, 본 발명에 따르면, 생성물의 결정화를 위해 용매를, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올 (상기 참조) 로 변경하는 것이 바람직하고 적합하다.
하나의 구현예에 따르면, 결정화 단계를 위해 종 결정을 첨가한다.
결정화 단계를 사용함으로써, 특히 상기 방법의 단계 (iv) 를 수행할 때, 상기 기술한 바와 같은 원치 않는 대칭 트리아졸 (ICs-1) 의 형성을 10 % 이하, 보다 바람직하게는 8 % 이하, 더욱 바람직하게는 5 % 이하, 더욱 바람직하게는 2 % 이하로 감소시킬 수 있다.
바람직하게는, 단리된 화합물 (IC-1) 과 대칭 트리아졸 (ICs-1) 의 비율은 20:1 이상, 보다 바람직하게는 30:1 이상, 더욱 바람직하게는 50:1 이상, 보다 구체적으로 70:1 이상이다. 특히, 화합물 (IC-1) 과 (ICs-1) 의 비율은 30:1 이상이다.
또한, 옥시란 (IB) 를 최종 생성물 (IC) 에 추가로 반응시키는 다른 방법을 수행할 수 있다.
예를 들어, 화합물 (IB) 의 에폭시드 고리는 바람직하게는 산성 조건하에서 알코올 R2OH 와의 반응에 의해 분해되어 화합물 (IX) 를 생성할 수 있다:
.
그 후, 생성되는 화합물 (IX) 는 PBr3, PCl3 메실 클로라이드, 토실 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드와 같은 할로겐화제 또는 술폰화제와 반응시켜 화합물 (X) (식 중, LG' 는 할로겐, 알킬술포닐, 알킬술포닐옥시 및 아릴술포닐옥시, 바람직하게는 클로로, 브로모 또는 요오도, 특히 바람직하게는 브로모 또는 알킬술포닐과 같은 친핵성적으로 대체 가능한 이탈기이다) 을 수득한다. 이어서, 화합물 (X) 은 1H-1,2,4-트리아졸과 반응시켜, 당업계에 공지된 및/또는 상기 기술한 바와 같은 화합물 (IC) 를 수득한다:
.
알코올기가 에테르기로 유도체화되어 화학식 (IC-2) 의 화합물을 생성하는 화학식 (IC) 의 화합물 (변수는 상기 정의한 바와 같다) 을 수득하는 경우, 하기의 단계를 수행할 수 있다:
(v) 단계 (iv) 에서 정의한 바와 같은 화학식 (IC-1) 의 화합물을 염기성 조건하에서 R2-LG (식 중, LG 는 친핵성적으로 대체 가능한 이탈기이다) 로 유도체화시켜 화합물 (IC-2) 를 생성하는 단계.
LG 는 할로겐, 알킬술포닐, 알킬술포닐옥시 및 아릴술포닐옥시, 바람직하게는 클로로, 브로모 또는 요오도, 특히 바람직하게는 브로모와 같은 친핵성적으로 대체 가능한 이탈기를 나타낸다. 바람직하게는, 단계 (iii) 에서, 예를 들어 NaH 와 같은 염기가 사용된다.
적합한 용매는, 예를 들어 에테르, 특히 시클릭 에테르이다. 가능한 용매는, 예를 들어 테트라히드로푸란 (THF), 2-메틸-테트라히드로푸란 (2-Me-THF), 디에틸 에테르, TBME (tert-부틸 메틸 에테르), CPME (시클로펜틸 메틸 에테르), DME (1,2-디메톡시에탄) 및 1,4-디옥산이다. 적합할 수 있는 추가의 용매는, 예를 들어 디이소프로필 에테르, 디-n-부틸 에테르 및/또는 디글림이다. 종종, THF 또는 2-메틸-THF 의 사용이 특히 적합하다. 또한, 2 종 이상의 상이한 용매의 조합, 예를 들어 상기 나열한 용매 또는 상기 나열한 에테르 중 임의의 하나와, n-헥산, 헵탄과 같은 지방족 탄화수소 또는 톨루엔 또는 자일렌과 같은 방향족 탄화수소의 임의의 조합을 사용하는 것이 또한 적합할 수 있다.
당업자는 단계 (v) 에서의 반응에 익숙하며, 공지의 합성과 유사하게 반응 조건을 변화시킬 수 있다.
하나의 구현예에 있어서, 화학식 (IC) 의 트리아졸 화합물은 하기의 단계에 의해 수득된다:
