CN102617528B - 光学活性三环乙酸盐类化合物、其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属药物化学领域，涉及光学活性2-(1,6,7,8-四氢-2<i>H</i>-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸与手性胺形成的盐，其制备方法和在制备失眠症治疗药物雷美替胺中的应用。

Description

光学活性三环乙酸盐类化合物、其制备方法和用途
相关申请
本申请是一件分案申请，原申请的申请号为200810045870.5，申请日为2008年8月22日，发明创造名称为“用于制备雷美替胺的化合物、其制备方法和用途”。
技术领域
本发明属药物化学领域，涉及光学活性三环乙酸盐类化合物，具体涉及光学活性2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸与手性胺形成的盐，其制备方法和在制备失眠症治疗药物——雷美替胺（Ramelteon）中的应用。
背景技术
雷美替胺化学名为：(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，为一种强效、高选择性的褪黑激素受体激动剂，它与视交叉上核（也称为昼夜节律钟）上的褪黑激素MT1和MT2受体有较高的亲和力，而不与MT3受体作用；雷美替胺对MT1和MT2受体呈特异性完全激动作用，且对MT1受体的亲合力、选择性较褪黑素强，而MT1受体被认为是人体睡眠管理的一个组成部分，与苯二氮类药物不同，本品不会减少人体眼速动期（REM）睡眠。此外，雷美替胺不与GABA受体复合物等神经递质受体结合，在一定的范围内也不干扰多数酶的活性，因此，能避免与GABA药物相关的注意力分散（可能导致车祸、跌倒骨折等），以及药物成瘾和依赖性。雷美替胺在临床上主要用于治疗难以入睡型失眠症，对慢性失眠和短期失眠也有确切疗效。其化学结构式如下：
对于光学活性雷美替胺的合成，目前已有文献报道了多条路线，这些合成方法一般采用均相不对称催化氢化、制备型手性柱拆分或酶促水解拆分等方法构筑分子中的手心中心，现将这些相关文献列举如下：
1. Sanjog R, Chandrakant ST, Mohanlal PJ. et al. WO 2008062468
2. Shinichi U, Eigo M, Atsushi I, Takashi O, Shigeharu S. WO 2006030739
3. Toru Y, Masayuki Y, Mari A. et al. Tetrahedron: Asymmetry 2006, 17(2): 184-190
4. Osamu U, Kohji F, Ryosuke T. et al. J Med Chem 2002, 45(19): 4222-4239
5. Shigenori O, Masaomi M. WO 9963977
6. Takashi I, Takashi M, Hidenori U. et al. JP 11140073
7. Toru Y, Mari A, Mitsuru K. JP 11080106
8. Shigenori O, Osamu U, Kohji F. et al. WO 9732871。
上述合成光学活性雷美替胺的方法，存在使用原料价格较高、且不易得（如：[RuCl(benzene)(R)-BINAP]Cl、Ru(OAc)2-[(R)-BINAP]、Ru2Cl4[(R)-BINAP]2NEt3、酰胺水解酶等）；反应条件苛刻（需绝对无水溶剂、高压氢化）；反应步骤多、总收率偏低；制备过程中“三废”排放严重；反应操作及后处理过程繁琐、产品中重金属超标等不足，使雷美替胺的制备成本较高，大量制备受到限制。因此，本领域仍需开发原料价廉易得、反应条件温和、操作简便、化学收率和光学纯度高、“绿色环保”的雷美替胺合成方法。
发明内容
本发明的目的在于公开一种新型的用于制备雷美替胺（Ramelteon）的关键中间体——2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（I）和其光学异构体（II）。
本发明的另一目的在于公开该类新型化合物的制备方法。
本发明的第三个目的在于公开该类关键中间体在制备失眠症治疗药物——雷美替胺药物中的应用。
本发明所提供的2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（I）和其光学异构体（II）的化学结构式为：
式中：化合物（II）的手性中心可为 S-或 R-构型。
本发明所提出的用于制备雷美替胺（Ramelteon）的关键中间体——2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（I）和其光学异构体（II）可通过以下方法制备得到：
其中，R为H、1~10个碳的饱和脂肪烷烃、6~10个碳的芳香基。
上述化学反应式给出了2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（I）和其光学异构体（II）的合成方法，其具体步骤为：
A) 以1,2,6,7-四氢-8H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-酮（1）为起始原料，与氰亚甲基膦酸二乙酯（7）或氰亚甲基三苯基季鏻盐（8）发生Wittig-Horner或Wittig缩合反应，得(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-亚基)乙腈（2）；
也可用化合物（1）与2-(二乙氧膦酸基)乙酸酯（9）或三苯基乙酸酯季鏻盐（10）发生Wittig-Horner或Wittig缩合反应，得(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-亚基)乙酸酯（3）；
