CN117222615A - 用于制备苯基酮的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于制备苯基酮和制备苯氧基苯基衍生物的方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于制备苯基酮和苯氧基苯基衍生物的方法。
背景技术
苯基酮和由其制备的苯氧基苯基衍生物是合成例如用作杀虫剂(如杀真菌剂)的若干其他化合物的有价值的化合物和中间体。
WO 2013/007767 A1公开了可经由苯基酮中间体化合物合成的2-[2-氯-4-(4-氯苯氧基)-苯基]-1-[1,2,4]三唑-1-基-乙醇的制备。
WO 2014/108286 A1公开了经由苯基酮合成苯氧基苯基衍生物。
然而，已知的方法有缺点，如困难和费力的后处理和纯化步骤、较低的生产率或形成不需要的副产物。此外，已知的方法使用金属催化剂，例如Cu(I)盐或Li盐来提高选择性和速率。然而，特别是考虑到环境方面，金属催化剂的使用是关键的。
因此，持续需要优化用于合成苯基酮(作为用于制备苯氧基苯基衍生物的有价值中间体)的方法。
本发明的一个目的是提供一种优异的用于合成根据式(II)的苯基酮的方法。本发明的另一个目的是经由用于制备根据式(II)的苯基酮(在根据式(I)的所述苯氧基苯基衍生物的合成中用作中间体)的本发明方法来提供一种优异的用于合成根据式(I)的苯氧基苯基衍生物的方法。
发明内容
一方面，本发明提供了一种用于制备式(II)的化合物的方法：
其中
X1选自H、F、CH3、CH2F、CHF2和CF3，
X2是H、F、Cl或NO2，
X3选自H、F、CH3、CH2F、CHF2和CF3，并且
R1选自直链或支链C1-12烷基、直链或支链C1-12氟烷基、C3-8环烷基、直链或支链C2-12羟烷基、直链或支链C1-12羧基烷基、苯基和任选取代的羧基苯基；
该方法包括：
(i)使式(III)的化合物
其中X4是Br或Cl
与
式(IV)的化合物R2-Mg-Hal(IV)或Mg，以及
式(V)的化合物R1a-C(＝O)OC(＝O)-R1a(V)、环酸酐或内酯反应，其中
R1a选自直链或支链C1-12烷基、直链或支链C1-12氟烷基、C3-8环烷基和苯基，
Hal是卤素，并且
R2选自直链或支链C1-6烷基、C3-6环烷基和苯基。
另一方面，本发明提供了一种用于制备式(I)的化合物的方法：
其中
X1选自H、F、CH3、CH2F、CHF2和CF3，
X3选自H、F、CH3、CH2F、CHF2和CF3，
R1选自直链或支链C1-12烷基、C1-12氟烷基、C3-8环烷基、直链或支链C2-12羟烷基、直链或支链C1-12羧基烷基、苯基和任选取代的羧基苯基，并且
R4是卤素；
该方法包括：
(i)用于获得如本文定义的式(II)的化合物的根据本发明的方法，条件是在式(II)的化合物中X2是F、Cl或NO2，以及
(ii)使步骤(i)中获得的式(II)的化合物与式(VI)的化合物反应：
其中R3是氢或碱金属阳离子。
具体实施方式
下面，将更详细地解释本发明。
根据本发明，术语“直链或支链C1-12烷基”是指具有1至12个碳原子(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子)的直链或支链饱和烃基。同样，术语“直链或支链C1-6烷基”是指具有1至6个碳原子(即1、2、3、4、5或6个碳原子)的直链或支链饱和烃基，包含甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基以及1-乙基-2-甲基丙基。
根据本发明，术语“直链或支链C1-4烷基”是指具有1至4个碳原子的直链或支链饱和烃基，包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
根据本发明，术语“直链或支链C1-12氟烷基”是指如上所定义具有1至12个碳原子的直链或支链饱和烃基，其中至少一个氢原子被氟原子取代。同样，术语“直链或支链C1-6氟烷基”是指如上所定义具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基，其中至少一个氢原子被氟原子取代，包含氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4,-三氟丁基、5,5,5,-三氟戊基和6,6,6-三氟己基。还包含全氟化烷基，例如直链或支链C1-12全氟烷基以及直链或支链C1-6全氟烷基。
根据本发明，术语“C3-8环烷基”是指具有3至8个碳环成员的单环饱和烃游离基，包含环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。同样，术语“C3-6环烷基”是指具有3至6个碳环成员的单环饱和烃游离基，包含环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
