CN101993406A - 光学活性的吲哚啉化合物及其制备方法 - Google Patents

光学活性的吲哚啉化合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了光学活性吲哚啉化合物即R-5-(2-胺基丙基)-1-(3-(4-氟苯甲酰氧基)丙基)-7-氰基吲哚啉。该化合物可以作为关键中间体用于制备手性药物西洛多辛。本发明还提供了R-5-(2-胺基丙基)-1-(3-(4-氟苯甲酰氧基)丙基)-7-氰基吲哚啉的制备方法，其特征在于：以1-(3-(4-氟苯甲酰氧基)丙基)-5-(2-硝基丙基)-7-氰基吲哚啉原料制备得到1-(3-(4-氟苯甲酰氧基)丙基)-5-(2-氧代丙基)-7-氰基吲哚啉，再与便宜的手性辅剂α-苯乙胺进行不对称反应(不对称诱导率为6∶1)，再脱去保护基制得。

Description

光学活性的吲哚啉化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种用于合成治疗前列腺增生药物西洛多辛(silodosin)的中间体化合物，以及所述中间体化合物的制备方法。
背景技术
西洛多辛对尿道平滑肌收缩具有选择性抑制作用，并降低尿道内压，而对血压没有很大影响，副作用小，用于治疗良性前列腺增生。目前有关西洛多辛的合成方法报道较多，但缺少收率高，适合工业化生产的方法。
JP200199956报道了以苯甲酸为原料，经过多步反应制得R-5-(2-胺基丙基)-1-(3-苯甲酰氧基丙基)-7-氰基吲哚啉L-酒石酸盐，为合成西洛多辛的关键手性中间体。由于该路线中多步反应收率低，手性中间体合成收率只为4％；且其中有柱层析步骤，不适合工业化生产，另外L-苯甘氨醇价格较贵。
Figure B2009101946908D0000011
发明内容
为了克服现有技术中制备西洛多辛的工艺步骤较多而收率偏低等缺点，提出了本发明。本发明主要提供一种用于制备西洛多辛的新的中间体化合物以及相应的合成路线。
基于本发明的第一个方面，本发明涉及一种用于制备西洛多辛的新的中间体化合物，其结构式如下式(1)所示，
Figure B2009101946908D0000022
所述化合物为R-5-(2-胺基丙基)-1-(3-(4-氟苯甲酰氧基)丙基)-7-氰基吲哚啉。本发明还提供所述化合物(1)与手性酸形成的盐，优选地，其与手性酸形成的盐是R-5-(2-胺基丙基)-1-(3-(4-氟苯甲酰氧基)丙基)-7-氰基吲哚啉的L-酒石酸盐。
Figure B2009101946908D0000023
本发明还提供了用于合成权利要求1所述R-5-(2-胺基丙基)-1-(3-(4-氟苯甲酰氧基)丙基)-7-氰基吲哚啉的式(2)和式(3)所示的中间体化合物，具体而言，式(2)化合物为1-(3-(4-氟苯甲酰氧基)丙基)-5-(2-硝基丙基)-7-氰基吲哚啉。
Figure B2009101946908D0000031
式(3)所示化合物为1-(3-(4-氟苯甲酰氧基)丙基)-5-(2-氧代丙基)-7-氰基吲哚啉。
Figure B2009101946908D0000032
上述化合物(1)是用于合成西洛多辛的关键中间体，而上述化合物(2)、(3)等则为合成所述化合物(1)的前体中间体。
基于本发明的第二个方面，其提供了从所述化合物(2)、(3)等制备所述化合物(1)及其盐的制备方法。
本发明的化合物(2)是通过如下合成路线制备的：
Figure B2009101946908D0000033
Figure B2009101946908D0000041
4-氟苯甲酸与溴氯丙烷在有机溶剂中及三乙胺存在下进行反应，得到化合物(8)；
化合物(8)与吲哚啉在有机溶剂中及二异丙基乙胺存在下进行反应，得到固体的1-(3-(4-氟苯甲酰氧基)丙基)吲哚啉盐酸盐，即化合物(9)；
N2保护，冰盐浴，以及在有机溶剂中，化合物(9)与三氯氧磷反应，得到化合物(10)；
然后用化合物(10)加醋酸铵，硝基乙烷加热回流，重结晶得到化合物(11)；
