WO2009139593A2 - ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원 저해제의 제조를 위한 키랄 중간체의 제조방법 - Google Patents

ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원 저해제의 제조를 위한 키랄 중간체의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
WO2009139593A2
WO2009139593A2 PCT/KR2009/002573 KR2009002573W WO2009139593A2 WO 2009139593 A2 WO2009139593 A2 WO 2009139593A2 KR 2009002573 W KR2009002573 W KR 2009002573W WO 2009139593 A2 WO2009139593 A2 WO 2009139593A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
compound
group
process according
reaction
Prior art date
Application number
PCT/KR2009/002573
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2009139593A3 (ko
Inventor
임청우
박용묵
정훈휘
Original Assignee
웰이앤씨 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 웰이앤씨 주식회사 filed Critical 웰이앤씨 주식회사
Priority to JP2011509418A priority Critical patent/JP2011520876A/ja
Publication of WO2009139593A2 publication Critical patent/WO2009139593A2/ko
Publication of WO2009139593A3 publication Critical patent/WO2009139593A3/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/22—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of chiral intermediates for the production of HMG-CoA reduction inhibitors and novel intermediates therefor. More specifically, the present invention relates to t-butyl (2,2-dimethyl-6-hydroxymethyl- [1,3] dioxan-4-yl) acetate with optical activity, which is a key intermediate of various HMG-CoA reduction inhibitors. The present invention relates to a method for commercial mass production and new intermediates therefor.
  • T-butyl (2,2-dimethyl-6-hydroxymethyl- [1,3] dioxan-4-yl) acetate having optical activity is a chiral compound having a structure represented by the following Chemical Formula 1, and is a HMG-CoA reducing agent. It is a very useful key intermediate in the preparation of release rosuvastatin, provastatin and pitavastatin.
  • the manufacturing method is not only economically low in commercial mass production due to complex and many manufacturing processes, but also needs to perform a site-selective reduction reaction during the manufacturing process of the compound of Formula 3, and in this process, impurities are generated. have.
  • WO 01/94337 discloses a chiral hydroxy group at the carbon position 5 through a klysen condensation reaction from chiral 3-hydroxybutyrolactone and a selective protection of the terminal hydroxy group as shown in Scheme 2 below. To obtain a compound of formula (4), and then to prepare a compound of formula (1) from the compound through the preparation route as shown in Scheme 1 above.
  • the production method has a disadvantage in that it is difficult to prepare the target product with high purity due to low purity and instability of chiral hydroxybutyrolactone used as a starting material.
  • European Patent Publication No. 1077212 discloses an asymmetric hydrogenation reaction using a chiral organometallic catalyst to a ketoester compound having a terminal hydroxyl group protected as shown in Scheme 3 to obtain a compound of formula 3
  • a method for preparing the compound of the formula (1) according to the method shown in Scheme 1.
  • the manufacturing method has a disadvantage that the chiral organometallic catalyst used to introduce chirality is very expensive and has difficulty in securing reproducibility in mass production.
  • US Patent No. 5278313 discloses a method of preparing a compound of Formula 3 by performing a stereoselective reduction reaction using a biocatalyst instead of an asymmetric hydrogenation using an organometallic catalyst, as shown in Scheme 4 below. Although disclosed, this method also has difficulty in the application of mass production.
  • the present inventors have studied diligently to overcome the technical problems caused by commercial mass production of the compounds of Formula 1, which are the key intermediates of various HMG-CoA reduction inhibitors, and as a result, the compounds of Formula 1 using novel specific intermediates It has been found that the present invention can be economically and effectively completed the present invention.
  • one object of the present invention is to provide a method for preparing the compound of Formula 1 on a commercial scale.
  • Another object of the present invention is to provide a novel intermediate for the preparation of the compound of formula (1).
  • the present invention relates to a method for preparing a compound of formula 1, which is a key intermediate of HMG-CoA reduction inhibitor, on a commercial scale, and an intermediate therefor.
  • X represents a halogen atom, preferably I, Br or Cl,
  • P is a hydroxy protecting group, preferably a C 1 -C 5 alkyl group, aryl group, silyl group or acyl group, more preferably pivaloyl group, t-butyldimethylsilyl group, trityl group or 1-naphthoyl group Indicates.
  • an alkyl group of C 1 -C 5 refers to a straight or branched hydrocarbon having 1 to 5 carbon atoms, for example methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i- Butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, n-hexyl, and the like.
  • the aryl group includes both aromatic groups and heteroaromatic groups and their partially reduced derivatives.
  • the aromatic group is a simple or fused cyclic consisting of 5 to 15 octagons
  • the heteroaromatic group refers to an aromatic group containing one or more oxygen, sulfur or nitrogen.
  • Examples of representative aryl groups include phenyl, naphthyl, pyridinyl, furanyl, thiophenyl, indolyl, quinolinyl, imidazolinyl, Oxazolyl, thiazolyl, tetrahydronaphthyl, and the like, but are not limited thereto.
  • the acyl group means a group of the formula -COR wherein R is hydrogen, an alkyl group or an aryl group of C 1 -C 5 , and includes, for example, an acetyl group, a benzoyl group, a naphthoyl group, and the like. It is not limited to this.
  • the C 1 -C 5 alkyl group, aryl group, silyl group and acyl group is one or more hydrogen is C 1 -C 5 alkyl group, C 2 -C 6 alkenyl group, C 2 -C 6 alkynyl group, C 3 -C 10 cycloalkyl group, C 1 -C 5 alkoxy group, C 1 -C 5 thioalkoxy group, C 1 -C 5 haloalkyl group, aryl group, acyl group, hydroxy, thio , Halogen, amino, alkoxycarbonyl, carboxy, carbamoyl, cyano, nitro and the like.
  • the tetrahydrofuran ring compound of formula 8 is prepared by cyclizing t-butyl (5S) -6-halo-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate of formula 7 below.
  • X represents a halogen atom, preferably I, Br or Cl, most preferably Cl.
  • the cyclization reaction is preferably carried out under basic conditions in a solvent.
  • an organic or inorganic base can be used as the base.
  • the inorganic base include alkali metal alkoxides such as potassium t-butoxide, sodium methoxide, potassium methoxide and the like, metal hydrides such as sodium hydride, calcium hydride, potassium hydride and the like.
  • the organic base include alkyl or aryl amines such as triethylamine and pyridine, imidazole, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), and the like. Most preferably 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) is used as the base.
  • the amount of the base used is preferably 1.0 to 20 equivalents, more preferably 1.1 to 2.0 equivalents.
  • reaction solvent general aliphatic or aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers, N, N-dimethylformamide, alcohols and the like can be used, and these can be used alone or in combination. Most preferably tetrahydrofuran is used as the solvent.