(iv-a) 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 (IB) 의 옥시란을 1H-1,2,4-트리아졸 및 무기 염기와, 화합물 (IB) 1 당량 당 상기 염기 1 당량 미만을 사용하여 반응시켜, 화학식 (IC) 의 화합물을 생성하는 단계.
알코올기가 유도체화되는 (이로써 "OR2" 를 생성하는, 상기 참조) 화학식 (IC-2) 의 화합물을 수득하는 경우, 상기 유도체화 단계를 수행할 수 있다.
본원에서 주어진 변수의 정의에 있어서, 일반적으로 해당 치환기를 대표하는 집합적 용어가 사용된다. 용어 "Cn-Cm" 은 각 경우 해당 치환기 또는 치환기 부분에서 가능한 탄소 원자의 수를 나타낸다.
용어 "할로겐" 은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.
용어 "C1-C6-알킬" 은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필 및 1-에틸-2-메틸프로필을 나타낸다. 마찬가지로, 용어 "C1-C4-알킬" 은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 (n-프로필), 1-메틸에틸 (이소프로필), 부틸, 1-메틸프로필 (sec.-부틸), 2-메틸프로필 (이소부틸), 1,1-디메틸에틸 (tert.-부틸) 을 나타낸다.
용어 "C3-C8-시클로알킬" 은 3 내지 8 개의 탄소 고리 원소를 갖는 모노시클릭 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸을 나타낸다. 마찬가지로, 용어 "C3-C6-시클로알킬" 은 3 내지 6 개의 탄소 고리 원소를 갖는 모노시클릭 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실을 나타낸다.
변수 R1, R2, R4, X, R' 및 R" 에 대해 본원에서 기술한 의미 및 바람직한 의미는 본원에서 상세히 설명하는 방법의 단계 중 임의의 단계에서의 모든 화합물 및 화합물의 전구체 및 부생성물에 적용된다.
본 발명에 따른 R4 는 독립적으로 F 및 Cl 에서 선택된다. 구체적으로, 하기의 화합물 IC.1 내지 IC.7 은 유리하게는 본 발명에 따른 방법을 사용하여 제조할 수 있다:
화합물 IC.1 2-[4-(4-클로로페녹시)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올;
화합물 IC.2 1-[4-(4-클로로페녹시)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1-시클로프로필-2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에탄올;
화합물 IC.3 2-[4-(4-클로로페녹시)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-메틸-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올;
화합물 IC.4 2-[4-(4-클로로페녹시)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올;
화합물 IC.5 1-[2-[4-(4-클로로페녹시)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메톡시-프로필]-1,2,4-트리아졸;
화합물 IC.6 1-[2-[4-(4-클로로페녹시)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-시클로프로필-2-메톡시-에틸]-1,2,4-트리아졸;
화합물 IC.7 1-[2-[4-(4-클로로페녹시)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메톡시-부틸]-1,2,4-트리아졸.