也可用化合物（1）与卤代乙酸酯（11）在活性锌粉作用下，经Reformatsky缩合反应，得(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-亚基)乙酸酯（3）和2-羟基-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸酯（4）的混合物；
B) 由步骤A) 得到的中间体（2）、（3）或/和（4）经催化氢化还原，得2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙腈（5）或2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸酯（6）或（I）（R为H或苄基时）；
C) 由步骤B) 得到的中间体（5）或（6）在酸性或碱性条件下水解，生成2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（I）；
D) 由步骤C) 得到的化合物（I）与含氨基的手性拆分剂成盐，形成非对应异构体盐，分离后，经酸中和，生成（II）（R或S构型的（I））。
本合成方法的各步骤具体描述如下：
步骤A)：1,2,6,7-四氢-8H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-酮（1）与氰亚甲基膦酸二乙酯或氰亚甲基三苯基季鏻盐在碱性条件下发生Wittig-Horner缩合反应或Wittig缩合反应，制得(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-亚基)乙腈（2）。其中，（1）与氰甲基膦酸二乙酯或氰亚甲基三苯基季鏻盐的摩尔投料比为1.0：1.0~2.0，优选摩尔投料比为1.0：1.1~1.5；所用碱为碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、碱金属或碱土金属的C1~C4脂肪醇盐、碱金属或碱土金属氢化物、丁基锂，优选碱为：氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钾；碱与（1）的摩尔投料比为1.0~3.0：1.0，优选摩尔投料比为1.1~2.0：1.0；缩合反应温度为0℃~200℃，优选反应温度为0℃~120℃；反应时间为1~24小时，优选反应时间为2~10小时；
起始原料（1）与2-(二乙氧膦酸基)乙酸酯或三苯基乙酸酯季鏻盐在碱性条件下发生Wittig-Horner或Wittig缩合反应，得(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-亚基)乙酸酯（3）。其中，有机磷乙酸酯包括有机磷乙酸、C1~C10脂肪醇酯、C6~C10酚酯，优选有机磷乙酸酯为甲醇酯、乙醇酯、苯甲醇（苄醇）酯；（1）与2-(二乙氧膦酸基)乙酸酯或三苯基乙酸酯季鏻盐的摩尔投料比为1.0：1.0~2.0，优选摩尔投料比为1.0：1.1~ 1.5；所用碱为碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、碱金属或碱土金属的C1~C4脂肪醇盐、碱金属或碱土金属氢化物、丁基锂，优选碱为：氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钾；碱与（1）的摩尔投料比为1.0~3.0：1.0，优选摩尔投料比为1.1~2.0：1.0；缩合反应温度为0℃~150℃，优选反应温度为0℃~50℃；反应时间为1~24小时，优选反应时间为2~10小时；
也可用起始原料（1）与卤代乙酸酯在活性锌粉、活化剂作用下，经Reformatsky缩合反应，得(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-亚基)乙酸酯（3）和2-羟基-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸酯（4）的混合物；其中，卤代乙酸酯中的酯基包括C1~C10脂肪醇酯、C6~C10酚酯，卤素为Cl、Br、I，优选酯为甲醇酯、乙醇酯、苯甲醇（苄醇）酯，优选卤素为Br；活化剂为I2、CuCl、CuI、MeMgBr、(CH3)3SiCl、1,2-二溴乙烷，优选活化剂I2、CuCl；（1）与活性锌粉、卤代乙酸酯的摩尔投料比为1.0：1.0~2.0：1.0~2.0，优选摩尔投料比为1.0：1.5~2.0：1.1~1.5；反应合适的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙醚、甲苯、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚，优选溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲苯、1,4-二氧六环；缩合反应温度为0℃~150℃，优选反应温度为20℃~80℃；反应时间为1~72小时，优选反应时间为5~36小时。
步骤B)：中间体（2）、（3）或/和（4）在合适溶剂中经催化氢化还原，将分子中的双键还原或使苄位羟基氢解，得相应的2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙腈（5）或2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸酯（6）或（I）（R为H或苄基时）。其中，催化氢化所用催化剂为5%~20%Pd/C、5%~20%Pd(OH)2/ C、Raney Ni，优选催化剂为10%Pd/C；催化氢化反应合适的溶剂为C1~C6脂肪醇、C1~C10脂肪酮、C1~C6脂肪酸、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙酸乙酯，优选溶剂为甲醇、乙酸、乙酸乙酯；氢化反应压力为常压~50大气压，优选压力为常压~10大气压；氢化反应温度为室温~120℃，优选反应温度为室温~70℃。
