JP2014529336A - スタチン薬中間体及びその製造 - Google Patents
スタチン薬中間体及びその製造 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2014529336A JP2014529336A JP2014520516A JP2014520516A JP2014529336A JP 2014529336 A JP2014529336 A JP 2014529336A JP 2014520516 A JP2014520516 A JP 2014520516A JP 2014520516 A JP2014520516 A JP 2014520516A JP 2014529336 A JP2014529336 A JP 2014529336A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- acid
- aryl
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 38
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 46
- -1 1,3-dioxane compound Chemical class 0.000 claims description 41
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 24
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 18
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 12
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000004678 hydrides Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 claims description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 6
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- QGAVSDVURUSLQK-UHFFFAOYSA-N ammonium heptamolybdate Chemical compound N.N.N.N.N.N.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Mo].[Mo].[Mo].[Mo].[Mo].[Mo].[Mo] QGAVSDVURUSLQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 3
- DTZOCKDNFAGLSB-UHFFFAOYSA-N trifluoromethoxycyanamide Chemical compound FC(ONC#N)(F)F DTZOCKDNFAGLSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SOCTUWSJJQCPFX-UHFFFAOYSA-N dichromate(2-) Chemical class [O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O SOCTUWSJJQCPFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FFHWGQQFANVOHV-UHFFFAOYSA-N dimethyldioxirane Chemical compound CC1(C)OO1 FFHWGQQFANVOHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical group 0.000 claims description 2
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- TVXXNOYZHKPKGW-UHFFFAOYSA-N sodium molybdate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Mo]([O-])(=O)=O TVXXNOYZHKPKGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N sodium tungstate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][W]([O-])(=O)=O XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 5
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 abstract description 2
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 110
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 60
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 17
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 15
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 13
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Inorganic materials [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 10
- JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N ethyl methyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 8
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 8
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N trihydridoboron Substances B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 6
- YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N triglyme Chemical compound COCCOCCOCCOC YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 5
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 5
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 5
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- FESAXEDIWWXCNG-UHFFFAOYSA-N diethyl(methoxy)borane Chemical compound CCB(CC)OC FESAXEDIWWXCNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 4
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 4
- LHBPNZDUNCZWFL-BYPYZUCNSA-N (3s)-4-chloro-3-hydroxybutanenitrile Chemical compound ClC[C@@H](O)CC#N LHBPNZDUNCZWFL-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- GGZHVNZHFYCSEV-UHFFFAOYSA-N 1-Phenyl-5-mercaptotetrazole Chemical compound SC1=NN=NN1C1=CC=CC=C1 GGZHVNZHFYCSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 2