根据本发明，术语“直链或支链C2-12羟烷基”是指如上所定义具有2至12个碳原子的直链或支链饱和烃基，其中至少一个氢原子被羟基取代。同样，术语“直链或支链C2-6羟烷基”是指如上所定义具有2至6个碳原子的直链或支链饱和烃基，其中至少一个氢原子被羟基取代，包含1-羟基乙基、2-羟基乙基、1-羟基丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、2-羟基异丙基、1-羟基丁基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、1-羟基戊基、2-羟基戊基、3-羟基戊基、4-羟基戊基、5-羟基戊基、1-羟基己基、2-羟基己基、3-羟基己基、4-羟基己基、5-羟基己基和6-羟基己基。
根据本发明，术语“直链或支链C1-12羧基烷基”是指如上所定义具有1至12个碳原子的直链或支链饱和烃基，其中至少一个氢原子被羧基取代。同样，术语“直链或支链C1-6羧基烷基”是指如上所定义具有1至6碳原子的直链或支链饱和烃基，其中至少一个氢原子被羧基取代，包含羧甲基、1-羧乙基、2-羧乙基、1-甲基-2-羧乙基、1-羧丙基、2-羧丙基、3-羧丙基、1-甲基-2-羧丙基、1-甲基-3-羧丙基、1,1-二甲基-2-羧丙基、1,1-二甲基-3-羧丙基、1,2-二甲基-3-羧丙基、2,2-二甲基-3-羧丙基、1-羧丁基、2-羧丁基、3-羧丁基、4-羧丁基、1-甲基-4-羧丁基、2-甲基-4-羧丁基、3-甲基-4-羧丁基、1,1-二甲基-4-羧丁基、1,2-二甲基-4-羧丁基、1,3-二甲基-4-羧丁基、2,2-二甲基-4-羧丁基、2,3-二甲基-4-羧丁基、3,3-二甲基-4-羧丁基、5-羧戊基和6-羧己基。
应当理解，直链或支链C1-12烷基、直链或支链C1-6烷基、直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-12氟烷基、直链或支链C1-6氟烷基、C3-8环烷基、直链或支链C2-12羟烷基、直链或支链C2-6羟烷基、直链或支链C1-12羧基烷基、直链或支链C1-6羧基烷基和苯基可以任选地进一步被取代。示例性取代基包含羟基、直链或支链C1-12烷基、C3-8环烷基、羧基、卤素和苯基。
根据本发明，术语“Hal”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
本文所述的针对取代基R1、R1a、R2、R3、R4、Hal、X1、X2、X3和X4的含义和优选含义适用于本文详述的任何方法步骤中的所有化合物和化合物的前体。
如上所述，本发明的主题是一种用于制备式(II)的化合物的方法：
其中
X1选自H、F、CH3、CH2F、CHF2和CF3，
X2是H、F、Cl或NO2，
X3选自H、F、CH3、CH2F、CHF2和CF3，并且
R1选自直链或支链C1-12烷基、直链或支链C1-12氟烷基、C3-8环烷基、直链或支链C2-12羟烷基、直链或支链C1-12羧基烷基、苯基和任选取代的羧基苯基；
该方法包括：
(i)使式(III)的化合物：
其中X4是Br或Cl
与
式(IV)的化合物R2-Mg-Hal(IV)或Mg，以及
式(V)的化合物R1a-C(＝O)OC(＝O)-R1a(V)、环酸酐或内酯反应,
其中
R1a选自直链或支链C1-12烷基、直链或支链C1-12氟烷基、C3-8环烷基和苯基，
Hal是卤素，并且
R2选自直链或支链C1-6烷基、C3-6环烷基和苯基。
在一个实施方案中，本发明提供了一种用于制备式(IIa)的化合物的方法：
其中
X2是H、F、Cl或NO2，优选地X2是F、Cl或NO2，并且
R1是直链或支链C1-6烷基或C3-8环烷基；
该方法包括：
(i)使式(IIIa)的化合物
与
式(IV)的化合物R2-Mg-Hal(IV)或Mg，以及
式(V)的化合物R1a-C(＝O)OC(＝O)-R1a(V)反应，
其中
R1a是直链或支链C1-6烷基或C3-8环烷基，
Hal是卤素，并且
R2选自直链或支链C1-6烷基、C3-6环烷基和苯基。
在一个实施方案中，式(II)的化合物是式(IIa)的化合物并且式(III)的化合物是式(IIIa)的化合物。
发明人惊奇地发现根据本发明的用于制备式(II)的化合物(例如式(IIa)的化合物)的方法提供了高通量和显著减少的后处理过程。此外，本发明人惊奇地发现，至于根据本发明的用于制备式(II)的化合物(例如式(IIa)的化合物)的方法，无需催化剂，特别是无需金属催化剂，例如铜催化剂，如Cu(I)-催化剂或锂盐作为催化剂。此外，在制备式(II)的化合物(例如式(IIa)的化合物)的过程中形成较少的副产物。此外，与已知的生产方法相比，根据本发明的用于制备式(II)的化合物(例如式(IIa)的化合物)的方法更具成本效益。
在一个实施方案中，反应步骤(i)中不存在催化剂，优选不存在金属催化剂。因此，在所述实施方案中，式(III)的化合物，例如式(IIIa)的化合物，与格氏试剂R2-Mg-Hal(IV)和酸酐R1a-C(＝O)OC(＝O)-R1a(V)、环酸酐或内酯在无催化剂的情况下反应。在一个实施方案中，反应步骤(i)中不存在铜催化剂和/或锂盐催化剂。优选地，反应步骤(i)中不存在铜催化剂，例如Cu(I)或Cu(II)催化剂，更优选地反应步骤(i)中不存在Cu(I)催化剂，并且最优选地反应步骤(i)中不存在CuCl催化剂。在用于制备式(II)的化合物(例如式(IIa)的化合物)的方法中，催化剂，例如Cu(I)或Cu(II)催化剂(如CuCl或CuCl2)，需要固体剂量，这可能是不需要的。此外，Cu(I)是一种必须在排放前在废水处理厂中去除的杀生物剂。
