CN101792434B - 一种四酰基葛根素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种四酰基葛根素的制备方法。本发明四酰基葛根素的制备方法包括如下步骤：(1)以葛根素为原料，与酰化试剂进行酰化反应，生成六酰基葛根素；(2)六酰基葛根素进行脱酰基反应，得到四酰基葛根素；(3)重结晶，纯化四酰基葛根素。本发明制备四酰基葛根素的方法操作简单，反应条件温和，制备过程经济，产物易于分离且得率高，在含有多羟基类天然产物或药物的化学修饰基制备中具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及四酰基葛根素的制备领域，具体涉及一种两步法制备四酰基葛根素的方法。
背景技术
天然药物葛根素(puerarin)是从豆科植物野葛Puerarin lcbata(Willd)Ohwi或甘葛藤P.thomsonii Benth的根中提取出来的活性物质，尤其在防治冠心病、心肌梗塞、心律失常、高血压、动脉粥样硬化及脑血管病等方面有十分广阔的应用前景。
但是，由于葛根素为异黄酮类物质化学结构的特点，B环受吡喃环羰基的立体阻碍影响，在空间上只能形成大的共轭体系而成为非平面结构，其晶格排列紧密，刚性较强，且7，4’-位上的二酚羟基可形成分子氢键，使葛根素分子间作用力增大，从而熔点高，溶解性较差，生物利用度小，在临床应用上受到了一定的限制。因此，开发溶解性优良、促进其吸收、增加生物利用度的葛根素类药物的意义可见一斑。
近年来，已有相关研究报道，通过不同的结构修饰方式，可得到一系列葛根素衍生物。其中四酰基葛根素被认为是综合效用最好的衍生物。文献通过一步法合成四乙酰基葛根素(杨大坚，李月明，陈士林，陈新滋，葛根素衍生物及其医学用途，中国，CA1763030A，2006年4月26日)，即通过葛根素一步直接乙酰化工艺路线，合成四乙酰基葛根素，反应过程同时富产大量的五乙酰基葛根素和六乙酰基葛根素；然后采用硅胶柱层析纯化的方法分离这三组分，得到该三组分的组成比为15∶20∶25。可以看出，该工艺路线四乙酰基葛根素产率低(其产物中四乙酰基葛根素产率仅达25％左右)，反应终点的判断控制比较困难，后期纯化过程需要硅胶柱分离，耗时长，溶剂使用量大，纯化困难，消耗大量的人力物力，急需寻求新的高效合成分离方法。
发明内容
本发明的目的在于根据现有四酰基葛根素制备过程中存在的耗时长、纯化难、效率低的缺点，提供一种四酰基葛根素的制备方法，通过该方法可缩短制备时间，大大减少分离纯化的工作量和难度，且制备得到的四酰基葛根素纯度高。
本发明目的通过以下技术方案予以实现：
本发明目标化合物四酰基葛根素的合成分两步进行，即首先合成全酰化葛根素(六酰基葛根素)，然后在此基础上，选择性脱去R2基团，生成目标化合物四酰基葛根素。具体制备方法如下：
一种四酰基葛根素的制备方法，包括如下步骤：(1)以葛根素为原料，与酰化试剂进行酰化反应，生成六酰基葛根素，所述酰基含2～7个碳原子；(2)上述六酰基葛根素进行脱酰基反应，得到四酰基葛根素；(3)重结晶，纯化四酰基葛根素。
本发明四酰基葛根素的结构式如式(I)所示，其中，R1含2～7个碳原子的酰基，R2为H。
作为一种优选方案，上述制备方法中，步骤(1)中所述酰化试剂是酸酐、酰氯、羧酸中的一种或几种的混合物，葛根素与酰化试剂的摩尔比为1∶1～1∶30。
所述酰化反应可以在室温条件下进行，也可以在加热条件下进行，加热可以采用普通热浴加热的方式。当在室温条件下进行时，反应时间为2～96h；当在加热条件下进行时，反应温度为30～100℃，反应时间为1～24h。
步骤(1)制备得到的六酰基葛根素的结构式如式(I)所示，其中，R1和R2均为酰基。
