CN116323563A - 制备用于合成鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂的中间体的方法 - Google Patents
制备用于合成鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂的中间体的方法 Download PDFInfo
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-
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Abstract
本发明涉及一种生产由化学式6表示的中间体的新方法，所述中间体可以有效地用于合成鞘氨醇‑1‑磷酸酯受体激动剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备用于合成鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂的主要中间体的方法。更具体地，本发明涉及一种能够在温和条件下用简单的工艺以高收率大规模生产下式6的中间体化合物的新制备方法：
[式6]
其中，
X为C或N；
R1和R2各自独立地为氢、烷基、卤素、卤代烷基或烷氧基烷基；
R4为氢或烷基；
R5为氢、烷基、卤素、CN、CF3或COCF3。
背景技术
鞘氨醇-1-磷酸酯(S1P)通过细胞内神经酰胺途径产生，其中神经酰胺为起始物质。神经酰胺通过两种途径产生，其中第一种途径为从头生物合成途径。神经酰胺还由细胞中的细胞膜成分鞘磷脂降解产生。各个组织中的S1P水平由两种生物合成鞘氨醇激酶(SphK)和两种生物可降解S1P磷酸酶(S1P溶解酶和溶血磷脂磷酸酶)控制。已知通过鞘氨醇激酶导致鞘氨醇磷酸化产生的S1P介导各种细胞应答，如细胞增殖、细胞骨架组织和迁移、粘附和紧密连接组装以及形态发生。S1P以与血浆蛋白(包括白蛋白)组合的形式以高水平(100-1000nM)存在于血浆中，而它以低水平存在于组织中。
S1P与G蛋白偶联受体S1P受体结合，以显示出各种生物功能。作为S1P受体亚型，迄今已知S1P1至S1P5，分别命名为内皮分化基因(EDG)受体1、5、3、6和8。已知S1P受体参与多种生物功能，如白细胞再循环、神经细胞增殖、形态变化、迁移、内皮功能、血管调节和心血管发育。
近年来，许多研究已经发现通过这些受体的S1P信号传导过程在与多发性硬化相关的一系列反应(包括炎症反应和修复过程)中起重要作用，实际上已批准非选择性S1P1激动剂作为多发性硬化的治疗剂。S1P受体在许多与诱发多发性硬化相关的细胞中广泛表达。尤其，S1P1受体在免疫系统中起主要作用。S1P1受体主要表达于淋巴细胞如T细胞和B细胞的表面上并响应于S1P，从而参与淋巴细胞再循环。在正常条件下，体液中的S1P浓度高于淋巴组织，因此S1P浓度差异导致淋巴细胞离开淋巴组织，从而在输出淋巴循环后进行循环。然而，如果淋巴细胞中的S1P1受体被S1P1激动剂下调，就不会发生淋巴细胞从淋巴组织流出，从而减少自身侵袭性淋巴细胞的浸润，由此造成中枢神经系统(CNS)的炎症和组织损伤。因此，获得对多发性硬化的治疗效果。已经批准非选择性S1P1激动剂芬戈莫德作为治疗多发性硬化的口服药物。出乎意料地，当它结合在欲激活的S1P1受体处时，所述受体被降解或从淋巴细胞表面内在化，因此它发挥功能性S1P1拮抗作用。
关于此类S1P受体，韩国专利申请公开第10-2014-0104376号公开了下式1的新化合物，所述化合物是有效的S1P受体激动剂：
[式1]
其中，
X表示C或N，
R1表示H或任选取代的烷基，
R2表示H、任选取代的烷基、卤素、CN、CF3或COCF3，
W表示C、N、C-烷氧基、C-卤素或C-CN，
Q表示CH2O或
S选自以下残基：
其中
m和n独立地表示0、1、2或3，
R3至R10独立地表示H、烷基、卤素、卤代烷基或烷氧基烷基，R11表示H、
R12表示OH、NH2、
在上述文献的一个具体示例中，公开了根据以下反应方案1的1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸的制备(反应方案1中的“SG35”是指“1-氯-6-羟基-3,4-二氢-萘-2-甲醛”)。
[反应方案1]
反应方案1中制备1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-甲醛的步骤可以详述如下：
(1)(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-甲醇的合成
将1H-吲唑-5-甲酸甲酯溶解在二甲基甲酰胺中，在0℃向其中缓慢滴加碘代异丙烷和氢化钠，然后在50℃搅拌8小时。加入1N盐酸溶液，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤并经无水硫酸镁干燥后，对滤出的滤液进行减压蒸馏。通过柱色谱法分离所得产物，得到1-异丙基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯。
