CN109824493A - 一种10，10-二甲基蒽酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成领域，提供了一种全新的合成盐酸美利曲辛中间体10,10‑二甲基蒽酮的方法，以邻苯二甲酸酐为起始原料,经过两步格氏反应、闭环共三步反应制备10,10‑二甲基蒽酮，总收率可以达到30%,产品纯度超过98.0%。与传统的合成工艺相比,新工艺合成步骤简单，大幅降低了生产成本，对环境的污染小，大大缓解了10,10‑二甲基蒽酮的生产引起的环境问题。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种盐酸美利曲辛中间体10，10-二甲基蒽酮的制备方法。
背景技术
10,10-二甲基蒽酮是制备盐酸美利曲辛的重要中间体。盐酸美利曲辛(melitracenhydrochloride)化学名为10,10-二甲基-9-γ-二甲基胺基丙烯基-9,10-二氢蒽醌盐酸盐,是一种三环类抗抑郁剂,盐酸美利曲辛和小剂量氟哌噻吨在治疗上有很好的协同效应而在不良反应方面则有明显的拮抗效应,其复方制剂能有效地抗抑郁、抗焦虑,改善躯体症状。
虽然国外文献对盐酸美利曲辛的中间体10,10-二甲基蒽酮(1)的合成已有报道,已报道文献的制备方法中,多以邻苯二甲酸酐为起始原料,经过水解、还原、酯化、格氏反应、环化、氧化共六步反应制备了10,10-二甲基蒽酮(1)。
以上制备路线，反应步骤长,有的步骤需要柱色谱分离，操作不便，反应不易控制，危险期较高，最后一步有大量的废铬酸产生，对环境影响大，提高了生产成本，难以实现工业化生产。
发明内容
本发明提供了一种全新的合成10,10-二甲基蒽酮的方法，以邻苯二甲酸酐为起始原料, 经过两步格氏反应、闭环共三步反应制备了10,10-二甲基蒽酮(1)，总收率可以达到30％, 产品纯度超过98.0％。与传统的合成工艺相比,新工艺合成步骤简单，大幅降低了生产成本，对环境的污染小，大大缓解了10,10-二甲基蒽酮的生产引起的环境问题。
本发明具体的制备方法包括如下步骤：
步骤1,中间体(3)的制备:将邻苯二甲酸酐(2)和甲基卤化镁格式试剂按摩尔比1:1～5加热回流反应1～12小时发生格式反应，降温，加入水，分出有机层，无机碱洗涤有机层，有机层蒸馏除去有机溶剂得到中间体(3)，收率为60％以上，产品纯度超过96.0％。
步骤1中的起始原料为邻苯二甲酸酐，市售，含量大于98％。
步骤1中，甲基卤化镁格式试剂，是指甲基溴化镁或者甲基碘化镁溶于有机溶剂的混合物，作为载体的有机溶剂，包括各种呋喃类溶剂和醚类溶剂，优选四氢呋喃、乙醚。
步骤1中，邻苯二甲酸酐、甲基卤化镁格式试剂配比优按摩尔比1：1～5。
步骤1中，无机碱优选氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或者碳酸氢钾中的一种或混合物，更优选氢氧化钠、氢氧化钾。
步骤2，中间体(4)的制备：将中间体(3)和苯基卤化镁格式试剂按摩尔比1:1～5加热回流反应1～12小时发生格式反应，降温，加入水，分出有机层，无机碱洗涤有机层，有机层蒸馏除去有机溶剂得到中间体(4)，收率为55％以上，产品纯度超过95.0％。
步骤2中，苯基卤化镁格式试剂，是指苯基溴化镁或者苯基氯化镁溶于有机溶剂的混合物，作为载体的有机溶剂，包括各种呋喃类溶剂和醚类溶剂，优选四氢呋喃、乙醚。
步骤2中，中间体(3)、苯基卤化镁格式试剂配比优按摩尔比1：1～5。
步骤2中，无机碱优选氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或者碳酸氢钾中的一种或混合物，更优选氢氧化钠、氢氧化钾。
步骤3，10,10-二甲基蒽酮(1)的制备：硫酸和中间体(4)缓慢加热，反应完毕，倒冰水中,用甲苯萃取,有机层用碳酸钠溶液洗、水洗,干燥,减压蒸馏得油状物，油状物重结晶得到白色固体10,10-二甲基蒽酮(1)。
步骤3中，硫酸的浓度为各种浓度的硫酸，优选70％～90％的硫酸。
本发明制备方法的优点在于，反应步骤较简单，后处理较方便,产品质量好等优点，并且没有废铬酸产生，对环境影响大大降低，有利于实现10,10-二甲基蒽酮的工业化生产。
具体实施方式
实施案例1
中间体(3)的制备：将135g镁屑、750mL无水四氢呋喃和3粒碘加入反应瓶中,略微加热,加入20g溴甲烷,加料完毕,升温回流2h,冷却至室温，制得甲基溴化镁的四氢呋喃格式试剂备用；将300g邻苯二甲酸酐(2)加入上述溶液中,室温搅拌2小时,加入700mL水,分出有机相,水相用350mL二氯甲烷萃取,合并有机相,5％氢氧化钠溶液水洗，分出的有机层用无水硫酸镁干燥,浓缩至干,得到211g化合物(3)纯度96.0％。
