CN102399166A - 光学异构的千金藤啶碱及其衍生物的制备方法 - Google Patents

光学异构的千金藤啶碱及其衍生物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102399166A
CN102399166A CN2010102787526A CN201010278752A CN102399166A CN 102399166 A CN102399166 A CN 102399166A CN 2010102787526 A CN2010102787526 A CN 2010102787526A CN 201010278752 A CN201010278752 A CN 201010278752A CN 102399166 A CN102399166 A CN 102399166A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
reaction
solvent
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2010102787526A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102399166B (zh
Inventor
朱富强
张佩璇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Topharman Shanghai Co Ltd
Topharman Shandong Co Ltd
Original Assignee
SHANGHAI TEHUA MEDICINE SCIENCE AND TECHNOLOGY Co Ltd
Topharman Shandong Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SHANGHAI TEHUA MEDICINE SCIENCE AND TECHNOLOGY Co Ltd, Topharman Shandong Co Ltd filed Critical SHANGHAI TEHUA MEDICINE SCIENCE AND TECHNOLOGY Co Ltd
Priority to CN201010278752.6A priority Critical patent/CN102399166B/zh
Priority to PCT/CN2011/079586 priority patent/WO2012031573A1/zh
Publication of CN102399166A publication Critical patent/CN102399166A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102399166B publication Critical patent/CN102399166B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals
    • C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/76—Benzo[c]pyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种通式(I)所示的化合物，其中各取代基的定义如说明书中所述。本发明还涉及该化合物的制备方法，该化合物在制备光学异构的四氢原小檗碱类化合物中的应用，以及其在制备光学异构的四氢原小檗碱类化合物的中间体。