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- NAOLWIGVYRIGTP-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trihydroxyanthracene-9,10-dione Chemical compound C1=CC(O)=C2C(=O)C3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1 NAOLWIGVYRIGTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 2
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 2
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 2
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 2
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 2
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 229940033355 lauric acid Drugs 0.000 description 2
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 2
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USSBDBZGEDUBHE-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-oxidooxycarbonylbenzoate Chemical compound [Mg+2].[O-]OC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O USSBDBZGEDUBHE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 2
- 229950009116 mevastatin Drugs 0.000 description 2
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 2
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 description 2
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 2
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 2
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 2
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 2
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 2
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N (R)-mevalonic acid Chemical compound OCC[C@](O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000006991 Apolipoprotein B-100 Human genes 0.000 description 1
- 108010008150 Apolipoprotein B-100 Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N DL-mevalonic acid Natural products OCCC(O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000006908 Julia-Kocienski olefination reaction Methods 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N borane Chemical group [10BH3] UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L disulfate(2-) Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OS([O-])(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008753 endothelial function Effects 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015393 sodium molybdate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011684 sodium molybdate Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003623 transition metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N triethylborane Chemical compound CCB(CC)CC LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B53/00—Asymmetric syntheses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本発明は、薬化学の分野に関し、特に式Iを有するスタチン中間体及びそれらの製造に関する。式Iを有するキラルスルホン中間体の製造に使用される本方法の利点は、その合成の開始時に蛍光色素分子が導入されること、及び該中間体がほとんど固形物であることであり、このことは品質管理の容易な実行を可能にしている。【選択図】なし【化１】
Description
（発明の分野）
本発明は、薬化学の分野に関し、特にスタチン中間体及びそれらの製造に関する。
本発明は、薬化学の分野に関し、特にスタチン中間体及びそれらの製造に関する。
（発明の背景）
スタチン薬は、3-ヒドロキシ-3-メチル-グルタリルコエンザイムA(HMG-CoA)レダクターゼ阻害薬である。これらの薬物は、内因性コレステロールからのHMG-CoAレダクターゼの合成を競合的に阻害し、結果的に細胞内のメバロン酸の代謝経路を遮断し、その後細胞内コレステロールレベルを低下する。これにより、これらの薬物は、細胞(主に生存細胞)の表面上の低比重リポタンパク(LDL)受容体の量及び活性を刺激し且つ増大し、血清からのコレステロール除去速度を増大し、且つこれによりコレステロールレベルを低下する。スタチン薬は、肝臓におけるアポリポタンパクB-100の合成を阻害することができ、これによりトリグリセリド及びリポタンパクの合成及び分泌を減少する。スタチン薬が急性冠症候群を有する患者において早期に使用される場合、血液脂質の調節に加え、スタチン薬は、血管内皮炎症反応を阻害し、粥状斑を安定化させ、且つ血管内皮の機能を改善することができる。スタチン薬はまた、アテローム性動脈硬化症の程度の遅延、抗炎症、神経保護及び抗血栓において有用である。
スタチン薬は、3-ヒドロキシ-3-メチル-グルタリルコエンザイムA(HMG-CoA)レダクターゼ阻害薬である。これらの薬物は、内因性コレステロールからのHMG-CoAレダクターゼの合成を競合的に阻害し、結果的に細胞内のメバロン酸の代謝経路を遮断し、その後細胞内コレステロールレベルを低下する。これにより、これらの薬物は、細胞(主に生存細胞)の表面上の低比重リポタンパク(LDL)受容体の量及び活性を刺激し且つ増大し、血清からのコレステロール除去速度を増大し、且つこれによりコレステロールレベルを低下する。スタチン薬は、肝臓におけるアポリポタンパクB-100の合成を阻害することができ、これによりトリグリセリド及びリポタンパクの合成及び分泌を減少する。スタチン薬が急性冠症候群を有する患者において早期に使用される場合、血液脂質の調節に加え、スタチン薬は、血管内皮炎症反応を阻害し、粥状斑を安定化させ、且つ血管内皮の機能を改善することができる。スタチン薬はまた、アテローム性動脈硬化症の程度の遅延、抗炎症、神経保護及び抗血栓において有用である。