本文出现的X2选自H、F、Cl或NO2。在一个实施方案中，X2是F、Cl或NO2。在一个实施方案中，X2是F或Cl。优选地，X2是F。
本文出现的R1选自直链或支链C1-12烷基、直链或支链C1-12氟烷基、C3-8环烷基、直链或支链C2-12羟烷基、直链或支链C1-12羧基烷基、苯基和任选取代的羧基苯基。在一个实施方案中，R1选自直链或支链C1-12烷基、直链或支链C1-12氟烷基、C3-8环烷基和苯基。在一个实施方案中，R1选自直链或支链C1-6烷基、直链或支链C1-6氟烷基、C3-8环烷基、直链或支链C2-6羟烷基、直链或支链C1-6羧基烷基、苯基和任选取代的羧基苯基。例如，羧基苯基可以由C1-6烷基、C1-6羟烷基或羧基中的一个或多个取代。在一个实施方案中，R1选自直链或支链C1-6烷基、直链或支链C1-6氟烷基、C3-8环烷基和苯基。在一个实施方案中，R1是直链或支链C1-6烷基或C3-8环烷基。在一个实施方案中，R1是直链或支链C1-6烷基。在一个实施方案中，R1是直链或支链C1-4烷基。优选地、R1选自甲基、乙基、正丙基以及异丙基。更优选地、R1是甲基。
本文出现的R1a选自直链或支链C1-12烷基、直链或支链C1-12氟烷基、C3-8环烷基和苯基。在一个实施方案中，R1a选自直链或支链C1-6烷基、直链或支链C1-6氟烷基、C3-8环烷基和苯基。在一个实施方案中，R1a是直链或支链C1-6烷基或C3-8环烷基。在一个实施方案中，R1a是直链或支链C1-6烷基。在一个实施方案中，R1a是直链或支链C1-4烷基。优选地、R1a选自甲基、乙基、正丙基以及异丙基。更优选地、R1a是甲基。
任选取代的羧基苯基可以是取代的或未取代的。在一个实施方案中，羧基苯基是未取代的。在一个实施方案中，羧基苯基被羧酸酐、羧基和/或羰基取代。
在根据本发明的方法中，在与式(III)的化合物的反应中使用酸酐R1a-C(＝O)OC(＝O)-R1a(V)、环酸酐或内酯。发明人惊奇地发现，使用根据式(V)的酸酐、环酸酐或内酯使得步骤(i)中的反应能够在不使用催化剂，特别是铜催化剂，例如Cu(I)催化剂的情况下进行。因此，在反应步骤(i)中使用酸酐R1a-C(＝O)OC(＝O)-R1a(V)、环酸酐或内酯的情况下，可以在不使用催化剂，特别是铜催化剂，例如Cu(I)催化剂的情况下以令人满意的产率和选择性得到式(II)的化合物。当使用酰卤(例如乙酰氯)代替根据式(V)的酸酐、环酸酐或内酯时通常需要此类催化剂。
本发明人进一步惊奇地发现，在反应步骤(i)中使用酸酐R1a-C(＝O)OC(＝O)-R1a(V)、环酸酐或内酯得到式(II)的化合物使得反应中副产物的形成减少。
此外，使用酸酐R1a-C(＝O)OC(＝O)-R1a(V)、环酸酐或内酯出人意料地减少了反应步骤(i)之后可进行的后处理和再循环过程。特别地，当在用于获得式(II)的化合物的方法中使用酸酐R1a-C(＝O)OC(＝O)-R1a(V)、环酸酐或内酯时，促进了反应步骤(i)之后的溶剂分离。
在一个实施方案中，式(V)的化合物选自由以下组成的群组：乙酸酐、三氟乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、异丁酸酐、三甲基乙酸酐、苯甲酸酐以及环丙烷羧酸酐。优选地，式(V)的化合物是乙酸酐。
在一个实施方案中，反应步骤(i)中使用的环酸酐具有式CnH2n(CO)2O，其中n是1至12的整数(即1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12)。在一个实施方案中，n是从1到6的整数，例如1、2、3、4、5或6。在一个实施方案中，环酸酐选自由下列组成的群组：丙二酸酐、琥珀酸酐、C1-C12烷基琥珀酸酐、C1-C12烯基琥珀酸酐、溴代琥珀酸酐、氯代琥珀酸酐、戊二酸酐、己二酸酐、庚二酸酐、辛二酸酐、马来酸酐、酒石酸酐、O-乙酰基苹果酸酐、二乙酰基酒石酸酐、四氢邻苯二甲酸酐、邻苯二甲酸酐、苯均四酸二酐、苯-1,2,3,4-四羧酸二酐和甲基琥珀酸酐。
在一个实施方案中，反应步骤(i)中使用的环酸酐可以进一步被取代。合适的取代基包含羟基、直链或支链C1-12烷基、C3-8环烷基、羧基、卤素和苯基。
在一个实施方案中，苯环可以与反应步骤(i)中使用的环酸酐稠合，包含例如邻苯二甲酸酐、苯均四酸二酐(苯-1,2,4,5-四羧酸二酐)和苯-1,2,3,4-四羧酸二酐。
在一个实施方案中，环酸酐选自具有式CnHm(CO)2O的酸酐、马来酸酐、酒石酸酐、O-乙酰基苹果酸酐、二乙酰基酒石酸酐、四氢邻苯二甲酸酐、邻苯二甲酸酐、苯均四酸二酐(苯-1,2,4,5-四羧酸二酐)和苯-1,2,3,4-四羧酸二酐，其中n是1至12的整数，优选地其中n是1至6的整数。
在一个实施方案中，反应步骤(i)中使用的内酯具有化学式CnH2n(CO)O，其中n是2至12的整数(即2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12)。在一个实施方案中，n为2至6的整数，例如2、3、4、5或6。在一个实施方案中，内酯选自由下列组成的群组：β-内酯、γ-内酯、δ-内酯和ε-内酯。在一个实施方案中，内酯选自由下列组成的群组：丙内酯、α-丙内酯、γ-丁内酯、戊内酯、己内酯、庚内酯、3,6-二甲基环氧乙烷-2-酮、双烯酮、4,4-二甲基环氧丙烷-2-酮、β-丁内酯、5-氧杂螺[2.4]庚烷-6-酮、5-噻螺[2.4]庚烷-6-酮和4,6-二甲基环氧乙烷-2-酮。