Description

光学异构的千金藤啶碱及其衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及光学异构的四氢原小檗碱类化合物(THPBs)的制备方法及其中间体。更具体而言，涉及结构式如下文通式(I)所示的化合物、其制备方法、其用于制备光学异构的THPBs化合物及其衍生物的方法，以及制备THPBs化合物及其衍生物的中间体。
背景技术
四氢原小檗碱类化合物(tetrahydroprotoberberines，THPBs)为天然存在的异喹啉类生物碱，该类天然生物碱具有广泛的药理活性，如拮抗多巴胺受体、抗肿瘤、抗菌、抗心率失常、镇痛等活性。其中，左旋千金藤啶碱(1-Stepholidine，1-SPD)为临床应用的偏头痛治疗药。近年研究发现，以1-SPD为代表的结构如式(A)所示的一类THPBs化合物为多巴胺受体配体，目前已应用于神经系统疾病，尤其是抗精神分裂症的研究及治疗(WO2007/006212)，并有望开发成药。然而，l-SPD为天然产物，植物资源有限，且全合成难度大，因此，以l-SPD为代表的一类THPBs化合物的高效、批量合成就显得尤为重要。另一方面，THPBs化合物的母环结构含有一个手性碳原子(14-C)，因此，具有左旋及右旋两种光学异构体。而多数情况下，具有光学异构体的药物中的两种对映体的生物效应及药理作用有很大差别，且天然存在的THPBs化合物多为左旋异构体，因此，寻找简便、高效的合成THPBs化合物的单一光学异构体的方法就具有重要意义。
Figure BSA00000265452600011
天然存在的THPBs化合物多以左旋光学异构体存在，虽然文献已有THPBs化合物(包括1-SPD)的合成报道，但多为外消旋体的合成。已有THPBs化合物的合成方法如下：
(1)通过Mannich反应构建四氢原小檗碱母环(CollectionCzechoslov.Chem.Commun.，1977，42：2207)，但有40～60％的产物为11-位取代的结构如式(B)所示的异构体化合物。且本法仅适用于制备9-位为OH的化合物，当9-位为-OCH3时无法通过本法环合而得。而且，该方法反应路线长，且所得产物为外消旋体，难以拆分。
Figure BSA00000265452600021
(2)通过Bischler-Napieralski反应环合而制备，但也多为外消旋体的制备，未见拆分报道。
(3)采用手性催化剂制备左旋异构体化合物(Eur.J.Org.Chem.2005，2689-2693，J.Org.Chem.2009，74，9225-9228)。但是，手性催化剂价格昂贵，反应条件要求苛刻，且为毫克级化合物的制备，难以实现目标化合物的批量制备，同时也存在反应路线长，收率低的问题。
因此，急需对THPBs化合物，尤其是l-SPD的合成工艺进行改进，以达到高效、批量制备的目的。
发明内容
为至少解决现有技术中存在的技术问题之一，本发明人致力于寻找条件温和、操作简便、收率高、成本低、安全环保、适合克级至公斤级制备THPBs化合物外消旋体、光学纯的单一手性对映体的方法。由此制备了结构式如下文通式(I)所示的化合物，并采用通式(I)化合物简便而高效地合成了THPBs化合物及其单一光学异构体。本发明提供了一种可以批量制备外消旋、特别是制备单一手性对映体THPBs化合物的方法，尤其适用于9-位为烃基及烃氧基取代的THPBs化合物的合成。
因此，本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物。
本发明的另一目的在于提供所述通式(I)所示化合物的制备方法。
本发明的又一目的在于提供通式(I)所示化合物用于制备THPBs化合物及其衍生物的用途。
本发明的还一目的在于提供制备THPBs化合物及其衍生物的中间体。
为实现上述目的，本发明提供如下通式(I)所示的化合物：
其中，
Z为Cl或Br；
R1为C1～C10烷基或芳基取代的C1～C3烷基；
R2和R3彼此相同或不同地为C1～C10烷基、C2～C10链烯基、C2～C10链炔基、芳基、芳基取代的C2～C10链烯基或芳基取代的C2～C10链炔基；
R4为H、C1～C10烷基、甲酰基、C1～C10烷酰基、芳基取代的C1～C10烷酰基、芳酰基
Figure BSA00000265452600032
C1～C10烷氧羰基、芳基取代的C1～C10烷氧羰基、被C1～C10烷基或芳基取代的磺酰基、三氟乙酰基、三氟甲磺酰基或其他羟基保护基。
其中，所述的芳基为苯基或杂芳基；所述芳基非必需地被1～3个选自卤素、硝基、C1～C3烷基或C1～C3烷氧基中的取代基取代，所述杂芳基为含有1～3个N、S或O的五元或六元杂芳基，例如噻唑基、吡唑基、吡啶基或咪唑基等。
在本发明优选的实施方案中，对于通式(I)所示的化合物，优选的是：
R1为C1～C10烷基或芳基取代的C1～C3烷基；
R2和R3彼此相同或不同地为C1～C4烷基、C2～C5链烯基、C2～C5链炔基或苯基；
R4为H、C1～C10烷基、甲酰基、C1～C10烷酰基、芳酰基
Figure BSA00000265452600041
C1～C10烷氧羰基、芳基取代的C1～C10烷氧羰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基或三氟甲磺酰基。
其中，所述的芳基为苯基或杂芳基；所述芳基非必需地被1～3个选自卤素、硝基、C1～C3烷基或C1～C3烷氧基中的取代基取代，所述杂芳基为含有1～3个N、S、或O的五元或六元杂芳基，例如噻唑基、吡唑基、吡啶基或咪唑基等。
在本发明优选的实施方案中，对于通式(I)所示的化合物，优选的是：
R1为C1～C5烷基或苄基，所述苄基非必须地被1～3个选自卤素、硝基、C1～C3烷基或C1～C3烷氧基中的取代基取代；
R2和R3彼此相同或不同地为甲基、乙基、正丙基、异丙基或苯基；
R4为H、C1～C5烷基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基或三氟甲磺酰基。
在本发明特别优选的实施方案中，对于通式(I)所示的化合物，优选的是：
N-(4-苄氧基-3-甲氧基苯乙基)-2-(4-羟基-2-氯甲基-3-甲氧基苯基)乙酰胺；N-(4-苄氧基-3-甲氧基苯乙基)-2-(4-甲酰氧基-2-氯甲基-3-甲氧基苯基)乙酰胺；N-(4-苄氧基-3-甲氧基苯乙基)-2-(4-乙酰氧基-2-氯甲基-3-甲氧基苯基)乙酰胺；N-(4-苄氧基-3-甲氧基苯乙基)-2-(4-丙酰氧基-2-氯甲基-3-甲氧基苯基)乙酰胺；N-(4-苄氧基-3-甲氧基苯乙基)-2-(4-苯甲酰氧基-2-氯甲基-3-甲氧基苯基)乙酰胺；N-(4-苄氧基-3-甲氧基苯乙基)-2-(4-乙氧羰基氧基-2-氯甲基-3-甲氧基苯基)乙酰胺；N-(4-苄氧基-3-甲氧基苯乙基)-2-(4-叔丁氧羰基氧基-2-氯甲基-3-甲氧基苯基)乙酰胺；或N-(4-苄氧基-3-甲氧基苯乙基)-2-(4-苄氧羰基氧基-2-氯甲基-3-甲氧基苯基)乙酰胺。
根据本发明的另一目的，本发明提供通式(I)所示化合物的制备方法。该方法包括如下步骤：
Figure BSA00000265452600051
其中，Z、R1、R2、R3和R4的定义如前。
反应路线和制备方法详细说明如下：
式(II)化合物为取代苯乙胺类化合物，是商业可供原料，也可按照文献方法(Journal of Organic Chemistry，67(10)，3425-3436；2002)制备。
式(III)化合物为取代苯并二氢异吡喃-3-酮类化合物，可由下述式(IX)化合物经脱苄基反应制备(所述脱苄基反应可参照下文式(VIII)化合物的制备方法)，反应式如下：
Figure BSA00000265452600052
其中，Bn表示苄基，R3定义如前。
式(IX)化合物是商业可供原料，也可按照文献(Journal of OrganicChemistry，42(18)，2989-2996；1977)方法制备。
(1)上述式(IV)化合物的制备：将式(II)化合物与式(III)化合物混合，经胺解反应生成式(IV)所示的酰胺化合物。
更具体地说，式(II)化合物与式(III)化合物混合，在适当的反应溶剂中、适当的温度下反应生成式(IV)所示的酰胺化合物，根据情况也可加入碱或酸催化反应。所述反应溶剂为C1～C5低级醇类溶剂、芳烃类溶剂、醚类溶剂、卤代烃类溶剂或其他溶剂。其中，所述C1～C5低级醇例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇等；所述芳烃类溶剂例如苯、甲苯、硝基苯等；所述醚类溶剂例如四氢呋喃(THF)、乙醚、乙二醇二甲醚、二氧六环等；所述卤代烃类溶剂例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；所述其他溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、吡咯烷酮类、六甲基磷酰胺、丙酮等。所述反应温度为室温到加热回流温度。另外，若加入碱或者酸催化反应时，所述碱或酸催化剂分别包括有机碱、无机碱、有机酸、无机酸或Lewis酸。其中，所述有机碱例如醇钠、醇钾、三乙胺、三正丁胺、三丙基胺、吡啶等；所述无机碱例如K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3等；所述有机酸例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、磺酸等；所述无机酸例如盐酸、硫酸、磷酸等；所述Lewis酸例如三氟化硼(BF3)、三氯化铝(AlCl3)等。本反应优选在C1～C5低级醇类溶剂或甲苯中加热回流进行反应。更优选采用乙醇、异丙醇、甲苯为溶剂。
(2)上述式(V)化合物(即R4＝H的式(I)化合物)的制备：由式(IV)化合物经卤化反应生成式(V)化合物。
更具体地说，是在卤化试剂存在条件下，在适当溶剂中经卤化反应生成式(V)化合物。所述卤化试剂包括氯化试剂和溴化试剂，其中，氯化试剂包括三氯化磷(PCl3)、五氯化磷(PCl5)、草酰氯、氯化亚砜(SOCl2)等，溴化试剂包括三溴化磷(PBr3)、五溴化磷(PBr5)、液溴、溴化氢等，更优选草酰氯、氯化亚砜；所述反应温度为-20℃到加热回流温度；反应溶剂为常用惰性溶剂，如卤代烃、芳烃、酯类、醚类或其他溶剂，或直接以液态的氯化试剂做溶剂。其中，所述卤代烃例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；所述芳烃例如苯、甲苯、硝基苯等；所述酯类溶剂例如乙酸乙酯等；所述醚类溶剂例如乙醚、THF、二氧六环等；其他溶剂例如DMF等。所述直接以液态的氯化试剂做溶剂例如以草酰氯、氯化亚砜等做溶剂。更优选以卤代烃类或直接以所述液态氯化试剂做溶剂。
(3)上述式(I)化合物的制备：由式(V)化合物与试剂R4X经羟基保护反应，生成式(I)所示的化合物。所述试剂R4X为相应的酰氯(即R4Cl)、酰溴(即R4Br)、酸酐(即(R4CO)2O)、酸(R4OH)、醇(R4OH)或酚；R4定义如前。所述羟基保护基为常用的保护基，包括但不限于酰基保护基、烷基保护基等，优选酰基保护基，包括甲酰基、C1～C10烷酰基、芳基取代的C1～C10烷酰基、芳酰基、C1～C10烷氧羰基、芳基取代的C1～C10烷氧羰基、被烷基或芳基取代的磺酰基、三氟乙酰基或三氟甲磺酰基。更具体地，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基或三氟甲磺酰基等。采用试剂R4X与式(V)所示的化合物反应，适当时候加入碱或酸催化，或采用缩合剂进行缩合。此外，也可采用实验室其他常规上酚羟基保护基的方法。其中，所述碱包括有机碱(例如吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等)以及无机碱(例如氢氧化物、碳酸盐等)，所述酸例如盐酸、硫酸等。所用反应溶剂为卤代烃(二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷)、醚类(乙醚、THF、二氧六环、乙二醇二甲醚)、芳烃类(例如甲苯、苯等)。所述缩合剂包括N，N′-羰基二咪唑(CDI)、N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(EDCI)、EDCI/HOBt(1-羟基苯并三氮唑)等，适当时可加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)催化。反应温度、反应时间不限。
本发明提供一种用于制备通式(I)所示化合物的化合物，用通式(III)表示：
Figure BSA00000265452600071
其中，R3定义如前。
本发明还提供了一种制备通式(I)所示化合物的中间体，用通式(IV)表示：
其中，R1、R2、R3定义如前。
根据本发明的又一目的，本发明提供通式(I)所示化合物在制备THPBs类化合物中的应用及制备THPBs类化合物的具体方法。在本发明中，THPBs类化合物包括式(VI)、((S)-VII)、((R)-VII)、式(VIII)，其中，式(VIII)所示化合物包括其外消旋体((RS)-VIII)、光学纯的单一手性异构体((S)-VIII、(R)-VIII)。特别地，通式(I)所示化合物可用于制备光学纯的SPD手性异构体(1-SPD、d-SPD)以及SPD的衍生物。反应路线如下：