中间体(4)的制备：将40g镁屑、250mL无水四氢呋喃和3粒碘和10ml溴苯加入反应瓶中,加料完毕,升温回流2h,冷却至室温，制得苯基溴化镁的四氢呋喃格式试剂备用；将225g 中间体(2)加入上述溶液中,室温搅拌5小时,加入200mL水,分出有机相,水相用150mL二氯甲烷萃取,合并有机相,5％氢氧化钠溶液水洗，分出的有机层用无水硫酸镁干燥,浓缩至干,得到169g化合物(4)，纯度95.0％。
10,10-二甲基蒽酮(1)的制备：90％浓硫酸525ml和中间体(4)175g，加热至150-155 度，约5h，降温，倒入2kg碎冰中，800ml甲苯萃取，200ml水，200ml 5％碳酸钠洗涤，分出的甲苯层用无水硫酸镁干燥,浓缩至干,得到的油状物用400ml石油醚重结晶，得白色固体10,10-二甲基蒽酮98g，纯度98.5％。
实施案例2
中间体(3)的制备：将135g镁屑、750mL无水四氢呋喃和加入反应瓶中,略微加热,加入21g碘甲烷,加料完毕,升温回流2h,冷却至室温，制得甲基碘化镁的四氢呋喃格式试剂备用；将300g邻苯二甲酸酐(2)加入上述溶液中,室温搅拌2小时,加入700mL水,分出有机相, 水相用350mL二氯甲烷萃取,合并有机相,5％氢氧化钾溶液水洗，分出的有机层用无水硫酸镁干燥,浓缩至干,得到198g化合物(3)纯度97.0％。
中间体(4)的制备：将50g镁屑、300mL无水四氢呋喃和3粒碘和12.5ml溴苯加入反应瓶中,加料完毕,升温回流2h,冷却至室温，制得苯基溴化镁的四氢呋喃格式试剂备用；将225g中间体(2)加入上述溶液中,室温搅拌5小时,加入200mL水,分出有机相,水相用150mL乙酸乙酯萃取,合并有机相,5％氢氧化钾溶液水洗，分出的有机层用无水硫酸镁干燥,浓缩至干, 得到158g化合物(4)，纯度96.0％。
10,10-二甲基蒽酮(1)的制备：80％浓硫酸525ml和中间体(4)175g，加热至150-155 度，约5h，降温，倒入2kg碎冰中，800ml甲苯萃取，200ml水，200ml 5％碳酸钠洗涤，分出的甲苯层用无水硫酸镁干燥,浓缩至干,得到的油状物用400ml石油醚重结晶，得白色固体10,10-二甲基蒽酮105g，纯度98.6％。
实施案例3
中间体(3)的制备：将135g镁屑、750mL无水乙醚和加入反应瓶中,略微加热,加入21g 碘甲烷,加料完毕,升温回流2h,冷却至室温，制得甲基碘化镁的无水乙醚格式试剂备用；将 300g邻苯二甲酸酐(2)加入上述溶液中,室温搅拌2小时,加入700mL水,分出有机相,水相用350mL二氯甲烷萃取,合并有机相,5％氢氧化钠溶液水洗，分出的有机层用无水硫酸镁干燥, 浓缩至干,得到178g化合物(3)纯度93.0％。
中间体(4)的制备：将50g镁屑、600mL无水乙醚和3粒碘和12.5ml氯苯加入反应瓶中,加料完毕,升温回流2h,冷却至室温，制得苯基溴化镁的四氢呋喃格式试剂备用；将225g中间体(2)加入上述溶液中,室温搅拌5小时,加入200mL水,分出有机相,水相用150mL乙酸乙酯萃取,合并有机相,5％氢氧化钠溶液水洗，分出的有机层用无水硫酸镁干燥,浓缩至干,得到165g化合物(4)，纯度96.0％。
10,10-二甲基蒽酮(1)的制备：70％浓硫酸550ml和中间体(4)175g，加热至150-155 度，约5h，降温，倒入2kg碎冰中，800ml甲苯萃取，200ml水，200ml 5％碳酸钠洗涤，分出的甲苯层用无水硫酸镁干燥,浓缩至干,得到的油状物用400ml石油醚重结晶，得白色固体10,10-二甲基蒽酮95g，纯度97.6％。
Claims (3)
1.一种10,10-二甲基蒽酮的制备方法，其特征在于，具体的制备方法包括如下步骤：
步骤1,将邻苯二甲酸酐（2）和甲基卤化镁格式试剂按摩尔比1:1-5加热回流反应1-12小时发生格式反应，降温，加入水，分出有机层，无机碱洗涤有机层，有机层蒸馏除去有机溶剂得到中间体（3）；
步骤2，将中间体（3）和苯基卤化镁格式试剂按摩尔比1:1-5加热回流反应1-12小时发生格式反应，降温，加入水，分出有机层，无机碱洗涤有机层，有机层蒸馏除去有机溶剂得到中间体（4）；
步骤3，硫酸和中间体（4）缓慢加热，反应完毕，倒冰水中,用甲苯萃取,有机层用碳酸钠溶液洗、水洗,干燥,减压蒸馏得油状物，油状物重结晶得到白色固体10,10-二甲基蒽酮。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1的反应，甲基卤化镁格式试剂，是指甲基溴化镁或者甲基碘化镁溶于有机溶剂的混合物，作为载体的有机溶剂，包括各种呋喃类溶剂和醚类溶剂，优选四氢呋喃、乙醚。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2的反应，苯基卤化镁格式试剂，是指苯基溴化镁或者苯基氯化镁溶于有机溶剂的混合物，作为载体的有机溶剂，包括各种呋喃类溶剂和醚类溶剂，优选四氢呋喃、乙醚。
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