在一个实施方案中，反应步骤(i)中使用的内酯可以进一步被取代。合适的取代基包含羟基、直链或支链C1-12烷基、C3-8环烷基、羧基、卤素和苯基。
在一个实施方案中，式(V)的化合物、环酸酐或内酯的用量为相对于一当量的化合物(III)的0.9当量至1.3当量，例如0.97当量至1.3当量或1.0当量至1.3当量。
在一个实施方案中，式(III)的化合物与式(IV)的化合物和根据式(V)的化合物、环酸酐或内酯反应。
本文出现的R2选自直链或支链C1-6烷基、C3-6环烷基和苯基。在一个实施方案中，R2选自由甲基、乙基、异丙基、叔丁基、仲丁基和环丙基以及苯基组成的群组。在一个实施方案中，R2是直链或支链的C1-4烷基。优选地，R2是异丙基。
本文出现的Hal选自氟、氯、溴和碘。优选地，Hal选自Br和Cl。更优选地，Hal是Br。
在一个实施方案中，式(IV)的化合物选自异丙基溴化镁及异丙基氯化镁。式(IV)的化合物的组合也被考虑用于本发明的方法。例如，异丙基溴化镁和异丙基氯化镁的组合可用于本发明的方法。优选地，式(IV)的化合物是异丙基溴化镁。
在一个实施方案中，式(IV)的化合物的用量为相对于一当量化合物(III)的0.3当量至1.3当量。
在另一个实施方案中，式(III)的化合物与Mg和根据式(V)的化合物、环酸酐或内酯反应。
在一个实施方案中，Mg的用量为相对于一当量化合物(III)的0.3当量至1.3当量。
根据本发明的反应步骤(i)可以这样进行，其中式(III)的化合物首先与式(IV)的化合物或Mg反应，随后该反应混合物与式(V)的化合物、环酸酐或内酯反应。在一个实施方案中，式(IV)的化合物首先与式(III)的化合物反应以形成格氏试剂，其随后与式(V)的化合物、环酸酐或内酯反应。在另一个实施方案中，Mg首先与式(III)的化合物反应以形成格氏试剂，其随后与式(V)的化合物、环酸酐或内酯反应。
优选地，式(IV)的化合物用于反应步骤(i)。
在一个实施方案中，反应步骤(i)在有机溶剂中进行。可用于本发明方法的合适的有机溶剂是非质子有机溶剂，包括THF、2-甲基四氢呋喃、3-甲基四氢呋喃、乙醚、二丁基醚、二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷，或这些溶剂与下列的混合物：甲苯、己烷、烷烃、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯及其混合物。在一个实施方案中，有机溶剂包括THF。优选地，有机溶剂是THF。在一个实施方案中，反应步骤(i)在THF中进行。在一个实施方案中，反应步骤(i)中使用的有机溶剂由THF或THF与甲苯的混合物组成。
在一个实施方案中，用于制备式(II)的化合物的方法是连续的方法。
在一个实施方案中，式(II)的化合物是：
本发明的另一主题是一种用于制备式(I)的化合物的方法：
X1选自H、F、CH3、CH2F、CHF2和CF3，
X3选自H、F、CH3、CH2F、CHF2和CF3，
R1选自直链或支链C1-12烷基、C1-12氟烷基、C3-8环烷基、直链或支链C2-12羟烷基、直链或支链C1-12羧基烷基、苯基和任选取代的羧基苯基，并且
R4是卤素；
该方法包括：
(i)用于获得如本文定义的式(II)的化合物的根据本发明的方法，条件是在式(II)的化合物中X2是F、Cl或NO2，以及
(ii)使步骤(i)中获得的式(II)的化合物与式(VI)的化合物反应：
其中R3是氢或碱金属阳离子。
在一个实施方案中，式(I)的化合物是式(Ia)的化合物：
在一个实施方案中，碱金属阳离子选自Li+、Na+和K+。优选地，碱金属阳离子是Na+。
本文出现的R4是卤素。在一个实施方案中，R4是Br或Cl。优选地，R4是Cl。
在一个实施方案中，本发明提供了一种用于制备式(Ia)的化合物的方法：
其中R1是直链或支链C1-6烷基或C3-8环烷基，并且
R4是卤素；
该方法包括
(i)获得如本文定义的式(IIa)的化合物的根据本发明的方法，条件是在式(IIa)的化合物中X2是F、Cl或NO2，以及
(ii)使步骤(i)中获得的式(IIa)化合物与式(VI)化合物反应：
其中R3是氢或碱金属阳离子。
在一个实施方案中，式(I)的化合物是
对于本领域技术人员来说将是显而易见的是，这些实施方案和项目仅描述了多种可能性的示例。因此，这里所示的实施方案不应被理解为形成对这些特征和配置的限制。可以根据本发明的范围选择所描述的特征的任何可能的组合和配置。
本发明的优选实施方案进一步定义在以下编号的项目中：
1.一种用于制备式(IIa)的化合物的方法：
其中
X2是H、F、Cl或NO2，优选地X2是F、Cl或NO2，并且
R1是直链或支链C1-6烷基或C3-8环烷基；
该方法包括：
(i)使式(IIIa)的化合物
与
式(IV)的化合物R2-Mg-Hal(IV)或Mg，以及
式(V)的化合物R1a-C(＝O)OC(＝O)-R1a(V)反应，
其中
R1a是直链或支链C1-6烷基或C3-8环烷基，
Hal是卤素，并且
R2选自直链或支链C1-6烷基、C3-6环烷基和苯基。