一部の有効なスタチン薬としては、ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、メバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン及びロスバスタチンなどが挙げられる。
多くのスタチン製造方法が存在する。例えば、WO2002098854は、キラルスルホンの、HMG-CoAレダクターゼ阻害薬の疎水性アンカー又は残基のアルデヒドとの反応を含む、Julia-Kocienskiオレフィン化により、スタチン薬のtrans-置換されたオレフィン結合を合成する方法を開示している。
現在多くのスタチン製造方法が存在するが、この分野におけるスタチン又はスタチン中間体を製造する新規の改善された方法が、依然必要とされている。
（発明の概要）
先行技術とは異なるスタチン中間体を製造する方法が、本明細書において提供され、ここで該スタチン中間体は、式Iを有するキラルスルホンである：
（式中、R1は、アリール又はヘテロシクリルであり、ここで該アリール又はヘテロシクリルは、任意に、置換されないか、或いは1個以上の置換基により置換されており、ここで各置換基は、独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル、ハロ、シクロアルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、アミド、アルキルカルボニル、チオール又はアルキルチオであり；
R2は、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はベンジルオキシカルボニルであり；並びに
R11及びR12の各々は、独立してアルキルである。）。
先行技術とは異なるスタチン中間体を製造する方法が、本明細書において提供され、ここで該スタチン中間体は、式Iを有するキラルスルホンである：
R2は、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はベンジルオキシカルボニルであり；並びに
R11及びR12の各々は、独立してアルキルである。）。
前記キラルスルホンは、ジヒドロキシ酸(又はそのラクトン)HMG-CoAレダクターゼ阻害薬の中間体を製造するために使用することができる。一部の実施態様において、R11及びR12の各々は、独立してメチル又はエチルである。
一部の実施態様において、R1は：
であり、式中：
R1aは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル又はシクロアルキルであり；
R3は、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、トリフルオロメチル、ハロ又はニトロであり；並びに
Xは、O又はSである。
R1aは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル又はシクロアルキルであり；
R3は、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、トリフルオロメチル、ハロ又はニトロであり；並びに
Xは、O又はSである。
一部の実施態様において、R1aは、(C1-C4)アルキル、アリール又はアリールアルキルである。他の実施態様において、R1aは、フェニルである。一部の実施態様において、R2は、(C1-C4)アルキル、アリール又はアリール-(C1-C4)アルキルである。他の実施態様において、R2は、t-ブチル又はフェニルイソプロピルである。
一部の実施態様において、式Iを有するキラルスルホンを製造する方法は：(a)式IIを有するジオキソ化合物を、還元剤により還元し、式II-1のジヒドロキシ化合物を形成する工程；(b)式II-1のジヒドロキシ化合物のヒドロキシ基を保護し、式II-2の1,3-ジオキサン化合物を形成する工程；並びに、(c)式II-2の1,3-ジオキサン化合物を酸化剤により酸化し、キラルスルホンを形成する工程：を含み、
R1、R2、R11及びR12の各々は、本明細書に定義されたものである。
一部の実施態様において、この還元は、対称還元(symmetric reduction)又は不斉還元である。他の実施態様において、この還元剤は、対称還元剤又は不斉還元剤である。
一部の実施態様において、式IIの化合物は、(d)式IIIのシアノ化合物と式IVのチオ化合物を、求核置換反応させ、式III-1の化合物を形成する工程；並びに、(e)式III-1の化合物を、ブレーズ反応により、式III-3のエステルと反応させ、式IIのジオキソ化合物を形成する工程：を含む、方法を使用し、製造することができる。一部の実施態様において、反応の収率を更に増大するために、式III-1の化合物を、ヒドロキシル-保護剤により更に保護し、式III-2の化合物を形成し、その後ブレーズ反応により式III-3のエステルと反応させ、式IIのジオキソ化合物を形成する：
（式中、R1及びR2は各々、本明細書に定義されたものであり；
X1及びX2の各々は、独立して、良好な脱離基であり；並びに
R5は、メチルスルホニル、p-トルエンスルホニル、ベンジル、又は
であり、ここでR7、R8及びR9の各々は、独立してアルキルである、ヒドロキシル-保護基である。）。
X1及びX2の各々は、独立して、良好な脱離基であり；並びに
R5は、メチルスルホニル、p-トルエンスルホニル、ベンジル、又は
一部の実施態様において、良好な脱離基は、F、Br、Cl、I、メシラート、トシラート又はベンジルなどである。他の実施態様において、X1はClである。一部の実施態様において、X2はBrである。
一部の実施態様において、R7、R8及びR9の各々は、独立して、メチル又はt-ブチルである。特定の実施態様において、R7、R8及びR9の各々は、独立して、メチルである。
（発明の詳細な説明）
（定義及び一般的用語）
下記説明において、本明細書に開示された全ての数字は、それらと結びつけて用語「約」又は「およそ」を使用するかどうかにかかわらず、おおよその値である。各数字の値は、1％、2％、5％、7％、8％、10％、15％又は20％だけ異なってよい。従って、値Nを有する数字が開示される場合は常に、値N±1％、N±2％、N±3％、N±5％、N±7％、N±8％、N±10％、N±15％又はN±20％を有する任意の数字が、具体的に開示されており、ここで「±」は、プラス又はマイナスをいう。下限RL、及び上限RUを伴う数値範囲が開示される場合は常に、その範囲内に収まる任意の数字が、具体的に開示される。特に下記の範囲内の数字が、具体的に開示されている：R＝RL＋k＊(RU-RL)、式中、kは、増分が、1％の1％から100％までの範囲の変数であり、すなわち、kは、1％、2％、3％、4％、5％、...、50％、51％、52％、...、95％、96％、97％、98％、99％、又は100％である。更に、先に定義されたような2つの数字Rにより規定された任意の数値範囲も、具体的に開示されている。
（定義及び一般的用語）
下記説明において、本明細書に開示された全ての数字は、それらと結びつけて用語「約」又は「およそ」を使用するかどうかにかかわらず、おおよその値である。各数字の値は、1％、2％、5％、7％、8％、10％、15％又は20％だけ異なってよい。従って、値Nを有する数字が開示される場合は常に、値N±1％、N±2％、N±3％、N±5％、N±7％、N±8％、N±10％、N±15％又はN±20％を有する任意の数字が、具体的に開示されており、ここで「±」は、プラス又はマイナスをいう。下限RL、及び上限RUを伴う数値範囲が開示される場合は常に、その範囲内に収まる任意の数字が、具体的に開示される。特に下記の範囲内の数字が、具体的に開示されている：R＝RL＋k＊(RU-RL)、式中、kは、増分が、1％の1％から100％までの範囲の変数であり、すなわち、kは、1％、2％、3％、4％、5％、...、50％、51％、52％、...、95％、96％、97％、98％、99％、又は100％である。更に、先に定義されたような2つの数字Rにより規定された任意の数値範囲も、具体的に開示されている。