步骤C)：将中间体（5）或（6）在酸性水溶液中水解，得2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（I）。其中，所用酸性水溶液为无机酸（如：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸）、有机酸（如：甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸）、或无机酸和有机羧酸组成的混合溶液，混合液的体积比为0.8~1.2：1.0（无机酸: 有机羧酸），优选酸性水溶液为盐酸、盐酸/乙酸混合液、盐酸/甲酸混合液，混合液的体积比为1：1；水解反应温度为室温~150℃，优选反应温度为回流反应；水解时间为1~24小时，优选反应时间为2~8小时。
中间体（5）或（6）也可在碱性条件下水解，然后经盐酸中和，得2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（I）。其中，所用碱为碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐，优选碱为：碳酸钠，碳酸氢钾；碱与（5）或（6）的摩尔投料比为1.0~4.0：1.0，优选摩尔投料比为1.1~2.5：1.0；水解反应温度为室温~150℃，优选反应温度为回流反应；水解时间为1~24小时，优选反应时间为1~3小时。
步骤D)：外消旋的2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（I）在合适溶剂中与含氨基的手性试剂成盐，结晶析出非对映异构的R或S构型2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸铵盐（结晶母液中所含有的2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸铵盐经消旋化处理后，可回收循环使用），所得铵盐与合适有机溶剂混合，用酸水溶液中和至强酸性后，分出有机层（水层中的手性试剂可回收循环使用），有机层减压蒸除溶剂，得R或S构型的2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（I）；其中，含氨基的手性试剂为(S)-α-苯乙胺、(R)-α-苯乙胺、(S)-N,N-二甲基-α-苯乙胺、(R)-N,N-二甲基-α-苯乙胺、D-麻黄碱、L-麻黄碱、L-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1,3-丙二醇、D-(+)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1,3-丙二醇，优选手性试剂为(S)-α-苯乙胺、(R)-α-苯乙胺；手性试剂与2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（I）的摩尔配比为0.5~1.5：1.0，优选摩尔配比为0.6~1.2：1.0；形成铵盐合适的溶剂为水、C1~C6脂肪醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、氯仿、C3~C10脂肪酮、苯、正庚烷、甲苯，优选溶剂为乙酸异丙酯、水、甲醇、丙酮；铵盐用酸中和时所用有机溶剂为乙醚、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、苯、正庚烷、甲苯，优选溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯；铵盐中和时所用无机酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，优选无机酸为盐酸、硫酸。
本发明的起始原料——化合物（1）可用本领域常见的技术制得，包括但不局限于以下文献中所公开的方法：1. Shinichi U, Eigo M, Atsushi I, Takashi O, Shigeharu S. WO 2006030739；2. Osamu U, Kohji F, Ryosuke T. et al. J Med Chem 2002, 45(19): 4222-4239；3. Shigenori O, Osamu U, Kohji F. et al. WO 9732871。
利用上述方法制得的光学异构体（II），可用于制备失眠症治疗药物——雷美替胺，其合成路线如下：
上述雷美替胺合成方法的具体步骤为：
E) 由步骤D) 得到的化合物II（即：S构型的(I)），转化为酰卤、混合酸酐或活性酯后与氨作用，生成相应的酰胺衍生物——(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酰胺（12）；
F) 由步骤E) 得到的酰胺化合物（12），经还原反应，得(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺（13）；
G) 由步骤F) 得到的乙胺化合物（13），在碱性条件下经丙酰化反应，得(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺——雷美替胺。
～G)的各步骤具体描述如下：
步骤E)：(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（II）转化为酰卤、混合酸酐或活性酯后与氨反应，制得(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酰胺（12）。其中，所述酰卤包括：酰氯、酰溴；所述混合酸酐包括：与甲酸、乙酸、丙酸、甲烷磺酸、苯磺酸、对苯磺酸形成的混合酸酐；所述活性酯包括：对硝基苯酚酯、五氟苯酯、五氯苯酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯、1-羟基苯并三氮唑酯；所述氨包括：氨气、氨的水溶液、氨的醇溶液、或遇热分解可释放出氨的化合物（如：碳酸铵、碳酸氢铵、醋酸铵等）。