其中，Z、R1、R2、R3和R4的定义如前。
反应路线和制备方法详细说明如下：
(1)上述式(VI)化合物的制备：上述式(I)化合物经一步或多步反应得到式(VI)化合物，反应路线如下：
Figure BSA00000265452600082
其中，Z、R1、R2、R3和R4的定义如前，
更具体地，上述式(I)化合物经Bischler-Napieralski反应环合后，所得产物可不经分离纯化直接经还原、关环反应生成式(VI)化合物。
该步反应也可分开进行，反应路线如下：
Figure BSA00000265452600091
其中，Z、R1、R2、R3和R4的定义如前。
即式(I)化合物经Bischler-Napieralski反应环合后，得到式(X)化合物和/或式(XI)化合物，式(X)化合物再经还原反应、关环反应生成式(VI)化合物，或式(XI)化合物经还原反应直接生成式(VI)化合物；或者所述式(I)化合物经Bischler-Napieralski环合、还原反应后，得到式(XII)化合物，式(XII)化合物再经关环反应生成式(VI)化合物；或者由式(I)化合物经一锅反应得到式(VI)化合物。
更具体地，所述Bischler-Napieralski环合反应在三氯氧磷(POCl3)、三溴氧磷(POBr3)、PCl5、PCl3、PBr3、SOCl2、三光气、草酰氯等试剂存在下在适当的反应溶剂中反应。所述反应溶剂可以为卤代烃(例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷)、烷烃、酯类(例如乙酸乙酯)、芳烃(例如甲苯、苯)、乙腈、丙酮、醚类(THF、乙醚、乙二醇二甲醚、二氧六环)等溶剂，或直接以上述液态卤化试剂为溶剂。其中，反应试剂优选POCl3、POBr3，反应溶剂优选乙腈、苯、甲苯或直接以液态卤化试剂为溶剂(例如POCl3)。所述反应温度为室温到加热回流温度。反应时间不限，TLC或HPLC检测反应完全即可。
所述还原反应为采用适当还原剂在适当反应溶剂中反应。其中，所述还原剂为金属硼氢化物(例如硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂)、红铝等，优选硼氢化钠、硼氢化钾。所述反应溶剂为质子性溶剂，例如C1～C5低级醇类溶剂、水任意一种或多种上述溶剂的混合溶剂。所述C1～C5低级醇类溶剂例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇等。反应溶剂优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、水及其混合溶剂。反应温度为-20℃到加热回流。
所述关环反应是在碱存在下，在适当反应溶剂中反应生成式(VI)化合物。所述碱为有机碱、无机碱，所述无机碱例如氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等。
特别说明的是，通过改变该步反应条件(例如还原剂用量、溶剂、反应温度、反应时间等，尤其是还原剂的用量)可以得到R4不为H的式(VI)化合物，也可直接得到R4为H的式(VI)化合物。后者相当于Bischler-Napieralski环合、还原、关环、脱R4保护基反应一锅进行。
(2)上述式((S)-VII)化合物和式((R)-VII)化合物的制备：式(VI)化合物在光学拆分剂存在条件下经光学拆分步骤得到式((S)-VII)和式((R)-VII)所示的单一对映异构体化合物。
更具体地，式(VI)化合物在酸性拆分剂存在下，在合适的溶剂中与拆分剂生成两种非对映异构体的盐，所得非对映异构体盐由于溶解度的差异而可以通过过滤等手段分离，再将所得的盐用合适的碱游离脱去拆分剂，从而得到光学纯的式((S)-VII)化合物和式((R)-VII)化合物。在拆分中，可直接用相应的光学拆分剂拆分以分别得到式((S)-VII)化合物或式((R)-VII)化合物；也可用拆分一种手性异构体后剩余的另一种非对映异构体盐富集的母液经用碱游离后再与相应的另一构型的拆分剂反应，拆分得到另一单一手性异构体。这两种异构体分别可得到10％～40％左右的收率，光学纯度可达90％～100％。其中，所述酸性拆分剂例如(+)-樟脑酸、(-)-苹果酸、L-扁桃酸、L-樟脑-10-磺酸、L-脯氨酸、N-乙酰-L-异亮氨酸、D-(+)-二苯甲酰酒石酸或其水合物、D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸或其水合物、D-(-)-酒石酸二异丙酯、D-(-)-酒石酸二甲酯、D-(-)-酒石酸二乙酯、D-对甲氧基二苯甲酰酒石酸或其水合物、D-酒石酸、(+)-二乙酰酒石酸、L-(-)-二对甲基苯甲酰酒石酸或其水合物、L-(+)-酒石酸二异丙酯、L-(-)-二苯甲酰酒石酸或其水合物、L-(+)-酒石酸二甲酯、L-(+)-酒石酸二乙酯、L-对甲氧基二苯甲酰酒石酸或其水合物、L-酒石酸、(-)-二乙酰酒石酸等。所述拆分溶剂包括醇类溶剂、水、乙腈、芳烃类溶剂、卤代烃类、烃类、醚类、酮类、酯类或DMF、DMSO、六甲基磷酰胺等溶剂中任意一种或多种溶剂的混合溶剂。其中，所述醇类溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、乙二醇等；所述芳烃类溶剂例如苯、甲苯、硝基苯等；所述卤代烃类例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；所述烃类溶剂例如正己烷、环己烷等；所述醚类溶剂例如乙醚、THF、二氧六环、乙二醇二甲醚、石油醚等；所述酮类溶剂例如吡咯烷酮类、丙酮等；所述酯类溶剂例如乙酸乙酯等。优选醇类、水、醚类、酮类的单一溶剂或任意两种或两种以上的混合溶剂。
(3)上述式(VIII)化合物的制备，包括单一光学异构体((S)-VIII、(R)-VIII)及消旋体((RS)-VIII)的制备：将式(VI)化合物脱除保护基得到式((RS)-VIII)所示的外消旋化合物；将式((S)-VII)化合物和式((R)-VII)化合物脱除保护基分别得到相应的式((S)-VIII)和式((R)-VIII)所示的单一对映异构体化合物。其中，R1、R4保护基可分别脱除也可同时脱除。
更具体地，当R4为H时，根据保护基的性质，式(VI)化合物和式((S)-VII)、((R)-VII)化合物可以通过催化氢化、酸解、Lewis酸催化等方式将R1保护基脱除。优选酸解条件，酸可以为盐酸、氢溴酸、甲酸、硫酸、乙酸，溶剂可以为醇类溶剂、乙酸、甲酸，更优选盐酸/乙醇条件。反应温度为冰浴温度到加热回流温度。若选用氢化方式脱除保护基，可以为催化氢化，催化剂为雷尼镍(Raney-Ni)，钯炭催化剂(Pd-C)、PtO2等，所用溶剂为醇类、醚类、酯类、卤代烃类、醋酸、DMF、DMSO等，并且适当时可以加入酸，使反应在酸性条件下(例如浓盐酸/水、硫酸/水、氢溴酸/水等)进行。氢化可以为常压氢化也可为加压氢化，反应温度、反应时间不限。采用Lewis酸脱除保护基时，可采用三溴化硼、三氯化硼、三氟化硼。溶剂为烷烃类、芳烃类、醚类、卤代烃类，反应温度为-80℃到室温。反应时间不限。
当R4不为H时，R1保护基仍按上述方法脱除，R4的酯类保护基可通过酸水解、碱水解、催化氢化等方式脱除。所述的酸包括有机酸、无机酸，所述的碱包括有机碱、无机碱。所述的水解方法、催化氢化均为化学反应中的常规方法。
特别说明，由式(I)化合物制备式(VIII)化合物的过程中，当式(VI)化合物的R4＝H时，可从式(VI)化合物按上述步骤(2)的拆分方法直接用拆分剂拆分得到式((S)-VII)和式((R)-VII)后，再按步骤(3)的方法脱去R1保护基得到式((S)-VIII)和式((R)-VIII)化合物。
当式(VI)化合物的R4不为H时，可从式(VI)化合物按上述步骤(2)的拆分方法直接用拆分剂拆分得到式((S)-VII)和式((R)-VII)后，再按步骤(3)的方法脱去R1和R4保护基得到式((S)-VIII)和式((R)-VIII)化合物；也可由式(VI)化合物先经步骤(3)的脱保护反应，选择性脱去R4保护基得到式(VI’)化合物(即R4为H的式(VI)化合物)后，再按上述步骤(2)的拆分方法用拆分剂拆分得到式((S)-VII’)和式((R)-VII’)，最后按步骤(3)的脱保护基反应脱去R1保护基得到式((S)-VIII)和式((R)-VIII)化合物，路线如下：
Figure BSA00000265452600121
本发明又提供了一种化合物，用通式(VI)表示：
Figure BSA00000265452600122
其中，R1、R2、R3和R4的定义如前。
在本发明的一个优选实施方式中，通式(VI)所示化合物为：
2-苄氧基-10-羟基-3，9-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪；
2-苄氧基-10-甲酰基-3，9-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪；
2-苄氧基-10-乙酰基-3，9-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪；
2-苄氧基-10-丙酰基-3，9-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪；或
2-苄氧基-10-苯甲酰基-3，9-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪。
本发明还提供下式(X)所示的新化合物：
Figure BSA00000265452600131
其中，Z、R1、R2、R3和R4的定义如前。
本发明还提供下式(XI)所示的新化合物：
其中，Z、R1、R2、R3和R4的定义如前。
本发明还提供下式(XII)所示的新化合物：
Figure BSA00000265452600133
其中，Z、R1、R2、R3和R4的定义如前。
本发明又提供下式所示的新化合物：
Figure BSA00000265452600134
其中，R1、R2、R3和R4的定义如前。
在本发明的又一个优选实施方式中，当R2和R3为甲基，R4为H时，下述式((S)-VIIIa)化合物即为1-SPD，则SPD的外消旋体及其左旋、右旋单一异构体的合成方法如下：
Figure BSA00000265452600141
其中，Z、R1和R4的定义如前。
采用与前述THPBs的合成相同的方法，可以得到外消旋SPD(即(RS)-SPD，dl-SPD)，左旋SPD((S)-SPD，l-SPD)，右旋SPD((R)-SPD，d-SPD)。
反应路线和制备方法详细说明如下：
式(IIa)化合物为取代苯乙胺类化合物，为商业可供原料，也可按照文献方法(Journal of Organic Chemistry，67(10)，3425-3436；2002)制备。
式(IIIa)化合物为7-羟基-8-甲氧基苯并二氢异吡喃-3-酮，由7-苄基-8-甲氧基苯并二氢异吡喃-3-酮经脱苄反应制备。其中，脱苄方法详见前述式(IX)化合物经脱苄基反应制备式(III)化合物的方法。7-苄基-8-甲氧基苯并二氢异吡喃-3-酮为商业可供原料，也可按照文献(Journal of OrganicChemistry，42(18)，2989-2996；1977)方法制备。
(1)上述式(IVa)化合物的制备：式(IIa)化合物和式(IIIa)化合物参照前述式(IV)化合物的制备方法经胺解反应得到式(IVa)所示的酰胺化合物；
(2)上述式(Va)化合物的制备：由式(IVa)酰胺化合物参照前述式(V)化合物的制备方法经氯化反应制得式(Va)所示的化合物；
(3)上述式(Ia)化合物的制备：由式(Va)化合物参照前述式(I)化合物的制备方法由羟基保护反应制得式(Ia)所示的化合物；
(4)上述式(VIa)化合物的制备：由式(Ia)化合物参照前述式(VI)化合物的制备方法由环合、还原、关环反应(必要时)制得式(VIa)所示的化合物；环合、还原、关环可分步进行也可一锅进行；
(5)上述式((S)-VIIa)、((R)-VIIa)化合物的制备：由式(VIa)化合物参照前述式((S)-VII)、((R)-VII)化合物的制备方法经光学拆分制得式((S)-VIIa)和((R)-VIIa)所示化合物；
(6)上述式(VIIIa)、((S)-VIIIa)、((R)-VIIIa)化合物的制备：式(VIa)化合物参照前述式(VIII)、((S)-VIII)、((R)-VIII)化合物的制备方法经脱R1保护基的反应制得式(VIIIa)、((S)-VIIIa)、((R)-VIIIa)所示的化合物，即SPD的外消旋体、左旋体、右旋体。
各步具体反应条件同上述(VIII)、((S)-VIII)、((R)-VIII)化合物的制备方法。
本发明所述的制备光学异构的千金藤啶碱及其衍生物的制备方法的优点：
(1)因为在式(VI)化合物的制备过程中不存在环合位点选择性问题，定位效应好，无11-位取代的副产物生成，因此所制备的产物收率高、纯度好。
(2)该方法克服了Mannich反应不能用于9-烷氧基取代的THPBs化合物合成的缺点，尤其适用于9-烷氧基取代THPBs化合物的制备。
(3)与采用金属手性试剂进行不对称合成的方法相比，本发明制备THPBs化合物单一手性对映体的方法为拆分方法，反应条件温和，整个工艺操作简单，所用试剂及溶剂均为常规试剂，无需用到昂贵的金属手性试剂，成本大大降低，且后处理简单，无需柱层析，产品光学纯度高、收率好。可以高效、方便地制造THPBs化合物手性分子的单一异构体。