本明細書において使用される用語「アルキル」又は「アルカン」は、炭素原子1〜10個を含む、飽和された直鎖又は分岐鎖の基をいう。アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル(その異性体を含む)、ブチル(その異性体を含む)、ペンチル(その異性体を含む)、ヘキシル(その異性体を含む)、ヘプチル(その異性体を含む)、オクチル(その異性体を含む)、ノニル(その異性体を含む)又はデシル(その異性体を含む)を含むが、これらに限定されるものではない。一部の実施態様において、アルキル基は、炭素原子1〜6個を含む。他の実施態様において、アルキル基は、炭素原子1〜4個を含む。特定の実施態様において、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル(その異性体を含む)又はブチル(その異性体を含む)である。他の実施態様において、アルキル基は、メチル又はt-ブチルである。
本明細書において使用される用語「シクロアルキル」は、炭素原子3〜20個を含む単環式環又は多環式環をいう。一部の実施態様において、シクロアルキル基は、炭素原子4〜20個を含む多環式環である。他の実施態様において、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はアダマンチルである。
本明細書において使用される用語「アリール」とは、単環式又は二環式の炭素環系であり、ここで該環系の環の少なくとも1個は芳香環である。一部の実施態様において、該環は、互いに縮合されている。他の実施態様において、アリール基は、フェニル、ナフチル、インデニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル又はインダニルである。特定の実施態様において、アリール基は、フェニルである。
本明細書において使用される用語「ヘテロシクリル」は、ヘテロ原子を少なくとも1個含む飽和ヘテロシクリル又はヘテロアリールをいう。一部の実施態様において、ヘテロ原子は、N、S、P若しくはSi、又はS若しくはPの任意の酸化型である。
一部の実施態様において、飽和ヘテロシクリルとは、窒素原子1〜4個を含む、3〜8の環員を有する飽和された単環、例えばピロールアルキル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル若しくはピペラジニルなど；又は、酸素原子1〜2個及び窒素原子1〜3個を含む、3〜8の環員を有する飽和された単環、例えばモルホリニルなど；又は、硫黄原子1〜2個及び窒素原子1〜3個を含む、3〜8の環員を有する飽和された単環、例えばチアゾリルアルキルなど：をいう。
一部の実施態様において、ヘテロアリールとは、窒素原子1〜4個を含む、5〜8の環員を有する不飽和の単環、例えばピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、2-ピリジニル、3-ピラゾリル、4-ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル若しくはトリアゾリルなどをいい；トリアゾリルの例は、4H-1,2,4-トリアゾリル、1H-1,2,3-トリアゾリル若しくは2H-1,2,3-トリアゾリルを含むか；又は、酸素原子1個を含む、5〜8の環員を有する不飽和の単環、例えば、ピラニル、2-フラニル若しくは3-フラニルなどをいうか；又は、硫黄原子1個を含む、5〜8の環員を有する不飽和の単環、例えば、2-チエニル若しくは3-チエニルなどをいうか；又は、酸素原子1〜2個及び窒素原子1〜3個を含む、5〜8の環員を有する不飽和の単環、例えばオキサゾリル、イソオキサゾリル若しくはオキサジアゾリルなどをいうか；又は、硫黄原子1〜2個及び窒素原子1〜3個を含む、5〜8の環員を有する不飽和の単環、例えばチアゾリル若しくはチアジアゾリルなどをいう。
一部の実施態様において、ヘテロアリールとは、窒素原子を含まない、ヘテロアリールをいい、その非限定的例の一部は、ピラニル、2-フラニル、3-フラニル、2-チエニル、3-チエニル、ベンゾルイル(benzoruyl)又はベンゾチエニルなどである。
（発明の化合物の説明）
スタチン中間体として式Iを有するキラルスルホンを製造する方法であって、(a)式IIを有するジオキソ化合物を、還元剤により還元し、式II-1のジヒドロキシ化合物を形成する工程；(b)式II-1のジヒドロキシ化合物のヒドロキシ基を保護し、式II-2の1,3-ジオキサン化合物を形成する工程；並びに、(c)式II-2の1,3-ジオキサン化合物を酸化剤により酸化し、キラルスルホンを形成する工程：を含む方法が提供される。
スタチン中間体として式Iを有するキラルスルホンを製造する方法であって、(a)式IIを有するジオキソ化合物を、還元剤により還元し、式II-1のジヒドロキシ化合物を形成する工程；(b)式II-1のジヒドロキシ化合物のヒドロキシ基を保護し、式II-2の1,3-ジオキサン化合物を形成する工程；並びに、(c)式II-2の1,3-ジオキサン化合物を酸化剤により酸化し、キラルスルホンを形成する工程：を含む方法が提供される。
（工程(a)）
一部の実施態様において、工程(a)は、下記条件で起こる：溶媒中の式IIの化合物は、ヒドリド試薬により還元される。この反応混合物を、特定の時間又は反応物の少なくとも1種が検出不能となるまで、反応させ、式II-1の生成物を、反応混合物から収集し、単離し及び／又は精製し、ここでR1及びR2の各々は、本明細書に定義されたものである。
工程(a)において使用される溶媒に制限はなく、反応物をある程度溶解することができ且つ該還元反応を阻害しない任意の溶媒を、工程(a)において使用してよい。ここで該溶媒は、アルコール溶媒、エーテル溶媒、ハロゲン化溶媒、エステル溶媒、ケトン溶媒、芳香族炭化水素溶媒又はそれらの組合せである。一部の実施態様において、アルコール溶媒は、メタノール、エタノール、n-プロパノール、n-ブタノール又はそれらの組合せである。他の実施態様において、エーテル溶媒は、テトラヒドロフラン、エーテル、1,4-ジオキサン、メチルtert-ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル又はそれらの組合せである。一部の実施態様において、ハロゲン化溶媒は、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム又はそれらの組合せである。他の実施態様において、エステル溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル又はそれらの組合せである。他の実施態様において、ケトン溶媒は、アセトン、ブタノン又はそれらの組合せである。他の実施態様において、芳香族炭化水素溶媒は、ベンゼン、トルエン、キシレン又はそれらの組合せである。一部の実施態様において、溶媒は、メタノール又はテトラヒドロフランなどの単独の溶媒である。一部の実施態様において、溶媒は、アルコールとエーテル溶媒の組合せなど、前記溶媒の組合せである。他の実施態様において、溶媒は、メタノールとテトラヒドロフランの組合せである。
還元反応に適している任意のヒドリド試薬を、工程(a)において使用することができる。一部の実施態様において、このヒドリド試薬は、水素化ホウ素試薬などの、金属ヒドリド試薬である。他の実施態様において、水素化ホウ素試薬は、水素化ホウ素ナトリウム若しくは水素化ホウ素カリウム、又はそれらの組合せである。還元反応に適している任意のヒドリド試薬の任意の量を、本明細書において使用することができる。一部の実施態様において、使用される量は、反応物の1当量〜5当量、1当量〜4当量、1当量〜3当量、1当量〜2.5当量、1.5当量〜2.1当量、又は1.9当量〜2.1当量である。
一部の実施態様において、還元促進剤を、工程(a)に添加することができ、且つ還元反応を促進することができる任意の還元促進剤を、工程(a)において使用してよい。一部の実施態様において、この還元促進剤は、ボラン、ジボラン、トリエチルボラン又はジエチルメトキシボランなどの、ボラン試薬である。他の実施態様において、ボラン試薬は、ジエチルメトキシボランである。還元反応を促進するのに適している還元促進剤の任意の量を、本明細書において使用することができる。一部の実施態様において、使用されるボラン試薬の量は、反応物の0〜5当量、1当量〜5当量、2当量〜4当量、0.9当量〜1.5当量又は1当量〜1.2当量である。