2.根据项目1所述的方法，其中在反应步骤(i)中不存在催化剂，优选地不存在铜催化剂，更优选地不存在Cu(I)或Cu(II)催化剂。
3.根据项目1或2所述的方法，其中在反应步骤(i)中不存在Cu(I)催化剂，优选地不存在CuCl催化剂。
4.根据项目1至3中任一项所述的方法，其中R1是直链或支链C1-6烷基，优选地其中R1是甲基。
5.根据项目1至4中任一项所述的方法，其中所述式(V)的化合物选自由乙酸酐、丙酸酐、异丁酸酐和环丙烷羧酸酐组成的群组，优选地其中所述式(V)的化合物是乙酸酐。
6.根据项目1至5中任一项所述的方法，其中R2选自由甲基、乙基、异丙基、叔丁基、仲丁基和环丙基以及苯基组成的群组，优选地，其中R2为异丙基。
7.根据项目1至6中任一项所述的方法，其中Hal选自Br和Cl，优选Br。
8.根据项目1至7中任一项所述的方法，其中所述式(IV)的化合物选自异丙基溴化镁、异丙基氯化镁及其组合，优选地其中所述式(IV)的化合物为异丙基溴化镁。
9.根据项目1至8中任一项所述的方法，其中反应步骤(i)在有机溶剂中进行。
10.根据项目9所述的方法，其中所述有机溶剂是THF。
11.根据项目1至10中任一项所述的方法，其中所述方法是连续的方法。
12.根据项目1至11中任一项所述的方法，其中所述式(IIa)的化合物是
13.一种用于制备式(Ia)的化合物的方法：
其中R1如前述项目中的任一项所定义，并且
R4是卤素；
所述方法包括：
(i)获得如前述项目中的任一项所定义的式(IIa)的化合物的根据项目1至12中任一项所述的方法，以及
(ii)使步骤(i)中获得的式(IIa)的化合物与式(VI)的化合物反应：
其中R3为氢或碱金属阳离子。
14.根据项目13所述的方法，其中R4是Br或Cl，优选Cl。
15.根据项目13或14所述的方法，其中所述式(Ia)的化合物是
本发明将通过以下实施例进一步说明。
实施例
实施例1：
将63.4g(0.26mol，1.00当量)的2-溴-5-氟三氟甲苯(BFBTF)装入500mL反应器中。在30℃下在3小时内添加197g的1.18mol(1.0当量)异丙基-溴化镁的THF溶液。在-10℃至10℃之间的温度下，在3小时内通过30.4g乙酸酐的平行剂量，将所形成的BFBTF-格氏溶液加入到47g THF和1.6g的乙酸酐的混合物中(乙酸酐总量：0.31mol，1.2当量)。
通过蒸馏除去溶剂并用水萃取残余物。通过蒸馏分离最终产物，产率为90％并且纯度>95％(通过1H-,19F-NMR的wt％；a％GC)。
实施例2：
将63.4g(0.26mol，1.00当量)的BFBTF装入500mL反应器中。在30℃下在3小时内添加227g的1.18mol(1.15当量)异丙基-溴化镁的THF溶液。在-10℃至10℃之间的温度下，在3小时内通过30.4g乙酸酐的平行剂量，将所形成的BFBTF-格氏溶液加入到47g THF和1.6g的乙酸酐的混合物中(乙酸酐总量：0.31mol，1.2当量)。
通过蒸馏除去溶剂并用水萃取残余物。通过蒸馏分离最终产物，产率为90％并且纯度>95％(通过1H-,19F-NMR的wt％；a％GC)。
实施例3：
将63.4g(0.26mol，1.00当量)的BFBTF装入500mL反应器中。在30℃下在3小时内添加227g的1.18mol(1.15当量)异丙基-溴化镁的THF溶液。在-10℃至10℃之间的温度下，在3小时内通过30.4g乙酸酐的平行剂量，将所形成的BFBTF-格氏溶液加入到47g甲苯和1.6g的乙酸酐的混合物中(乙酸酐总量：0.31mol，1.2当量)。
通过蒸馏除去溶剂并用水萃取残余物。通过蒸馏分离最终产物，产率为90％并且纯度>95％(通过1H-,19F-NMR的wt％；a％GC)。
实施例4：
向500mL反应器中装入160g THF和4.86g(0.2mol，1当量)Mg屑并加热至50℃。在2小时内加入总共147g(0.6mol，3当量)的BFBTF并允许搅拌直至所有Mg溶解。在-10℃至10℃之间的温度下，在3小时内通过23.27g乙酸酐的平行剂量，将所形成的格氏溶液加入到36gTHF和1.22g的乙酸酐的混合物中(乙酸酐总量：0.24mol，1.2当量)。
通过蒸馏除去溶剂并用水萃取残余物。通过蒸馏分离最终产物，产率为90％并且纯度>95％(通过1H-,19F-NMR的wt％；a％GC)。
实施例5：
向500mL反应器中装入160g THF和4.86g(0.2mol，1当量)Mg屑并加热至50℃。在2小时内加入总共48.6g(0.2mol，1当量)的BFBTF并允许搅拌直至所有Mg溶解。在-10℃至10℃之间的温度下，在3小时内通过23.27g乙酸酐的平行剂量，将所形成的格氏溶液加入到36g THF和1.22g的乙酸酐的混合物中(乙酸酐总量：0.24mol，1.2当量)。
通过蒸馏除去溶剂并用水萃取残余物。通过蒸馏分离最终产物，产率为90％并且纯度>95％(通过1H-,19F-NMR的wt％；a％GC)。
实施例6：
向500mL反应器中装入247g THF和7.50g(0.31mol，1当量)Mg屑并加热至50℃。在2小时内加入总共75.0g(0.31mol，1当量)的BFBTF并允许搅拌直至所有Mg溶解。在-10℃至10℃之间的温度下，在3小时内将55.62g THF加入到所形成的格氏溶液中，并加入剂量为33.07g(0.32mol，1.05当量)的乙酸酐。