  • the reaction temperature is preferably 20 o C to 100 o C, more preferably 20 o C to 25 o C.
  • the prepared tetrahydrofuran ring compound of formula 8 can be used without purification in the following process.
  • a mixture of the compound of Formula 9 and the compound of Formula 9 ′ is prepared by hydrating the tetrahydrofuran ring compound of Formula 8 obtained in step (i).
  • the hydration reaction is preferably carried out in acid conditions.
  • acids that can be used include hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, acetic acid, C One -C 10 Of alkyl sulfonic acids, R 3 Benzene sulfonic acid comprising a group, wherein R 3 Is a hydrogen atom, C One -C 6 Alkyl group, C 2 -C 6 of Alkenyl, C 2 -C 6 of Alkynyl, C One -C 6 Alkoxy group, Halogen atom, hydroxy group, amino group, thiol group, nitro group, amine group, amide group, carbonyl group, carboxyl group and the like). Most preferably p-toluene sulfonic acid is used.
  • the amount of the acid used is preferably 0.1 to 2.0 equivalents, more preferably 0.3 to 0.5 equivalents.
  • reaction solvent general aliphatic or aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers, N, N-dimethylformamide, alcohols, water, and the like may be used, and these may be used alone or in combination. Most preferably, tetrahydrofuran and water are mixed and used.
  • the hydration reaction may be carried out by adding an additive.
  • additives that can be used include lithium chloride, calcium chloride, magnesium chloride and the like. Most preferably lithium chloride is used.
  • the usage-amount of an additive becomes like this. Preferably it is 2.0-20 equivalent, More preferably, it is 7-10 equivalent.
  • the reaction temperature is preferably 20 o C to 100 o C, more preferably 20 o C to 25 o C.
  • the mixture of the compound of formula 9 and the compound of formula 9 ′ prepared can be used without purification in the following process.
  • the compound of formula 10 is prepared by a site-selective protecting reaction of terminal hydroxy groups from a mixture of a compound of formula 9 and a compound of formula 9 ′ obtained in step (ii).
  • P is a hydroxy protecting group, preferably a C 1 -C 5 alkyl group, an aryl group, a silyl group or an acyl group, more preferably a pivaloyl group, t-butyldimethylsilyl group, trityl group or 1-naph It represents a soil group.
  • protecting agent used in the protection reaction include but are not limited to pivaloyl chloride, t-butyldimethylsilyl chloride, trityl chloride, naphthoyl chloride and the like.
  • the amount of the protecting agent used is preferably 0.8 to 2.0 equivalents, more preferably 1.0 to 1.5 equivalents.
  • the protection reaction is preferably carried out in the presence of a base, it is possible to use an organic or inorganic base as a base.
  • the inorganic base include alkali metal alkoxides such as potassium t-butoxide, sodium methoxide, potassium methoxide and the like, metal hydrides such as sodium hydride, calcium hydride, potassium hydride and the like.
  • the organic base include alkyl or aryl amines such as triethylamine and pyridine, imidazole, N, N-dimethylaminopyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), and the like. Can be mentioned. Most preferably pyridine is used as the base.
  • the amount of the base used is preferably 1.0 to 10 equivalents, more preferably 7 to 10 equivalents.
  • the protection reaction may not use a reaction solvent, or in the case of using a general aliphatic or aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers, N, N- dimethylformamide, alcohols, etc., these may be used alone or in combination Can be.
  • the diol compound of formula 11 is prepared by performing a stereoselective reduction reaction according to a known method [ Tetrahedron Lett., 1987 , 28, 155] to the compound of formula 10 obtained in step (iii).
  • the stereoselective reduction reaction is most preferably carried out in the presence of diethylmethoxyborane (Et 2 BOMe) and sodium borohydride (NaBH 4 ).
  • the amount of diethyl methoxyborane (Et 2 BOMe) and sodium borohydride (NaBH 4 ) is preferably 0.8 to 2.0 equivalents, more preferably 1.0 to 1.5 equivalents, respectively.
  • reaction solvent general ethers, N, N-dimethylformamide, alcohols, water and the like can be used, and these can be used alone or in combination. Most preferably, tetrahydrofuran and methanol are mixed and used.
  • the reaction temperature is preferably 0 o C to -100 o C, more preferably -50 o C to -80 o C.
  • the compound of formula 1 is prepared by protecting the diol group of the diol compound of formula 11 obtained in step (iv) and then deprotecting the terminal hydroxy group.
  • the protection reaction of the diol group is preferably carried out by reacting the diol compound of Formula 11 with 2,2-dimethoxypropane in the presence of an acid.
  • the amount of 2,2-dimethoxypropane is preferably 1 to 20 equivalents, more preferably 1.5 to 3.0 equivalents, and the amount of acid is preferably 0.001 to 1.0 equivalents, and more preferably 0.003 to 0.005 equivalents. .
  • p-toluene sulfonic acid is most preferably used.
  • the protection reaction may be used without using a reaction solvent, or common ketones, aliphatic or aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers, N, N- dimethylformamide, etc., may be used alone or in combination have. Most preferably, acetone is used as the solvent.
  • the reaction temperature is preferably 0 o C to 100 o C, more preferably 20 o C to 30 o C.
  • the deprotection reaction of the terminal hydroxy group can be carried out by selecting a suitable method according to the protecting group of known methods (Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed.).
  • the present invention relates to a novel intermediate of formula 8 for the commercial preparation of the compound of formula 1 according to the present invention.
  • the compound of formula 1, which is a key intermediate in the preparation of various statin-based compounds in HMG-CoA reductant, can be economically and effectively produced on a commercial scale.
  • a compound of formula 10 which is essential for preparing the compound of formula 1
  • the compound of Formula 10 can be purified through recrystallization, it is possible to prepare a compound of Formula 1 of high purity.
  • the tetrahydrofuran ring compound of Formula 8 obtained in Example 1 was dissolved in a solution (40 mL) in which water and tetrahydrofuran were mixed in a 9: 1 ratio, and then lithium chloride (2.0 g, 47.6 mmol) and p- Toluene sulfonic acid (517 mg, 2.7 mmol) was added. After the reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hours, the reaction was neutralized with solid NaHCO 3 (71 mg, 0.85 mmol). After separating the organic layer, the aqueous layer was extracted twice using ethyl acetate (25 ml), the organic layers were combined, dried over anhydrous MgSO 4 and filtered. The obtained organic layer was concentrated in dark to give the title mixture (1.28 g).
  • the title compound (80%) was prepared in the same manner as in Example 3 except for using t-butyldimethylsilyl chloride (11 mmol) instead of pivaloyl chloride.
  • the title compound (90%) was prepared in the same manner as in Example 3, except for using trityl chloride (11 mmol) instead of pivaloyl chloride.
  • Example 7 The title compound was obtained in the same manner as in Example 7, except for using the compound of Formula 10 (b) (9 mmol) obtained in Example 4 instead of the compound of Formula 10 (a).