作为一种优选方案，上述制备方法中，步骤(2)中所述脱酰基反应是使用碱、胺、铵盐中至少一种来脱酰基；所述脱酰基反应使用的溶剂为含有C1～C7的醇类、DMF、DMSO、THF、乙腈、丙酮、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷或上述溶剂与水形成的混合物。其中，所述碱优选Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、NaOH、KOH、Ca(OH)2、Mg(OH)2、NH3、NH3·H2O，最优选NH3或NH3·H2O；所述胺优选为脂肪胺或芳香胺，最优选三甲胺；所述铵盐优选为(NH4)2SO4、NH4HCO3、(NH4)2CO3、NH4NO3、NH4Cl、甲酸铵、乙酸铵、丙酸铵、丁酸铵，最优选为甲酸铵、乙酸铵；所述脱酰基反应所使用的溶剂最优选为甲醇、乙醇、或它们各自与水形成的混合物。
上述制备方法中，所述六酰基葛根素与脱酰基试剂的摩尔比优选为1∶0.05～1∶30。
上述制备方法中，步骤(2)所述脱酰基反应可以在-78～20℃、室温或加热条件下进行；在-78～20℃条件下反应时，冷却采用本领域常用的普通制冷方法，反应时间为3～54h；在室温条件下反应时，反应时间为1～48h；在加热条件下进行时，采用本领域常用的普通热浴加热方法，反应温度为30～80℃，反应时间为0.5～24h。
作为一种优选方案，步骤(3)中所述重结晶过程中所用的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、THF、乙腈、石油醚或正己烷。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明四酰基葛根素的制备方法操作简单、产率高，反应生成四酰基葛根素的选择性好，产物组成简单，易于分离纯化，过程经济，避免了复杂的柱色谱分离过程，可以直接经结晶和重结晶得到高纯度的化合物，反应过程可根据实际需要，相应地选择室温反应或采用普通热浴加热或者低温反应的方式进行。
具体实施方式
以下结合实施例来进一步解释本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。
实施例1化合物六乙酰基葛根素的合成及结构鉴定
在室温条件下，于150mL的圆底烧瓶中，加入80mL吡啶，加入4g葛根素和16mL乙酸酐，搅拌至葛根素完全转化，将反应产物搅拌下倒入大量冰水中，析出白色产物，过滤、洗涤并干燥，即得6g白色固态物质，重结晶得纯品。
通过1HNMR(300MHz，CDCl3)鉴定，为目标产物六乙酰基葛根素，
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实施例2化合物四乙酰基葛根素的合成及结构鉴定
在室温条件下，于250mL圆底烧瓶中，加入150mL甲醇、5g六乙酰基葛根素和浓氨水4mL，反应结束后，抽干溶剂，即得4g四乙酰基葛根素粗品，重结晶后得纯品。
通过1HNMR(300MHz，CDCl3)鉴定，为目标产物四乙酰基葛根素。
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实施例3化合物四乙酰基葛根素的合成
在室温条件下，于100mL圆底烧瓶中，加入50mL甲醇，加入2.5g六乙酰基葛根素和6g甲酸铵，反应结束后，抽干溶剂，即得1.9g四乙酰基葛根素粗品，重结晶后得纯品。
Claims (1)
1.一种四酰基葛根素的制备方法，其特征在于包括如下步骤：(1)在室温条件下，于150mL的圆底烧瓶中，加入80mL吡啶，加入4g葛根素和16mL乙酸酐，搅拌至葛根素完全转化，将反应产物搅拌下倒入大量冰水中，析出白色产物，过滤、洗涤并干燥，即得6g白色固态物质，重结晶得纯品；(2)在室温条件下，于250mL圆底烧瓶中，加入150mL甲醇、5g六乙酰基葛根素和浓氨水4mL，反应结束后，抽干溶剂，即得4g四乙酰基葛根素粗品，重结晶后得纯品；(3)在室温条件下，于100mL圆底烧瓶中，加入50mL甲醇，加入2.5g六乙酰基葛根素和6g甲酸铵，反应结束后，抽干溶剂，即得1.9g四乙酰基葛根素粗品，重结晶后得纯品。
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| CN101792434A (zh) | 2010-08-04 |
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