(4)双羟基的SPD外消旋体难以用拆分剂拆分，而且目前文献未见SPD拆分的报道。本发明所提供的方法以及本工艺选择的拆分工艺可高效、方便地进行拆分，且收率高，产物光学纯度高。同时，本发明所提供的方法避免了采用手性合成所导致的合成难度大，路线长，反应条件苛刻，成本高等问题，完全可以用于目标化合物的批量制备，适于工业化生产。
总之，通过本发明，实现了SPD及其衍生物的外消旋体、左旋体、右旋体全新的合成路线，条件温和，操作简易，安全有效。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，以下实施方式只以举例的方式描述本发明。很明显，本领域普通技术人员可在本发明的范围和实质内，对本发明进行各种变通和修改。需要了解的是，本发明意欲涵盖在所附权利要求书中包括的变通和修改。
制备实施例1：7-羟基-8-甲氧基苯并二氢异吡喃-3-酮的制备[(IIIa)所示化合物，其中R3代表甲基，R4代表氢]
将7-苄氧基-8-甲氧基苯并二氢异吡喃-3-酮(式(IX)化合物，R3代表甲基)(50g)，Raney-Ni(催化量)加入到乙醇(500ml)中，通入氢气，反应3～8小时，TLC(薄层色谱)检测反应完全后，滤掉催化剂，滤液减压浓缩至干，得标题化合物III(33g)，收率96.6％。可不经纯化直接用于下步反应。粗品经重结晶后用于分析。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：3.62(s，2H)，3.82(s，3H)，5.10(brs，1H)，5.38(s，2H)，6.87(s，1H)，6.93(s，1H)。EI-MS(m/z)：194(M+)。
制备实施例2：N-(4-苄氧基-3-甲氧基苯乙基)-2-(4-羟基-2-羟甲基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制备[通式(IV)所示化合物，其中R1代表苄基，R2代表甲基，R3代表甲基，R4代表氢]
将制备实施例1的化合物7-羟基-8-甲氧基苯并二氢异吡喃-3-酮(式III化合物)(20g)加到乙醇(100ml)中，加入3-甲氧基-4-苄氧基苯乙胺(式II化合物)(26.6g，1eq)，加热回流反应6～8小时，TLC检测反应完全后，浓缩去除乙醇，用乙酸乙酯-石油醚重结晶，所得固体过滤、干燥，得到标题化合物IV(39.5g)，收率85％；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：2.69(t，2H)，3.44(m，4H)，3.84(s，3H)，3.92(s，3H)，4.65(s，3H)，5.13(s，2H)，6.06(s，2H)，6.53(dd，1H)，6.66(s，1H)，6.76～6.85(m，3H)，7.30～7.45(m，5H)。ESI-MS(m/z)：450.4(M-1)。
制备实施例3：N-(4-苄氧基-3-甲氧基苯乙基)-2-(4-羟基-2-羟甲基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制备[通式(IV)所示化合物，其中R1代表苄基，R2代表甲基，R3代表甲基，R4代表氢]
将制备实施例1的化合物7-羟基-8-甲氧基苯并二氢异吡喃-3-酮(式III化合物)(0.68g)加入甲苯(10ml)中，加入3-甲氧基-4-苄氧基苯乙胺(式II化合物)(0.9g，1eq)，加热回流反应6～8小时，TLC(薄层色谱)检测反应完全后，浓缩掉甲苯，用乙酸乙酯-石油醚重结晶，所得固体过滤、干燥，得到标题化合物IV(1.3g)，收率82％。
制备实施例4：N-(4-苄氧基-3-甲氧基苯乙基)-2-(4-羟基-2-氯甲基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制备[通式(V)所示化合物，其中R1代表苄基，R2代表甲基，R3代表甲基，R4代表氢]
将制备实施例2的标题化合物N-(4-苄氧基-3-甲氧基苯乙基)-2-(4-羟基-2-羟甲基-3-甲氧基苯基)乙酰胺(30g)加入到二氯甲烷(150ml)中，冰水浴下滴入氯化亚砜(6.1ml)，约0.5～1小时反应完毕，反应液减压浓缩至干，得到标题化合物V的粗品。该粗品可不经纯化直接用于下步反应。粗品经纯化后用于分析。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：2.67(brs，2H)，3.46(brs，2H)，3.62(brs，2H)，3.83(s，3H)，3.89(s，3H)，4.60(s，2H)，5.09(s，2H)，5.60(brs，1H)，6.46(d，1H)，6.63～6.85(m，4H)，7.28～7.45(m，5H)。EI-MS(m/z)：470(M+)，472(M+2)。
制备实施例5：N-(4-苄氧基-3-甲氧基苯乙基)-2-(4-乙酰氧基-2-氯甲基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制备[通式(I)所示化合物，其中R1代表苄基，R2代表甲基，R3代表甲基，R4代表乙酰基]
将制备实施例4所得的N-(4-苄氧基-3-甲氧基苯乙基)-2-(4-羟基-2-氯甲基-3-甲氧基苯基)乙酰胺(式V化合物)(粗品)溶于二氯甲烷(150ml)，再加入吡啶(8ml)和乙酸酐(8ml)，室温搅拌反应7～9小时，TLC检测反应完全后，反应液用水洗，有机层用无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，滤液减压浓缩溶剂至干，得标题化合物I的粗品。该粗品用二氯甲烷-石油醚重结晶，得到标题化合物I(25g)，制备实施例4、5两步总收率74％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：2.34(s，3H)，2.69(t，2H)，3.42～3.49(q，2H)，3.62(s，2H)，3.85(s，3H)，3.88(s，3H)，4.63(s，2H)，5.13(s，2H)，5.45(brs，1H)，6.49(dd，1H)，6.67(s，1H)，6.76(d，1H)，6.97(q，2H)，7.30～7.45(m，5H)。ESI-MS(m/z)：512.3(M+1)。
制备实施例6：N-(4-苄氧基-3-甲氧基苯乙基)-2-(4-乙酰氧基-2-氯甲基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制备[通式(I)所示化合物，其中R1代表苄基，R2代表甲基，R3代表甲基，R4代表乙酰基]
将制备实施例2的标题化合物N-(4-苄氧基-3-甲氧基苯乙基)-2-(4-羟基-2-羟甲基-3-甲氧基苯基)乙酰胺(200g)加入到二氯甲烷(1000ml)中，冰浴下滴入氯化亚砜(41ml)，约1小时反应完毕，反应液减压浓缩至于，残余物溶于二氯甲烷(1000ml)，再加入吡啶(55ml)和乙酸酐(55ml)，室温搅拌反应7～9小时，TLC检测反应完全后，反应液用水洗，有机层用无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，滤液减压浓缩溶剂至干，用二氯甲烷-石油醚重结晶，得到标题化合物I(183g)，两步总收率81％。
制备实施例7：N-(4-苄氧基-3-甲氧基苯乙基)-2-(4-乙酰氧基-2-氯甲基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制备[通式(I)所示化合物，其中R1代表苄基，R2代表甲基，R3代表甲基，R4代表乙酰基]
将制备实施例2的标题化合物N-(4-苄氧基-3-甲氧基苯乙基)-2-(4-羟基-2-羟甲基-3-甲氧基苯基)乙酰胺(10g)溶于氯化亚砜，搅拌约0.5～1小时反应完毕，反应液减压浓缩至干，加入乙酸乙酯，再减压浓缩至干。残余物加入二氯甲烷(50ml)，再加入乙酰氯(3.2ml)和三乙胺(9.6ml)，常温搅拌反应5～6小时，TLC检测反应完全后，用1N盐酸洗一次，饱和NaHCO3洗，有机层用无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，减压浓缩溶剂，再用二氯甲烷-石油醚重结晶，得到标题化合物I(8g)，两步总收率70.5％(以式IV化合物计)。
制备实施例8：N-(4-苄氧基-3-甲氧基苯乙基)-2-(4-丙酰氧基-2-氯甲基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制备[通式(I)所示化合物，其中R1代表苄基，R2代表甲基，R3代表甲基，R4代表丙酰基]
将制备实施例2的标题化合物N-(4-苄氧基-3-甲氧基苯乙基)-2-(4-羟基-2-羟甲基-3-甲氧基苯基)乙酰胺(10g)加入到二氯甲烷(50ml)中，冰浴下滴入氯化亚砜(2ml)，约0.5～1小时反应完毕，反应液减压浓缩至干，加入二氯甲烷(50ml)，再加入丙酰氯(5.8ml)和三乙胺(9.6ml)，常温搅拌反应6～8小时，TLC检测反应完全后，用1N盐酸洗一次，饱和NaHCO3洗，有机层用无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，减压浓缩溶剂，粗品用二氯甲烷-石油醚重结晶，得到标题化合物I(8.5g)，收率75％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：1.15(t，3H)，2.39(q，2H)，2.70(t，2H)，3.45～3.49(q，2H)，3.62(s，2H)，3.85(s，3H)，3.88(s，3H)，4.60(s，2H)，5.15(s，2H)，5.40(brs，1H)，6.51(dd，1H)，6.69(s，1H)，6.78(d，1H)，6.99(q，2H)，7.30～7.45(m，5H)。EI-MS(m/z)：525(M+)，527(M+2)。
制备实施例9：2-苄氧基-10-羟基-3，9-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪的制备[通式(VI)所示化合物，其中R1代表苄基，R2代表甲基，R3代表甲基，R4代表氢]
将实施例5所得的N-(4-苄氧基-3-甲氧基苯乙基)-2-(4-乙酰氧基-2-氯甲基-3-甲氧基苯基)乙酰胺(21g)加到乙酸乙酯(150ml)中，加入POCl3(6ml)，加热回流两小时，TLC检测反应完毕后，浓缩去溶剂。残余物加入甲醇(150ml)，冰水浴下加入NaBH4(1.84g)还原。反应结束后用5N的NaOH调pH至9～10，再加热回流1.5个小时，冷却，抽滤，滤饼用甲醇洗，得到标题化合物(12.5g)，收率73％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：2.65～2.70(m，3H)，3.06～3.19(m，3H)，3.53～3.58(m，2H)，3.81(s，3H)，3.88(s，3H)，4.19(d，1H)，5.15(s，2H)，5.43(brs，1H)，6.64(s，1H)，6.73(s，1H)，6.80(s，2H)，7.31～7.47(m，5H)。ESI-MS(m/z)：418.3(M+1)。
制备实施例10：2-苄氧基-10-羟基-3，9-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪的制备[通式(VI)所示化合物，其中R1代表苄基，R2代表甲基，R3代表甲基，R4代表氢]
将实施例8所得的N-(4-苄氧基-3-甲氧基苯乙基)-2-(4-丙酰氧基-2-氯甲基-3-甲氧基苯基)乙酰胺(5g)加到乙腈(40ml)中，加入POCl3(1.4ml)，加热回流两小时，TLC检测反应完毕后，浓缩去溶剂。残余物加入乙醇(40ml)，冰水浴下加入KBH4(1g)还原。反应结束后用饱和碳酸钾水溶液调pH至9～10，再加热回流2小时，冷却，抽滤，得到标题化合物(2.85g)，收率70％。
制备实施例11：2-苄氧基-10-乙酰氧基-3，9-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪的制备[通式(VI)所示化合物，其中R1代表苄基，R2代表甲基，R3代表甲基，R4代表乙酰基]
将实施例5所得的N-(4-苄氧基-3-甲氧基苯乙基)-2-(4-乙酰氧基-2-氯甲基-3-甲氧基苯基)乙酰胺(5g)加到甲苯(40ml)中，加入POCl3(1.5ml)，加热回流2～3小时，TLC检测反应完毕后，浓缩去溶剂。残余物加入甲醇(40ml)，冰水浴下加入NaBH4(15g)，后改为室温搅拌，TLC检测跟踪反应。反应结束后加入水搅拌，减压浓缩去甲醇，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，滤液减压浓缩至干，硅胶柱层析，得标题化合物(2.2g)，收率49％。EI-MS(m/z)：459(M+)。
制备实施例12：2-苄氧基-10-羟基-3，9-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪的制备[通式(VI)所示化合物，其中R1代表苄基，R2代表甲基，R3代表甲基，R4代表氢]