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Abstract

본 발명은 다양한 HMG-CoA 환원 저해제의 제조에 있어서 핵심 중간체인 광학활성을 갖는 t-부틸 (2,2-디메틸-6-히드록시메틸-[1,3]디옥산-4-일)아세테이트를 상업적으로 대량생산할 수 있는 방법 및 이를 위한 신규 중간체에 관한 것이다. 본 발명의 제조방법에 따르면, 광학활성을 갖는 t-부틸 (2,2-디메틸-6-히드록시메틸-[1,3]디옥산-4-일)아세테이트를 경제적이며 효과적으로 제조할 수 있다.

Description

ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원 저해제의 제조를 위한 키랄 중간체의 제조방법
본 발명은 HMG-CoA 환원 저해제의 제조를 위한 키랄 중간체의 제조방법 및 이를 위한 신규 중간체에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 다양한 HMG-CoA 환원 저해제의 핵심 중간체인 광학활성을 갖는 t-부틸 (2,2-디메틸-6-히드록시메틸-[1,3]디옥산-4-일)아세테이트를 상업적으로 대량생산할 수 있는 방법 및 이를 위한 신규 중간체에 관한 것이다.
광학활성을 갖는 t-부틸 (2,2-디메틸-6-히드록시메틸-[1,3]디옥산-4-일)아세테이트는 하기 화학식 1의 구조를 갖는 키랄 화합물로서, HMG-CoA 환원 제해제인 로수바스타틴, 프루바스타틴 및 피타바스타틴 등의 제조에 있어서 매우 유용한 핵심 중간체이다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2009002573-appb-I000001
상기 화학식 1의 핵심 중간체의 제조방법에 대하여 다양한 기술들이 개발되어 왔으며, 구체적인 방법은 하기와 같다.
유럽 특허공개 제0319847호 및 참고문헌[Tetrahedron Lett., 1990, 31, 2545]에는, 하기 반응식 1에 제시된 바와 같이 L-말릭산 디메틸에스터를 출발물질로 하여 5번 위치의 부재탄소에 키랄성을 도입한 후, 클라이젠 축합반응(Claisen condensation) 및 입체 선택적 환원반응을 수행하여 말단 히드록시기가 보호화된 하기 화학식 5의 화합물을 수득한 다음, 상기 화합물로부터 일반적인 아세토나이드 보호화 반응 및 말단기의 탈보호화 반응을 통하여 목적하는 하기 화학식 1의 키랄 중간체를 제조하는 방법이 개시되어 있다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2009002573-appb-I000002
그러나, 상기 제조방법은 복잡하고 많은 제조 공정으로 인해 상업적 대량생산시 경제성이 떨어질 뿐 아니라, 상기 화학식 3의 화합물의 제조 과정중 위치 선택적 환원반응을 수행해야 하며, 이 과정에서 불순물이 생성된다는 단점이 있다.
한편, 국제공개 WO 01/94337호에는 하기 반응식 2에 제시된 바와 같이, 키랄 3-히드록시부티로락톤으로부터 클라이젠 축합반응과 말단 히드록시기의 선택적 보호화 반응을 통해 5번 탄소 위치에 키랄 히드록시기를 포함하는 하기 화학식 4의 화합물을 수득한 다음, 상기 화합물로부터 상기 반응식 1에 제시된 바와 같은 제조 경로를 통해 목적하는 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
[반응식 2]
Figure PCTKR2009002573-appb-I000003
그러나, 상기 제조방법은 출발물질로 사용하는 키랄 히드록시부티로락톤의 낮은 순도 및 불안정성으로 인해 수율이 낮을 뿐 아니라 고순도로 목적물을 제조하기가 어렵다는 단점이 있다.
또 다른 한편으로, 유럽 특허공개 제1077212호에는 하기 반응식 3에 제시된 바와 같이, 말단 히드록시기가 보호화된 케토에스터 화합물에 키랄 유기금속 촉매를 사용한 비대칭 수소화 반응을 수행하여 하기 화학식 3의 화합물을 수득하고, 이를 클라이젠 축합반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득한 다음, 이로부터 상기 반응식 1에 제시된 방법에 따라 목적하는 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
[반응식 3]
Figure PCTKR2009002573-appb-I000004
그러나, 상기 제조방법은 키랄성을 도입하기 위해 사용되는 키랄 유기금속 촉매가 매우 고가이며 대량생산시에 재연성의 확보에 어려움이 있다는 단점이 있다.
이와 유사한 제조방법으로, 미국 특허 제5278313호에는 하기 반응식 4에 제시된 바와 같이, 유기 금속촉매를 사용한 비대칭 수소화 반응을 대신하여 생촉매를 사용한 입체 선택적 환원반응을 수행하여 화학식 3의 화합물을 제조하는 방법이 개시되어 있으나, 이 방법 역시 대량생산의 적용에 어려움이 있다.
[반응식 4]
Figure PCTKR2009002573-appb-I000005
따라서, HMG-CoA 환원 제해제 중 스타틴 계열 약물의 제조시 핵심 중간체인 상기 화학식 1의 화합물을 상업적으로 대량생산할 수 있는 경제적이며 효과적인 제조방법의 개발이 절실히 요구되어 왔다.
본 발명자들은 다양한 HMG-CoA 환원 저해제의 핵심 중간체인 상기 화학식 1의 화합물을 상업적으로 대량생산하는데 있어서 야기되는 기술적 문제를 극복하고자 예의 연구 검토한 결과, 신규한 특정 중간체를 이용하여 상기 화학식 1의 화합물을 경제적이며 효과적으로 제조할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 한 목적은 상기 화학식 1의 화합물을 상업적 규모로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화학식 1의 화합물의 제조를 위한 신규한 중간체를 제공하는 것이다.
본 발명은 HMG-CoA 환원 저해제의 핵심 중간체인 하기 화학식 1의 화합물을 상업적 규모로 제조하는 방법 및 이를 위한 중간체에 관한 것이다.
본 발명의 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법은
(i) 하기 화학식 7의 t-부틸 (5S)-6-할로-5-히드록시-3-옥소-헥사노에이트를 고리화 반응시켜 하기 화학식 8의 테트라히드로퓨란 고리 화합물을 수득하는 단계;
Figure PCTKR2009002573-appb-I000006
(ii) 하기 화학식 8의 테트라히드로퓨란 고리 화합물을 수화반응시켜 하기 화학식 9의 화합물과 하기 화학식 9‘의 화합물의 혼합물을 수득하는 단계;
Figure PCTKR2009002573-appb-I000007
(iii) 하기 화학식 9의 화합물과 하기 화학식 9‘의 화합물의 혼합물로부터 말단 히드록시기를 위치 선택적으로 보호화 반응시켜 하기 화학식 10의 화합물을 수득하는 단계;
Figure PCTKR2009002573-appb-I000008
(iv) 하기 화학식 10의 화합물에 입체 선택적 환원반응을 수행하여 하기 화학식 11의 디올 화합물을 수득하는 단계; 및
Figure PCTKR2009002573-appb-I000009
(v) 하기 화학식 11의 디올 화합물의 디올기를 보호화 반응시킨 다음, 말단 히드록시기를 탈보호화 반응시키는 단계를 포함한다.
Figure PCTKR2009002573-appb-I000010
상기 식에서, X는 할로겐 원자, 바람직하게는 I, Br 또는 Cl을 나타내고,