通过蒸馏除去溶剂并用水萃取残余物。通过蒸馏分离最终产物，产率为91％并且纯度>95％(通过1H-,19F-NMR的wt％；a％GC)。
实施例7：
向2L反应器中装入988g THF和30.0g(1.23mol，1当量)Mg屑并加热至50℃。在2小时内加入总共299.9g(1.23mol，1当量)的BFBTF并允许搅拌直至所有Mg溶解。在-10℃至10℃之间的温度下在3小时内加入剂量为126.0g(1.23mol，1.0当量)的乙酸酐。
通过蒸馏除去溶剂并用水萃取残余物。通过蒸馏分离最终产物，产率为91％并且纯度>95％(通过1H-,19F-NMR的wt％；a％GC)。
实施例8：
向500mL反应器中装入230g THF和7.00g(0.29mol，1当量)Mg屑并加热至50℃。在2小时内加入总共72.1g(0.29mol，1当量)的BFBTF并允许搅拌直至所有Mg溶解。在-10℃至10℃之间的温度下在3小时内加入剂量为59.3g(0.28mol，0.97当量)的三氟乙酸酐。
通过蒸馏除去溶剂并用水萃取残余物。通过柱色谱法(硅胶，正己烷/乙酸乙酯100/2v/v％)分离最终产物，产率为73％并且纯度>95％(通过1H-,19F-NMR的wt％；a％GC)。
实施例9：
向500mL反应器中装入230g THF和7.00g(0.29mol，1当量)Mg屑并加热至50℃。在2小时内加入总共72.1g(0.29mol，1当量)的BFBTF并允许搅拌直至所有Mg溶解。在-10℃至10℃之间的温度下，在3小时内将38.2g(0.29mol，1.0当量)丙酸酐加入到所形成的格氏溶液中。
通过蒸馏除去溶剂并用水萃取残余物。通过柱色谱法(硅胶，正己烷/乙酸乙酯100/2v/v％)分离最终产物，产率为89％并且纯度>95％(通过1H-,19F-NMR的wt％；a％GC)。
实施例10：
向500mL反应器中装入230g THF和7.00g(0.29mol，1当量)Mg屑并加热至50℃。在2小时内加入总共72.1g(0.29mol，1当量)的BFBTF并允许搅拌直至所有Mg溶解。在-10℃至10℃的温度下，在3小时内将64.5g(0.29mol，1.0当量)丁酸酐加入到所形成的格氏溶液中。
通过蒸馏除去溶剂并用水萃取残余物。通过柱色谱法(硅胶，正己烷/乙酸乙酯100/2v/v％)分离最终产物，产率为85％并且纯度>95％(通过1H-,19F-NMR的wt％；a％GC)。
实施例11：
向500mL反应器中装入230g THF和7.00g(0.29mol，1当量)Mg屑并加热至50℃。在2小时内加入总共72.1g(0.29mol，1当量)的BFBTF并允许搅拌直至所有Mg溶解。在-10℃至10℃的温度下，在3小时内将剂量为45.6g(0.28mol，0.97当量)的异丁酸酐加入到所形成的格氏溶液中。
通过蒸馏除去溶剂并用水萃取残余物。通过柱色谱法(硅胶，正己烷/乙酸乙酯100/2v/v％)分离最终产物，产率为99％并且纯度>95％(通过1H-,19F-NMR的wt％；a％GC)。
实施例12：
向500mL反应器中装入230g THF和7.00g(0.29mol，1当量)Mg屑并加热至50℃。在2小时内加入总共72.1g(0.29mol，1当量)的BFBTF并允许搅拌直至所有Mg溶解。在-10℃至10℃之间的温度下，在3小时内将剂量为52.5g(0.28mol，0.97当量)的三甲基乙酸酐加入到所形成的格氏溶液中。
通过蒸馏除去溶剂并用水萃取残余物。通过柱色谱法(硅胶，正己烷/乙酸乙酯100/2v/v％)分离最终产物，产率为84％并且纯度>95％(通过1H-,19F-NMR的wt％；a％GC)。
实施例13：
向500mL反应器中装入230g THF和7.00g(0.29mol，1当量)Mg屑并加热至50℃。在2小时内加入总共72.1g(0.29mol，1当量)的BFBTF并允许搅拌直至所有Mg溶解。在-10℃至10℃之间的温度下，在3小时内将剂量为64.5g(0.28mol，0.97当量)的苯甲酸酐加入到所形成的格氏溶液中。
通过蒸馏除去溶剂并用水萃取残余物。通过柱色谱法(硅胶，正己烷/乙酸乙酯100/2v/v％)分离最终产物，产率为98％并且纯度>95％(通过1H-,19F-NMR的wt％；a％GC)。
实施例14：
向500mL反应器中装入230g THF和7.00g(0.29mol，1当量)Mg屑并加热至50℃。在2小时内加入总共72.1g(0.29mol，1当量)的BFBTF并允许搅拌直至所有Mg溶解。在50℃的温度下在3小时内将剂量为24.3g(0.28mol，0.97当量)的γ-丁内酯加入到所形成的格氏溶液中。
通过蒸馏除去溶剂并用水萃取残余物。分离最终产物，产率为41％并且纯度>95％(通过1H-,19F-NMR的wt％；a％GC)。
实施例15：
向500mL反应器中装入230g THF和7.00g(0.29mol，1当量)Mg屑并加热至50℃。在2小时内加入总共72.1g(0.29mol，1当量)的BFBTF并允许搅拌直至所有Mg溶解。在-10℃至10℃之间的温度下，在3小时内将剂量为28.2g(0.28mol，0.97当量)的琥珀酸酐加入到所形成的格氏溶液中。
通过蒸馏除去溶剂并用水萃取残余物。通过柱色谱法(硅胶，正己烷/乙酸乙酯100/2v/v％)分离最终产物，产率为43％并且纯度>95％(通过1H-,19F-NMR的wt％；a％GC)。