将实施例11所得的标题化合物(1g)加入5N的NaOH水溶液，再加热回流1.5个小时，冷却，调pH中性，析出固体用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物(0.77g)，收率84.8％。
制备实施例13：(-)-2-苄氧基-10-羟基-3，9-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪的制备[通式((S)-VII)所示化合物，其中R1代表苄基，R2代表甲基，R3代表甲基，R4代表氢]
将按照实施例9方法制备的2-苄氧基-10-羟基-3，9-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(2g)和L-酒石酸(0.68g)加入到甲醇和乙二醇二甲醚混合溶剂(20ml)中，加热回流，缓慢降到室温继续搅拌1小时，析出固体，抽滤(滤液可保留用于实施例17的化合物(R)-VII的制备)，滤物为2-苄氧基-10-羟基-3，9-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪与L-酒石酸成盐的产品(1.2g)，手性HPLC检测，光学纯度91.7％，再用15ml混合溶剂重结晶一次，得到0.94g，光学纯度94％(HPLC)，收率35％。所得产品再用碳酸钾游离，得到标题所述的单一手性异构体化合物((S)-VII)。
制备实施例14：(-)-2-苄氧基-10-羟基-3，9-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪的制备[通式((S)-VII)所示化合物，其中R1代表苄基，R2代表甲基，R3代表甲基，R4代表氢]
将按照实施例9方法制备的2-苄氧基-10-羟基-3，9-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(2g)和L-(-)-二对甲基苯甲酰酒石酸(2g)加入到乙醇-乙酸乙酯的混合溶剂(30ml)中，加热回流，缓慢降到室温继续搅拌，析出的固体抽滤，得到2-苄氧基-10-羟基-3，9-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪与L-(-)-二对甲基苯甲酰酒石酸成盐的产品，同法再重结晶1～2次直至手性HPLC检测产品光学纯度≥97％，光学纯度检测合格的样品再用碱游离，得到标题所述的单一手性异构体化合物((S)-VII)(0.45g)，收率22.5％，光学纯度98.2％。
制备实施例15：(-)-2-苄氧基-10-羟基-3，9-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪的制备[通式((S)-VII)所示化合物，其中R1代表苄基，R2代表甲基，R3代表甲基，R4代表氢]
将按照实施例9方法制备的2-苄氧基-10-羟基-3，9-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(2g)和L-酒石酸(0.68g)加入到乙醇和异丙醇混合溶剂(20ml)中，加热回流，缓慢降到室温继续搅拌，逐渐析出固体，抽滤，得到2-苄氧基-10-羟基-3，9-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪与L-酒石酸成盐的产品，同法再重结晶1～2次直至手性HPLC检测产品光学纯度≥97％。光学纯度检测合格的样品再用碱游离，得到标题所述的单一手性异构体化合物((S)-VII)(0.74g)，收率37％，光学纯度98.5％。
制备实施例16：(+)-2-苄氧基-10-羟基-3，9-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪的制备[通式((R)-VII)所示化合物，其中R1代表苄基，R2代表甲基，R3代表甲基，R4代表氢]
将按照实施例9方法制备的2-苄氧基-10-羟基-3，9-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(2g)和D-(+)-酒石酸(0.7g)加入到甲醇(10ml)中，加热回流2小时，缓慢降到室温继续搅拌，有固体析出，析出的固体过滤，得到2-苄氧基-10-羟基-3，9-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪与D-(+)-酒石酸成盐的产品，同法再重结晶1次直至手性HPLC检测产品光学纯度≥97％，光学纯度检测合格的样品再用碱游离，得到标题所述的单一手性异构体化合物((R)-VII)(0.81g)，收率40.5％，光学纯度97.5％。
制备实施例17：(+)-2-苄氧基-10-羟基-3，9-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪的制备[通式((R)-VII)所示化合物，其中R1代表苄基，R2代表甲基，R3代表甲基，R4代表氢]
将实施例13的拆分母液用碳酸钾游离，所得产物((R)-VII为主)和D-(+)-二苯甲酰酒石酸(0.7g)加入到甲醇(10ml)中，加热回流1小时，缓慢降到室温继续搅拌，有固体析出，析出的固体过滤，得到2-苄氧基-10-羟基-3，9-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪与D-(+)-二苯甲酰酒石酸成盐的产品，同法再重结晶1～2次直至手性HPLC检测产品光学纯度≥97％，光学纯度检测合格的样品再用碱游离，得到标题所述的单一手性异构体化合物((R)-VII)(0.71g)，收率35.5％(以实施例13投入的消旋体2g计)，光学纯度97.5％。
制备实施例18：(-)-2，10-二羟基-3，9-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(l-SPD)的合成[通式((S)-VIII)所示化合物，其中R1代表氢，R2代表甲基，R3代表甲基，R4代表氢]
将实施例13制备的单一手性异构体(-)-2-苄氧基-10-羟基-3，9-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(0.6g)加到乙醇(8ml)中，再加入浓盐酸(8ml)加热回流1小时，TLC检测反应完毕后，减压浓缩后加入水(2ml)，先用20％NaOH，后用碳酸氢钠调pH＝7左右，抽滤，滤物干燥，得到标题化合物((S)-VIII，也即l-SPD)(0.42g)，收率89％。手性HPLC检测，光学纯度99.5％。
制备实施例19：(-)-2，10-二羟基-3，9-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(l-SPD)的合成[通式((S)-VIII)所示化合物，其中R1代表氢，R2代表甲基，R3代表甲基，R4代表氢]
将按照实施例9方法制备的2-苄氧基-10-羟基-3，9-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(20g)和L-酒石酸(6.8g)加入到甲醇和乙二醇二甲醚混合溶剂(200ml)中，加热回流，缓慢降到室温继续搅拌1～2小时，析出固体，抽滤，滤物为2-苄氧基-10-羟基-3，9-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪与L-酒石酸成盐的产品，同法再重结晶1次，得产品10.9g，手性HPLC检测产品光学纯度为94％，收率40％。
将该产品加到乙醇(100ml)中，再加入浓盐酸(100ml)回流1～2小时，TLC检测反应完毕后，减压浓缩，再加入水(30ml)，先用20％NaOH，后用碳酸氢钠调pH＝7左右，所得固体抽滤，滤物干燥，得到标题化合物((S)-VIII，也即l-SPD)(5.8g)。手性HPLC检测，光学纯度99.57％，收率92.5％。
制备实施例20：(-)-2，10-二羟基-3，9-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(l-SPD)的合成[通式((S)-VIII)所示化合物，其中R1代表氢，R2代表甲基，R3代表甲基，R4代表氢]
将按照实施例13方法制得的单一手性异构体(-)-2-苄氧基-10-羟基-3，9-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(化合物(S)-VII)(1g)加到甲醇(30ml)中，加入Raney-Ni，通入氢气进行催化氢化，TLC检测反应完全后，滤除Raney-Ni，滤液减压浓缩至干，经重结晶得标题化合物((S)-VIII，也即l-SPD)(0.74g)，收率94％。手性HPLC检测，光学纯度99％。
制备实施例21：(+)-2，10-二羟基-3，9-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(d-SPD)的合成[通式((R)-VIII)所示化合物，其中R1代表氢，R2代表甲基，R3代表甲基，R4代表氢]
将按照实施例16方法制得的单一手性异构体(+)-2-苄氧基-10-羟基-3，9-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(化合物(R)-VII)(1g)加到乙醇(40ml)中，加入Raney-Ni，通入氢气进行催化氢化，TLC检测反应完全后，滤除Raney-Ni，滤液减压浓缩至干，经重结晶得标题化合物((R)-VIII，也即d-SPD)(0.72g)，收率92％。手性HPLC检测，光学纯度99％。
制备实施例22：(+)-2，10-二羟基-3，9-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(d-SPD)的合成[通式((R)-VIII)所示化合物，其中R1代表氢，R2代表甲基，R3代表甲基，R4代表氢]
将按照实施例16方法制得的单一手性异构体(+)-2-苄氧基-10-羟基-3，9-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(化合物(R)-VII)(1g)参照实施例18的方法用盐酸/乙醇脱苄基得标题化合物((R)-VIII，也即d-SPD)(0.69g)，收率88％。手性HPLC检测，光学纯度99.2％。
制备实施例23：2，10-二羟基-3，9-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(dl-SPD)的合成[通式((RS)-VIII)所示化合物，其中R1代表氢，R2代表甲基，R3代表甲基，R4代表氢]
将按照实施例9方法制得的2-苄氧基-10-羟基-3，9-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪(化合物VI)(1g)加到乙醇(40ml)中，加入Raney-Ni，通入氢气进行催化氢化，TLC检测反应完全后，滤除Raney-Ni，滤液减压浓缩至干，经重结晶得标题化合物((RS)-VIII，也即dl-SPD)(0.7g)，收率89％。1H-NMR(CD3OD)δ：2.59～2.75(3H，m，CH2)、3.03～3.11(1H，m，CH2)、3.17～3.22(1H，m，CH2)、3.28～3.34(1H，m，CH2)、3.48～3.52(2H，brd，CH2 and CH)、3.80(3H，s，OCH3)、3.82(3H，s，OCH3)、4.18(1H，d，CH2)、6.66(1H，s，Ph-H)、6.72(1H，d，Ph-H)、6.74(1H，s，Ph-H)、6.79(1H，d，Ph-H)。MS(EI)：m/z327[M]+。
制备实施例24：2-苄氧基-10-羟基-3，9-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪的制备[通式(VI)所示化合物，其中R1代表苄基，R2代表甲基，R3代表甲基，R4代表氢]
将实施例5所得的N-(4-苄氧基-3-甲氧基苯乙基)-2-(4-乙酰氧基-2-氯甲基-3-甲氧基苯基)乙酰胺(21g)加到乙酸乙酯(150ml)中，加入POCl3(6ml)，加热回流两小时，TLC检测反应完毕后，浓缩去溶剂。柱层析纯化，分别得到式(X)化合物和式(XI)化合物。其中，式(X)化合物[其中Z代表氯，R1代表苄基，R2代表甲基，R3代表甲基，R4代表乙酰基]的ESI-MS(m/z)：494.5(M+1)；式(XI)化合物[其中Z代表氯，R1代表苄基，R2代表甲基，R3代表甲基，R4代表乙酰基]的ESI-MS(m/z)：458.4(M+1)。
将上述式(X)化合物加入甲醇(150ml)，冰水浴下加入NaBH4(1.84g)还原。反应结束后用5N的NaOH调pH至9～10，再加热回流1.5个小时，冷却，抽滤，滤饼用甲醇洗，得到标题化合物式(VI)化合物。
将上述式(XI)化合物加入甲醇(150ml)，冰水浴下加入NaBH4(2当量)还原。反应结束后用5N的NaOH调pH至9～10，再加热回流1.5个小时，冷却，抽滤，滤饼用甲醇洗，得到标题化合物式(VI)化合物。
尽管已经对本发明的具体实施方式进行了描述，但对本领域普通技术人员来说，显然在不脱离由如下权利要求所限定的本发明实质和范围的情况下，可对本发明进行各种变通和修改。