화합물 (IC) 는 키랄 중심을 포함하며, 이들은 일반적으로 라세미체의 형태로 수득된다. 상기 화합물의 R- 및 S-거울상 이성질체는 당업자에 의해 공지된 방법으로, 예를 들어 키랄 HPLC 를 사용하여, 순수한 형태로 분리 및 단리할 수 있다. 또한, 성분 (I) 은 생물학적 활성이 상이할 수 있는, 상이한 결정 변형체로 존재할 수 있다. 상기 화합물은 다양한 결정 변형체로 존재할 수 있다. 이들은 마찬가지로 본 발명에 의해 제공된다.
실시예
하기의 실시예는 본 발명을 추가로 예시하며, 임의의 방식으로 본 발명을 제한하지 않는다.
실시예 #1 내지 #4:
X = F 인 화합물 (III) 으로부터, X = F, R1 = CH3 인 화합물 (II) 의 제조:
이소프로필클로라이드 (32.5 g) 와 이소프로필브로마이드 (232 g) 의 혼합물을 약 50 ℃ 에서 새로운 Mg 조각 (55.9 g), 새로운 THF (1415 g) 및 마지막 배치로부터의 소량의 홀드업 (holdup) (9.7 g 의 Mg 조각 및 일부의 이소프로필 그리나드) 의 교반 현탁액에 1 h 이내에 첨가한다. 생성된 현탁액을 약 60 ℃ 에서 1 시간 동안 더 교반한다. 약 25 ℃ 로 냉각시킨 후, 나머지 Mg 조각을 침전시키고, 대부분의 상청 그리나드 용액 (1735 g) 을 약 20-32 ℃ 에서 톨루엔 (144 g) 중의 화합물 (III) (490 g) 용액에 45 min 이내에 이동시켰다. 생성된 용액을 약 25 ℃ 에서 1 시간 동안 더 교반한 후, 대략 T아실 (하기 표 참조) 의 온도에서 톨루엔 (737 g) 중의 아세틸클로라이드 (196 g) 및 염화구리 (I) (6.1 g) 현탁액에 t아실 min 의 시간 이내에 이동시켰다. 생성된 현탁액을 동일 온도에서 1 시간 동안 더 교반한 후, 새로운 물, 및 마지막 배치의 제 2 및 제 3 수 상 (982 g, 조합된 양) 을 약 0 ℃ 에서 첨가하여, 조심스럽게 가수 분해시켰다. 후처리 동안에 온도가 상승하는 동안, 25 ℃ 를 초과하지 않았다. 상 분리 후, 수성 상을 폐기하고, 유기 상을 새로운 물 (544 g) 및 수성 HCl (32 %, 10 g) 로 세정하였다. 상 분리 후, 수성 상을 다음 배치를 위해 유지시키고, 유기 상을 수성 NaOH (50 %, 5 g) 와 물 (15 g) 의 혼합물로 세정하였다. 상 분리 후, 수성 상을 다시 다음 배치를 위해 유지시키고, 유기 상을 진공하에서 증류시켰다 (750-120 mbar, 액조 온도 약 115 ℃ 이하). 생성된 미정제 화합물 (II) 을 칭량하고, 하기 표 1 에 따라서 분석하였으며, 여기에는 원치 않는 부생성물인 4-클로로부틸 아세테이트, 4-브로모부틸 아세테이트 및 "기타" (더 이상 명시하지 않음) 의 양이 나열되어 있다. 본 발명의 반응 조건하에서의 작업은 고순도의 반응 생성물, 즉, 고함량의 원하는 생성물 (II) 을 생성시키는 것을 알 수 있다:
a 수득되는 중량 및 순도로부터 계산됨
b 정량 분석 방법 1 (HPLC) 로부터의 w/w%
c 정량 분석 방법 2 (GC) 로부터의 w/w%
d 이 표에 나타낸 3 가지 공지의 불순물의 순도 및 함량으로부터 계산됨
e 미검출
정량 분석 방법 1 (HPLC):
Agilent Zorbax Eclipse XDB-C18 을 갖는 Agilent 장치, 0.1 부피% 인산을 갖는 1.4 mL/min 아세토니트릴/물, 210 nm 에서 UV 검출.
정량 분석 방법 2 (GC):
Agilent CP7667 을 갖는 Agilent 6890N, 3 mL/min H2, 280 ℃ 에서 주입, 60 ℃ 에서 8 min, 15 ℃/min 로 280 ℃ 까지, 320 ℃ 에서 검출 (FID).