步骤F)：中间体（12）在合适溶剂中经化学还原，将分子中的酰胺还原为氨基，得相应的(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺（13）。其中，所用还原剂为BH3·SMe2、LiAlH4、NaAlH4、LiHAl(OMe)3、NaH2Al(OCH2CH2OCH3)2、金属硼氢化物（如：KBH4、NaBH4、LiBH4、NaBH3CN等）、金属硼氢化物与酸（包括：质子酸、Lewis酸）所组成的复合物，优选还原剂为BH3·SMe2、LiAlH4、LiAlH4-AlCl3、LiBH4、NaBH4-ZnCl2、NaBH4-HOAc、NaBH4-CoCl2、KBH4-BF3·Et2O、KBH4-AlCl3；还原剂与（12）的摩尔投料比为金属氢化物：酸：底物=1.0~10.0：0~10.0：1.0，优选摩尔投料比为1.0~7.0：0~7.0：1.0；还原反应合适的溶剂为C1~C6脂肪醇、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、苯、甲苯、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚，优选溶剂为四氢呋喃、甲苯、乙二醇二甲醚；反应温度为-78℃~150℃，优选反应温度为0℃~溶剂回流温度；还原反应时间为1~72小时，优选反应时间为2~24小时。
步骤G)：中间体（13）在合适溶剂和碱性条件下，与提供丙酰基的化合物进行缩合，得雷美替胺。其中，缩合反应所用碱为碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、有机叔胺类或季铵碱类（如：三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N,N-二甲基-a-苯乙胺、4-甲基吗啉、四丁基氢氧化铵）、或上述各种碱的组合，优选碱为：碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺、4-甲基吗啉；碱用量与（13）的摩尔投料比为1.0~4.5：1.0，优选摩尔投料比为1.0~2.0：1.0；所述提供丙酰基的化合物包括：丙酸酐、丙酰卤化物、丙酸与缩合剂组合、丙酸的混合酸酐、丙酸的叠氮化物、或丙酸的对硝基苯酚酯、五氟苯酯、五氯苯酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯、1-羟基苯并三氮唑酯或其组合；（13）与提供丙酰基的化合物的摩尔投料比为1.0：1.0~5.0，优选摩尔投料比为1.0：1.0~2.5；缩合反应时所用溶剂为：乙醚、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、水、C1~C6脂肪醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、氯仿、C3~C8脂肪酮、苯、正庚烷、甲苯，优选溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、水、二氯甲烷、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲苯；缩合反应温度为0~130℃，优选反应温度为室温~80℃；缩合反应时间为20分钟~48小时，优选反应时间为1~24小时。
本发明的优点在于：与现有技术相比，该方法所用原料价廉易得（不需均相手性催化剂）、反应条件温和（不需高温高压）、操作简便、成本低、收率高、“三废”污染少，适合较大规模制备雷美替胺。
具体实施方式
通过下面的实施例可对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。
实施例1
(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-亚基)乙腈（2）的制备
在反应瓶中依次加入氰亚甲基膦酸二乙酯21.27 g（0.12 mol）、1,2,6,7-四氢-8H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-酮17.42 g（0.10 mol）、甲苯120 ml和去离子水60 ml，室温搅拌均匀后，加入四丁基溴化铵1.62 g（0.005 mol）和无水碳酸钾20.70 g（0.15 mol），升温至60～70℃，保温搅拌反应8 h；反应结束后，冷却至室温，分出甲苯层，水层用甲苯30 ml萃取，合并甲苯溶液，用饱和NaCl水溶液25 ml洗涤，减压蒸除溶剂，残余物用甲醇重结晶，得浅黄色晶状固体17.20 g，mp: 146~148℃，收率87.2%。
实施例2
(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-亚基)乙腈（2）的制备
在反应瓶中依次加入氰亚甲基三苯基氯化鏻40.54 g（0.12 mol）、1,2,6,7-四氢-8H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-酮17.42 g（0.10 mol）和甲苯200 ml，室温搅拌均匀后，置冰浴中冷却至0～5℃，滴加15%的甲醇钠甲醇溶液（0.13 mol），滴毕，撤去冰浴，室温搅拌反应2.5 h，向反应瓶中加入去离子水100 ml，搅拌30 min，将反应液倾入分液漏斗中，分出有机层，并用饱和NaCl水溶液40 ml洗涤，减压蒸除溶剂，残余物用甲醇重结晶，得浅黄色晶状固体16.51 g，mp: 145~148 ℃，收率83.7 %。
实施例3
(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-亚基)乙酸甲酯（3a）的制备
操作过程同实施例1，只是将氰亚甲基膦酸二乙酯用2-(二乙氧膦酸基)乙酸甲酯替代，得(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-亚基)乙酸甲酯的浅黄色油状液体，收率92.1 %。无需进一步精制，直接用于下步反应。
实施例4
(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-亚基)乙酸乙酯（3b）的制备