实施例16：
向500mL反应器中装入230g THF和7.00g(0.29mol，1当量)Mg屑并加热至50℃。在2小时内加入总共72.1g(0.29mol，1当量)的BFBTF并允许搅拌直至所有Mg溶解。在-10℃至10℃之间的温度下，在3小时内将剂量为41.8g(0.28mol，0.97当量)的邻苯二甲酸酐加入到所形成的格氏溶液中。
通过蒸馏除去溶剂并用水萃取残余物。将最终产物通过加入二乙醚沉淀分离，随后用二乙醚和正己烷洗涤，产率为88％并且纯度>95％(通过1H-,19F-NMR的wt％；a％GC)。
实施例17：
向500mL反应器中装入230g THF和7.00g(0.29mol，1当量)Mg屑并加热至50℃。在2小时内加入总共45.7g(0.29mol，1当量)溴苯并允许搅拌直至所有Mg溶解。在-10℃至10℃之间的温度下，在3小时内通过将27.4g乙酸酐平行剂量，将所形成的格氏溶液加入到80gTHF和1.4g的乙酸酐的混合物中(乙酸酐总量：0.28mol，0.98当量)。
通过蒸馏除去溶剂并用水萃取残余物。通过蒸馏分离最终产物，产率为86％并且纯度>95％(通过1H-,19F-NMR的wt％；a％GC)。
实施例18：
向500mL反应器中装入230g THF和7.00g(0.29mol，1当量)Mg屑并加热至50℃。在2小时内加入总共72.1g(0.29mol，1当量)2-溴三氟甲苯并允许搅拌直至所有Mg溶解。在-10℃至10℃之间的温度下，在3小时内将剂量为28.5g(0.28mol，0.97当量)的乙酸酐加入到所形成的格氏溶液中。
通过蒸馏除去溶剂并用水萃取残余物。通过蒸馏分离最终产物，产率为86％并且纯度>95％(通过1H-,19F-NMR的wt％；a％GC)。
实施例19：
在500mL反应器中装入82.3g THF和7.50g(0.31mol，1当量)Mg屑并加热至50℃。在2小时内加入在165g THF中的2.96g2-溴丙烷(0.02mol，0.08当量)和总共55.7g(0.31mol，1当量)2-氯三氟甲苯并允许搅拌直至所有Mg溶解。在-10℃至10℃之间的温度下，在3小时内将剂量为30.6g(0.30mol，0.97当量)乙酸酐加入到所形成的格氏溶液中。
通过蒸馏除去溶剂并用水萃取残余物。通过蒸馏分离最终产物，产率为71％并且纯度>95％(通过1H-,19F-NMR的wt％；a％GC)。
实施例20：
在500mL反应器中装入64.1g THF和5.85g(0.24mol，1当量)Mg屑并加热至50℃。在2小时内加入在128g THF中的2.27g 2-溴丙烷(0.02mol，0.08当量)和总共50.2g(0.24mol，1当量)2-氯-5-氟三氟甲苯并允许搅拌直至所有Mg溶解。在-10℃至10℃之间的温度下，在3小时内将剂量为23.8g(0.23mol，0.97当量)的乙酸酐加入到所形成的格氏溶液中。
通过蒸馏除去溶剂并用水萃取残余物。通过蒸馏分离最终产物，产率为12％并且纯度>95％(通过1H-,19F-NMR的wt％；a％GC)。
实施例21：
向500mL反应器中装入230g THF和7.00g(0.29mol，1当量)Mg屑并加热至50℃。在2小时内加入总共61.4g(0.29mol，1当量)2-溴-1,3,5-三氟苯并允许搅拌直至所有Mg溶解。在-10℃至10℃之间的温度下，在3小时内将剂量为28.5g(0.28mol，0.97当量)的乙酸酐加入到所形成的格氏溶液中。
通过蒸馏除去溶剂并用水萃取残余物。通过蒸馏分离最终产物，产率为60％并且纯度>95％(通过1H-,19F-NMR的wt％；a％GC)。
Claims (23)
1.一种用于制备式(II)的化合物的方法：
其中
X1选自H、F、CH3、CH2F、CHF2和CF3，
X2是H、F、Cl或NO2，
X3选自H、F、CH3、CH2F、CHF2和CF3，并且
R1选自直链或支链C1-12烷基、直链或支链C1-12氟烷基、C3-8环烷基、直链或支链C2-12羟烷基、直链或支链C1-12羧基烷基、苯基和任选取代的羧基苯基；
所述方法包括：
(i)使式(III)的化合物
其中X4是Br或Cl
与
式(IV)的化合物R2-Mg-Hal(IV)或Mg，以及
式(V)的化合物R1a-C(＝O)OC(＝O)-R1a(V)、环酐或内酯反应，
其中
R1a选自直链或支链C1-12烷基、直链或支链C1-12氟烷基、C3-8环烷基和苯基,
Hal是卤素，并且