Claims (40)

1.一种如下通式(I)所示的化合物：
Figure FSA00000265452500011
其中，
Z为Cl或Br；
R1为C1～C10烷基或芳基取代的C1～C3烷基；
R2和R3彼此相同或不同地为C1～C10烷基、C2～C10链烯基、C2～C10链炔基、芳基、芳基取代的C2～C10链烯基或芳基取代的C2～C10链炔基；
R4为H、C1～C10烷基、甲酰基、C1～C10烷酰基、芳基取代的C1～C10烷酰基、芳酰基、C1～C10烷氧羰基、芳基取代的C1～C10烷氧羰基、被C1～C10烷基或芳基取代的磺酰基、三氟乙酰基或三氟甲磺酰基；
其中，所述芳基为苯基或杂芳基，所述芳基非必需地被1～3个选自卤素、硝基、C1～C3烷基或C1～C3烷氧基中的取代基取代，所述杂芳基为含有1～3个N、S或O的五元或六元杂芳基。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其特征是：
R1为C1～C10烷基或芳基取代的C1～C3烷基；
R2和R3彼此相同或不同地为C1～C4烷基、C2～C5链烯基、C2～C5链炔基或苯基；
R4为H、C1～C10烷基、甲酰基、C1～C10烷酰基、芳酰基、C1～C10烷氧羰基、芳基取代的C1～C10烷氧羰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基或三氟甲磺酰基；
其中，所述的芳基为苯基或杂芳基，所述芳基非必需地被1～3个选自卤素、硝基、C1～C3烷基或C1～C3烷氧基中的取代基取代，所述杂芳基为含有1～3个N、S、或O的五元或六元杂芳基。
3.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其特征是：
R1为C1～C5烷基或苄基，所述苄基非必须地被1～3个选自卤素、硝基、C1～C3烷基或C1～C3烷氧基中的取代基取代；
R2和R3彼此相同或不同地为甲基、乙基、正丙基、异丙基或苯基；
R4为H、C1～C5烷基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基或三氟甲磺酰基。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其特征是，所述化合物为：N-(4-苄氧基-3-甲氧基苯乙基)-2-(4-羟基-2-氯甲基-3-甲氧基苯基)乙酰胺；N-(4-苄氧基-3-甲氧基苯乙基)-2-(4-甲酰氧基-2-氯甲基-3-甲氧基苯基)乙酰胺；N-(4-苄氧基-3-甲氧基苯乙基)-2-(4-乙酰氧基-2-氯甲基-3-甲氧基苯基)乙酰胺；N-(4-苄氧基-3-甲氧基苯乙基)-2-(4-丙酰氧基-2-氯甲基-3-甲氧基苯基)乙酰胺；N-(4-苄氧基-3-甲氧基苯乙基)-2-(4-苯甲酰氧基-2-氯甲基-3-甲氧基苯基)乙酰胺；N-(4-苄氧基-3-甲氧基苯乙基)-2-(4-乙氧羰基氧基-2-氯甲基-3-甲氧基苯基)乙酰胺；N-(4-苄氧基-3-甲氧基苯乙基)-2-(4-叔丁氧羰基氧基-2-氯甲基-3-甲氧基苯基)乙酰胺；或N-(4-苄氧基-3-甲氧基苯乙基)-2-(4-苄氧羰基氧基-2-氯甲基-3-甲氧基苯基)乙酰胺。
5.一种如权利要求1～4中任一项所述的通式(I)所示化合物的制备方法，其特征是，反应路线如下：
Figure FSA00000265452500021
其中，Z、R1、R2、R3和R4的定义同权利要求1，
反应步骤如下：
(1)将式(II)化合物与式(III)化合物混合，经胺解反应生成式(IV)酰胺化合物；
(2)上述式(IV)酰胺化合物经卤化反应生成式(V)化合物；
(3)上述式(V)化合物经羟基保护反应，即与试剂R4X反应，生成式(I)化合物，其中R4X为酰氯R4Cl、酰溴R4Br、酸酐(R4CO)2O、酸R4OH、醇R4OH或酚。
6.根据权利要求5所述的通式(I)所示化合物的制备方法，其特征是，
所述步骤(1)中，所用反应溶剂为C1～C5的醇类溶剂、芳烃类溶剂、醚类溶剂、卤代烃类溶剂或其他溶剂；
所述步骤(2)中，所用卤化试剂为氯化试剂或者溴化试剂，所用反应溶剂包括所述液态的卤化试剂或常用惰性溶剂；
所述步骤(3)中所用的羟基保护基包括酰基保护基或烷基保护基，即所述试剂R4X为相应的酰氯R4Cl、酰溴R4Br、酸酐(R4CO)2O、酸R4OH、醇R4OH或酚，反应条件为非必须地加入酸或碱催化反应，或采用缩合剂进行缩合；所用的反应溶剂为卤代烃、醚类或芳烃类。
7.根据权利要求6所述的通式(I)所示化合物的制备方法，其特征是，
所述步骤(1)中，所述C1～C5的醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇或异戊醇；所述芳烃类溶剂为苯、甲苯或硝基苯；所述醚类溶剂为THF、乙醚、乙二醇二甲醚或二氧六环；所述卤代烃类溶剂为二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；所述其他溶剂包括二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡咯烷酮类、六甲基磷酰胺或丙酮；
所述步骤(2)中，所述氯化试剂为三氯化磷、五氯化磷、草酰氯或氯化亚砜，所述溴化试剂为三溴化磷、五溴化磷、液溴或溴化氢，所述常用惰性溶剂包括卤代烃、芳烃、酯类、醚类或二甲基甲酰胺；所述卤代烃为二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；所述芳烃为苯、甲苯或硝基苯；所述酯类为乙酸乙酯；所述醚类溶剂例如乙醚、THF或二氧六环；所述直接用于做溶剂的液态的卤化试剂为草酰氯或氯化亚砜；
所述步骤(3)中的羟基保护基为酰基保护基；用于催化反应的所述碱为有机碱或无机碱；所述缩合剂为CDI、DCC、EDCI或EDCI/HOBt，可选地加入DMAP催化。
8.根据权利要求6或7所述的通式(I)所示化合物的制备方法，其特征是，
所述步骤(1)中，反应溶剂包括C1～C5的醇类溶剂或甲苯，反应温度为加热回流；
所述步骤(2)中，氯化试剂为草酰氯或氯化亚砜；反应溶剂为卤代烃类或所述液态卤化试剂；
所述步骤(3)中，羟基保护基包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基或三氟甲磺酰基；所述碱为吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、氢氧化物或碳酸盐；所述反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙醚、THF、二氧六环、乙二醇二甲醚、甲苯或苯。
9.根据权利要求6所述的通式(I)所示化合物的制备方法，其特征是，所述步骤(1)中进一步包括加入碱或酸催化剂催化反应，其中，所述碱催化剂包括有机碱或无机碱，所述酸催化剂包括有机酸、无机酸或Lewis酸。
10.根据权利要求9所述的通式(I)所示化合物的制备方法，其特征是，所述有机碱包括醇钠、醇钾、三乙胺、三正丁胺、三丙基胺或吡啶；所述无机碱包括K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2或KHCO3；所述有机酸包括甲酸、乙酸、三氟乙酸或磺酸；所述无机酸包括盐酸、硫酸或磷酸；所述Lewis酸包括三氟化硼或三氯化铝。
11.一种用于制备权利要求1所述的通式(I)所示化合物的化合物，用通式(III)表示：
其中，R3定义如权利要求1。
12.根据权利要求11所述的式(III)所示化合物，其特征是，式(III)化合物由式(IX)化合物经脱苄基反应制备：
Figure FSA00000265452500042
其中，R3定义如权利要求1。
13.一种制备权利要求1所述的通式(I)所示化合物的中间体，用通式(IV)表示：
Figure FSA00000265452500051
其中，R1、R2、R3定义如权利要求1。
14.一种采用权利要求1所述的通式(I)所示化合物来制备THPBs类化合物的方法，其中，THPBs化合物包括式(VI)、((S)-VII)、((R)-VII)和(VIII)，式(VIII)所示化合物包括其外消旋体((RS)-VIII)、光学纯的单一手性异构体((S)-VIII)、((R)-VIII)，其特征是，反应路线如下：
其中，Z、R1、R2、R3和R4的定义如权利要求1，
反应步骤如下：
(1)上述式(I)化合物经Bischler-Napieralski环合反应、还原反应、关环反应生成式(VI)化合物，或者经Bischler-Napieralski环合反应、还原反应生成式(VI)化合物；
(2)上述式(VI)化合物在光学拆分剂存在条件下经光学拆分得到式((S)-VII)和式((R)-VII)所示的单一对映异构体化合物；
(3)将上述式((S)-VII)或式((R)-VII)所示化合物经脱保护基反应分别得到式((S)-VIII)或式((R)-VIII)所示的单一对映异构体化合物；将上述式(VI)化合物直接经脱保护基反应得到式((RS)-VIII)所示的外消旋化合物。
15.一种采用权利要求1所述的通式(I)所示化合物来制备式(VI)化合物的方法，其特征是，由通式(I)所示化合物通过一步或多步反应得到式(VI)化合物，包括如下反应路线：
Figure FSA00000265452500061
其中，Z、R1、R2、R3和R4的定义如权利要求1，
具体步骤为：所述式(I)化合物经Bischler-Napieralski反应环合后，所得产物不经分离纯化直接经还原反应、关环反应生成式(VI)化合物；
或者反应为分步进行：
Figure FSA00000265452500071
其中，Z、R1、R2、R3和R4的定义如权利要求1；
更具体的步骤为：所述式(I)化合物经Bischler-Napieralski反应后，得到式(X)化合物和/或式(XI)化合物，式(X)化合物再经还原反应、关环反应生成式(VI)化合物，或式(XI)化合物经还原反应直接生成式(VI)化合物；或者所述式(I)化合物经Bischler-Napieralski反应、还原反应后，得到式(XII)化合物，式(XII)化合物再经关环反应生成式(VI)化合物；或者由式(I)化合物经一锅反应得到式(VI)化合物。
16.根据权利要求14或15所述的制备方法，其特征是，所述Bischler-Napieralski环合反应所用试剂为POCl3、POBr3、PCl5、PCl3、PBr3、SOCl2、三光气或草酰氯；所用溶剂为卤代烃、烷烃、酯类、芳烃、乙腈、丙酮、醚类或直接以所述液态的卤化试剂为溶剂。
17.根据权利要求14或15所述的制备方法，其特征是，所述还原反应的还原剂为金属硼氢化物或红铝，反应溶剂为包括C1～C5低级醇、水中任意一种或多种混合的质子性溶剂。