P는 히드록시 보호기, 바람직하게는 C1-C5의 알킬기, 아릴기, 실릴기 또는 아실기, 보다 바람직하게는 피발로일기, t-부틸디메틸실릴기, 트리틸기 또는 1-나프토일기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 C1-C5의 알킬기는 탄소수 1 내지 5개로 구성된 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 의미하며, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 아릴기는 아로메틱기와 헤테로아로메틱기 및 그들의 부분적으로 환원된 유도체를 모두 포함한다. 상기 아로메틱기는 5 내지 15각형으로 이루어진 단순 또는 융합 고리형이며, 상기 헤테로아로메틱기는 산소, 황 또는 질소를 하나 이상 포함하는 아로메틱기를 의미한다. 대표적인 아릴기의 예로는 페닐, 나프틸, 피리디닐(pyridinyl), 푸라닐(furanyl), 티오페닐(thiophenyl), 인돌릴(indolyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 이미다졸리닐(imidazolinyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 테트라히드로나프틸 등이 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 아실기는 화학식 -COR의 기(이때 R은 수소, C1-C5의 알킬기 또는 아릴기이다)를 의미하며, 예를 들어 아세틸기, 벤조일기, 나프토일기 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 C1-C5의 알킬기, 아릴기, 실릴기 및 아실기는 한 개 또는 그 이상의 수소가 C1-C5의 알킬기, C2-C6의 알케닐기, C2-C6의 알키닐기, C3-C10의 시클로알킬기, C1-C5의 알콕시기, C1-C5의 티오알콕시기, C1-C5의 할로알킬기, 아릴기, 아실기, 히드록시, 티오(thio), 할로겐, 아미노, 알콕시카보닐, 카복시, 카바모일, 시아노, 니트로 등으로 치환될 수 있다.
이하, 본 발명의 상기 화학식 1의 화합물의 제조방법을 단계 별로 보다 상세히 설명하고자 한다.
단계 (i): 화학식 8의 테트라히드로퓨란 고리 화합물의 제조
하기 화학식 8의 테트라히드로퓨란 고리 화합물은 하기 화학식 7의 t-부틸 (5S)-6-할로-5-히드록시-3-옥소-헥사노에이트를 고리화 반응시켜 제조한다.
Figure PCTKR2009002573-appb-I000011
상기 식에서, X는 할로겐 원자, 바람직하게는 I, Br 또는 Cl, 가장 바람직하게는 Cl을 나타낸다.
상기 고리화 반응은 용매하에서 염기 조건으로 수행하는 것이 바람직하다. 상기 염기로는 유기 혹은 무기 염기가 사용가능하다. 무기 염기의 구체적 예로는 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 메톡사이드, 포타슘 메톡사이드 등과 같은 알칼리 금속 알콕사이드, 소듐 하이드라드, 칼슘 하이드라이드, 포타슘 하이드라이드 등과 같은 금속 하이드라이드 등을 들 수 있다. 유기 염기로는 트리에틸아민, 피리딘 등의 알킬 혹은 아릴 아민, 이미다졸, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU) 등을 들 수 있다. 가장 바람직하게는 염기로서 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)를 사용한다. 염기의 사용량은 바람직하게는 1.0~20 당량, 보다 바람직하게는 1.1~2.0 당량이다.
반응용매로는 일반적인 지방족 또는 방향족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, 알코올류 등을 사용할 수 있으며, 이들을 단독 혹은 혼합하여 사용할 수 있다. 가장 바람직하게는 용매로서 테트라히드로퓨란을 사용한다.
반응온도는 바람직하게는 20oC~100oC, 보다 바람직하게는 20oC~25oC이다.
제조된 화학식 8의 테트라히드로퓨란 고리 화합물은 다음 공정에 정제 없이 사용될 수 있다.
단계 (ii): 화학식 9의 화합물과 화학식 9‘의 화합물의 혼합물의 제조
하기 화학식 9의 화합물과 하기 화학식 9‘의 화합물의 혼합물은 상기 단계 (i)에서 수득된 하기 화학식 8의 테트라히드로퓨란 고리 화합물을 수화반응(hydration)시켜 제조한다.
Figure PCTKR2009002573-appb-I000012
상기 수화반응은 산 조건에서 수행하는 것이 바람직하다. 사용가능한 산의 예로는 염산, 황산, 질산, 초산, C1-C10의 알킬 설폰산, R3-기를 포함하는 벤젠 설폰산(여기서, R3는 수소원자, C1-C6의 알킬기, C2-C6의 알케닐기, C2-C6의 알키닐기, C1-C6의 알콕시기, 할로겐원자, 히드록시기, 아미노기, 티올기, 니트로기, 아민기, 아미드기, 카르보닐기, 카르복실기 등을 나타낸다) 등을 들 수 있다. 가장 바람직하게는 p-톨루엔 설폰산을 사용한다. 산의 사용량은 바람직하게는 0.1~2.0 당량, 보다 바람직하게는 0.3~0.5 당량이다.
반응용매로는 일반적인 지방족 또는 방향족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, 알코올류, 물 등을 사용할 수 있으며, 이들을 단독 혹은 혼합하여 사용할 수 있다. 가장 바람직하게는 테트라히드로퓨란과 물을 혼합하여 사용한다.
상기 수화반응은 첨가제를 부가하여 수행할 수도 있다. 사용가능한 첨가제의 예로는 리튬 클로라이드, 칼슘 클로라이드, 마그네슘 클로라이드 등을 들 수 있다. 가장 바람직하게는 리튬 클로라이드를 사용한다. 첨가제의 사용량은 바람직하게는 2.0~20 당량, 보다 바람직하게는 7~10 당량이다.
반응온도는 바람직하게는 20oC~100oC, 보다 바람직하게는 20oC~25oC이다.
제조된 화학식 9의 화합물과 화학식 9‘의 화합물의 혼합물은 다음 공정에 정제 없이 사용될 수 있다.
단계 (iii): 화학식 10의 화합물의 제조
하기 화학식 10의 화합물은 상기 단계 (ii)에서 수득된 하기 화학식 9의 화합물과 하기 화학식 9‘의 화합물의 혼합물로부터 말단 히드록시기를 위치 선택적으로 보호화 반응시켜 제조한다.
Figure PCTKR2009002573-appb-I000013
상기 식에서, P는 히드록시 보호기, 바람직하게는 C1-C5의 알킬기, 아릴기, 실릴기 또는 아실기, 보다 바람직하게는 피발로일기, t-부틸디메틸실릴기, 트리틸기 또는 1-나프토일기를 나타낸다.
상기 보호화 반응에 사용되는 보호화제의 구체적인 예로는 피발로일 클로라이드, t-부틸디메틸실릴 클로라이드, 트리틸 클로라이드, 나프토일 클로라이드 등이 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
보호화제의 사용량은 바람직하게는 0.8~2.0 당량, 보다 바람직하게는 1.0~1.5 당량이다.
상기 보호화 반응은 염기의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하며, 염기로는 유기 혹은 무기 염기의 사용이 가능하다. 무기 염기의 구체적 예로는 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 메톡사이드, 포타슘 메톡사이드 등과 같은 알칼리 금속 알콕사이드, 소듐 하이드라드, 칼슘 하이드라이드, 포타슘 하이드라이드 등과 같은 금속 하이드라이드 등을 들 수 있다. 유기 염기로는 트리에틸아민, 피리딘 등의 알킬 혹은 아릴 아민, 이미다졸, N,N-디메틸아미노피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU) 등을 들 수 있다. 가장 바람직하게는 염기로서 피리딘을 사용한다. 염기의 사용량은 바람직하게는 1.0~10 당량, 보다 바람직하게는 7~10 당량이다.
상기 보호화 반응은 반응용매를 사용하지 않거나, 사용할 경우 일반적인 지방족 또는 방향족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, 알코올류 등을 사용할 수 있으며, 이들을 단독 혹은 혼합하여 사용할 수 있다.
단계 (iv): 화학식 11의 디올 화합물의 제조
하기 화학식 11의 디올 화합물은 상기 단계(iii)에서 수득된 하기 화학식 10의 화합물에 공지된 방법[Tetrahedron Lett., 1987 , 28, 155]에 따라 입체 선택적 환원반응을 수행하여 제조한다.
Figure PCTKR2009002573-appb-I000014