将所得到的1-异丙基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯溶解在二甲基甲酰胺中，向其中滴加N-氯丁二酰亚胺，然后室温搅拌18小时。加入水，用乙酸乙酯萃取反应混合物。用盐水洗涤并经无水硫酸镁干燥后，对滤出的滤液进行减压蒸馏。通过柱色谱法分离残余物，得到3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯。
将所得到的3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯溶解在四氢呋喃中，向其中滴加硼氢化锂铝。室温搅拌1小时后，依次加入水、6N氢氧化钠水溶液和水。滴加硅藻土，并对滤出的滤液进行减压蒸馏。通过柱色谱法分离残余物，得到(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-甲醇。
(2)1-氯-6-羟基-3,4-二氢-萘-2-甲醛的合成
首先，在0℃向6-甲氧基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮溶解在甲苯中的溶液中滴加N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和氧氯化磷(POCl3)，然后在70℃搅拌6小时。将反应混合物倒入冰中并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩，所得残余物通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝20:1至10:1)纯化，得到1-氯-6-甲氧基-3,4-二氢-2-萘甲醛。
接下来，在0℃将氯化铝(AlCl3)加入1-氯-6-甲氧基-3,4-二氢-2-萘甲醛在二氯甲烷中的溶液中，然后在50℃搅拌6小时。将反应混合物倒入冰中并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥并浓缩，所得残余物通过硅胶柱色谱法(己烷:四氢呋喃＝5:1至3:1)纯化，得到1-氯-6-羟基-3,4-二氢-2-萘甲醛。
(3)1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-甲醛的合成
将所得到的(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-甲醇和1-氯-6-羟基-3,4-二氢-萘-2-甲醛溶解在甲苯中，向其中滴加三丁基膦(PBu3)和1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(ADD)。室温搅拌18小时后，加入过量的己烷。过滤并减压蒸馏后，通过柱色谱法纯化残余物，得到1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-甲醛。
然而，上述反应在制备临床活性药物成分(API)时可能存在以下问题。
首先，在合成3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯的过程中，可能存在与N2异构体产生比率相应的问题，而且用于合成(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-甲醇的氢化锂铝(LAH)因稳定性非常有限而无法大规模使用，并且存在容易被水分分解的缺点。
此外，在进行旨在获得1-氯-6-甲氧基-3,4-二氢-2-萘甲醛的维尔斯迈尔-哈克反应(Vilsmeier-Haack reaction)时，因在70℃的高温下反应而可能存在放热问题。而且在旨在获得1-氯-6-羟基-3,4-二氢-2-萘甲醛的反应中，可能会因使用AlCl3而存在反应器污染问题或因使用危险的试剂而存在安全问题。在使用AlCl3时，可能因反应终止或副反应进展导致出现批处理失败而存在稳定性问题，并因总收率为70％而需要提高收率。
此外，在1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(ADD)用于(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-甲醇和1-氯-6-羟基-3,4-二氢-萘-2-甲醛的偶联反应的情况下，就低收率和成本而言，它不是优选的。
发明内容
技术问题
因此，本发明的技术问题是提供一种适合通过更简单的工艺以高收率大规模生产式6化合物的方法，所述式6化合物是合成优异的鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂的关键中间体。
技术方案
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种制备下式6的中间体化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
i)通过式2化合物的脱烷基反应来制备式3化合物的步骤，
ii)通过所述式3化合物与式4化合物的偶联反应来制备式5化合物的步骤，以及
iii)通过使所述式5化合物与磷酰氯(POCl3)和二甲基甲酰胺反应来制备式6化合物的步骤：
[式2]
[式3]
[式4]
[式5]
[式6]
其中，
R1和R2各自独立地为氢、烷基、卤素、卤代烷基或烷氧基烷基；
R3为烷基；
R4为氢或烷基；
R5为氢、烷基、卤素、CN、CF3或COCF3；
X为C或N；
L为离去基团。
下文详细描述了本发明。
根据本发明的一个方面，在上述式中，R1和R2各自独立地为氢、C1-C6烷基、卤素、卤代-C1-C6烷基或C1-C6烷氧基-C1-C6烷基；R3为C1-C6烷基；R4为氢或C1-C6烷基；R5为氢、C1-C6烷基、卤素、CN、CF3或COCF3；X为C或N；L为离去基团。
根据本发明的另一个方面，在上述式中，R1和R2各自独立地为氢或C1-C4烷基；R3为C1-C4烷基；R4为C1-C4烷基；R5为卤素；X为N；L为选自氯(Cl)、溴(Br)、碘(I)、甲磺酸酯(OMs)、对甲苯磺酸酯(OTs)和三氟甲磺酸酯(OTf)的离去基团。
在本发明的制备方法中，在步骤(i)中，通过式2化合物的脱烷基反应来制备式3化合物。
在本发明的制备方法中，可以通过由稳定的式2化合物进行脱烷基反应，即使在大规模生产时也能以高收率制备式3化合物，而不存在分解所述化合物的问题。
在根据本发明的一个实施方式中，可以通过使用选自例如溴化氢(HBr)、氯化铝(AlCl3)和氯化铁(III)(FeCl3)中的一种来进行步骤(i)的脱烷基反应。
在本发明的制备方法中，在步骤(ii)中，通过式3化合物和式4化合物的偶联反应来制备式5化合物。
在根据本发明的另一个实施方式中，可以通过使用K2CO3在二甲基甲酰胺(DMF)溶剂中容易地进行式3化合物和式4化合物的偶联反应。
在根据本发明的另一个实施方式中，可以在式3化合物和式4化合物的偶联反应后通过结晶得到高纯度的式5化合物。
在本发明的制备方法中，在步骤(iii)中，通过使式5化合物与磷酰氯(POCl3)和二甲基甲酰胺反应来制备式6化合物。
在根据本发明的另一个实施方式中，可能在60℃以下，更优选在55℃以下的温度下进行式5化合物与磷酰氯(POCl3)和二甲基甲酰胺的反应。
根据本发明的另一个方面，通过以下步骤制备式4化合物：
1)通过向式7化合物引入R4和R5取代基来制备式8化合物的步骤，
2)通过使所述式8化合物与还原剂反应来制备式9化合物的步骤，以及
3)通过向所述式9化合物的醇基引入离去基团来制备所述式4化合物的步骤：
[式4]
[式7]
[式8]
[式9]
其中，
R4、R5、X和L与上文所定义的相同。
根据本发明的另一个方面，在上述式中，R4为C1-C4烷基；R5为卤素；X为N；L为选自氯(Cl)、溴(Br)、碘(I)、甲磺酸酯(OMs)、对甲苯磺酸酯(OTs)和三氟甲磺酸酯(OTf)的离去基团。
在本发明的制备方法中，在步骤(1)中，通过向式7化合物引入R4和R5取代基来制备式8化合物。
在根据本发明的另一个实施方式中，在R4之前将R5引入式7化合物。在向式7化合物引入大基团R5的情况下，例如，当X为N并且大基团R5引入在吲唑的3位上时，可以抑制N2异构体的产生，并且可以提高收率。
在本发明的制备方法中，在步骤(2)中，通过使式8化合物与还原剂反应来制备式9化合物。
在根据本发明的另一个实施方式中，步骤(2)的还原剂可以是选自硼氢化钠(NaBH4)、硼氢化锂(LiBH4)、硼烷(BH3)和二异丁基氢化铝(DIBAH)中的一种或多种。
在本发明的制备方法中，在步骤(3)中，通过向式9化合物的醇基引入离去基团来制备式4化合物。
在根据本发明的另一个实施方式中，在步骤(3)中，例如，通过引入离去基团如Br，可以提高式3化合物和式4化合物的偶联反应的收率。
本发明的效果
本发明的制备方法可以通过在保证安全性和稳定性的同时用更简单的工艺进行所述反应而在温和条件下以高收率大规模生产式6的中间体。
具体实施方式
下文利用以下实施例更详细地说明本发明。然而，必须理解本发明的保护范围不局限于所述实施例。
实施例1-1：3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯的合成
将1H-吲唑-5-甲酸甲酯(200g，1.14mol)、N-氯丁二酰亚胺(NCS，182g，1.36mol)和二甲基甲酰胺(DMF，800ml，4倍)加入反应器，使反应混合物的内部温度升至70℃，然后搅拌150分钟。用HPLC进行离子对色谱(IPC)，完成反应(1％>1H-吲唑-5-甲酸甲酯)。将外部温度设为0℃，冷却30分钟。在保持反应器的内部温度在50℃的同时加入K2CO3(345g，2.5mol)，然后加入碘代异丙烷(313g，1.71mol)，然后在60℃进行烷基化反应360分钟。由于通过HPLC进行离子对色谱(IPC)，有3-氯-1H-吲唑-5-甲酸甲酯剩余，所以再加入碘代异丙烷(31g)两次以完成反应。将反应混合物冷却至0℃，缓慢加入水(1.6L)并滤出所得晶体。滤出的晶体用800mL水和400mL水洗涤两次，然后用氮气干燥，得到标题化合物(292g，净收率：79.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):1.58(d,6H),3.96(s,3H),4.81(m,1H),7.42(d,1H),8.06(dd,1H),8.44(s,1H)
实施例1-2：(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-甲醇的合成
向反应器加入四氢呋喃(THF，1.37L)和3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(227.47g，0.9mol)，使内部温度升至60℃。将NaBH4(51.1g,1.35mol)加入反应混合物，缓慢滴加甲醇(MeOH，227mL)，历时40分钟，然后反应30分钟。通过使用HPLC进行IPC。剩余约70％的(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-甲醇，因此以30分钟间隔再加入NaBH4和MeOH，直到完成反应(1％>3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯)。使反应器的内部温度冷却至0℃，缓慢加入3N HCl，历时60分钟，使反应溶液的pH保持在2.0，以除去B-络合物(由NaBH4产生的络合物，其中硼与(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-甲醇的醇缀合)和剩余的NaBH4。所得产物用二氯甲烷(DCM，1L)萃取两次，减压蒸馏，得到标题化合物(173g，净收率：86％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):1.5～1.7(m,6H),1.82(m,1H),3.72(m,1H),4.70～5.10(m,2H),7.30～7.50(m,2H),7.62(s,1H)
实施例1-3：5-溴甲基-3-氯-1-异丙基-1H-吲唑的合成
将DCM(173mL)、甲基叔丁基醚(MTBE，692mL)和(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-甲醇(173g，0.77mol)加入反应器，将内部温度冷却至0℃。将PBr3(146g，0.54mol)缓慢加入反应混合物，历时70分钟，并反应80分钟。通过使用HPLC进行IPC，完成反应(3％>(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-甲醇)。缓慢加入1.5N NaOH(13.6L)，历时120分钟，以终止反应。将DCM(865mL)加入反应混合物并搅拌30分钟，然后分离诸层以除去水层。有机层用水(865mL)洗涤两次，减压蒸馏，得到标题化合物(228.2g，净收率：90.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):1.53(d,6H),4.7(s,2H),4.88(m,1H),7.51-7.6(m,2H),7.68(s,1H).HPLC(126方法.):19.57mts
实施例1-4：6-羟基-3,4-二氢-2H-萘-1-酮的合成
将溶解在水中的HBr(HBr/H2O，1.5L)和6-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-酮加入反应器，在120℃的外部温度下回流52小时。通过使用HPLC进行IPC，完成反应(3％>6-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-酮)。将内部温度冷却至10℃后，滤出所得到的固体。将滤出的固体用水(750mL)洗涤两次，并用氮气干燥，得到标题化合物(123g，净收率：89.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):2.05(m,2H),2.60(t,2H),2.85(t,2H),6.68(s,1H),6.80(d,1H),7.90(d,1H)
实施例1-5：6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-2H-萘-1-酮的
合成
将5-溴甲基-3-氯-1-异丙基-1H-吲唑(187.4g，0.65mol)、6-羟基-3,4-二氢-2H-萘-1-酮(96.1g，0.59mol)、K2CO3(122.8g，2.88mol)和DMF(480mL)加入反应器，在25℃的内部温度下反应3小时。通过使用HPLC进行IPC。剩余5％的6-羟基-3,4-二氢-2H-萘-1-酮，因此再加入5-溴甲基-3-氯-1-异丙基-1H-吲唑(13g)以完成反应(1％>6-羟基-3,4-二氢-2H-萘-1-酮)。向反应器加入水(960mL)，将内部温度冷却至0℃，滤出所得到的固体。将滤出的固体用水(750mL)洗涤2次并用MTBE(500mL)洗涤2次，然后用氮气干燥，得到标题化合物(178g，净收率：79.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):1.56(d,6H),2.09(m,2H),2.60(t,2H),2.95(m,2H),4.80(m,1H),5.20(s,2H),6.84-6.94(m,2H),7.42-7.48(m,2H),7.71(s,1H),8.05(d,1H)
实施例1-6：1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-甲
醛的合成
将磷酰氯(POCl3，411.5g，2.68mol)加入反应器，并将内部温度冷却至0℃。缓慢滴加DMF(327g，4.47mol)，并在50℃的内部温度下搅拌2小时。向其中加入6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-2H-萘-1-酮(165g，0.45mol)，在50℃的内部温度下反应3小时。因为反应过程中生成了过量的HCl气体，因此安装了NaOH陷阱并连接了通风管以进行中和。通过使用HPLC进行IPC，完成反应，并将内部温度冷却至0℃。将冷水(1.6L)、己烷(HEX，330mL)和MTBE(500mL)加入另一个反应器，向其中缓慢滴加上述反应混合物，历时90分钟，以形成晶体。滤出所得到的固体，用水(800mL)洗涤2次并用3％MTBE/HEX混合溶剂(330mL)洗涤2次，干燥，得到标题化合物(111.7g，净收率：60.1％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):1.57(d,6H),2.62(m,2H),2.80(t,2H),4.79(m,1H),5.19(s,2H),6.82-6.93(m,2H),7.42-7.50(m,2H),7.71(s,1H),7.80(d,1H),10.33(s,1H)
Claims (10)
1.一种制备下式6的中间体化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
i)通过式2化合物的脱烷基反应来制备式3化合物的步骤，
ii)通过所述式3化合物与式4化合物的偶联反应来制备式5化合物的步骤，以及
iii)通过使所述式5化合物与磷酰氯(POCl3)和二甲基甲酰胺反应来制备式6化合物的步骤：
[式2]
[式3]
[式4]
[式5]
[式6]
其中，
R1和R2各自独立地为氢、烷基、卤素、卤代烷基或烷氧基烷基；
R3为烷基；
R4为氢或烷基；
R5为氢、烷基、卤素、CN、CF3或COCF3；
X为C或N；
L为离去基团。
2.根据权利要求1所述的方法，其中
R1和R2各自独立地为氢、C1-C6烷基、卤素、卤代-C1-C6烷基或C1-C6烷氧基-C1-C6烷基；
R3为C1-C6烷基；
R4为氢或C1-C6烷基；
R5为氢、C1-C6烷基、卤素、CN、CF3或COCF3；
X为C或N；
L为离去基团。
3.根据权利要求2所述的方法，其中
R1和R2各自独立地为氢或C1-C4烷基；
R3为C1-C4烷基；
R4为C1-C4烷基；
R5为卤素；
X为N；
L为选自氯(Cl)、溴(Br)、碘(I)、甲磺酸酯(OMs)、对甲苯磺酸酯(OTs)和三氟甲磺酸酯(OTf)的离去基团。
4.根据权利要求1所述的方法，其中通过以下步骤制备所述式4化合物：
1)通过向式7化合物引入R4和R5取代基来制备式8化合物的步骤，
2)通过使所述式8化合物与还原剂反应来制备式9化合物的步骤，以及
3)通过向所述式9化合物的醇基引入离去基团来制备所述式4化合物的步骤：
[式4]
[式7]
[式8]
[式9]
其中，
R4、R5、X和L与权利要求1中所定义的相同。
5.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(i)的所述脱烷基反应通过使用选自溴化氢(HBr)、氯化铝(AlCl3)和氯化铁(III)(FeCl3)中的一种来进行。
6.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(ii)的所述偶联反应通过使用K2CO3在二甲基甲酰胺溶剂中进行。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(iii)在60℃以下的温度下进行。
8.根据权利要求4所述的方法，其中
R4为C1-C4烷基；
R5为卤素；
X为N；
L为选自氯(Cl)、溴(Br)、碘(I)、甲磺酸酯(OMs)、对甲苯磺酸酯(OTs)和三氟甲磺酸酯(OTf)的离去基团。
9.根据权利要求4所述的方法，其中在步骤(1)中，在R4之前引入R5。
10.根据权利要求4所述的方法，其中步骤(2)的所述还原剂选自硼氢化钠(NaBH4)、硼氢化锂(LiBH4)、硼烷(BH3)和二异丁基氢化铝(DIBAH)。
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