将化合物(11)溶解于有机溶剂中，与硼氢化钠，四氢呋喃，乙醇混合物中反应得到化合物(12)；
N2保护，冰盐浴，以及在有机溶剂中，化合物(12)与三氯氧磷反应得到化合物(13)；
将化合物(13)溶解于有机溶剂中，再加入羟胺盐酸盐，吡啶，搅拌后加入醋酐，加热回流得到化合物(2)。
通过本发明的化合物(2)，(3)制备化合物(1)的合成路线如下：
该方法具体包括下列步骤：
a)结构式(2)所示化合物1-(3-(4-氟苯甲酰氧基)丙基)-5-(2-硝基丙基)-7-氰基吲哚啉，在DBU及三乙基氯硅烷存在下，经双氧水氧化，制得如结构式(3)所示化合物；
b)结构式(3)所示化合物1-(3-(4-氟苯甲酰氧基)丙基)-5-(2-氧代丙基)-7-氰基吲哚啉与如结构式(4)所示化合物，在金属催化剂及氢气存在下进行还原胺化反应，制得如结构式(5)所示化合物；所述金属催化剂包括Raney Ni，PtO2，铂炭等。
所得如结构式(5)所示化合物包括(R，R)和(R，S)两种非对映异构体，其中(R，R)与(R，S)比例为6∶1；
c)结构式(5)所示化合物在Pd/C及氢气存在下，反应生成如结构式(6)表示的5-(2-胺基丙基)-1-(3-(4-氟苯甲酰氧基)丙基)-7-氰基吲哚啉，包括R和S两个对映异构体，其中R-构型多于S-异构体；
d)如结构式(6)所示化合物，在溶剂中，与手性酸反应制得如结构式(1)所示化合物，光学纯度高。
基于本发明的第三个方面，其还提供了式(1)所示R-5-(2-胺基丙基)-1-(3-(4-氟苯甲酰氧基)丙基)-7-氰基吲哚啉作为中间体化合物制备西洛多辛的用途，其合成路线如下：
Figure B2009101946908D0000051
本发明的优点在于：
本发明提供了可用于制备西洛多辛的新化合物，如结构式(3)，结构式(5)，结构式(1)所示；本发明提供使用便宜的手性辅剂R-(+)-α-苯乙胺进行不对称反应制备关键手性中间体，如结构式(1)所示，而且不对称诱导率高，为6∶1。
为了更容易理解本发明的目的、特征以及其优点，下面将配合附图和实施例对本发明加以详细说明。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的技术方案，下面结合本发明的具体实施例作进一步说明，但其不限制本发明。
实施例1：化合物(2)的制备
参照发明内容中提供的化合物(2)合成路线图
A：化合物(9)的制备
4-氟苯甲酸264克，溶于DMF550ml中。将溴氯丙烷375ml，三乙胺265ml，DMF300ml置于反应瓶中，室温下滴加4-氟苯甲酸，滴毕，室温反应12h。加入水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液，食盐水洗净，有机层用无水硫酸钠干燥，减压下去除溶媒得油状物化合物(8)
该油状物，质谱显示：分子离子峰[M+1]为217。
化合物(8)391克，二异丙基乙胺473ml，吲哚啉182ml)及DMF1600ml，105℃搅拌16小时.加水，用乙酸乙酯抽提，饱和碳酸氢钠水溶液，食盐水洗净，有机层用无水硫酸钠干燥，减压下去除溶媒。残渣用乙酸乙酯溶解，滴加浓盐酸134ml，析出晶体，过滤，用丙酮洗，干燥，得固体即1-(3-(4-氟苯甲酰氧基)丙基)吲哚啉盐酸盐(收率85％)。
熔点：156～158℃
1NMR谱(DMSO-d6)：δppm 2.0-2.1(2H，m)，2.9-3.1(2H，t)，3.33-3.35(2H，t)，3.45-3.5(2H，t)，4.3-4.4(2H，t)，6.85-6.95(1H，d)，7.0-7.2(2H，m)，7.3-7.5(3H，m)，8.0-8.2(2H，m)
B：化合物(10)的制备
N2保护，冰盐浴，三氯氧磷11ml滴加到DMF37ml中，再加入化合物(9)20克，室温反应3小时。将反应液注入水中，析出固体，烘干得化合物(10)。(收率95％)
熔点：66～68℃