상기 입체 선택적 환원반응은 디에틸메톡시보란(Et2BOMe)과 소듐보로하이드라이드(NaBH4)의 존재하에서 수행하는 것이 가장 바람직하다. 디에틸메톡시보란(Et2BOMe)과 소듐보로하이드라이드(NaBH4)의 사용량은 각각 바람직하게는 0.8~2.0 당량, 보다 바람직하게는 1.0~1.5 당량이다.
반응용매로는 일반적인 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, 알코올류, 물 등을 사용할 수 있으며, 이들을 단독 혹은 혼합하여 사용할 수 있다. 가장 바람직하게는 테트라히드로퓨란과 메탄올을 혼합하여 사용한다.
반응온도는 바람직하게는 0oC~-100oC, 보다 바람직하게는 -50oC~-80oC이다.
단계 (v): 화학식 1의 화합물의 제조
하기 화학식 1의 화합물은 상기 단계 (iv)에서 수득된 하기 화학식 11의 디올 화합물의 디올기를 보호화 반응시킨 다음, 말단 히드록시기를 탈보호화 반응시켜 제조한다.
Figure PCTKR2009002573-appb-I000015
상기 디올기의 보호화 반응은 상기 화학식 11의 디올 화합물을 2,2-디메톡시프로판과 산 존재하에서 반응시켜 수행하는 것이 바람직하다. 이때 2,2-디메톡시프로판의 사용량은 바람직하게는 1~20 당량, 보다 바람직하게는 1.5~3.0 당량이고, 산의 사용량은 바람직하게는 0.001~1.0 당량, 보다 바람직하게는 0.003~0.005 당량이다.
산으로는 p-톨루엔 설폰산을 사용하는 것이 가장 바람직하다.
상기 보호화 반응은 반응용매를 사용하지 않거나, 사용할 경우 일반적인 케톤류, 지방족 또는 방향족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 에테르류, N,N-디메틸포름아미드 등을 사용할 수 있으며, 이들을 단독 혹은 혼합하여 사용할 수 있다. 가장 바람직하게는 용매로서 아세톤을 사용한다.
반응온도는 바람직하게는 0oC~100oC, 보다 바람직하게는 20oC~30oC이다.
한편, 말단 히드록시기의 탈보호화 반응은 공지된 방법중 보호기에 따라 적합한 방법을 선택하여 수행할 수 있다[참고: Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed.].
다른 한편으로, 본 발명은 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물의 상업적 제조방법을 위한 하기 화학식 8의 신규한 중간체에 관한 것이다.
Figure PCTKR2009002573-appb-I000016
본 발명의 제조방법에 따르면, HMG-CoA 환원 제해제 중 다양한 스타틴 계열의 화합물의 제조에 있어서 핵심 중간체인 화학식 1의 화합물을 상업적 규모로 경제적이며 효과적으로 제조할 수 있다.
보다 구체적으로 본 발명의 제조방법에 따르면, 신규한 화학식 8의 테트라히드로퓨란 고리 화합물을 경유하여 온화한 반응조건하에서 용이하게 화학식 1의 화합물의 제조에 필수적인 화학식 10의 화합물을 제조할 수 있다. 아울러, 화학식 10의 화합물은 재결정을 통해 정제가 가능하므로 고순도의 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.
실시예 1: 화학식 8의 테트라히드로퓨란 고리 화합물의 제조
t-부틸 (5S)-6-클로로-5-히드록시-3-옥소-헥사노에이트(1.6 g, 6.8 mmol)를 테트라히드로퓨란 용매(30 ml)에 녹인 혼합물에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU) (1.3 ml, 8.6 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 상온에서 20시간 교반한 후, 반응이 종결되면 0.5N 염산 수용액으로 반응 혼합물을 중화시켰다. 유기층을 분리하고, 수층은 에틸아세테이트(20 mL)를 사용하여 2회 추출하였다. 수득된 유기층을 합치고 NaHCO3(10 ml) 수용액으로 세척한 후, 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과하였다. 수득된 유기층을 감압 농축하여 표제 화합물을 수득하였으며, 추가의 정제 과정없이 다음 반응에 사용하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.47(s, 9H), 1.80(s, 1H), 3.03(ddd, J=18.4 Hz, 5.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 3.39(dd, J=18.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 4.17(dd, J=10.4 Hz, 4.0 Hz, 1H), 4.23 (dt, J=10.0 Hz, 1.2 Hz, 1H) 4.63(m, 1H), 5.34(t, J=0.8 Hz, 1H).
실시예 2: 화학식 9의 화합물과 화학식 9‘의 화합물의 혼합물의 제조
실시예 1에서 수득된 화학식 8의 테트라히드로퓨란 고리 화합물을 물과 테트라히드로퓨란이 9:1 비율로 혼합된 용액(40 mL)에 용해시킨 후, 리튬 클로라이드(2.0 g, 47.6 mmol)와 p-톨루엔 설폰산(517 mg, 2.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 20시간 교반시킨 후, 고체 NaHCO3(71 mg, 0.85 mmol)를 사용하여 반응물을 중화시켰다. 유기층을 분리한 뒤, 수층을 에틸아세테이트(25 ml)를 사용하여 2회 추출하고, 유기층을 모아 무수 MgSO4로 건조하고 여과하였다. 수득된 유기층을 감암 농축하여 표제 혼합물(1.28 g)을 수득하였다.
실시예 3: 화학식 10(a)의 화합물(P=피발로일기)의 제조
실시예 2에서 제조된 화학식 9의 화합물과 화학식 9‘의 화합물의 혼합물(10 mmol)을 0℃에서 피리딘(5 ml)에 용해한 후, 피발로일 클로라이드(11 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 1시간 교반하였다. 반응이 종결된 후 감압 농축하고 에틸아세테이트(20 ml)로 희석시켰다. 유기층을 1N 황산 수용액(30 mL)으로 2회 세척하고, 무수 MgSO4로 건조한 다음 여과하였다. 수득된 유기층을 감압 농축하고 헥산을 사용하여 재결정하여 표제 화합물(85%)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.23(s, 9H), 1.48(s, 9H), 2.76(d, J=5.55 Hz, 2H), 2.96(d, 1H), 3.42(s, 2H), 4.09-4.24(m, 2H), 4.34(m, 1H); 13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 21.7, 22.5, 33.3, 40.7, 45.6, 60.2, 61.8, 76.4, 160.9, 172.9, 196.9; Mass(M+NH4+) : 320.
실시예 4: 화학식 10(b)의 화합물(P=t-부틸디메틸실릴기)의 제조
피발로일 클로라이드 대신 t-부틸디메틸실릴 클로라이드(11 mmol)를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물(80%)을 제조하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.05(s, 6H), 0.89(s, 9H), 1.47(d, J=5.55 Hz, 2H), 2.73(d, 1H), 2.86(bs, 1H), 3.41(s, 2H), 3.52-3.64(m, 2H), 4.12(m, 1H); 13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 13.1, 20.6, 22.6, 40.8, 46.1, 61.2, 62.8, 76.8, 161.4, 187.4, 225.9; Mass(M+Na+) : 355.
실시예 5: 화학식 10(c)의 화합물(P=트리틸기)의 제조