18.根据权利要求14或15所述的制备方法，其特征是，所述关环反应是在碱存在下反应。
19.根据权利要求14或15所述的制备方法，其特征是，所述Bischler-Napieralski环合反应在POCl3或POBr3存在下进行，所用溶剂包括二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、烷烃、乙酸乙酯、甲苯、苯、乙腈、丙酮、THF、乙醚、乙二醇二甲醚、二氧六环或所述卤化试剂；所述还原反应所用的还原剂为金属硼氢化物或红铝，其中所述金属硼氢化物包括硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锂；反应溶剂为C1～C5低级醇类溶剂、水以及任意两种及以上上述溶剂的混合溶剂，其中所述C1～C5低级醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇或异戊醇；反应温度为冰浴到加热回流；所述关环反应是在碱存在下反应生成式(VI)化合物，其中所述碱为有机碱或无机碱，所述无机碱为氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。
20.一种采用通式(VI)所示化合物来制备((S)-VII)、((R)-VII)化合物的方法，其特征是，单一对映的光学异构体式((S)-VII)化合物和式((R)-VII)化合物由式(VI)化合物经光学拆分剂拆分得到，反应路线如下：
Figure FSA00000265452500081
其中，R1、R2、R3和R4的定义如权利要求1。
21.根据权利要求14或20所述的方法，其特征是，所述拆分反应所用的光学拆分剂为酸性拆分剂，包括(+)-樟脑酸、(-)-苹果酸、L-扁桃酸、L-樟脑-10-磺酸、L-脯氨酸、N-乙酰-L-异亮氨酸、D-(+)-二苯甲酰酒石酸或其水合物、D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸或其水合物、D-(-)-酒石酸二异丙酯、D-(-)-酒石酸二甲酯、D-(-)-酒石酸二乙酯、D-对甲氧基二苯甲酰酒石酸或其水合物、D-酒石酸、(+)-二乙酰酒石酸、L-(-)-二对甲基苯甲酰酒石酸或其水合物、L-(+)-酒石酸二异丙酯、L-(-)-二苯甲酰酒石酸或其水合物、L-(+)-酒石酸二甲酯、L-(+)-酒石酸二乙酯、L-对甲氧基二苯甲酰酒石酸或其水合物、L-酒石酸或(-)-二乙酰酒石酸。
22.根据权利要求14或20所述的制备方法，其特征是，所述拆分反应所用的拆分溶剂包括醇类溶剂、水、乙腈、芳烃类溶剂、卤代烃类、烃类、醚类、酮类、酯类、DMF、DMSO、六甲基磷酰胺中的任意一种或多种的混合溶剂。
23.根据权利要求14或20所述的制备方法，其特征是，所用的光学拆分剂为D-(+)-二苯甲酰酒石酸或其水合物、D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸或其水合物、D-(-)-酒石酸二异丙酯、D-(-)-酒石酸二甲酯、D-(-)-酒石酸二乙酯、D-对甲氧基二苯甲酰酒石酸或其水合物、D-酒石酸、(+)-二乙酰酒石酸、L-(-)-二对甲基苯甲酰酒石酸或其水合物、L-(+)-酒石酸二异丙酯、L-(-)-二苯甲酰酒石酸或其水合物、L-(+)-酒石酸二甲酯、L-(+)-酒石酸二乙酯、L-对甲氧基二苯甲酰酒石酸或其水合物、L-酒石酸或(-)-二乙酰酒石酸；所用的拆分溶剂包括醇类溶剂、水、乙腈、卤代烃类、醚类、酮类、酯类、DMF、DMSO、六甲基磷酰胺中的任意一种或多种的混合溶剂，其中所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇或乙二醇，所述芳烃类溶剂为苯、甲苯或硝基苯，所述卤代烃类为二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；所述烃类溶剂为正己烷或环己烷，所述醚类溶剂为乙醚、THF、二氧六环、乙二醇二甲醚或石油醚，所述酮类溶剂为吡咯烷酮类或丙酮，所述酯类溶剂为乙酸乙酯。
24.根据权利要求14或20所述的制备方法，其特征是，式((S)-VII)化合物的制备所用拆分剂包括L-(-)-二苯甲酰酒石酸或其水合物、L-(-)-二对甲基苯甲酰酒石酸或其水合物、L-对甲氧基二苯甲酰酒石酸或其水合物、二甲基-L-酒石酸或L-酒石酸。
25.根据权利要求14所述的制备方法，其特征是，步骤(3)中，同时或分别脱除R1保护基和R4保护基，所述的脱保护基反应包括采用催化氢化、酸解或Lewis酸催化脱除R1保护基，以及采用酸水解、碱水解、催化氢化方式脱除R4保护基。
26.根据权利要求25所述的制备方法，其特征是，所述的酸解中，酸可以为盐酸、氢溴酸、甲酸、硫酸或乙酸，溶剂可以为醇类溶剂、乙酸或甲酸。
27.根据权利要求26所述的制备方法，其特征是，所述的酸解中，酸为盐酸，溶剂为乙醇。
28.根据权利要求25所述的制备方法，其特征是，所述的催化氢化中，所用催化剂包括雷尼镍、钯炭催化剂或二氧化铂，所用溶剂为醇类、醚类、酯类、卤代烃类、醋酸、DMF或DMSO。
29.根据权利要求28所述的制备方法，其特征是，所述催化氢化进一步包括加入酸的步骤，从而使反应在酸性条件下进行，其中，所述酸包括盐酸、硫酸或氢溴酸。
30.根据权利要求25所述的制备方法，采用Lewis酸脱除保护基时，采用三溴化硼、三氯化硼或三氟化硼，溶剂为烷烃类、芳烃类、醚类或卤代烃类。
31.根据权利要求25所述的制备方法，采用酸或碱水解脱除保护基时，所述酸包括有机酸、无机酸，所述碱包括有机碱、无机碱。
32.一种化合物，用通式(VI)表示：
Figure FSA00000265452500101
其中，R1、R2、R3和R4的定义如权利要求1。
33.根据权利要求32所述的通式(VI)所示化合物，其特征是，所述化合物为：
2-苄氧基-10-羟基-3，9-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪；
2-苄氧基-10-甲酰基-3，9-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪；
2-苄氧基-10-乙酰基-3，9-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪；
2-苄氧基-10-丙酰基-3，9-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪；或
2-苄氧基-10-苯甲酰基-3，9-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪。
34.一种化合物，用通式(X)表示：
Figure FSA00000265452500102
其中，Z、R1、R2、R3和R4的定义如权利要求1。
35.一种化合物，用通式(XI)表示：
Figure FSA00000265452500111
其中，Z、R1、R2、R3和R4的定义如权利要求1。
36.一种化合物，用通式(XII)表示：
Figure FSA00000265452500112
其中，Z、R1、R2、R3和R4的定义如权利要求1。
37.一类化合物，用下式表示：
Figure FSA00000265452500113
其中，R1、R2、R3和R4的定义如权利要求1。
38.一种制备SPD化合物的外消旋体、左旋体及右旋体的方法，其特征是，反应路线如下：
Figure FSA00000265452500121
其中，Z、R1和R4的定义如权利要求1，
反应步骤如下：
(a)将式(IIa)化合物与式(IIIa)化合物混合，经胺解反应制得式(IVa)所示的酰胺化合物；
(b)上述式(IVa)酰胺化合物经氯化反应制得式(Va)化合物；
(c)上述式(Va)化合物经羟基保护反应制得式(Ia)化合物；
(d)上述式(Ia)化合物经Bischler-Napieralski环合反应、还原反应、关环反应生成式(VIa)化合物；环合、还原、关环为分步进行或一锅进行；
(e)上述式(VIa)化合物经光学拆分剂拆分制得式((S)-VIIa)和((R)-VIIa)所示的单一手性异构体化合物；
(f)将所得式(VIa)、((S)-VIIa)、((R)-VIIa)化合物经脱除保护基反应制得所述式(dl-SPD)、(1-SPD)、(d-SPD)的化合物。
39.根据权利要求38所述制备方法，其特征是，步骤(e)中，所述光学拆分剂为D-(+)-二苯甲酰酒石酸或其水合物、D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸或其水合物、D-(-)-酒石酸二异丙酯、D-(-)-酒石酸二甲酯、D-(-)-酒石酸二乙酯、D-对甲氧基二苯甲酰酒石酸或其水合物、D-酒石酸、(+)-二乙酰酒石酸、L-(-)-二对甲基苯甲酰酒石酸或其水合物、L-(+)-酒石酸二异丙酯、L-(-)-二苯甲酰酒石酸或其水合物、L-(+)-酒石酸二甲酯、L-(+)-酒石酸二乙酯、L-对甲氧基二苯甲酰酒石酸或其水合物、L-酒石酸、(-)-二乙酰酒石酸。
40.根据权利要求38或39所述制备方法，其特征是，步骤(e)中，所用的拆分溶剂包括醇类溶剂、水、乙腈、芳烃类溶剂、卤代烃类、烃类、醚类、酮类、酯类或DMF、DMSO、六甲基磷酰胺溶剂中任意一种或多种溶剂的混合溶剂。
CN201010278752.6A 2010-09-10 2010-09-10 光学异构的千金藤啶碱及其衍生物的制备方法 Active CN102399166B (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201010278752.6A CN102399166B (zh) 2010-09-10 2010-09-10 光学异构的千金藤啶碱及其衍生物的制备方法
PCT/CN2011/079586 WO2012031573A1 (zh) 2010-09-10 2011-09-13 光学异构的千金藤啶碱及其衍生物的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201010278752.6A CN102399166B (zh) 2010-09-10 2010-09-10 光学异构的千金藤啶碱及其衍生物的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102399166A true CN102399166A (zh) 2012-04-04
CN102399166B CN102399166B (zh) 2016-04-27