操作过程同实施例2，只是将氰亚甲基三苯基氯化鏻用乙氧羰亚甲基三苯基溴化鏻替代，得(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-亚基)乙酸乙酯的浅黄色油状液体，收率87.9 %。无需进一步精制，直接用于下步反应。
实施例5
(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-亚基)乙酸苄酯（3c）的制备
操作过程同实施例1，只是将氰亚甲基膦酸二乙酯用2-(二乙氧膦酸基)乙酸苄酯替代，得(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-亚基)乙酸苄酯的黄色油状液体，收率89.0 %。无需进一步精制，直接用于下步反应。
实施例6
2-羟基-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸乙酯（4a）的制备
在惰气保护下，向反应瓶中加入1,2,6,7-四氢-8H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-酮17.42 g（0.10 mol）、溴乙酸乙酯21.71 g（0.13 mol）和无水四氢呋喃300 ml，室温搅拌均匀后，加入活性锌粉11.12 g（0.17 mol）和催化量单质碘，升温至45～50℃保温搅拌反应24 h，反应结束后，冷却至室温，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物中加入乙酸乙酯200 ml，依次用10 %的盐酸水溶液50 ml、去离子水50 ml、饱和NaCl水溶液50 ml洗涤，有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得深棕色油状物25.13 g，收率95.7 %；此混合物主要为2-羟基-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸乙酯（4a），含少量(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-亚基)乙酸乙酯（3b）。无需进一步精制，直接用于下步反应。
实施例7
2-羟基-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸苄酯（4b）的制备
操作过程同实施例6，只是将溴乙酸乙酯用溴乙酸苄酯替代，活化剂单质碘用CuCl替代，得2-羟基-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸苄酯，收率97.0 %。此粗品直接用于下步反应。
实施例8
2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙腈（5）的制备
在反应釜中加入中间体（2）21.0 g和甲醇180 ml，搅拌均匀后，加入10 % Pd/C 2.0 g，然后通氢气于0.5 Mpa、室温搅拌反应12小时，反应结束后，滤除催化剂（回收套用），少量甲醇洗涤滤饼，滤液减压蒸除溶剂，得2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙腈的浅黄色油状液体21.0 g，收率99.0 %。
实施例9
2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸甲酯（6a）的制备
在反应瓶中加入中间体（3a）粗品20.0 g和乙酸120 ml，搅拌均匀后，加入10 % Pd/C 2.0 g，然后通氢于常压、55～60℃保温搅拌反应8 h，反应结束后，滤除催化剂（回收套用），少量乙酸洗涤滤饼，滤液减压蒸除溶剂，得2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸甲酯的棕色油状液体19.8 g，收率99.0 %。
实施例10
2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸乙酯（6b）的制备
操作过程同实施例9，只是将中间体（3a）用中间体（3b）替代，得2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸乙酯的棕色油状液体，收率99.0 %。
实施例11
2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸乙酯（6b）的制备
操作过程同实施例9，只是将中间体（3a）用中间体（4a）替代，得2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸乙酯的棕色油状液体，收率96.0 %。
实施例12
2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（I）的制备
将2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙腈粗品21.0 g（0.1054 mol），浓盐酸100 ml和乙酸100 ml加入反应瓶中，升温回流搅拌反应8 h，反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物用乙醇-水混合溶剂重结晶，得白色针状结晶19.78 g，mp: 114~116 ℃，收率86.0 %。