Claims (12)

  1. 하기의 단계를 포함하는, 케톤 화합물의 제조 방법:

    [식 중,
    X 는 F 또는 Cl 이고,
    R1 은 C1-C6-알킬 또는 C3-C8-시클로알킬이다]
    (i) 화학식 (III) 의 화합물

    을, R'-Mg-Hal (IV) 또는 Mg, 및 R1C(=O)Cl (V)
    (식 중,
    R' 는 C1-C4-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬이고,
    Hal 은 할로겐이다)
    과 반응시키는 단계로서,
    여기서 그리나드 시약 (IV) 은 테트라히드로푸란 (THF), 1,4-디옥산, 디에틸에테르 및 2-메틸-테트라히드로푸란에서 선택되는 용매 중의 용액으로서 첨가되고,
    상기 (V) 와의 반응 동안의 온도는 -20 ℃ 내지 10 ℃ 의 범위에서 유지되고,
    Cu(I)-촉매가 첨가되는 단계.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서, Cu(I)-촉매가 Cu(I)Cl 인, 케톤 화합물의 제조 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, R' 가 이소프로필인, 케톤 화합물의 제조 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, Hal 이 Br 또는 Cl 인, 케톤 화합물의 제조 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, X 가 F 인, 케톤 화합물의 제조 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, R1 이 CH3, CH(CH3)2 및 시클로프로필에서 선택되는, 케톤 화합물의 제조 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, (V) 와의 반응 동안의 온도가 -15 ℃ 내지 5 ℃ 의 범위에서 유지되는, 케톤 화합물의 제조 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, (V) 와의 반응 동안의 온도가 -10 ℃ 내지 -5 ℃ 의 범위에서 유지되는, 케톤 화합물의 제조 방법.
  10. 하기의 단계를 포함하는, 화학식 (IC) 의 트리아졸 화합물의 제조 방법:

    [식 중,
    R1 은 C1-C6-알킬 또는 C3-C8-시클로알킬이거나, 또는 R1 은 CH3, CH(CH3)2 및 시클로프로필에서 선택되고;
    R2 는 수소, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C6-알킬, 페닐, 페닐-C1-C4-알킬, 페닐-C2-C4-알케닐 또는 페닐-C2-C4-알키닐이고,
    R2 의 지방족 부분은 추가로 치환되지 않거나, 또는 1, 2, 3 또는 최대 가능한 수 까지의 동일 또는 상이한 기 R12a 를 가지며,
    R12a 는 독립적으로 할로겐, OH, CN, 니트로, C1-C4-알콕시, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-할로시클로알킬 및 C1-C4-할로겐알콕시에서 선택되고,
    R2 의 시클로알킬 및/또는 페닐 부분은 추가로 치환되지 않거나, 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 최대 수 까지의 동일 또는 상이한 기 R12b 를 가지며,
    R12b 는 독립적으로 할로겐, OH, CN, 니트로, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로겐알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-할로시클로알킬 및 C1-C4-할로겐알콕시에서 선택되고;
    R4 는 F 또는 Cl 이다]
    (i) 제 1 항 및 제 3 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따름;
    (ii) 단계 (i) 에서 정의한 바와 같은 화합물 (II) 를 화학식 (VI) 의 페놀 유도체

    (식 중,
    R" 는 수소 또는 알칼리 금속 양이온이다)
    와, R" 가 수소인 경우 염기의 존재하에서 반응시켜, 화학식 (IA) 의 케톤

    을 생성하는 단계;
    (iii) 단계 (ii) 에서 정의한 바와 같은 화학식 (IA) 의 케톤을 반응시켜, 옥시란 (IB)

    를 수득하는 단계; 및
    (iv) 단계 (iii) 에서 정의한 바와 같은 옥시란 (IB) 를 염기의 존재하에서 1H-1,2,4-트리아졸과 반응시켜, R2 가 수소인 화합물 (IC) (화합물 IC-1) 을 수득하는 단계;
    및, R2 가 수소와 상이한 화합물 (화합물 IC-2) 을 수득하기 위해,
    (v) 단계 (iv) 에서 정의한 바와 같은 화학식 (IC-1) 의 화합물을 염기성 조건하에서 R2-LG (LG 는 친핵성적으로 대체 가능한 이탈기이다) 로 유도체화시켜, 화합물 (IC-2) 를 생성하는 단계.
  11. 제 10 항에 있어서, 옥시란 (IB) 로의 반응이 트리메틸술프(옥스)오늄 할라이드 ((CH3)3S+ (O)Hal-) (VII) (식 중, Hal 은 할로겐이다), 또는 화학식 (VIII) (CH3)3S+ CH3SO4 - 의 트리메틸술포늄 메틸술페이트를 이용하여 수행되는, 화학식 (IC) 의 트리아졸 화합물의 제조 방법.
  12. 제 10 항에 있어서, R4 가 Cl 인, 화학식 (IC) 의 트리아졸 화합물의 제조 방법.
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