피발로일 클로라이드 대신 트리틸 클로라이드(11 mmol)를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물(90%)을 제조하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.43(s, 9H), 2.66(d, J=6.09 Hz, 2H), 3.08-3.17(m, 3H), 3.30(s, 2H), 4.26(m, 1H), 7.14-7.45(m, 15H); 13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 27.7, 46.3, 50.9, 66.5, 66.7, 81.7, 86.4, 126.8, 127.6, 128.4, 143.5, 166.0, 202.7; Mass(M+Na+) : 483.
실시예 6: 화학식 10(d)의 화합물(P=1-나프토일기)의 제조
피발로일 클로라이드 대신 나프토일 클로라이드(11 mmol)를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물(85%)을 제조하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.38(s, 9H), 2.71-2.87(m, 2H), 3.36(s, 2H), 4.35-4.39(m, 2H), 4.49(m, 1H), 7.33-8.90(m, 7H); 13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 22.6, 40.9, 45.8, 60.6, 62.6, 76.9, 119.2, 120.5, 121.0, 121.4, 122.6, 123.3, 125.2, 126.1, 128.3, 128.5, 161.1, 162.0, 197.4; Mass(M+Na+) : 395.
실시예 7: 화학식 11(a)의 디올 화합물(P=피발로일기)의 제조
상기 실시예 3에서 수득된 화학식 10(a)의 화합물(9 mmol)을 테트라히드로퓨란과 메탄올을 5:1 비율로 섞은 혼합 용매에 용해시킨 후, Et3BOMe(10 ml, 10 mmol, 1M in THF)를 -78℃ 이하의 온도에서 적가하였다. 30분 교반 후, NaBH4(380 mg, 10 mmol)를 첨가하고 계속해서 -78℃의 온도에서 5시간 더 교반하였다. 반응 종결 후, 아세트산(5 ml)을 투입한 후 감압·농축하였다. 잔유물을 에틸아세테이트(20 ml)를 사용하여 용해시킨 후, NaHCO3 수용액으로 2회 세척하고, 유기층을 모아 무수 MgSO4로 건조, 여과한 후 유기층을 감압 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. 얻은 잔유물을 추가의 정제 과정없이 다음 반응에 사용하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.22(s, 9H), 1.36(s, 9H), 1.63(m, 2H), 2.43(d, J=6.18 Hz, 2H), 3.59(bs, 1H), 3.85(bs, 1H), 4.05-4.14(m, 3H), 4.28(m, 1H); 13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 21.8, 22.7, 33.4, 33.5, 37.5, 62.6, 62.8, 64.2, 75.9, 166.3, 173.2; Mass[M+H]+ : 305.
실시예 8: 화학식 11(b)의 디올 화합물(P=t-부틸디메틸실릴기)의 제조
화학식 10(a)의 화합물 대신에 상기 실시예 4에서 수득된 화학식 10(b)의 화합물(9 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.07(s, 6H), 0.90(s, 9H), 1.47(s, 9H), 1.51-1.65(m, 2H), 2.42-2.45(m, 2H), 3.18(bs, 1H), 3.52-3.56(m, 2H), 3.81(s, 1H), 3.91(m, 1H), 4.26(m, 1H); 13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 12.9, 20.6, 22.8, 33.6, 37.5, 61.9, 63.1, 66.8, 76.1, 167.1, 226.0; Mass[M+H]+ : 305.
실시예 9. 화학식 12(a)의 화합물(P=피발로일기)의 제조
상기 실시예 7에서 수득된 화학식 11(a)의 디올 화합물(1.30 g, 4.3 mmol)을 아세톤(5 ml)에 용해시킨 후, 2,2-디메톡시프로판(667 mg, 6.4 mmol)과 p-톨루엔 설폰산(4 mg, 0.02 mmol)을 첨가하고, 상온에서 2시간 교반하였다. 출발물질이 사라진 후 반응액에 트리에틸아민을 투입하고 감압 농축하였다. 잔유물을 헥산에 용해시키고 NaHCO3 수용액(10 ml)으로 2회 세척하였다. 수득된 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과한 후 감압 농축하여 표제 화합물(1.34 g, 91%)을 얻었다. 수득된 목적물은 추가의 정제과정을 수행하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.21(s, 9H), 1.37(s, 3H), 1.45(s, 12H), 1.22-1.61(m, 2H), 2.38(dd, J1=24.7, J2=7.1 Hz), 4.03-4.14(m, 3H), 4.29(m, 1H); 13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 14.2, 21.7, 22.6, 24.5, 27.5, 33.3, 37.2, 60.5, 61.1, 61.8, 74.9, 93.3, 164.4, 172.4; Mass[M+Na]+ : 367.
실시예 10. 화학식 1의 화합물의 제조
상기 실시예 9에서 수득된 화학식 12(a)의 화합물(3.5 mmol)을 에탄올(5 ml)에 용해시킨 후, 소듐 에톡사이드(1.6 g, 5.2 mmol)를 첨가하였다. 상온에서 15시간 교반하여 출발물질이 사라진 후 암모니움클로라이드를 투입하여 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔유물에 에틸아세테이트(10 ml)를 투입하여 용해시켰다. 유기층을 물(10 ml)과 소금물(10 ml)로 각각 세척하여 준 후, 무수 MgSO4로 건조하고 여과한 다음 감압 농축하였다. 잔유물에 헥산을 투입하고 30분간 환류 교반하고 냉각한 후, 여과 및 세척을 수행하여 표제 화합물(0.73 g, 81%)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.38(s, 3H), 1.45(s, 9H), 1.26-1.61(m, 2H), 1.49(s, 3H), 2.38(dd, J1=22.9, J2=7.1 Hz), 2.65(bs, 1H), 3.45-3.65(m, 2H), 4.01(m, 1H), 4.29(m, 1H); 13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 14.4, 22.7, 24.6, 26.7, 37.3, 60.4, 64.4, 75.2, 93.5, 164.8; Mass[M+H]+ : 261; Optical rotation [α]D=-3.70, c=2.0, MeOH (in literature [α]D=-3.70, c=14.9, MeOH).
실시예 11. 화학식 1의 화합물의 제조
상기 실시예 8에서 수득된 화학식 11(b)의 디올 화합물(2.4 g, 7.2 mmol)을 아세톤(7 ml)에 용해시킨 후, 2,2-디메톡시프로판(1.1g, 10.7 mmol)과 p-톨루엔 설폰산(6 mg, 0.03 mmol)을 첨가하고, 상온에서 3시간 교반하였다. 출발물질이 사라진 후 반응액에 트리에틸아민을 투입하고 감압 농축하였다. 잔유물을 헥산에 용해시키고 NaHCO3 수용액(10 ml)으로 2회 세척하였다. 수득된 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과한 후 감압 농축하였다. 잔유물을 테트라히드로퓨란(10ml)에 용해시킨 후 테트라부틸암모니움 브로마이드(8 mmol)을 투입 후 상온에서 2 시간 교반하였다. 그런 다음, 실시예 10에서 언급된 방법에 따라 후처리(work-up)하여 표제 화합물(1.37 g, 73%)을 수득하였다.

Claims (15)

  1. (i) 하기 화학식 7의 t-부틸 (5S)-6-할로-5-히드록시-3-옥소-헥사노에이트를 고리화 반응시켜 하기 화학식 8의 테트라히드로퓨란 고리 화합물을 수득하는 단계;
    Figure PCTKR2009002573-appb-I000017
    (ii) 하기 화학식 8의 테트라히드로퓨란 고리 화합물을 수화반응시켜 하기 화학식 9의 화합물과 하기 화학식 9‘의 화합물의 혼합물을 수득하는 단계;
    Figure PCTKR2009002573-appb-I000018
    (iii) 하기 화학식 9의 화합물과 하기 화학식 9‘의 화합물의 혼합물로부터 말단 히드록시기를 위치 선택적으로 보호화 반응시켜 하기 화학식 10의 화합물을 수득하는 단계;
    Figure PCTKR2009002573-appb-I000019
    (iv) 하기 화학식 10의 화합물에 입체 선택적 환원반응을 수행하여 하기 화학식 11의 디올 화합물을 수득하는 단계; 및
    Figure PCTKR2009002573-appb-I000020
    (v) 하기 화학식 11의 디올 화합물의 디올기를 보호화 반응시킨 다음, 말단 히드록시기를 탈보호화 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법:
    Figure PCTKR2009002573-appb-I000021
    상기 식에서, X는 할로겐 원자를 나타내고,
    P는 히드록시 보호기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, X가 I, Br 또는 Cl인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, P가 피발로일기, t-부틸디메틸실릴기, 트리틸기 또는 1-나프토일기인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (i)에서 고리화 반응이 염기 조건에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제4항에 있어서, 염기가 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (ii)에서 수화반응이 산 조건에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제6항에 있어서, 산이 p-톨루엔 설폰산인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제6항에 있어서, 단계 (ii)에서 수화반응이 리튬 클로라이드, 칼슘 클로라이드 및 마그네슘 클로라이드로 구성된 군으로부터 선택된 첨가제를 부가하여 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (iii)에서 보호화 반응이 염기의 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제9항에 있어서, 염기가 피리딘인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (iv)에서 입체 선택적 환원반응이 디에틸메톡시보란(Et2BOMe)과 소듐보로하이드라이드(NaBH4)의 존재하에 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (v)에서 디올기의 보호화 반응이 2,2-디메톡시프로판과 산 존재하에 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 제12항에 있어서, 산이 p-톨루엔 설폰산인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  14. 하기 화학식 8의 화합물:
    Figure PCTKR2009002573-appb-I000022
  15. (i) 하기 화학식 7의 t-부틸 (5S)-6-할로-5-히드록시-3-옥소-헥사노에이트를 고리화 반응시켜 하기 화학식 8의 테트라히드로퓨란 고리 화합물을 수득하는 단계;
    Figure PCTKR2009002573-appb-I000023
    (ii) 하기 화학식 8의 테트라히드로퓨란 고리 화합물을 수화반응시켜 하기 화학식 9의 화합물과 하기 화학식 9‘의 화합물의 혼합물을 수득하는 단계; 및
    Figure PCTKR2009002573-appb-I000024
    (iii) 하기 화학식 9의 화합물과 하기 화학식 9‘의 화합물의 혼합물로부터 말단 히드록시기를 위치 선택적으로 보호화 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 10의 화합물의 제조방법:
    Figure PCTKR2009002573-appb-I000025
    상기 식에서, X는 할로겐 원자를 나타내고,
    P는 히드록시 보호기를 나타낸다.
PCT/KR2009/002573 2008-05-14 2009-05-14 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원 저해제의 제조를 위한 키랄 중간체의 제조방법 WO2009139593A2 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2011509418A JP2011520876A (ja) 2008-05-14 2009-05-14 ＨＭＧ−ＣｏＡ還元阻害剤の製造のためのキラル中間体の製造方法

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2008-0044418 2008-05-14
KR1020080044418A KR101130717B1 (ko) 2008-05-14 2008-05-14 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원 저해제의 제조를 위한 키랄 중간체의제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2009139593A2 true WO2009139593A2 (ko) 2009-11-19
WO2009139593A3 WO2009139593A3 (ko) 2010-02-25

Family

ID=41319176

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2009/002573 WO2009139593A2 (ko) 2008-05-14 2009-05-14 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원 저해제의 제조를 위한 키랄 중간체의 제조방법

Country Status (3)

Country Link
JP (1) JP2011520876A (ko)
KR (1) KR101130717B1 (ko)
WO (1) WO2009139593A2 (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014529336A (ja) * 2011-07-19 2014-11-06 スンシネ ルアケ プハルマ カンパニー リミテッド スタチン薬中間体及びその製造
CN115246772A (zh) * 2021-12-07 2022-10-28 浙江科技学院 一种异丁酰乙酸甲酯的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5278313A (en) * 1992-03-27 1994-01-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of 1,3-dioxane derivatives useful in the preparation of HMG-COA reductase inhibitors
WO2000008011A1 (en) * 1998-08-05 2000-02-17 Kaneka Corporation Process for the preparation of optically active 2-[6-(hydroxymethyl)-1,3-dioxan-4-yl]acetic acid derivatives
WO2001094337A1 (fr) * 2000-06-05 2001-12-13 Kaneka Corporation Procede de preparation de derives optiquement actifs d'acide 2-[6-(hydroxy-methyl)-1,3-dioxan-4-yl] acetique
CN1876644A (zh) * 2006-06-30 2006-12-13 浙江东港药业有限公司 一种(4R－cis)－6－甲酰基－2,2－二甲基－1,3－二氧己环－4－乙酸叔丁酯的合成方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6112579A (en) 1997-08-25 2000-09-05 Tryba; Stephen A. Fluid leakage sensors
US6445942B1 (en) 1999-09-15 2002-09-03 Resmed Ltd Measurement of respiratory effort using a suprasternal sensor

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5278313A (en) * 1992-03-27 1994-01-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of 1,3-dioxane derivatives useful in the preparation of HMG-COA reductase inhibitors
WO2000008011A1 (en) * 1998-08-05 2000-02-17 Kaneka Corporation Process for the preparation of optically active 2-[6-(hydroxymethyl)-1,3-dioxan-4-yl]acetic acid derivatives
WO2001094337A1 (fr) * 2000-06-05 2001-12-13 Kaneka Corporation Procede de preparation de derives optiquement actifs d'acide 2-[6-(hydroxy-methyl)-1,3-dioxan-4-yl] acetique
CN1876644A (zh) * 2006-06-30 2006-12-13 浙江东港药业有限公司 一种(4R－cis)－6－甲酰基－2,2－二甲基－1,3－二氧己环－4－乙酸叔丁酯的合成方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
WANG, W. J. ET AL.: 'New process for a pivotal intermediate of the HMG-CoA reductase inhibitors' CHINESE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY pages 663 - 666 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014529336A (ja) * 2011-07-19 2014-11-06 スンシネ ルアケ プハルマ カンパニー リミテッド スタチン薬中間体及びその製造
CN115246772A (zh) * 2021-12-07 2022-10-28 浙江科技学院 一种异丁酰乙酸甲酯的制备方法
CN115246772B (zh) * 2021-12-07 2024-02-02 浙江科技学院 一种异丁酰乙酸甲酯的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
KR101130717B1 (ko) 2012-03-28
JP2011520876A (ja) 2011-07-21
KR20090118557A (ko) 2009-11-18
WO2009139593A3 (ko) 2010-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2020145627A1 (ko) 글루포시네이트 제조 방법
WO2003011857A1 (en) Reductive cleavage of the exocyclic ester of uk-2a or its derivatives and products formed therefrom
CN114031543A (zh) 一种帕罗韦德中间体的制备方法
WO2011004980A2 (ko) 트리사이클릭 유도체의 제조방법
EP3658547A1 (en) Intermediates useful for the synthesis of a selective inhibitor against protein kinase and processes for preparing the same
EP2611776A2 (en) Production method of intermediate compound for synthesizing medicament
WO2009139593A2 (ko) ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원 저해제의 제조를 위한 키랄 중간체의 제조방법
WO2012153950A2 (ko) ｔ-부틸 2-((4Ｒ,6Ｓ)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 제조방법
WO2013115595A1 (ko) 물 또는 다양한 산을 첨가제로 이용한 새로운 마이클-첨가 반응을 통하여 화합물을 제조하는 방법
WO2022080812A1 (ko) 스핑고신-1-인산 수용체 효능제 합성을 위한 중간체의 제조 방법
WO2021045585A1 (ko) 피리미딘일 바이피리딘 화합물의 제조방법 및 그를 위한 중간체
WO2011096697A2 (en) Process for preparing voriconazole by using new intermediates
WO2011105649A1 (ko) 새로운 중간체를 이용하는 피타바스타틴 헤미칼슘의 신규한 제조방법
KR20030050412A (ko) 레바미피드의 제조방법
WO2017090991A1 (ko) 벤조피란 유도체의 정제방법, 이의 결정형 및 상기 결정형의 제조방법
WO2011155689A2 (ko) 피타바스타틴 또는 그의 염의 중간체의 제조방법
WO2014175563A1 (en) Novel method of preparing 4-(4-aminophenyl)-3-morpholinone
US5380849A (en) Process for optically pure decahydroisoqiunolines
WO2023249414A1 (ko) 벤조아민 유도체의 제조방법
WO2024058311A1 (ko) 엑토인의 제조방법
WO2023013973A1 (ko) 신규한 루카파립의 제조방법
WO2023013974A1 (ko) Parp 저해제인 루카파립과 그 중간체의 신규한 제조방법
KR100850558B1 (ko) 아토르바스타틴의 효율적인 제조방법
EP2448916B1 (en) Production of trans-4-aminocyclopent-2-ene-1-carboxylic acid derivatives
WO2014098410A1 (ko) 보센탄 일수화물의 제조방법, 이에 사용되는 신규 중간체 및 이의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 09746772

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2011509418

Country of ref document: JP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 09746772

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2