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d: 11.00(brs, 1H, COOH), 6.97(d, J = 8.0Hz, 1H, Ar-H), 6.65(d, J = 8.0Hz, 1H, Ar-H), 4.64~4.51(m, 2H, OCH2), 3.64~3.57(m, 1H, CH), 3.26~3.17(m, 1H, ArCH2-Ha), 3.15~3.09(m, 1H, ArCH2-Ha), 2.96~2.89(m, 1H, ArCH2-Hb), 2.83(q, J 1  = 4.4Hz, J 2  = 15.2Hz, 1H, CH2COOH), 2.82~ 2.77(m, 1H, ArCH2-Hb), 2.44(q, J 1  = 10.2Hz, J 2  = 15.2Hz, 1H, CH2COOH), 2.41~2.35(m, 1H, CH2-Ha), 1.95~1.86(m, 1H, CH2-Hb); 13CNMR (CDCl3, 100 MHz) d: 170.95(C=O), 159.48(Ar-C3a), 141.75(Ar-C8a), 135.67(Ar-C5a), 123.58(Ar-C5), 122.11(Ar-C8b), 107.88 (Ar-C4), 71.17(OCH2), 40.75(CH), 38.23(CH2COOH), 32.44(CH2-C6), 30.30(CH2-C1), 28.38(CH2-C7); HR-TOFMS (-Q) m/z:217.0860 ([C13H14O3-H]+计算值：217.0865)。
实施例13
2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（I）的制备
在反应瓶中加入2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸乙酯24.63 g（0.10 mol）、乙醇60ml、去离子水90ml和碳酸钠21.20 g（0.20 mol），升温回流搅拌反应1 h，反应结束后，冷却至室温，减压蒸除乙醇，残余水溶液用乙醚2x25 ml提取，所得水层用10%盐酸水溶液调节pH至强酸性，用乙醚2x50 ml提取，乙醚层依次用去离子水50 ml，饱和NaCl水溶液25 ml洗涤，有机层经无水Na2SO4干燥后，过滤，减压蒸除溶剂，得白色固体20.45 g，mp: 114~116 ℃，收率93.8 %。
实施例14
2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（I）的制备
将(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-亚基)乙酸苄酯（3c）粗品20.0 g（0.0653 mol）和乙酸120 ml加入反应瓶中，搅拌均匀后，加入10 % Pd/C 2.0 g，然后通氢于常压、55～60℃保温搅拌反应8 h，反应结束后，滤除催化剂（回收套用），少量乙酸洗涤滤饼，滤液减压蒸除溶剂，残余物用乙醇-水混合溶剂重结晶，得白色针状结晶12.74 g，mp: 114~116 ℃，收率89.5 %。
实施例15
2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（I）的制备
操作过程同实施例14，只是将中间体（3c）用2-羟基-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸苄酯（4b）替代，得2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸的白色针状结晶，mp: 114~116 ℃，收率90.7 %。
实施例16
(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（II）的制备
在反应瓶中加入2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸21.80 g（0.10 mol）和丙酮500 ml，搅拌均匀后，加入(R)-α-苯乙胺12.12 g（0.10 mol），升温回流至固体全溶，降温至45℃左右，加入少量晶种，室温静置8小时，过滤，得(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸-(R)-α-苯乙胺盐13.58 g，mp: 192~194 ℃，收率40.0 %，[α]= -34.0° (c 1.0, MeOH)；所得铵盐悬浮于乙醚100 ml中，用5.0 mol/L盐酸水溶液中和至强酸性，分出乙醚层，经无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，得(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸的白色固体7.92 g，mp: 108~110 ℃，收率36.3%，[α]= -74.6° (c 1.0, MeOH)。
实施例17
(R)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（II）的制备
实施例16中的拆分母液加入反应瓶中，减压蒸除溶剂，残余物中加入去离子水60 ml，所得水溶液用5 % NaOH水溶液中和至强碱性，用乙醚2x35 ml提取，分出的水层用10 %盐酸水溶液中和至强酸性，用乙醚2′35 ml提取，乙醚层依次用去离子水25 ml，饱和NaCl水溶液25 ml洗涤，有机层经无水Na2SO4干燥后，过滤，减压蒸除溶剂，残余固体溶于丙酮300毫升中，加入(S)-α-苯乙胺7.72 g（0.064 mol），升温回流至固体全溶，降温至45℃左右，加入少量晶种，室温静置8小时，过滤，得(R)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸-(S)-α-苯乙胺盐12.91 g，mp: 188~192 ℃，收率38.0 %，[α]= +32.9 ° (c 1.0, MeOH)；所得铵盐悬浮于乙醚100 ml中，用5.0 mol/L盐酸水溶液中和至强酸性，分出乙醚层，经无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，得(R)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸的白色固体7.16 g，mp: 108~110 ℃，收率32.8 %，[α]= +72.2° (c 1.0, MeOH)。
实施例18
(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酰胺（12）的制备
将(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸21.83 g（0.10mol）、氯仿210 ml和催化量的N,N-二甲基甲酰胺加入反应瓶中，室温搅拌均匀后，滴加二氯亚砜17.85 g（0.15mol），滴毕，升温回流搅拌反应1.5 h，反应结束后，冷却至室温，将此混合液慢慢滴加入冰冷的浓氨水40 ml中，室温搅拌5 h，减压蒸除溶剂，残余固体用乙醇-水混合溶剂重结晶，得(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酰胺的白色针状结晶18.95 g，mp: 214~216 ℃，收率87.2 %。1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) d: 7.35(brs, 1H, NH), 6.91(d, J = 8.4Hz, 1H, Ar-H), 6.84(brs, 1H, NH), 6.51 (d, J = 8.4Hz, 1H, Ar-H), 4.53~4.41(m, 2H, OCH2), 3.45~3.40(m, 1H, CH), 3.22~3.15(m, 1H, ArCH2-Ha), 3.12~3.09(m, 1H, ArCH2-Ha), 2.84~2.75(m, 1H, ArCH2-Hb), 2.70~2.66 (m, 1H, ArCH2-Hb), 2.48~2.42(m, 1H, CH2-Ha), 2.20~2.05(m, 2H, CH2CO), 1.77~1.70(m, 1H, CH2-Hb); HR-TOFMS (+Q) m/z:240.0995 ([C13H15NO2+Na]+计算值：240.1000)。
实施例19
(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐（13）的制备
在装有干燥管和通氩气的反应瓶中，加入四氢铝锂1.90 g（0.05mol）和50 ml无水四氢呋喃，室温搅拌10 min，滴加(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酰胺10.87 g（0.05 mol）溶于50 ml无水四氢呋喃的溶液，控制滴入速度，使反应液微回流，滴毕，继续回流搅拌反应2 h；反应结束后，冷却至室温，加入少量乙酸乙酯分解过剩的四氢铝锂，减压蒸除溶剂，残余物中加入20%氢氧化钠水溶液30 ml，用乙酸乙酯2′50 ml提取，有机层合并，用10%盐酸水溶液中和至强酸性，减压蒸除溶剂，残余固体用丙酮-甲醇混合溶剂重结晶，得白色结晶10.26 g，mp: 262~265 ℃(dec.)，收率85.6 %。1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) d: 8.05(brs, 2H, NH2), 6.92(d, J = 8.4Hz, 1H, Ar-H), 6.54(d, J = 8.4Hz, 1H, Ar-H), 4.58~4.41(m, 2H, OCH2), 3.24~3.06(m, 3H, CH, CH2NH2), 2.86~2.65(m, 4H, 2′ArCH2), 2.25~2.05(m, 2H, CH2), 1.77~1.61(m, 2H, CH2); HR-TOFMS (+Q) m/z:204.1398 ([C13H18ClNO-Cl]+计算值：204.1388)。
实施例20
(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐（13）的制备
在装有回流冷凝管、干燥管的反应瓶中，加入四氢呋喃50 ml，冰浴冷却，在氩气保护下，加入AlCl3 29.7 g（0.22mol）和KBH4 12.0 g（0.22mol），室温搅拌反应1 h后，加入(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酰胺19.35 g（0.089 mol），再室温搅拌反应1 h，逐步升温回流反应12 h，减压回收四氢呋喃，残余物用10%盐酸水溶液150 ml水解，水溶液用氯仿50 ml萃取，再用20 %氢氧化钠水溶液调节pH至11~12，用乙酸乙酯2′50 ml提取，有机层合并，用10%盐酸水溶液中和至强酸性，减压蒸除溶剂，残余固体用丙酮-甲醇混合溶剂重结晶，得白色结晶19.15 g，mp: 264~266 ℃(dec.)，收率89.8 %。
实施例21
(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺（雷美替胺）的合成
在反应瓶中加入(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐7.20 g（0.03 mol）、四氢呋喃30 ml和吡啶7.91 g（0.1 mol），室温搅拌均匀后，置冰浴中冷却至0~10 ℃，加入丙酸酐5.86 g（0.045 mol），然后室温搅拌反应1 h，反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物中加冰水50 ml，搅拌10 min，过滤，所得滤饼用乙醇-水混合溶剂重结晶，得雷美替胺的白色针状结晶7.51 g，mp: 114~115 ℃，收率96.5 %，[α]= -57.6° (c 1.0, CHCl3)；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d: 6.95(d, J = 8.0Hz, 1H, Ar-H), 6.61 (d, J = 8.0Hz, 1H, Ar-H), 5.45(brs, 1H, CONH), 4.62~4.48(m, 2H, OCH2), 3.39~3.06(m, 5H, CH, CH2NH2, ArCH2), 2.93~2.85(m, 1H, ArCH2-Hb), 2.81~2.73(m, 1H, ArCH2-Hb), 2.32~2.24(m, 1H, CH2-Ha), 2.17(q, J = 7.6Hz, 2H, CH2CH3), 2.06~1.98(m, 1H, CH2-Hα), 1.86~1.78(m, 1H, CH2-Ha), 1.68~1.59(m, 1H, CH2-Hb), 1.14(t, J = 7.6Hz, 3H, CH2CH3); HR-TOFMS (+Q) m/z:260.1660 ([C16H21NO2+H]+计算值：260.1651)。
实施例22
(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺（雷美替胺）的合成
在反应瓶中加入(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐4.80 g（0.02 mol）、四氢呋喃20 ml和三乙胺4.05 g（0.04 mol），室温搅拌均匀后，置冰浴中冷却至0~10 ℃，加入N-羟基琥珀酰亚胺丙酰酯3.77 g（0.022 mol），然后室温搅拌反应5 h，反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物中加冰水50 ml，搅拌10 min，过滤，所得滤饼用乙醇-水混合溶剂重结晶，得雷美替胺的白色针状结晶4.70 g，mp: 114~115 ℃，收率90.8 %，[α]= -57.4° (c 1.0, CHCl3)。

Claims (4)

1.一类光学活性三环乙酸盐类化合物用于制备雷美替胺的方法，其特征在于包括如下步骤：（1）将光学活性三环乙酸盐类化合物与有机溶剂混合，用酸水溶液中和至强酸性后，分出有机层，有机层减压蒸除溶剂，得光学活性2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸；
（2）由步骤（1）得到的(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸转化为酰卤、混合酸酐或活性酯后与氨作用，生成(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酰胺（12）；
（3）由步骤（2）得到的(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酰胺（12）经还原反应，得(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺（13）；
（4）由步骤（3）得到的(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺（13）经丙酰化反应，得雷美替胺；
所述光学活性三环乙酸盐类化合物为：光学活性2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸与(S)-α-苯乙胺、(R)-α-苯乙胺、(S)-N,N-二甲基-α-苯乙胺、(R)-N,N-二甲基-α-苯乙胺、D-麻黄碱、L-麻黄碱、L-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1,3-丙二醇、或D-(+)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1,3-丙二醇所形成的盐。
2.如权利要求1所述的光学活性三环乙酸盐类化合物用于制备雷美替胺的方法，其特征在于所述步骤（2）中，酰卤为酰氯、酰溴；混合酸酐为与甲酸、乙酸、丙酸、甲烷磺酸、苯磺酸形成的混合酸酐；活性酯为对硝基苯酚酯、五氟苯酯、五氯苯酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯、1-羟基苯并三氮唑酯；所述氨为氨气、氨的水溶液、或氨的醇溶液。
3.如权利要求1所述的光学活性三环乙酸盐类化合物用于制备雷美替胺的方法，其特征在于所述步骤（3）中，所用还原剂为BH3·SMe2、LiAlH4、NaAlH4、LiHAl(OMe)3、NaH2Al(OCH2CH2 OCH3)2、金属硼氢化物、金属硼氢化物与酸所组成的复合物；还原剂与化合物12的摩尔投料比为金属氢化物：酸：底物=1.0~10.0：0~10.0：1.0；还原反应合适的溶剂为C1~C6脂肪醇、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、苯、甲苯、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚；反应温度为-78℃~150℃；还原反应时间为1~72小时。
4.如权利要求1所述的光学活性三环乙酸盐类化合物用于制备雷美替胺的方法，其特征在于所述步骤（4）中，丙酰化反应所用碱为：碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、有机叔胺类或季铵碱类、或上述各种碱的组合；碱用量与化合物13的摩尔投料比为1.0~4.5：1.0；所述提供丙酰基的化合物包括：丙酸酐、丙酰卤化物、丙酸与缩合剂组合、丙酸的混合酸酐、丙酸的叠氮化物、或丙酸的对硝基苯酚酯、五氟苯酯、五氯苯酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯、1-羟基苯并三氮唑酯或其组合；化合物13与提供丙酰基的化合物的摩尔投料比为1.0：1.0~5.0；缩合反应时所用溶剂为：乙醚、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、水、C1~C6脂肪醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、氯仿、C3~C8脂肪酮、苯、正庚烷、甲苯；缩合反应温度为0~130℃；缩合反应时间为20分钟~48小时。
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