1NMR谱：1NMR谱(DMSO-d6)：δppm 2.0-2.1(2H，m)，2.9-3.1(2H，t)，3.3-3.4(2H，t)，3.5-3.6(2H，t)，4.3-4.4(2H，t)，6.4-6.6(1H，dd)，7.3-7.5(4H，m)，8.0-8.1(2H，m)，9.5-9.6(1H，s)
C：化合物(11)的制备
化合物(10)90克，醋酸铵27.6克，硝基乙烷101ml，加热回流3小时.加入水250ml，搅拌下，固体析出，重结晶得化合物(11)，(收率75％)
熔点为94-96℃
1NMR谱：1NMR谱(DMSO-d6)：δppm 2.0-2.1(2H，m)，2.9-3.1(2H，t)，3.3-3.4(2H，t)，3.5-3.6(2H，t)，4.3-4.4(2H，t)，6.4-6.6(1H，d)，7.3-7.4(4H，m)，8.0-8.1(2H，m)
D：化合物(13)的制备
硼氢化钠8克(1.164mol)，四氢呋喃60ml，乙醇20ml制成悬浊液，将化合物(11)20克[四氢呋喃90ml溶解]滴加到上述的悬浊液中。将反应混合物倒入烧杯中，然后加入水，反应混合物用乙酸乙酯抽提，有机层用食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压去除溶媒，得到褐色油状物化合物(12)
该油状物，质谱显示：分子离子峰[M+1]为387；HPLC分析纯度为96％。
N2保护，冰盐浴，三氯氧磷10ml滴加到DMF24ml中，滴加制得的化合物(12)(20ml DMF溶解)，50～53℃反应3小时。将反应液慢慢倒入冰水中搅拌，析晶，过滤，固体(收率80％)
熔点为78～80℃。
1NMR谱(DMSO-d6)：δppm 1.5-1.5(3H，d)，1.9-2.1(2H，m)，2.9-3.1(4H，m)，3.3-3.4(2H，t)，3.6-3.7(4H，m)，4.3-4.4(2H，t)，4.8-5.0(1H，m)，7.0-7.1(1H，s)，7.2-7.4(3H，m)，8.0-8.1(2H，m)，9.8-10.0(1H，s)
E：化合物(2)的制备
将化合物(13)70克(0.169mol)溶于干燥THF180ml，再加入羟胺盐酸盐16.8克，吡啶59ml，50℃搅拌2h。加入醋酐43ml，加热回流80℃反应3小时。向反应混合物中加入水，乙酸乙酯抽提，有机层用1mol/LHCl洗，饱和碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残渣用丙酮加热溶解，加异丙醇，慢慢析出晶体，过滤干燥得淡黄色物质65.39克(94.10％)。熔点为97～98℃
1NMR谱(DMSO-d6)：δppm 1.5-1.5(3H，d)，1.9-2.1(2H，m)，2.9-3.1(4H，m)，3.3-3.4(2H，t)，3.6-3.7(4H，m)，4.3-4.4(2H，t)，4.8-5.0(1H，m)，7.0-7.3(4H，m)，8.0-8.1(2H，m)
实施例2：化合物(3)的制备
化合物(2)100克(0.243mol)溶于450mlDMF中，在0-5℃条件下，加入DBU 58ml(0.389mol)，然后将三乙基氯硅烷125ml(0.738mol)，低温下滴加入，反应3小时，然后滴加30％H2O241克(0.362mol)，滴加完后，反应1小时。将反应液滴加至水中，乙酸乙酯抽提，得化合物(3)油状物97.27克
该油状物的质谱显示：分子离子峰[M+1]为381；HPLC纯度为93％。
实施例3：化合物(4)的制备
化合物(3)97.27克，500mlTHF溶解，加入R-(+)-α-苯乙胺29.5克(0.243mol)，0.4克PtO2，AcOH14.5ml(0.243mol)，移入氢化釜中，40-70℃，氢气压力2-5atm下。滤出氧化铂，减压浓缩得油状物，乙酸乙酯加热溶解，加水进行提取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩去除溶剂得油状物119克(大于理论量)。得非对映异构体比为6∶1混合物。
实施例4：化合物(6)的制备
化合物(4)82克，甲醇600ml溶解，搅拌下加入3mol/L HCl 56ml，搅拌均匀，再加入7％Pd/C 14克，2-10atm，40-80℃反应。反应结束后，过滤出Pd/C，滤液浓缩干，二氯甲烷300ml溶解，加水，萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩干，得油状物65克(理论量64.4克)。
油状物用180ml丙酮加热溶解，40℃，滴加L-酒石酸水溶液【25.3克+90水】，固体析出；滴毕，回流溶解，自然冷却至室温(15℃)，搅拌2小时，过滤，得固体69.4克
1NMR谱(DMSO-d6)：δppm 1.0-1.2(3H，d)，2.0-2.2(2H，m)，2.6-2.8(2H，d)，2.9-3.0(3H，m)，3.2-3.4(2H，m)，3.2-3.4(1H，m)，3.5-3.6(2H，t)，3.6-3.7(2H，m)，3.9-4.0(2H，t)，4.3-4.4(2H，t)，6.9-7.1(2H，m)，7.2-7.4(2H，m)，7.9-8.1(2H，m)
实施例5：化合物(1)L-酒石酸的制备
实施例4中得到的固体20克，用甲醇/水＝75∶75回流溶解，自然冷却至35℃析晶，析晶3小时，过滤出固体；再用甲醇/水＝70ml∶70ml，回流溶解，自然冷却至35℃析晶，析晶3小时，过滤出固体；再用甲醇/水＝73ml∶73ml，回流溶解，自然冷却至35℃析晶，3小时，过滤烘干得固体10.58克(52.9％)对映异构体比值：95.663∶4.337
1NMR谱(DMSO-d6)：δppm 1.0-1.2(3H，d)，2.0-2.2(2H，m)，2.6-2.8(2H，d)，2.9-3.0(3H，m)，3.2-3.4(2H，m)，3.2-3.4(1H，m)，3.5-3.6(2H，t)，3.6-3.7(2H，m)，3.9-4.0(2H，t)，4.3-4.4(2H，t)，6.9-7.1(2H，m)，7.2-7.4(2H，m)，7.9-8.1(2H，m)
实施例6：化合物(1)L-酒石酸的制备
实施例4中得到的固体49克丙酮/水＝120ml∶120ml回流溶解，自然冷却至30℃析晶，析晶3小时，过滤出固体；再用丙酮/水＝100ml∶100ml，回流溶解，自然冷却至30℃析晶，析晶3小时，过滤出固体；再用丙酮/水＝100ml∶100ml，回流溶解，自然冷却至30℃析晶，3小时，过滤烘干得固体21.3克(43.4％)对映异构体比值：96.959∶3.041
熔点：185-190℃
旋光值：DMF，c＝1，[α]20 D＝-15
1NMR谱(DMSO-d6)：δppm 1.0-1.2(3H，d)，2.0-2.2(2H，m)，2.6-2.8(2H，d)，2.9-3.0(3H，m)，3.2-3.4(2H，m)，3.2-3.4(1H，m)，3.5-3.6(2H，t)，3.6-3.7(2H，m)，3.9-4.0(2H，t)，4.3-4.4(2H，t)，6.9-7.1(2H，m)，7.2-7.4(2H，m)，7.9-8.1(2H，m)
实施例7：化合物(7)的制备
将实施例6得到固体20克，碳酸钾10克，四丁基溴化铵1克，碘化钾0.5克置于反应瓶中，加入水120ml，加热至80℃，滴加化合物(6)14克，滴毕80℃下再反应6小时。用乙酸乙酯萃取，碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗，硫酸镁干燥，浓缩。油状物，异丙醇溶解，加入草酸二水合物4.2克，析出固体，得到白色固体22克。
Mp 135-137℃
1NMR谱(DMSO-d6)：δppm 1.1-1.2(3H，d)，2.0-2.1(2H，m)，2.5-2.6(1H，dd)，2.8-2.9(2H，t)，2.96-3.0(1H，dd)，3.3-3.5(3H，m)，3.5-3.7(4H，m)，4.2-4.3(2H，t)，4.3-4.4(2H，t)，4.6-4.7(2H，m)，4.8-5.2(1H，宽峰)，6.9-7.15(6H，m)，7.3-7.4(2H，m)，8.0-8.1(2H，m)
实施例8：西洛多辛的制备
将实施例7得到固体8克，用DMSO 100ml溶解，加入5mol/L NaOH 12ml，18～20℃下慢慢滴加入30％H2O27克，然后在30℃，4小时反应结束。乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层再用2N HCl洗，得到的水层用氢氧化钠中和，再用乙酸乙酯抽提，饱和碳酸氢钠洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，再用乙酸乙酯溶解，自然冷却析晶、过滤，烘干5克(87％)，纯度＞99％。
Mp105～108℃
[α]20 D＝-16.2  C＝1，MeOH
1NMR谱(DMSO-d6)：δppm 0.9-1.0(3H，d)，1.5-1.6(1H，s)，1.6-1.7(2H，m)，2.3-2.4(1H，dd)，2.6-2.7(1H，dd)，2.8-3.0(5H，m)，3.1-3.2(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，3.4-3.5(2H，t)，4.0-4.1(2H，t)，4.2-4.3(1H，s)，4.6-4.8(2H，t)，6.9-7.15(6H，m)，7.2-7.3(1H，s)，7.5-7.6(1H，s)。

Claims (6)

1.如结构式(1)所示的化合物，及其与手性酸形成的盐
Figure F2009101946908C0000011
所述化合物为R-5-(2-胺基丙基)-1-(3-(4-氟苯甲酰氧基)丙基)-7-氰基吲哚啉，及其与手性酸形成的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物与手性酸形成的盐是R-5-(2-胺基丙基)-1-(3-(4-氟苯甲酰氧基)丙基)-7-氰基吲哚啉的L-酒石酸盐。
3.一种用于合成权利要求1所述R-5-(2-胺基丙基)-1-(3-(4-氟苯甲酰氧基)丙基)-7-氰基吲哚啉的中间体化合物，其结构式如式(2)所示：
Figure F2009101946908C0000012
所述化合物为1-(3-(4-氟苯甲酰氧基)丙基)-5-(2-硝基丙基)-7-氰基吲哚啉。
4.一种用于合成权利要求1所述R-5-(2-胺基丙基)-1-(3-(4-氟苯甲酰氧基)丙基)-7-氰基吲哚啉的中间体化合物，其结构式如式(3)所示：
Figure F2009101946908C0000021
所述化合物为1-(3-(4-氟苯甲酰氧基)丙基)-5-(2-氧代丙基)-7-氰基吲哚啉。
5.一种制备根据权利要求1所述的R-5-(2-胺基丙基)-1-(3-(4-氟苯甲酰氧基)丙基)-7-氰基吲哚啉的方法，其包括下列步骤：
Figure F2009101946908C0000022
a)结构式(2)所示化合物1-(3-(4-氟苯甲酰氧基)丙基)-5-(2-硝基丙基)-7-氰基吲哚啉，在DBU及三乙基氯硅烷存在下，经双氧水氧化，制得如结构式(3)所示化合物；
b)结构式(3)所示化合物1-(3-(4-氟苯甲酰氧基)丙基)-5-(2-氧代丙基)-7-氰基吲哚啉与R-(+)-α-苯乙胺如结构式(4)所示化合物，在金属催化剂及氢气存在下进行还原胺化反应，制得如结构式(5)所示化合物；所得如结构式(5)所示化合物包括(R，R)和(R，S)两种非对映异构体，其中(R，R)与(R，S)比例为6∶1；
c)结构式(5)所示化合物在Pd/C及氢气存在下，反应生成如结构式(6)所示的5-(2-胺基丙基)-1-(3-(4-氟苯甲酰氧基)丙基)-7-氰基吲哚啉，包括R和S两个对映异构体，其中R-构型多于S-异构体；
d)如结构式(6)所示化合物，在溶剂中，与手性酸反应制得如结构式(1)所示化合物，光学纯度高。
6.如权利要求1所述的R-5-(2-胺基丙基)-1-(3-(4-氟苯甲酰氧基)丙基)-7-氰基吲哚啉作为合成中间体用于制备西洛多辛的用途。
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