Family

ID=45810138

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201010278752.6A Active CN102399166B (zh) 2010-09-10 2010-09-10 光学异构的千金藤啶碱及其衍生物的制备方法

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN102399166B (zh)
WO (1) WO2012031573A1 (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104945306A (zh) * 2015-05-25 2015-09-30 山东铭康医药技术有限公司 制备光学纯阿普斯特的方法
CN105294675A (zh) * 2014-06-19 2016-02-03 中国科学院上海药物研究所 千金藤啶碱及其衍生物的制备方法
CN107892701A (zh) * 2016-10-03 2018-04-10 浙江普洛得邦制药有限公司 一种噁唑烷酮类抗菌药物的制备方法
CN108525670A (zh) * 2018-05-04 2018-09-14 太原理工大学 氧化硅限域镍基催化剂及其制备方法与应用
WO2019034031A1 (zh) 2017-08-14 2019-02-21 中国科学院上海药物研究所 一类四氢原小檗碱类化合物，其制备方法、用途及药物组合物

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105481850A (zh) * 2014-09-17 2016-04-13 成都贝斯凯瑞生物科技有限公司 四氢小檗碱衍生物及其应用
CN108703968B (zh) * 2018-08-28 2021-04-13 北京大学 左旋千金藤啶碱用于抑制或治疗转移性乳腺癌的用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1115318A (zh) * 1994-07-20 1996-01-24 中国科学院上海药物研究所 左、右旋氯斯库利啉及它们的用途
CN1795854A (zh) * 2004-12-29 2006-07-05 复旦大学 四氢原小檗碱类化合物在制药中的用途
CN101037436A (zh) * 2007-04-18 2007-09-19 中国科学院上海药物研究所 左旋千金藤啶碱(l－SPD)衍生物、其制备方法和用途
CN101584692A (zh) * 2008-05-19 2009-11-25 中国科学院上海药物研究所 左旋千金藤啶碱(l-SPD)衍生物的用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101921229B (zh) * 2009-06-17 2012-08-08 中国科学院上海药物研究所 千金藤啶碱或其衍生物光学异构体的合成方法及其中间体
CN102234276B (zh) * 2010-04-28 2013-04-17 中国科学院上海药物研究所 千金藤啶碱或其衍生物光学异构体的制备方法以及在该方法中使用的中间体

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1115318A (zh) * 1994-07-20 1996-01-24 中国科学院上海药物研究所 左、右旋氯斯库利啉及它们的用途
CN1795854A (zh) * 2004-12-29 2006-07-05 复旦大学 四氢原小檗碱类化合物在制药中的用途
CN101037436A (zh) * 2007-04-18 2007-09-19 中国科学院上海药物研究所 左旋千金藤啶碱(l－SPD)衍生物、其制备方法和用途
CN101584692A (zh) * 2008-05-19 2009-11-25 中国科学院上海药物研究所 左旋千金藤啶碱(l-SPD)衍生物的用途

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JIAN-JUN CHENG AND YU-SHE YANG: ""Enantioselective total synthesis of (-)-(S)-stepholidine"", 《J.ORG.CHEM》 *
娄媛媛等: "千金藤啶碱的全合成", 《中国药物化学杂志》 *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105294675A (zh) * 2014-06-19 2016-02-03 中国科学院上海药物研究所 千金藤啶碱及其衍生物的制备方法
CN104945306A (zh) * 2015-05-25 2015-09-30 山东铭康医药技术有限公司 制备光学纯阿普斯特的方法
CN104945306B (zh) * 2015-05-25 2017-07-21 山东铭康医药技术有限公司 制备光学纯阿普斯特的方法
CN107892701A (zh) * 2016-10-03 2018-04-10 浙江普洛得邦制药有限公司 一种噁唑烷酮类抗菌药物的制备方法
WO2019034031A1 (zh) 2017-08-14 2019-02-21 中国科学院上海药物研究所 一类四氢原小檗碱类化合物，其制备方法、用途及药物组合物
CN108525670A (zh) * 2018-05-04 2018-09-14 太原理工大学 氧化硅限域镍基催化剂及其制备方法与应用
CN108525670B (zh) * 2018-05-04 2021-03-16 太原理工大学 氧化硅限域镍基催化剂及其制备方法与应用

Also Published As

Publication number Publication date
WO2012031573A1 (zh) 2012-03-15
CN102399166B (zh) 2016-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102399166B (zh) 光学异构的千金藤啶碱及其衍生物的制备方法
KR20120125630A (ko) 디히드로피리도프탈라지논 유도체의 합성 방법
CN102702067B (zh) 用于合成西洛多辛的中间体及其制备方法和用途
WO2015154637A1 (zh) 一种制备西洛多辛中间体的方法
CN104557572A (zh) 左旋沙丁胺醇中间体及左旋沙丁胺醇盐酸盐的合成方法
JP2013517267A (ja) テトラゾールメタンスルホン酸塩の製造方法及びそれに用いられる新規化合物
EA023266B1 (ru) Способы синтеза 2(s),4(s),5(s),7(s)-2,7-диалкил-4-гидрокси-5-амино-8-арилоктаноил амидов
CN103819475A (zh) 一种西他列汀及其盐的合成方法
CN102952130A (zh) 手性合成(s,s)-2,8-二氮杂双环壬烷的方法
TW200831478A (en) Chromane derivatives, synthesis thereof, and intermediates thereto
CN103980120A (zh) 一种混旋丹参素异丙酯的合成方法
AU2017200463A1 (en) The process for the preparation of metaraminol
CN101298448B (zh) 2-苄氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-[(四氢-2h-吡喃-2-氧基)甲基]苯酚的合成方法
CN112430235B (zh) 一种pf-06651600中间体的制备方法
JP5664870B2 (ja) ３環性ベンゾピラン化合物の新規な結晶形態及びその製造方法
CN101921229B (zh) 千金藤啶碱或其衍生物光学异构体的合成方法及其中间体
ES2308452T3 (es) Procedimiento para la sintesis de deserpidina.
CN101514201A (zh) (4,7-顺)-八氢-吡咯并[3,4-b]吡啶和莫西沙星的制备方法
CN103288813A (zh) 一种阿瑞匹坦的制备方法
WO2007137042A2 (en) Process for preparing 7- (acryl0yl) -ind0les
CN107531662B (zh) 奈必洛尔的合成方法及其中间体化合物
CN102617528B (zh) 光学活性三环乙酸盐类化合物、其制备方法和用途
CS203993B2 (en) Method of producing 2,9-dioxatricyclo /4,3,1,oup 3,7/dececanes
CN104955803B (zh) 通过硝基‑四氢吡啶前体制备3‑氨基‑哌啶化合物
CN116496214A (zh) 一种手性3-（n-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉）丙酸酯苯磺酸盐的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: SHANGHAI TEHUA MEDICINE SCIENCE AND TECHNOLOGY CO.

Free format text: FORMER OWNER: SHANGHAI TEHUA MEDICINE SCIENCE AND TECHNOLOGY CO., LTD.

Effective date: 20131105

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
C53 Correction of patent of invention or patent application
CB02 Change of applicant information

Address after: 262123 No. 49 Wen Bei Road, Anqiu Economic Development Zone, Shandong, China

Applicant after: TOPHARMAN SHANDONG Co.,Ltd.

Applicant after: TOPHARMAN SHANGHAI Co.,Ltd.

Address before: 262123 No. 49 Wen Bei Road, Anqiu Economic Development Zone, Shandong, China

Applicant before: TOPHARMAN SHANDONG Co.,Ltd.

Applicant before: TOPHARMAN SHANGHAI Co.,Ltd.

CB03 Change of inventor or designer information

Inventor after: Zhu Fuqiang

Inventor after: Zhang Peixuan

Inventor after: Li Jianfeng

Inventor after: Wang Zhen

Inventor after: Shen Jingshan

Inventor before: Zhu Fuqiang

Inventor before: Zhang Peixuan

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: SHANDONG TEFAMAN PHARMACEUTICAL MATERIAL CO., LTD. TO: SHANDONG TOPHARMANPHARMACEUTICAL CO., LTD.

Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: ZHU FUQIANG ZHANG PEIXUAN TO: ZHU FUQIANG ZHANG PEIXUAN LI JIANFENG WANG ZHEN SHEN JINGSHAN

TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20131105

Address after: 262123 No. 49 Wen Bei Road, Anqiu Economic Development Zone, Shandong, China

Applicant after: TOPHARMAN SHANDONG Co.,Ltd.

Applicant after: TOPHARMAN SHANGHAI Co.,Ltd.

Applicant after: SHANGHAI INSTITUTE OF MATERIA MEDICA, CHINESE ACADEMY OF SCIENCES

Address before: 262123 No. 49 Wen Bei Road, Anqiu Economic Development Zone, Shandong, China

Applicant before: TOPHARMAN SHANDONG Co.,Ltd.

Applicant before: TOPHARMAN SHANGHAI Co.,Ltd.

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant