WO2022080812A1 - 스핑고신-1-인산 수용체 효능제 합성을 위한 중간체의 제조 방법 - Google Patents

스핑고신-1-인산 수용체 효능제 합성을 위한 중간체의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
WO2022080812A1
WO2022080812A1 PCT/KR2021/014007 KR2021014007W WO2022080812A1 WO 2022080812 A1 WO2022080812 A1 WO 2022080812A1 KR 2021014007 W KR2021014007 W KR 2021014007W WO 2022080812 A1 WO2022080812 A1 WO 2022080812A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
hydrogen
chloro
Prior art date
Application number
PCT/KR2021/014007
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
김성욱
김기대
이수민
이호연
함진옥
Original Assignee
주식회사 엘지화학
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 엘지화학 filed Critical 주식회사 엘지화학
Priority to CN202180069532.9A priority Critical patent/CN116323563A/zh
Publication of WO2022080812A1 publication Critical patent/WO2022080812A1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles

Definitions

  • the present invention relates to a method for preparing a major intermediate for the synthesis of a sphingosine-1-phosphate receptor agonist, and more particularly, to a novel method capable of mass-producing the intermediate compound of the following formula (6) in high yield in a simple process under mild conditions It relates to a manufacturing method:
  • X is C or N
  • R1 and R2 are each hydrogen, alkyl, halogen, haloalkyl or alkoxyalkyl;
  • R4 is hydrogen or alkyl
  • R5 is hydrogen, alkyl, halogen, CN, CF 3 or COCF 3 .
  • Sphingosine-1-phosphate is produced through the intracellular ceramide pathway, and ceramide, the starting material of this synthetic pathway, has two production pathways, namely the de novo biosynthetic pathway and the It is produced in cells through the degradation of sphingomyelin, a component of the cell membrane.
  • S1P level in each tissue is regulated by two biosynthetic sphingosine kinases (SphKs) and two biodegradable S1P phosphatases (S1P lyase and lysophospholipid phosphatases).
  • S1P lyase and lysophospholipid phosphatases The produced substance S1P mediates various cellular responses such as cell proliferation, cytoskeletal organization and migration, adhesion- and tight junction assembly, and morphogenesis. it is known They are present in high concentrations (100-1000 nM) in plasma bound to albumin and other plasma proteins, whereas in tissues, they are present in low concentrations.
  • S1P binds to the S1P receptor, a G-protein coupled receptor, and exhibits various biological functions.
  • the known sub-types of S1P receptors are S1P1 to S1P5, each of which is an endothelial differentiation gene (EDG). ) receptor) 1, 5, 3, 6 and 8.
  • EDG endothelial differentiation gene
  • S1P receptors are responsible for leukocyte recirculation, neural cell proliferation, morphological changes, migration, endothelial function, vasoregulation and cardiovascular development ( It is known to be involved in various biological functions, such as cardiovascular development.
  • S1P signaling through these receptors plays an important role in a series of responses related to multiple sclerosis, including inflammation and repair.
  • non-selective S1P1 agonists have recently It is approved for the treatment of multiple sclerosis.
  • S1P receptors are equally widely expressed in many cells involved in the induction of multiple sclerosis.
  • S1P1 receptors play a very important role in the immune system.
  • the S1P1 receptor is mainly expressed on the surface of lymphocytes such as T cells and B cells, and reacts with S1P to participate in lymphocyte recycling.
  • the S1P concentration is higher in the body fluid than in the lymphoid tissue, so that the lymphocytes leave the lymphoid tissue according to the S1P concentration difference and circulate along the efferent lymph.
  • the S1P1 receptor of lymphocytes is down-regulated by the S1P1 agonist, the egress of lymphocytes from lymphoid tissue does not occur, and eventually autoaggressive causing inflammation and tissue damage to the CNS. The infiltration of lymphocytes is reduced, and the therapeutic effect appears in multiple sclerosis.
  • Korean Patent Application Laid-Open No. 10-2014-0104376 discloses a novel compound of Formula 1 effective as an S1P receptor agonist:
  • X is C or N
  • R 1 is H or optionally substituted alkyl
  • R2 is H, optionally substituted alkyl, halogen, CN, CF 3 or COCF 3 ,
  • W is C, N, C-alkoxy, C-halogen or C-CN;
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • R3 to R10 are each H, alkyl, halogen, halogenoalkyl or alkoxyalkyl,
  • R11 is H; or ego,
  • R12 is OH, NH 2 ,
  • the 1-isopropyl-1H-indazole-5-carboxylic acid methyl ester obtained above was dissolved in dimethylformamide, and N-chlorosuccinimide was added dropwise, followed by stirring at room temperature for 18 hours. Water was added and extraction was performed with ethyl acetate. After washing with brine and drying over anhydrous magnesium sulfate, the filtered filtrate was distilled under reduced pressure. The residue was separated by column chromatography to give 3-chloro-1-isopropyl-1H-indazole-5-carboxylic acid methyl ester.
  • reaction may have the following problems in producing a clinical API.
  • the present invention aims to provide a method suitable for mass production of the compound of Formula 6, which is a key intermediate in the synthesis of an excellent sphingosine-1-phosphate receptor agonist, in high yield through a simpler process. .
  • the present invention provides a method for preparing an intermediate compound of the following formula (6) comprising the following steps:
  • R1 and R2 are each hydrogen, alkyl, halogen, haloalkyl or alkoxyalkyl;
  • R3 is alkyl
  • R4 is hydrogen or alkyl
  • R5 is hydrogen, alkyl, halogen, CN, CF 3 or COCF 3 ;
  • X is C or N
  • L is a leaving group
  • R1 and R2 of the above formula are each hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, halogen, halo-C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkyl ;
  • R3 is C 1 -C 6 alkyl;
  • R4 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl;
  • R5 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, halogen, CN, CF 3 or COCF 3 ;
  • X is C or N, and L is a leaving group.
  • R1 and R2 of the above formula are each hydrogen or C 1 -C 4 alkyl
  • R3 is C 1 -C 4 alkyl
  • R4 is C 1 -C 4 alkyl
  • R5 is halogen
  • X is N
  • L is chlorine (Cl), bromine (Br), iodine (I), methanesulfonate (OMs), p-toluenesulfonate (OTs) and trifluoromethanesulfonate (OTf) It is a leaving group selected from.
  • step (i) a compound of Chemical Formula 3 is prepared by a dealkylating reaction of the compound of Chemical Formula 2.
  • the compound of Chemical Formula 3 can be prepared in high yield even in mass production without a problem in that the compound is decomposed by performing a dealkylation reaction from the stable compound of Chemical Formula 2.
  • the dealkylation reaction in step (i) is selected from, for example, hydrogen bromide (HBr), aluminum chloride (AlCl 3 ) and iron (III) chloride (FeCl 3 ) It can be done using
  • step (ii) a compound of Formula 5 is prepared by a coupling reaction between a compound of Formula 3 and a compound of Formula 4.
  • the coupling reaction between the compound of Formula 3 and the compound of Formula 4 may be easily performed using K 2 CO 3 in a dimethylformamide (DMF) solvent.
  • DMF dimethylformamide
  • a compound of Formula 5 with high purity may be obtained through crystallization after the coupling reaction between the compound of Formula 3 and the compound of Formula 4.
  • step (iii) the compound of Formula 6 is prepared by reacting the compound of Formula 5 with phosphoryl chloride (POCl 3 ) and dimethylformamide.
  • reaction of the compound of Formula 5 with phosphoryl chloride (POCl 3 ) and dimethylformamide is carried out at a temperature of 60° C. or less, more preferably at a temperature of 55° C. or less.
  • the compound of Formula 4 is prepared by the following steps:
  • R4, R5, X and L are as defined above.
  • R4 is C 1 -C 4 alkyl
  • R5 is halogen
  • X is N
  • L is chlorine (Cl), bromine (Br), iodine (I), a leaving group selected from methanesulfonate (OMs), p-toluenesulfonate (OTs) and trifluoromethanesulfonate (OTf).
  • step (1) R4 and R5 substituents are introduced into the compound of Formula 7 to prepare a compound of Formula 8.
  • R5 is introduced before R4.
  • R5 of a bulky group is introduced into the compound of Formula 7, for example, when X is N
  • R5 of a bulky group is introduced at the 3rd position of indazole, the production of the N2 isomer is suppressed and the yield is improved.
  • step (2) the compound of Formula 9 is prepared by reacting the compound of Formula 8 with a reducing agent.
  • the reducing agent in step (2) is sodium borohydride (NaBH 4 ), lithium borohydride (LiBH 4 ), borane (BH 3 ) and diisobutylaluminum hydride ( DIBAH) may be one or more selected from.
  • step (3) a leaving group is introduced into the alcohol group of the compound of Formula 9 to prepare a compound of Formula 4.
  • the yield in the coupling reaction between the compound of Formula 3 and the compound of Formula 4 may be improved.
  • the preparation method of the present invention can mass-produce the intermediate of Chemical Formula 6 in a high yield under mild conditions by proceeding the reaction in a simpler process while ensuring safety and stability.
  • Example 1-1 Synthesis of 3-chloro-1-isopropyl-1H-indazole-5-carboxylic acid methyl ester (3-chloro-1-isopropyl-1H-indazole-5-carboxylic acid methyl ester)
  • Example 1-2 Synthesis of (3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-yl)-methanol ((3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-yl)-methanol)
  • Tetrahydrofuran (THF, 1.37 L) and 3-chloro-1-isopropyl-1H-indazole-5-carboxylic acid methyl ester (227.47 g, 0.9 mol) were added to the reactor, and the internal temperature was raised to 60° C. made it NaBH 4 (51.1 g, 1.35 mol) was added to the reaction mixture, and methanol (MeOH, 227 ml) was slowly added dropwise for 40 minutes, followed by the reaction for 30 minutes.
  • IPC was performed using HPLC, and (3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-yl)-methanol remained at about 70% and NaBH 4 and MeOH at 30 minute intervals until the reaction was completed.
  • HBr HBr in H 2 O, 1.5 L
  • 6-methoxy-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-one 6-methoxy-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-one, 150 g, 0.85 mol
  • IPC was carried out using HPLC and the reaction was completed (3% > 6-methoxy-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-one), and the resulting solid was cooled to 10 ° C. filtered. After washing twice with water (750 ml) and drying with nitrogen, the title compound (123 g, Net yield: 89.1 %) was obtained.
  • Example 1-5 6- (3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-one (6- (3-Chloro) Synthesis of -1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-one)
  • Reaction IPC was performed by HPLC, and 5% of 6-hydroxy-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-one remained, so 5-bromomethyl-3-chloro-1-isopropyl-1H-ind Further sol (13 g) was added to complete the reaction (1% > 6-hydroxy-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-one).
  • Water (960 ml) was added to the reactor, the internal temperature was cooled to 0° C., and the resulting solid was filtered. The filtered solid was washed twice with water (750 ml) and twice with MTBE (500 ml), and then dried over nitrogen to obtain the title compound (178 g, Net yield: 79.9 %).
  • Example 1-6 1-Chloro-6- (3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-3,4-dihydro-naphthalene-2-carbaldehyde (1- Synthesis of chloro-6-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-3,4-dihydro-naphthalene-2-carbaldehyde)
  • Phosphoryl chloride (POCl 3 , 411.5 g, 2.68 mol) was added to the reactor and the internal temperature was cooled to 0°C.
  • DMF (327 g, 4.47 mol) was slowly added dropwise, stirred at an internal temperature of 50° C. for 2 hours, and then 6-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-3,4 -Dihydro-2H-naphthalen-1-one (165 g, 0.45 mol) was added and reacted at an internal temperature of 50° C. for 3 hours. Since excessive HCl gas was generated during the reaction, a NaOH trap was installed and a vent line was connected so that it could be neutralized.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

본 발명은 스핑고신-1-인산 수용체 효능제의 합성을 위하여 유용하게 사용될 수 있는 화학식 6의 중간체의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.

Description

스핑고신-1-인산 수용체 효능제 합성을 위한 중간체의 제조 방법
본 발명은 스핑고신-1-인산 수용체 효능제의 합성을 위한 주요 중간체의 제조 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 온화한 조건에서 단순한 공정으로 하기 화학식 6의 중간체 화합물을 높은 수율로 대량 생산할 수 있는 신규한 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 6]
Figure PCTKR2021014007-appb-img-000001
상기 식에서,
X는 C 또는 N이고,
R1 및 R2는 각각 수소, 알킬, 할로겐, 할로알킬 또는 알콕시알킬이며,
R4는 수소 또는 알킬이고,
R5는 수소, 알킬, 할로겐, CN, CF3 또는 COCF3이다.
스핑고신-1-인산(sphingosine-1-phosphate, S1P)은 세포내 세라미드 경로(intracellular ceramide pathway)를 통해서 생성되며, 이러한 합성 경로의 출발물질인 세라미드는 두 가지 생성 경로, 즉 de novo 생합성 경로와 세포막 구성물질인 스핑고미엘린(sphingomyelin)의 분해(degradation)을 통해서 세포 내에 생성된다. 각 조직에서의 S1P level은 두 개의 생합성 스핑고신 키나제(sphingosine kinases; SphKs)와 두 개의 생분해 S1P 포스파타제(S1P lyase 및 lysophospholipid phosphatases)에 의해 조절되는데, 스핑고신이 스핑고신 키나제에 의해 인산화(phosphorylation)되면서 생성되는 물질인 S1P는 세포의 증식(proliferation), 세포골격 조직 및 이동(cytoskeletal organization and migration), 부착-(adherence-) 및 tight junction assembly, 그리고 형태발생(morphogenesis)과 같은 다양한 세포반응을 매개하는 것으로 알려져 있다. 이들은 혈장에서 알부민을 비롯한 다른 혈장 단백질에 결합된 형태로 높은 농도(100~1000 nM)로 존재하는 반면 조직에서는 낮은 농도로 존재하고 있다.
S1P는 G-단백질 커플링된 수용체인 S1P 수용체에 결합하여 다양한 생물학적 기능을 나타내는데, 현재까지 알려진 S1P 수용체의 서브-타입은 S1P1~S1P5의 5 가지로 이들은 각각 내피 분화 유전자 수용체(endothelial differentiation gene (EDG) receptor) 1, 5, 3, 6 및 8로 명명된다. 이러한 S1P 수용체들은 백혈구 재순환(leukocyte recirculation), 신경세포 증식(neural cell proliferation), 형태 변형(morphological changes), 이동(migration), 내피 기능(endothelial function), 맥관긴장조절(vasoregulation) 및 심장혈관계 발생(cardiovascular development)과 같은 다양한 생물학적 기능에 관여하는 것으로 알려져 있다.
최근의 많은 연구에서는, 이들 수용체를 통한 S1P 신호전달과정이 염증반응과 수복(repair) 과정을 포함한 다발성 경화증과 관계된 일련의 반응에 있어 중요한 역할을 하는 것으로 밝히고 있으며, 실제로 비선택적인 S1P1 효능제가 최근 다발성 경화증 치료제로 승인 받았다. S1P 수용체들은 다발성 경화증 유발과 관계된 많은 세포에서 동일하게 널리 발현되는데, 특히 S1P1 수용체는 면역체계에 있어 매우 중요한 역할을 하고 있다. S1P1 수용체는 T세포 및 B세포와 같은 림프구(lymphocyte) 표면에서 주로 발현되며, S1P와 반응하여 림프구의 재순환에 관여하게 된다. 정상 상태에서 S1P 농도는 림프양 조직 (lymphoid tissue) 보다 체액에서 더 높기 때문에 림프구는 S1P 농도차에 따라 림프양 조직으로부터 떠나 원심성 림프(efferent lymph)를 따라 순환하게 된다. 그러나, S1P1 효능제에 의해서 림프구의 S1P1 수용체가 하향-조절(down-regulation)되면 림프양 조직으로부터 림프구의 이탈(egress)이 일어나지 않게 되고, 결국 CNS로 염증과 조직 손상을 일으키는 자가공격성(autoaggressive) 림프구의 침윤이 감소하게 되어 다발성 경화증에 치료 효과가 나타나게 된다. 경구용 다발성 경화증 치료제로 허가 받은 비선택적인 S1P1 효능제인 fingolimod의 경우, S1P1 수용체에 결합하여 활성화되면 역설적으로 수용체가 림프구 표면으로부터 내재화(internalization) 또는 분해(degradation)되어 기능적인 S1P1 길항(antagonism)으로 작용하게 된다.
이러한 S1P 수용체 수용체 관련하여, 대한민국 공개특허공보 제10-2014-0104376호에서는 S1P 수용체 효능제로서 효과적인 하기 화학식 1의 신규 화합물을 개시하고 있다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2021014007-appb-img-000002
상기 화학식 1에서,
X는 C 또는 N이고,
R1는 H 또는 치환될 수 있는 알킬이고,
R2는 H, 치환될 수 있는 알킬, 할로겐, CN, CF3 또는 COCF3이며,
W는 C, N, C-알콕시, C-할로겐 또는 C-CN 이고,
Q는 CH2O 또는
Figure PCTKR2021014007-appb-img-000003
이며,
S는 하기의 잔기로부터 선택된다:
Figure PCTKR2021014007-appb-img-000004
상기 구조식에서
m, n은 0, 1, 2 또는 3이고,
R3~R10은 각각 H, 알킬, 할로겐, 할로게노 알킬 또는 알콕시 알킬이며,
R11은 H,
Figure PCTKR2021014007-appb-img-000005
또는
Figure PCTKR2021014007-appb-img-000006
이고,
R12는 OH, NH2,
Figure PCTKR2021014007-appb-img-000007
Figure PCTKR2021014007-appb-img-000008
또는
Figure PCTKR2021014007-appb-img-000009
이다.
상기 문헌의 구체적인 예시에 있어서, 다음의 반응식 1으로 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산을 제조하는 것을 개시하고 있다(반응식 1에서 “SG35”는 “1-클로로-6-하이드록시-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드”를 일컫는다).
[반응식 1]
Figure PCTKR2021014007-appb-img-000010
상기 반응식 1에서 1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드를 제조하는 단계를 상세하게 살펴보자면 다음과 같다.
(1) (3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-메탄올의 합성
1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터를 디메틸포름아미드에 녹이고, 0℃에서 아이소프로필아이오다이드와 소듐 하이드라이드를 천천히 적가한 후에 50℃에서 8시간 동안 교반하였다. 1N 염산용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 브라인(brine)으로 세척하고 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 다음 여과한 여액을 감압 증류하였다. 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 1-아이소프로필-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터를 얻었다.
상기에서 얻어진 1-아이소프로필-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터를 디메틸포름아미드에 녹이고, N-클로로숙신이미드를 적가한 후, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 브라인으로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 여과한 여액을 감압 증류하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸 에스터를 얻었다.
상기에서 얻어진 3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸 에스터를 테트라하이드로퓨란에 녹인 후, 리튬알루미늄보로하이드라이드를 적가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후 물과 6N 수산화나트륨 수용액과 물을 차례로 넣었다. 셀라이트를 적가하고 여과한 여액을 감압 증류하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 (3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-메탄올을 얻었다.
(2) 1-클로로-6-하이드록시-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드의 합성
먼저, 6-메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌-1 (2H)-온을 톨루엔에 용해한 용액에 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 및 염화포스포릴(phosphorous oxychloride, POCl3)를 0℃에서 적가한 다음 70℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 얼음에 부은 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척한 후 건조 및 농축하고 나서, 얻어진 잔기를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 20:1 내지 10:1)로 정제하여 1-클로로-6-메톡시-3,4-디하이드로-2-나프탈렌카르발데히드를 얻었다.
다음으로 1-클로로-6-메톡시-3,4-디하이드로-2-나프탈렌카르발데히드를 디클로로메탄에 용해한 용액에 알루미늄 클로라이드(AlCl3)를 0℃에서 첨가한 다음 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 얼음에 부은 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조 및 농축하고 나서, 얻어진 잔기를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:테트라하이드로퓨란 = 5:1 내지 3:1)로 정제하여 1-클로로-6-하이드록시-3,4-디하이드로-2-나프탈렌카르발데히드를 얻었다.
(3) 1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드의 합성
상기에서 얻은 (3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-메탄올과 1-클로로-6-하이드록시-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드를 톨루엔에 녹인 후, 트라이부틸포스핀(PBu3)과 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(ADD)를 적가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후 과량의 헥산을 넣어주었다. 여과후 감압 증류하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드를 얻었다.
그러나 상기 반응은 임상 API를 생산하는데 있어서 다음과 같은 문제가 있을 수 있다.
먼저, 3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸 에스터를 합성하는 과정에서는 N2 이성질체의 생성 비율에 따른 문제가 있을 수 있고, (3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-메탄올의 합성에 사용되는 LAH(Lithium aluminium hydride)는 large scale에 사용하기에는 안정성 측면에서 매우 제한적이며, 수분에 쉽게 분해되는 단점을 가지고 있다.
또한, 1-클로로-6-메톡시-3,4-디하이드로-2-나프탈렌카르발데히드를 얻기 위한 Vilsmeier-Haack 반응 시 70℃의 고온에서 반응함에 따라 발열 문제가 발생할 수 있고, 1-클로로-6-하이드록시-3,4-디하이드로-2-나프탈렌카르발데히드를 얻기 위한 반응에 있어서, AlCl3 사용에 따른 반응기 오염이나 위험 시약의 사용에 따른 안전성 문제가 있을 수 있으며, AlCl3 사용 시 반응 멈춤 또는 부반응 진행으로 batch fail의 발생에 따른 안정성 문제가 있을 뿐 아니라 총 수율도 70%로 수율 개선이 필요성이 있다.
또한, (3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-메탄올과 1-클로로-6-하이드록시-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드의 커플링 반응에 이용되는 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(ADD)의 경우 낮은 수율 문제와 비용 측면에서 바람직하지는 않다.
이에 본 발명은 우수한 스핑고신-1-인산 수용체 효능제의 합성에 있어서 핵심 중간체인 화학식 6의 화합물을 보다 단순한 공정을 통하여 높은 수율로 대량 생산할 수 있는 것에 적합한 방법을 제공하는 것을 그 기술적 과제로 한다.
상기 과제를 해결하기 위하여 본 발명은 다음의 단계를 포함하는 하기 화학식 6의 중간체 화합물의 제조 방법을 제공한다:
i) 화학식 2의 화합물을 탈알킬(dealkylating) 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계,
ii) 화학식 3의 화합물과 화학식 4의 화합물의 커플링(coupling) 반응으로 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계, 및
iii) 화학식 5의 화합물을 염화포스포릴(POCl3) 및 디메틸포름아마이드와 반응시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계:
[화학식 2]
Figure PCTKR2021014007-appb-img-000011
[화학식 3]
Figure PCTKR2021014007-appb-img-000012
[화학식 4]
Figure PCTKR2021014007-appb-img-000013
[화학식 5]
Figure PCTKR2021014007-appb-img-000014
[화학식 6]
Figure PCTKR2021014007-appb-img-000015
상기 화학식에서,
R1 및 R2는 각각 수소, 알킬, 할로겐, 할로알킬 또는 알콕시알킬이고,
R3는 알킬이며,
R4는 수소 또는 알킬이고,
R5는 수소, 알킬, 할로겐, CN, CF3 또는 COCF3이며,
X는 C 또는 N이고,
L은 이탈기(leaving group)이다.
이하에서 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 일 측면에서, 상기 화학식의 R1 및 R2는 각각 수소, C1-C6 알킬, 할로겐, 할로-C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬이고; R3는 C1-C6 알킬이며; R4는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; R5는 수소, C1-C6 알킬, 할로겐, CN, CF3 또는 COCF3이며; X는 C 또는 N이고, L은 이탈기이다.
본 발명에 따른 다른 측면에서, 상기 화학식의 R1 및 R2는 각각 수소 또는 C1-C4 알킬이고, R3는 C1-C4 알킬이며, R4는 C1-C4 알킬이고, R5는 할로겐이며, X는 N이고, L은 염소(Cl), 브로민(Br), 아이오딘(I), 메탄설포네이트(OMs), p-톨루엔설포네이트(OTs) 및 트리플루오로메탄설포네이트(OTf)로부터 선택되는 이탈기이다.
본 발명의 제조 방법에 있어서, (i) 단계에서는 화학식 2의 화합물을 탈알킬(dealkylating) 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제조한다.
본 발명의 제조 방법에서는 안정한 화학식 2의 화합물로부터 탈알킬 반응을 수행하여 화합물이 분해(decompose)되는 문제가 없이 대량 생산에 있어서도 높은 수율로 화학식 3의 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 일 구체예에서, 상기 (i) 단계에서의 탈알킬 반응은, 예를 들면 브로민화 수소(HBr), 염화 알루미늄(AlCl3) 및 염화 철(III)(FeCl3)부터 선택되는 것을 사용하여 수행될 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 있어서, (ii) 단계에서는 화학식 3의 화합물과 화학식 4의 화합물의 커플링(coupling) 반응으로 화학식 5의 화합물을 제조한다.
본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 화학식 3의 화합물과 화학식 4의 화합물의 커플링 반응은 디메틸포름아마이드(DMF) 용매 중에서 K2CO3를 사용하여 용이하게 수행할 수 있다.
본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 화학식 3의 화합물과 화학식 4의 화합물의 커플링 반응 후에 결정화를 통하여 높은 순도의 화학식 5의 화합물을 얻을 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 있어서, (iii) 단계에서는 화학식 5의 화합물을 염화포스포릴(POCl3) 및 디메틸포름아마이드와 반응시켜 화학식 6의 화합물을 제조한다.
본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 화학식 5의 화합물을 염화포스포릴(POCl3) 및 디메틸포름아마이드와 반응시키는 것은 60℃ 이하의 온도, 더 바람직하게는 55℃ 이하의 온도에서 수행된다.
본 발명에 따른 다른 측면에서, 상기 화학식 4의 화합물은 다음의 단계로 제조된다:
1) 화학식 7의 화합물에 R4 및 R5 치환기를 도입하여 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계,
2) 화학식 8의 화합물을 환원제와 반응시켜 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계, 및
3) 화학식 9의 화합물의 알코올 기에 이탈기를 도입하여 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계:
[화학식 4]
Figure PCTKR2021014007-appb-img-000016
[화학식 7]
Figure PCTKR2021014007-appb-img-000017
[화학식 8]
Figure PCTKR2021014007-appb-img-000018
[화학식 9]
Figure PCTKR2021014007-appb-img-000019
상기 화학식에서,
R4, R5, X 및 L은 상기에서 정의되어 있는 바와 같다.
본 발명에 따른 다른 측면에서, 상기 화학식의 R4는 C1-C4 알킬이고, R5는 할로겐이며, X는 N이고, L은 염소(Cl), 브로민(Br), 아이오딘(I), 메탄설포네이트(OMs), p-톨루엔설포네이트(OTs) 및 트리플루오로메탄설포네이트(OTf)로부터 선택되는 이탈기이다.
본 발명의 제조 방법에 있어서, (1) 단계에서는 화학식 7의 화합물에 R4 및 R5 치환기를 도입하여 화학식 8의 화합물을 제조한다.
본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 화학식 7의 화합물에 R5가 R4 보다 먼저 도입된다. 화학식 7의 화합물에 bulky한 그룹의 R5를 도입할 경우, 예를 들면 X가 N인 경우 인다졸의 3번 위치에 bulky한 그룹의 R5가 도입되면 N2 이성질체의 생성이 억제되고, 수율이 개선될 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 있어서, (2) 단계에서는 화학식 8의 화합물을 환원제와 반응시켜 화학식 9의 화합물을 제조한다.
본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 (2) 단계에서의 환원제는 소듐 보로하이드라이드(NaBH4), 리튬 보로하이드라이드(LiBH4), 보레인(BH3) 및 디이소뷰틸알루미늄 하이드라이드(DIBAH)로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 있어서, (3) 단계에서는 화학식 9의 화합물의 알코올 기에 이탈기를 도입하여 화학식 4의 화합물을 제조한다.
본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 (3) 단계에서 예를 들면 Br 같은 이탈기를 도입함으로써, 상기 화학식 3의 화합물과 화학식 4의 화합물의 커플링 반응에서 수율이 향상될 수 있다.
본 발명의 제조 방법은 안전성 및 안정성을 확보한 상태에서, 보다 단순한 공정으로 반응을 진행하여 온화한(mild) 조건에서 높은 수율로 화학식 6의 중간체를 대량 생산할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위하여 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이에 의하여 한정되는 것은 아니다.
실시예 1-1: 3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazole-5-carboxylic acid methyl ester)의 합성
1H-인다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르(200 g, 1.14 mol), N-클로로숙신이미드(NCS, 182 g, 1.36 mol) 및 디메틸포름아마이드(DMF, 800 ml, 4 fold)를 반응기에 투입 후, 반응 혼합물의 내부 온도를 70℃로 승온하여 150분간 교반하였다. HPLC로 반응 이온쌍 크로마토그래피(IPC)를 진행하고 반응이 완료되어(1% > 1H-인다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르), 외부온도를 0℃로 설정하여 30분간 냉각을 진행하였다. 반응기 내부온도를 50℃로 유지하면서 K2CO3(345 g, 2.5 mol)를 투입한 뒤, 아이소프로필 아이오다이드(isopropyl iodide, 313 g, 1.71 mol)를 첨가하여 60℃에서 360 분간 알킬화(alkylation) 반응을 진행하였다. HPLC로 반응 이온쌍 크로마토그래피(IPC)를 진행한 결과 메틸 3-클로로-1H-인다졸-5-카르복실레이트가 잔류하여 아이소프로필 아이오다이드(31 g)를 2회 추가 투입하여 반응을 완결시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 물(1.6 L)을 천천히 투입한 후 생성된 결정을 여과하였다. 여과된 결정을 물 800 ml, 400 ml로 2회 세척 후 질소 건조하여 표제 화합물(292 g, Net yield: 79.3 %)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): 1.58 (d, 6H), 3.96 (s, 3H), 4.81 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 8.44 (s, 1H)
실시예 1-2: (3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-메탄올((3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-yl)-methanol)의 합성
반응기에 테트라하이드로퓨란(THF, 1.37 L) 및 3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르(227.47 g, 0.9 mol)을 투입하고 내부온도를 60℃까지 승온시켰다. 반응물에 NaBH4(51.1 g, 1.35 mol)를 넣고 메탄올(MeOH, 227 ml)을 40분간 천천히 적가한 뒤 30분간 반응을 진행시켰다. HPLC를 이용하여 IPC를 진행하고, (3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-메탄올이 약 70% 잔류하여 반응이 완결될 때까지 30분 간격으로 NaBH4와 MeOH을 추가 투입하여 반응을 완결시켰다(1 % > 3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르). 반응기의 내부온도를 0℃로 냉각하고 B-complex(NaBH4에 의해서 생성되는 것으로 (3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-메탄올의 알코올에 boron이 conjugated되어 있는 complex) 및 잔류 NaBH4를 제거하기 위하여 3N HCl을 60분간 천천히 투입하여 반응액의 pH를 2.0으로 유지하고 디클로로메탄(DCM, 1 L)으로 2회 추출한 뒤, 감압증류하여 표제 화합물(173 g, Net yield: 86 %)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): 1.5~1.7 (m, 6H), 1.82 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 4.70~5.10 (m, 2H), 7.30~7.50 (m, 2H), 7.62 (s, 1H)
실시예 1-3: 5-브로모메틸-3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸 (5-bromomethyl-3-chloro-1-isopropyl-1H-indazole)의 합성
반응기에 DCM(173 ml), 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE, 692 ml) 및 (3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-메탄올(173 g, 0.77)을 투입하고 내부온도를 0℃까지 냉각시켰다. 반응물에 PBr3(146 g, 0.54 mol)를 70분간 천천히 투입하고 80분간 반응을 진행시켰다. HPLC를 이용하여 IPC를 진행하고 반응이 완결되어(3 % > (3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-메탄올), 1.5 N NaOH(13.6 L)를 120분간 천천히 투입하여 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물에 DCM(865 ml)를 투입하고 30분간 교반한 뒤, 층분리하여 수층을 제거하고 유기층을 물(865 ml)로 2회 세척 후 유기층을 감압증류하여 표제 화합물(228.2 g, Net yield: 90.8 %)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): 1.53 (d, 6H), 4.7 (s, 2H), 4.88 (m, 1H), 7.51-7.6 (m, 2H), 7.68 (s, 1H). HPLC (126 method.): 19.57 mts
실시예 1-4: 6-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온(6-hydroxy-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-one)의 합성
반응기에 물에 녹인 HBr(HBr in H2O, 1.5 L) 및 6-메톡시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온(6-methoxy-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-one, 150 g, 0.85 mol)을 투입하고 외부온도 120℃에서 52시간 환류반응시켰다. HPLC를 이용하여 IPC를 진행하고 반응이 완결되어 (3% > 6-메톡시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온), 내부온도를 10℃까지 냉각시킨 후 생성된 고체를 여과하였다. 물 (750 ml)로 2회 세척 후 질소로 건조하여 표제 화합물(123 g, Net yield: 89.1 %)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): 2.05 (m, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.90 (d, 1H)
실시예 1-5: 6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온(6-(3-Chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-one)의 합성
반응기에 5-브로모메틸-3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸(187.4 g, 0.65 mol), 6-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온(96.1 g, 0.59 mol), K2CO3 (122.8 g, 2.88 mol) 및 DMF(480 ml)를 투입하고 내부온도 25℃에서 3시간 반응시켰다. HPLC로 반응 IPC를 진행하고, 6-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온이 5% 잔류하여 5-브로모메틸-3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸(13 g)을 추가로 투입하여 반응을 완결(1% > 6-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온)시켰다. 반응기에 물(960 ml)을 투입하고 내부온도를 0℃로 냉각시킨 뒤 생성된 고체를 여과하였다. 여과된 고체를 물(750 ml)로 2회, MTBE(500 ml)로 2회 세척 후 질소로 건조하여 표제 화합물(178 g, Net yield: 79.9 %)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): 1.56 (d, 6H), 2.09 (m, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.95 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 6.84-6.94 (m, 2H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.71(s, 1H), 8.05 (d, 1H)
실시예 1-6: 1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드(1-chloro-6-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-3,4-dihydro-naphthalene-2-carbaldehyde)의 합성
반응기에 염화포스포릴(POCl3, 411.5 g, 2.68 mol)를 투입하고 내부온도를 0℃로 냉각시켰다. DMF(327 g, 4.47 mol)을 천천히 적가하고, 내부온도 50℃에서 2시간 동안 교반한 뒤 6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온(165 g, 0.45 mol)을 투입하고 내부온도 50℃에서 3시간 동안 반응하였다. 반응 중 과량의 HCl 가스가 발생하므로 NaOH 트랩(trap)을 설치하여 중화될 수 있도록 vent line을 연결하였다. HPLC를 이용하여 IPC를 진행하고 반응이 완결되어 내부온도를 0℃로 냉각한 뒤 다른 반응기에 차가운 물(cold water, 1.6 L), 헥산(HEX, 330 ml), MTBE(500 ml)를 투입하고 위 반응 혼합물을 90분간 천천히 적가하여 결정을 생성시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 물(800 ml)로 2회, 3% MTBE/HEX 혼합용매(330 ml)로 2회 세척 후 건조하여 표제 화합물(111.7 g, Net yield: 60.1 %)을 얻었다.
1H NMR (500MHz, CDCl3): 1.57 (d, 6H), 2.62 (m, 2H), 2.80 (t, 2H), 4.79 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 6.82-6.93 (m, 2H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.71(s, 1H), 7.80 (d, 1H), 10.33 ( s, 1H)

Claims (10)

  1. 다음의 단계를 포함하는 하기 화학식 6의 중간체 화합물의 제조 방법:
    i) 화학식 2의 화합물을 탈알킬(dealkylating) 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계,
    ii) 화학식 3의 화합물과 화학식 4의 화합물의 커플링(coupling) 반응으로 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계, 및
    iii) 화학식 5의 화합물을 염화포스포릴(POCl3) 및 디메틸포름아마이드와 반응시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2021014007-appb-img-000020
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2021014007-appb-img-000021
    [화학식 4]
    Figure PCTKR2021014007-appb-img-000022
    [화학식 5]
    Figure PCTKR2021014007-appb-img-000023
    [화학식 6]
    Figure PCTKR2021014007-appb-img-000024
    상기 화학식에서,
    R1 및 R2는 각각 수소, 알킬, 할로겐, 할로알킬 또는 알콕시알킬이고,
    R3는 알킬이며,
    R4는 수소 또는 알킬이고,
    R5는 수소, 알킬, 할로겐, CN, CF3 또는 COCF3이며,
    X는 C 또는 N이고,
    L은 이탈기(leaving group)이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2가 각각 수소, C1-C6 알킬, 할로겐, 할로-C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬이고,
    R3는 C1-C6 알킬이며,
    R4는 수소 또는 C1-C6 알킬이고,
    R5는 수소, C1-C6 알킬, 할로겐, CN, CF3 또는 COCF3이며,
    X는 C 또는 N이고,
    L은 이탈기인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  3. 제2항에 있어서,
    R1 및 R2가 각각 수소 또는 C1-C4 알킬이고,
    R3는 C1-C4 알킬이며,
    R4는 C1-C4 알킬이고,
    R5는 할로겐이며,
    X는 N이고,
    L은 염소(Cl), 브로민(Br), 아이오딘(I), 메탄설포네이트(OMs), p-톨루엔설포네이트(OTs) 및 트리플루오로메탄설포네이트(OTf)로부터 선택되는 이탈기인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화학식 4의 화합물이 다음의 단계로 제조되는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
    1) 화학식 7의 화합물에 R4 및 R5 치환기를 도입하여 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계,
    2) 화학식 8의 화합물을 환원제와 반응시켜 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계, 및
    3) 화학식 9의 화합물의 알코올 기에 이탈기를 도입하여 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계:
    [화학식 4]
    Figure PCTKR2021014007-appb-img-000025
    [화학식 7]
    Figure PCTKR2021014007-appb-img-000026
    [화학식 8]
    Figure PCTKR2021014007-appb-img-000027
    [화학식 9]
    Figure PCTKR2021014007-appb-img-000028
    상기 화학식에서,
    R4, R5, X 및 L은 제1항에 정의되어 있는 바와 같다.
  5. 제1항에 있어서, 상기 (i) 단계의 탈알킬 반응이 브로민화 수소(HBr), 염화 알루미늄(AlCl3) 및 염화 철(III)(FeCl3)로부터 선택되는 것으로 수행되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 (ii) 단계의 커플링 반응이 디메틸포름아마이드 용매 중에서 K2CO3를 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 (iii) 단계를 60℃ 이하의 온도에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조 방법..
  8. 제4항에 있어서,
    R4는 C1-C4 알킬이고,
    R5는 할로겐이며,
    X는 N이고,
    L은 염소(Cl), 브로민(Br), 아이오딘(I), 메탄설포네이트(OMs), p-톨루엔설포네이트(OTs) 및 트리플루오로메탄설포네이트(OTf)로부터 선택되는 이탈기인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  9. 제4항에 있어서, 상기 (1) 단계에서 R5가 R4 보다 먼저 도입되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  10. 제4항에 있어서, 상기 (2) 단계의 환원제가 소듐 보로하이드라이드(NaBH4), 리튬 보로하이드라이드(LiBH4), 보레인(BH3) 및 디이소뷰틸알루미늄 하이드라이드(DIBAH)로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
PCT/KR2021/014007 2020-10-13 2021-10-12 스핑고신-1-인산 수용체 효능제 합성을 위한 중간체의 제조 방법 WO2022080812A1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202180069532.9A CN116323563A (zh) 2020-10-13 2021-10-12 制备用于合成鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂的中间体的方法

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20200131823 2020-10-13
KR10-2020-0131823 2020-10-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2022080812A1 true WO2022080812A1 (ko) 2022-04-21

Family

ID=81207338

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2021/014007 WO2022080812A1 (ko) 2020-10-13 2021-10-12 스핑고신-1-인산 수용체 효능제 합성을 위한 중간체의 제조 방법

Country Status (4)

Country Link
KR (1) KR102653918B1 (ko)
CN (1) CN116323563A (ko)
TW (1) TWI805023B (ko)
WO (1) WO2022080812A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102658761B1 (ko) * 2021-04-14 2024-04-19 주식회사 엘지화학 스핑고신-1-인산 수용체 효능제 합성을 위한 중간체의 제조방법

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004009582A1 (en) * 2002-07-19 2004-01-29 Pharmacia Corporation Substituted thiophene carboxamide compounds for the treatment of inflammation
US20120064060A1 (en) * 2004-06-23 2012-03-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having s1p receptor binding potency and use thereof
KR20140104376A (ko) * 2013-02-20 2014-08-28 주식회사 엘지생명과학 스핑고신-1-인산 수용체 효능제, 그의 제조방법 및 그를 활성성분으로서 함유하는 약제학적 조성물

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2007323540A1 (en) 2006-11-21 2008-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Hydrindane analogs having sphingosine 1-phosphate receptor agonist activity
US20110207704A1 (en) 2006-12-15 2011-08-25 Abbott Laboratories Novel Oxadiazole Compounds
EP2390252A1 (en) 2010-05-19 2011-11-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004009582A1 (en) * 2002-07-19 2004-01-29 Pharmacia Corporation Substituted thiophene carboxamide compounds for the treatment of inflammation
US20120064060A1 (en) * 2004-06-23 2012-03-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having s1p receptor binding potency and use thereof
KR20140104376A (ko) * 2013-02-20 2014-08-28 주식회사 엘지생명과학 스핑고신-1-인산 수용체 효능제, 그의 제조방법 및 그를 활성성분으로서 함유하는 약제학적 조성물

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MISHRA MAHESH KUMAR, SHARMA SITARAM, AHMAD KHURSHEED, SINGH VEDESHWAR NARAYAN: "Stereoselective Synthesis of Novel Monocyclic cis‐β‐Lactams Bearing 1,3,4‐Thiadiazole Nucleus: Bioactive Agents and Potential Synthons", CHEMISTRYSELECT, WILEY - V C H VERLAG GMBH & CO. KGAA, DE, vol. 5, no. 13, 7 April 2020 (2020-04-07), DE , pages 3784 - 3788, XP055922415, ISSN: 2365-6549, DOI: 10.1002/slct.202000552 *
RATH SANTOSH K.; SINGH SAMSHER; KUMAR SUNIL; WANI NAIEM A.; RAI RAJKISHOR; KOUL SURRINDER; KHAN INSHAD A.; SANGWAN PAYARE L.: "Synthesis of amides from (E)-3-(1-chloro-3,4-dihydronaphthalen-2-yl)acrylic acid and substituted amino acid esters as NorA efflux pump inhibitors ofStaphylococcus aureus", BIOORGANIC, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 27, no. 2, 1 January 1900 (1900-01-01), AMSTERDAM, NL, pages 343 - 353, XP085583826, ISSN: 0968-0896, DOI: 10.1016/j.bmc.2018.12.008 *

Also Published As

Publication number Publication date
KR20220048950A (ko) 2022-04-20
TWI805023B (zh) 2023-06-11
TW202225151A (zh) 2022-07-01
KR102653918B1 (ko) 2024-04-02
CN116323563A (zh) 2023-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2010030132A2 (ko) 아데포비어 디피복실의 정제방법
AU2018308164B2 (en) Intermediates useful for the synthesis of a selective inhibitor against protein kinase and processes for preparing the same
WO2011004980A2 (ko) 트리사이클릭 유도체의 제조방법
WO2022080812A1 (ko) 스핑고신-1-인산 수용체 효능제 합성을 위한 중간체의 제조 방법
WO2020040617A1 (ko) 가도부트롤의 제조방법
WO2012050315A2 (ko) Fp-cit 전구체로서의 아제티디늄 염, 이의 선택적 제조방법 및 fp-cit 의 합성
WO2023014160A1 (ko) 페닐카바메이트 결정형 및 이의 제조 방법
WO2022220612A1 (ko) 스핑고신-1-인산 수용체 효능제 합성을 위한 중간체의 제조방법
TW202302538A (zh) 製備用於合成鞘胺醇—１—磷酸酯受體促效劑之中間體的方法
WO2021107514A2 (ko) 리피테그라스트의 제조방법
WO2018084625A1 (en) Method for preparation of (s)-n1-(2-aminoethyl)-3-(4-alkoxyphenyl)propane-1,2-diamine trihydrochloride
WO2011096729A2 (en) Novel method of preparing secondary amine compound using microflow reactor
WO2022220608A1 (ko) 스핑고신-1-인산 수용체 효능제 합성을 위한 중간체의 제조방법
WO2016076573A2 (ko) 블로난세린의 제조방법 및 그를 위한 중간체
AU2019268945B2 (en) Novel processes for preparing a diaminopyrimidine derivative or acid addition salt thereof
WO2011105649A1 (ko) 새로운 중간체를 이용하는 피타바스타틴 헤미칼슘의 신규한 제조방법
WO2023013973A1 (ko) 신규한 루카파립의 제조방법
WO2023013974A1 (ko) Parp 저해제인 루카파립과 그 중간체의 신규한 제조방법
WO2015053576A1 (en) Method for preparation of 3-alkylthio-2-bromopyridine
WO2011111971A2 (ko) (ｒ)-3-(3-플루오로-4-(1-메틸-5,6-다이하이드로-1,2,4-트리아진-4(1ｈ)-일)페닐)-5-(치환된 메틸)옥사졸리딘-2-온 유도체의 제조방법
WO2015060657A1 (en) A method for preparing an intermediate of iopromide
WO2009139593A2 (ko) ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원 저해제의 제조를 위한 키랄 중간체의 제조방법
EP3356372A1 (en) Novel process for preparing thienopyrimidine compound and intermediates used therein
WO2020204647A1 (en) Processes for preparing (3r,4r)-1-benzyl-n,4-dimethylpiperidin-3-amine or a salt thereof and processes for preparing tofacitinib using the same
WO2021112574A1 (en) A process for preparing isoindolinone derivative, novel intermediates used for the process, and a process for preparing the intermediates

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 21880459

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 202317023916

Country of ref document: IN

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 21880459

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1