R2选自直链或支链C1-6烷基、C3-6环烷基和苯基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中在反应步骤(i)中不存在催化剂，优选地不存在铜催化剂，更优选地不存在Cu(I)或Cu(II)催化剂。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中在反应步骤(i)中不存在Cu(I)催化剂，优选地不存在CuCl催化剂。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中R1选自直链或支链C1-6烷基、直链或支链C1-6氟烷基、C3-8环烷基、直链或支链C2-6羟烷基、直链或支链C1-6羧基烷基、苯基和任选取代的羧基苯基，优选地其中R1选自直链或支链C1-6烷基、直链或支链C1-6氟烷基、C3-8环烷基和苯基，更优选地其中R1是直链或支链C1-6烷基或C3-8环烷基，甚至更优选地其中R1是甲基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中R1a选自直链或支链C1-6烷基、直链或支链C1-6氟烷基、C3-8环烷基和苯基，优选地其中R1a是直链或支链C1-6烷基或C3-8环烷基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述式(V)的化合物选自由乙酸酐、三氟乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、异丁酸酐、三甲基乙酸酐、苯甲酸酐和环丙烷羧酸酐组成的群组，优选地其中所述式(V)的化合物是乙酸酐。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述环酸酐选自由马来酸酐、酒石酸酐、O-乙酰基苹果酸酐、二乙酰基酒石酸酐、四氢邻苯二甲酸酐、邻苯二甲酸酐、均苯四酸二酐、苯-1,2,3,4-四羧酸二酐和具有式CnH2n(CO)2O的酸酐组成的群组，其中n是1至12的整数，优选地其中n是1至6的整数。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述环酸酐选自由丙二酸酐、琥珀酸酐、C1-C12烷基琥珀酸酐、C1-C12烯基琥珀酸酐、溴代琥珀酸酐、氯代琥珀酸酐、戊二酸酐、己二酸酐、庚二酸酐、辛二酸酐、甲基琥珀酸酐、马来酸酐、酒石酸酐、O-乙酰苹果酸酐、二乙酰酒石酸酐、四氢邻苯二甲酸酐、邻苯二甲酸酐、苯均四酸二酐(苯-1,2,4、5-四羧酸二酐)和苯-1,2,3,4-四羧酸二酐组成的群组。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述内酯具有式CnH2n(CO)O，其中n为2至12的整数，优选地其中n为2至6的整数。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中反应步骤(i)中使用的所述内酯选自由β-内酯、γ-内酯、δ-内酯和ε-内酯组成的群组，优选地其中所述内酯选自由丙内酯、α-丙内酯、γ-丁内酯、戊内酯、己内酯、庚内酯、3,6-二甲基氧环氧乙烷-2-酮、双烯酮、4,4-二甲基环氧丙烷-2-酮、β-丁内酯、5-氧杂螺[2.4]庚烷-6-酮、5-噻螺[2.4]庚烷-6-酮和4,6-二甲基环氧乙烷-2-酮组成的群组。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述式(II)的化合物为式(IIa)的化合物：
并且
其中所述式(III)的化合物为式(IIIa)的化合物：
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中X2是F、Cl或NO2，优选F或Cl。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中R2选自由甲基、乙基、异丙基、叔丁基、仲丁基和环丙基以及苯基组成的群组，优选地其中R2是异丙基。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中Hal选自Br和Cl，优选Br。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述式(IV)的化合物选自异丙基溴化镁、异丙基氯化镁及其组合，优选地其中所述式(IV)的化合物为异丙基溴化镁。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中反应步骤(i)在有机溶剂中进行。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述有机溶剂是THF。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述方法是连续的方法。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述式(II)的化合物是
20.一种用于制备式(I)的化合物的方法：
其中R1、X1和X3如前述权利要求中的任一项所定义，并且
R4是卤素；
所述方法包括：
(i)用于获得如前述权利要求中的任一项定义的式(II)的化合物的根据前述权利要求1至19中的任一项所述的方法，条件是在式(II)的化合物中X2是F、Cl或NO2，以及
(ii)使步骤(i)中获得的式(II)的化合物与式(VI)的化合物反应：
其中R3是氢或碱金属阳离子。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述式(I)的化合物是式(Ia)的化合物：
22.根据权利要求20或21所述的方法，其中R4是Br或Cl，优选Cl。
23.根据权利要求20至22中的任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物是
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