還元反応に適している任意の温度を、工程(a)において使用することができる。一部の実施態様において、還元反応の温度は通常、約-80℃〜室温(通常25℃)である。この反応は、初期段階又は開始時には、比較的低い温度で起こり、これは約-80℃〜約-10℃、約-80℃〜約-20℃、約-80℃〜約-30℃、約-80℃〜約-40℃、約-80℃〜約-50℃、約-80℃〜約-60℃又は約-80℃〜約-70℃である。この反応は、反応物の完全な反応後には、比較的高い温度で起こり、その温度は、約-10℃〜室温、約0℃〜室温、約10℃〜室温又は約20℃〜室温である。
前記反応の後処理プロセスにおいて、酸を添加し、ヒドリド試薬と完全に反応させることができ、且つ使用される酸に制限はない。ヒドリド試薬と反応させることができる任意の酸を、工程(a)において使用してよい。一部の実施態様において、この酸は、有機酸若しくは無機酸、又はそれらの組合せである。他の実施態様において、酸は、塩酸、ベンゼンスルホン酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、過塩素酸、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、マロン酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、重硫酸、ホウ酸、酪酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、シクロペンチルプロピオン酸、サッカリン酸、ラウリル硫酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グリセロリン酸、グルコン酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ヨウ化水素酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ラクトビオン酸、乳酸、ラウリン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、エイック酸(eic acid)、パルミチン酸、パモン酸、ポリガラクツロン酸、ペルオキソ二硫酸、3-フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、アリック酸(aric acid)、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデシル酸、吉草酸又はそれらの組合せである。
（工程(b)）
一部の実施態様において、工程(b)は、下記条件で起こる：溶媒中の式II-1のジヒドロキシ化合物を、式II-3又は式II-4の化合物と反応させる：
該反応混合物を、特定の時間又は式II-1のジヒドロキシ化合物が検出不能となるまで、反応させた後、式II-2の生成物を、反応混合物から収集し、単離し及び／又は精製し、ここでR1、R2、R11及びR12の各々は、本明細書に定義されたものであり；並びに、R13及びR14の各々は、独立してアルキルであり、一部の実施態様において、R13及びR14の各々は、独立してメチル、エチル又はプロピルである。
工程(b)において使用される溶媒に制限はなく、反応物をある程度溶解することができ且つ還元反応を阻害しない任意の溶媒を、工程(b)において使用してよい。一部の実施態様において、該溶媒は、アルコール溶媒、エーテル溶媒、ハロゲン化溶媒、エステル溶媒、ケトン溶媒、芳香族炭化水素溶媒又はそれらの組合せである。一部の実施態様において、アルコール溶媒は、メタノール、エタノール、n-プロパノール、n-ブタノール又はそれらの組合せである。他の実施態様において、エーテル溶媒は、テトラヒドロフラン、エーテル、1,4-ジオキサン、メチルtert-ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル又はそれらの組合せである。一部の実施態様において、ハロゲン化溶媒は、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム又はそれらの組合せである。他の実施態様において、エステル溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル又はそれらの組合せである。他の実施態様において、ケトン溶媒は、アセトン、ブタノン又はそれらの組合せである。他の実施態様において、芳香族炭化水素溶媒は、ベンゼン、トルエン、キシレン又はそれらの組合せである。一部の実施態様において、溶媒は、単独の溶媒である。他の実施態様において、溶媒は、前記溶媒の組合せである。一部の実施態様において、溶媒は、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はそれらの組合せである。他の実施態様において、溶媒はアセトンである。
一部の実施態様において、酸を、工程(b)において触媒として添加することができ、且つ使用される酸に制限はない。保護反応を促進することができる任意の酸を、工程(b)において使用してよい。一部の実施態様において、酸は、有機酸若しくは無機酸、又はそれらの組合せである。他の実施態様において、酸は、塩酸、ベンゼンスルホン酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、過塩素酸、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、マロン酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、重硫酸、ホウ酸、酪酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、シクロペンチルプロピオン酸、サッカリン酸、ラウリル硫酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グリセロリン酸、グルコン酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ヨウ化水素酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ラクトビオン酸、乳酸、ラウリン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、パルミチン酸、パモン酸、ポリガラクツロン酸、ペルオキソ二硫酸、3-フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ステアリン酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデシル酸、吉草酸又はそれらの組合せである。他の実施態様において、酸は、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸又はそれらの組合せである。
保護反応に適している任意の温度を、本明細書において使用することができる。一部の実施態様において、保護反応の温度は、約0℃〜該溶媒の還流温度であるか、或いは約0℃〜約20℃、約0℃〜約30℃、約0℃〜約40℃、又は約20℃〜約40℃である。他の実施態様において、該温度は、約室温(通常25℃)である。
この反応が完了した後、無機塩基若しくは有機塩基又はそれらの組合せを、この反応系に添加することができ、ここで該無機塩基は、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3、KOH、NaOH又はそれらの組合せであることができ；並びに、該有機塩基は、トリエチルアミン、ピリジン又はそれらの組合せであることができる。
（工程(c)）
一部の実施態様において、工程(c)は、下記条件で起こる：溶媒中の式II-2の1,3-ジオキサン化合物を、酸化剤で酸化する。該反応混合物を、特定の時間又は式II-2の化合物が検出不能となるまで、反応させた後、式Iの生成物を、反応混合物から収集し、単離し及び／又は精製し、ここでR1及びR2の各々は、本明細書に定義されたものである。
酸化反応に適している任意の酸化剤を、工程(c)において使用することができる。一部の実施態様において、この酸化剤は、H2O2；有機ペルオキシ酸、例えば、CH3COOOH、CF3COOOH及び過安息香酸など；ハロゲン及びハロゲン化合物、例えば、NaClO、NaClO4及び過ヨウ素酸など；遷移金属化合物、例えば、Cr2O3、重クロム酸の金属塩及び過マンガン酸の金属塩など；3-クロロ過安息香酸；KHSO5；N-メチルモルホリン-N-オキシド；モノペルオキシフタル酸の金属塩、例えば、モノペルオキシフタル酸マグネシウム塩(MMPP)など；ジメチルジオキシラン若しくはそれらの組合せ；又は、前記酸化剤の組合せである。
工程(c)において使用される溶媒に制限はなく、反応物をある程度溶解することができ且つ酸化反応を阻害しない任意の溶媒を、工程(c)において使用してよい。一部の実施態様において、該溶媒は、アルコール溶媒、エーテル溶媒、ハロゲン化溶媒、エステル溶媒、ケトン溶媒、芳香族炭化水素溶媒又はそれらの組合せである。一部の実施態様において、アルコール溶媒は、メタノール、エタノール、n-プロパノール、n-ブタノール又はそれらの組合せである。他の実施態様において、エーテル溶媒は、テトラヒドロフラン、エーテル、1,4-ジオキサン、メチルtert-ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル又はそれらの組合せである。一部の実施態様において、ハロゲン化溶媒は、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム又はそれらの組合せである。他の実施態様において、エステル溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル又はそれらの組合せである。他の実施態様において、ケトン溶媒は、アセトン、ブタノン又はそれらの組合せである。他の実施態様において、芳香族炭化水素溶媒は、ベンゼン、トルエン、キシレン又はそれらの組合せである。一部の実施態様において、溶媒は、単独の溶媒である。他の実施態様において、溶媒は、アルコール溶媒とハロゲン化溶媒の組合せなどの、前記溶媒の組合せである。一部の実施態様において、溶媒は、エタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン又はそれらの組合せである。
一部の実施態様において、酸化触媒を、工程(c)に添加することができ、この酸化触媒に制限はない。酸化反応を促進することができる任意の触媒を、工程(c)において使用してよい。他の実施態様において、酸化触媒は、金属、それらの塩、又はそれらの酸化物、又はそれらの組合せである。一部の実施態様において、酸化触媒は、Fe、W、V、Mo、Os若しくはRu、又はそれらの塩、又はそれらの酸化物、又はそれらの組合せである。他の実施態様において、酸化触媒は、ヘプタモリブデン酸アンモニウム、タングステン酸ナトリウム、モリブデン酸二ナトリウム、FeCl3、又はそれらの組合せである。
酸化反応に適した任意の温度を、工程(c)において使用することができる。一部の実施態様において、酸化反応の温度は、約0℃〜約50℃、約0℃〜約20℃、約0℃〜約30℃、約0℃〜約40℃、約20℃〜約40℃、又は約40℃〜約50℃である。
一部の実施態様において、式IIのジオキソ化合物は、式IIIのシアノ化合物を式IVのチオ化合物と反応させて製造することができる：
（式中、X1は、良好な脱離基であり；且つ、R1は、本明細書に定義されたものである。）。一部の実施態様において、X1は、F、Br、Cl、I、メシラート、トシラート又はベンジルである。
一部の実施態様において、式IIのジオキソ化合物は、下記の方法により製造することができる：(d)式IIIの化合物と、式IVの化合物を、求核置換反応させ、式III-1の化合物を形成する工程；並びに、(e)式III-1の化合物を、式III-3のエステルと、ブレーズ反応により反応させ、式IIのジオキソ化合物を形成する工程：
（式中、X2は、良好な脱離基であり；並びに、R1及びR2の各々は、本明細書に定義されたものである。）。一部の実施態様において、X2は、F、Br、Cl、I、メシラート、トシラート又はベンジルである。
一部の実施態様において、この反応の収率を上げるために、式III-1の化合物を、ヒドロキシル-保護剤により保護し、式III-2の化合物を形成し、その後式III-3のエステルと、ブレーズ反応により反応させ、式IIのジオキソ化合物を形成する：
（式中、X2、R1、R2及びR5の各々は、本明細書に定義されたものである。）。
（工程(d)）
一部の実施態様において、工程(d)は、下記条件で起こる：溶媒中の式IIIの化合物を、式IVの化合物と反応させる。該反応混合物を、特定の時間又は式IIIの化合物が検出不能となるまで、反応させた後、式III-1の生成物を、反応混合物から収集し、単離し及び／又は精製し、ここでX1及びR1の各々は、本明細書に定義されたものである。
工程(d)において使用される溶媒に制限はなく、反応物をある程度溶解することができ且つ該求核置換反応を阻害しない任意の溶媒を、工程(d)において使用してよい。一部の実施態様において、該溶媒は、アルコール溶媒、エーテル溶媒、ハロゲン化溶媒、エステル溶媒、ケトン溶媒、芳香族炭化水素溶媒、DMF(N,N-ジメチルホルムアミド)、水又はそれらの組合せである。一部の実施態様において、アルコール溶媒は、メタノール、エタノール、n-プロパノール、n-ブタノール又はそれらの組合せである。他の実施態様において、エーテル溶媒は、テトラヒドロフラン、エーテル、1,4-ジオキサン、メチルtert-ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル又はそれらの組合せである。一部の実施態様において、ハロゲン化溶媒は、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム又はそれらの組合せである。他の実施態様において、エステル溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル又はそれらの組合せである。他の実施態様において、ケトン溶媒は、アセトン、ブタノン又はそれらの組合せである。他の実施態様において、芳香族炭化水素溶媒は、ベンゼン、トルエン、キシレン又はそれらの組合せである。一部の実施態様において、溶媒は、単独の溶媒である。他の実施態様において、溶媒は、前記溶媒の組合せである。一部の実施態様において、溶媒は水である。他の実施態様において、溶媒は、ケトン溶媒と水の組合せである。一部の実施態様において、溶媒は、DMFと水の組合せである。他の実施態様において、溶媒は、メタノール又はエタノールと水の組合せである。
X1が、F、Cl又はBrである限りは、触媒量のヨウ化ナトリウム若しくはヨウ化カリウム又はそれらの組合せを、この反応系に触媒として添加することができる。
一部の実施態様において、無機塩基若しくは有機塩基又はそれらの組合せを、工程(d)の反応系に添加することができ、ここで該無機塩基は、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3、KOH、NaOH又はそれらの組合せであることができ；並びに、該有機塩基は、トリエチルアミン、ピリジン又はそれらの組合せであることができる。
この求核置換反応に適した任意の温度を、本明細書において使用することができる。一部の実施態様において、求核置換反応の温度は、約0℃〜溶媒の還流温度である。他の実施態様において、約0℃〜約100℃、又は約50℃〜約100℃、約0℃〜約30℃、約30℃〜約50℃、又は約50℃〜約80℃、又は約25℃などである。
一部の実施態様において、工程(e)は、下記条件で起こる：溶媒中の式III-1又はIII-2の化合物を、式III-3のエステルと、ブレーズ反応により、亜鉛粉末の存在下で反応させる。該反応混合物を、特定の時間又は式III-1若しくはIII-2の化合物が検出不能となるまで、反応させた後、式IIの生成物を、反応混合物から収集し、単離し及び／又は精製する：
（式中、X2は、良好な脱離基であり；並びに、R1、R2及びR5の各々は、本明細書に定義されたものである。）。一部の実施態様において、X2は、F、Br、Cl、I、メシラート、トシラート又はベンジルである。
前記反応物をある程度溶解することができ且つブレーズ反応を阻害しない任意の溶媒を、工程(e)において使用してよい。一部の実施態様において、該溶媒は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、メチルtert-ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル又はそれらの組合せなどの、エーテル溶媒である。
ブレーズ反応に適している任意の反応時間を、工程(e)において使用することができる。一部の実施態様において、該反応時間は、約1時間〜約20時間、約1時間〜約15時間、約1時間〜約10時間、又は約1時間〜約8時間、又は式III-1若しくはIII-2の化合物が検出不能となるまでである。
一部の実施態様において、式III-2の化合物は、下記方法に従い製造することができ：
溶媒中の式III-1の化合物を、ヒドロキシル-保護剤と反応させる。該反応混合物を、特定の時間又は式III-1の化合物が検出不能となるまで、反応させた後、式III-2の生成物を、反応混合物から収集し、単離し及び／又は精製する（式中、R1及びR5の各々は、本明細書に定義されたものである。）。一部の実施態様において、ヒドロキシル-保護剤は、R5-Cl又はヘキサメチルジシラザン(HMDS)であり、ここでR5は、本明細書に定義されたものである。
該溶媒に制限はない。反応物をある程度溶解することができ且つヒドロキシル-保護反応を阻害しない任意の溶媒を、本明細書において使用してよい。一部の実施態様において、該溶媒は、エーテル溶媒、ハロゲン化溶媒、エステル溶媒、ケトン溶媒、芳香族炭化水素溶媒又はそれらの組合せである。他の実施態様において、エーテル溶媒は、テトラヒドロフラン、エーテル、1,4-ジオキサン、メチルtert-ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル又はそれらの組合せである。一部の実施態様において、ハロゲン化溶媒は、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム又はそれらの組合せである。他の実施態様において、エステル溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル又はそれらの組合せである。他の実施態様において、ケトン溶媒は、アセトン、ブタノン又はそれらの組合せである。他の実施態様において、芳香族炭化水素溶媒は、ベンゼン、トルエン、キシレン又はそれらの組合せである。一部の実施態様において、溶媒は、ジクロロメタン又はトルエンなどの、単独の溶媒である。他の実施態様において、溶媒は、前記溶媒の組合せである。
一部の実施態様において、ヒドロキシル-保護反応は、トリエチルアミン若しくはピリジン又はそれらの組合せが存在する、アルカリ環境において起こる。
一部の実施態様において、ヒドロキシル-保護反応が必要である場合、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)などの、4-ジアルキルアミノピリジンを触媒として添加し、この反応を促進することができる。ヒドロキシル-保護反応に適している任意の温度を、本明細書において使用することができる。一部の実施態様において、ヒドロキシル-保護反応の温度は、約-10℃〜約100℃、約-10℃〜約70℃、約-10℃〜約50℃、約0℃〜約30℃、又は約0℃〜約25℃である。
前記反応工程は全て、ある程度起こることができ、例えば、消費される反応物の割合は、約20％超、30％超、40％超、50％超、70％超、80％超、90％超、又は95％超であるか、或いは反応物は、検出不能であるか若しくは完全に消費される。次にこの反応は、中和、収集、抽出、濾過、単離、精製又はそれらの組合せなどの、後処理へと進む。その反応の程度は、薄層クロマトグラフィー(TLC)、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、ガスクロマトグラフィー(GC)などの、従来の方法により検出することができる。この反応溶液の後処理は、従来の方法により実行することができ、例えば、酸は、塩基性反応系に添加し、該反応を中和及び停止することができ、或いは塩基は、酸性反応系に添加し、該反応を中和及び応停止することができる。一部の実施態様において、後処理は、減圧下で溶媒を蒸発させ、粗生成物を収集することができ、これは直接次工程で使用することができる。特定の実施態様において、後処理は、粗生成物を精製し、その後精製された生成物を次工程で使用することができる。一部の実施態様において、後処理は、粗生成物への水、好適な有機溶媒又はそれらの組合せの添加、それに続く抽出、蒸留、結晶化、又はカラムクロマトグラフィーによる分離などを含む、精製工程であることができる。
一部の実施態様において、スタチン薬の中間体としての本明細書に開示された式Iを有するキラルスルホンを使用し、ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、メバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン及びロスバスタチンなどを含む、ジヒドロキシ酸(又はそのラクトン)HMG-CoAレダクターゼ阻害薬を製造することができる。
スタチン薬の中間体としての式Iを有するキラルスルホンを製造する方法が、本明細書において開示されている。その利点は、その合成の開始時に蛍光色素分子が導入されること、及び該中間体がほとんど固形物であることであり、このことは品質管理の容易な実行を可能にしている。更に、製造に使用される材料は、安価である。
（実施例）
スタチン薬の中間体を製造する方法が、ここで開示されており、これを当業者は実行することができ、当業者は、本明細書の開示を基に、ここに開示されたプロセスのパラメータ又は条件を改善することができる。ここに開示されたパラメータ又は条件に類似している全ての代替及び変更は、本発明により開示されていると考えられ、且つ当業者には明らかである。本発明の方法は、本明細書に開示された実施態様により説明される。当業者は、本発明の内容、精神及び範囲を基に、該方法及び適用を置き換えるか又は適切に変更し且つ組合せ、本発明の方法及び適用を実行又は適用することができる。本発明において使用される試薬は、市販されているか、又は本明細書に説明された方法により製造することができる。
スタチン薬の中間体を製造する方法が、ここで開示されており、これを当業者は実行することができ、当業者は、本明細書の開示を基に、ここに開示されたプロセスのパラメータ又は条件を改善することができる。ここに開示されたパラメータ又は条件に類似している全ての代替及び変更は、本発明により開示されていると考えられ、且つ当業者には明らかである。本発明の方法は、本明細書に開示された実施態様により説明される。当業者は、本発明の内容、精神及び範囲を基に、該方法及び適用を置き換えるか又は適切に変更し且つ組合せ、本発明の方法及び適用を実行又は適用することができる。本発明において使用される試薬は、市販されているか、又は本明細書に説明された方法により製造することができる。
当業者が本発明をより良く理解することができるように、ここで下記の非限定的実施例により、本発明の更なる説明が明らかにされる。
（実施例1 (S)-3-ヒドロキシ-4-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ブチロニトリルの製造）
メタノール(180g)の水溶液へ、1-フェニル-5-メルカプトテトラゾール(32.7g)及びヨウ化ナトリウム(1.25g)を添加した。この混合物を攪拌し、反応物を溶解した後、この溶液へ、水酸化ナトリウム水溶液(水70g中に溶解させた水酸化ナトリウム8.8g)を滴加した。室温で約30分間攪拌した後、反応混合物を約70℃まで加熱した。次に(S)-4-クロロ-3-ヒドロキシブチロニトリル(20g)を、この混合物へ滴加した。約70℃で12時間〜13時間攪拌した後、メタノールを蒸発させ、この反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキを水で洗浄し、その後乾燥させ、生成物を白色固形物(27.8g, 95％)として生じた。
メタノール(180g)の水溶液へ、1-フェニル-5-メルカプトテトラゾール(32.7g)及びヨウ化ナトリウム(1.25g)を添加した。この混合物を攪拌し、反応物を溶解した後、この溶液へ、水酸化ナトリウム水溶液(水70g中に溶解させた水酸化ナトリウム8.8g)を滴加した。室温で約30分間攪拌した後、反応混合物を約70℃まで加熱した。次に(S)-4-クロロ-3-ヒドロキシブチロニトリル(20g)を、この混合物へ滴加した。約70℃で12時間〜13時間攪拌した後、メタノールを蒸発させ、この反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキを水で洗浄し、その後乾燥させ、生成物を白色固形物(27.8g, 95％)として生じた。
（実施例2 (S)-3-ヒドロキシ-4-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ブチロニトリルの製造）
水200gへ、1-フェニル-5-メルカプトテトラゾール(32.7g)及びヨウ化ナトリウム(1.25g)を添加した。この混合物を攪拌し、反応物を溶解した後、この溶液へ、水酸化ナトリウム水溶液(水70g中に溶解させた水酸化ナトリウム8.8g)を滴加した。室温で約30分間攪拌した後、反応混合物を約70℃まで加熱した。次に(S)-4-クロロ-3-ヒドロキシブチロニトリル(18.2g)を、この混合物へ滴加した。約70℃で12時間〜13時間攪拌した後、メタノールを蒸発させ、この反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキを水で洗浄し、その後乾燥させ、生成物を白色固形物(35.7g)として生じた。
水200gへ、1-フェニル-5-メルカプトテトラゾール(32.7g)及びヨウ化ナトリウム(1.25g)を添加した。この混合物を攪拌し、反応物を溶解した後、この溶液へ、水酸化ナトリウム水溶液(水70g中に溶解させた水酸化ナトリウム8.8g)を滴加した。室温で約30分間攪拌した後、反応混合物を約70℃まで加熱した。次に(S)-4-クロロ-3-ヒドロキシブチロニトリル(18.2g)を、この混合物へ滴加した。約70℃で12時間〜13時間攪拌した後、メタノールを蒸発させ、この反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキを水で洗浄し、その後乾燥させ、生成物を白色固形物(35.7g)として生じた。
（実施例3 (S)-3-ヒドロキシ-4-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ブチロニトリルの製造）
N,N-ジメチルホルムアミド200gへ、トリエチルアミン(42.5g)及びヨウ化ナトリウム(2.4g)を添加した。この混合物を攪拌し、反応物を溶解した後、DMF中の1-フェニル-5-メルカプトテトラゾール(69.0g)の溶液を添加した。室温で約30分間攪拌した後、この混合物へ(S)-4-クロロ-3-ヒドロキシブチロニトリル(38.6g)を滴加し、反応混合物を約90℃まで加熱し、15時間〜16時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、水800gを添加し、その後これを約1時間攪拌した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキを水で洗浄し、その後乾燥させ、生成物を白色固形物(73.1g)として生じた。
N,N-ジメチルホルムアミド200gへ、トリエチルアミン(42.5g)及びヨウ化ナトリウム(2.4g)を添加した。この混合物を攪拌し、反応物を溶解した後、DMF中の1-フェニル-5-メルカプトテトラゾール(69.0g)の溶液を添加した。室温で約30分間攪拌した後、この混合物へ(S)-4-クロロ-3-ヒドロキシブチロニトリル(38.6g)を滴加し、反応混合物を約90℃まで加熱し、15時間〜16時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、水800gを添加し、その後これを約1時間攪拌した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキを水で洗浄し、その後乾燥させ、生成物を白色固形物(73.1g)として生じた。
（実施例4 (S)-3-トリメチルシロキシ-4-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ブチロニトリルの製造）
ジクロロメタン245mlへ、(S)-3-ヒドロキシ-4-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ブチロニトリル(49g)、トリエチルアミン(24.6g)及び4-ジメチルアミノピリジン(1.15g)を、攪拌しながら、添加した。その後、この反応混合物を、0℃まで冷却した。トリメチルクロロシラン(24.4g)を滴加後、反応混合物を、0℃〜25℃で、TLCが反応の完了を示すまで、攪拌した。反応混合物を0℃まで冷却した後、水245gを滴加した。室温で約30分間攪拌した後、この混合物を分離させた。水層を廃棄し、有機層を減圧下で蒸発乾固させ、無色の油状物を生じ、これを直接次工程で使用した。
ジクロロメタン245mlへ、(S)-3-ヒドロキシ-4-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ブチロニトリル(49g)、トリエチルアミン(24.6g)及び4-ジメチルアミノピリジン(1.15g)を、攪拌しながら、添加した。その後、この反応混合物を、0℃まで冷却した。トリメチルクロロシラン(24.4g)を滴加後、反応混合物を、0℃〜25℃で、TLCが反応の完了を示すまで、攪拌した。反応混合物を0℃まで冷却した後、水245gを滴加した。室温で約30分間攪拌した後、この混合物を分離させた。水層を廃棄し、有機層を減圧下で蒸発乾固させ、無色の油状物を生じ、これを直接次工程で使用した。
（実施例5 (S)-3-トリメチルシロキシ-4-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ブチロニトリルの製造）
トルエン250mlへ、(S)-3-ヒドロキシ-4-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ブチロニトリル(50g)、トリエチルアミン(67.7g)及び4-ジメチルアミノピリジン(1.17g)を、攪拌しながら、添加した。この反応混合物を、0℃〜5℃まで冷却した後、トリメチルクロロシラン(62.4g)を、約60分間かけて滴加した。その後反応混合物を、5℃〜25℃で、1時間〜2時間、TLCが反応の完了を示すまで、攪拌した。その後この混合物へ、水245gを、約5℃で、滴加した。室温で約30分間攪拌した後、反応混合物を分離させた。水層を廃棄し、有機層を減圧下で蒸発乾固させ、無色の油状物を生じ、これを直接次工程で使用した。
トルエン250mlへ、(S)-3-ヒドロキシ-4-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ブチロニトリル(50g)、トリエチルアミン(67.7g)及び4-ジメチルアミノピリジン(1.17g)を、攪拌しながら、添加した。この反応混合物を、0℃〜5℃まで冷却した後、トリメチルクロロシラン(62.4g)を、約60分間かけて滴加した。その後反応混合物を、5℃〜25℃で、1時間〜2時間、TLCが反応の完了を示すまで、攪拌した。その後この混合物へ、水245gを、約5℃で、滴加した。室温で約30分間攪拌した後、反応混合物を分離させた。水層を廃棄し、有機層を減圧下で蒸発乾固させ、無色の油状物を生じ、これを直接次工程で使用した。
（実施例6 (S)-3-トリメチルシロキシ-4-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ブチロニトリルの製造）
テトラヒドロフラン50mlに、(S)-3-ヒドロキシ-4-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ブチロニトリル(50g)及びトリエチルアミン(67.7g)を、攪拌しながら、添加した。この反応混合物を、0℃〜5℃まで冷却した後、トリメチルクロロシラン(62.4g)を、約60分間かけて滴加した。その後反応混合物を、5℃〜25℃で、1時間〜2時間、TLCが反応の完了を示すまで、攪拌した。次にこの反応混合物へ、10％塩化アンモニウム水溶液100mlを、約5℃で、1時間かけて滴加した。その後酢酸エチル300mlを、抽出のために添加し、有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥し、減圧下で蒸発乾固させ、無色の油状物を生じ、これを直接次工程で使用した。
テトラヒドロフラン50mlに、(S)-3-ヒドロキシ-4-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ブチロニトリル(50g)及びトリエチルアミン(67.7g)を、攪拌しながら、添加した。この反応混合物を、0℃〜5℃まで冷却した後、トリメチルクロロシラン(62.4g)を、約60分間かけて滴加した。その後反応混合物を、5℃〜25℃で、1時間〜2時間、TLCが反応の完了を示すまで、攪拌した。次にこの反応混合物へ、10％塩化アンモニウム水溶液100mlを、約5℃で、1時間かけて滴加した。その後酢酸エチル300mlを、抽出のために添加し、有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥し、減圧下で蒸発乾固させ、無色の油状物を生じ、これを直接次工程で使用した。
（実施例7 (S)-3-トリメチルシロキシ-4-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ブチロニトリルの製造）
(S)-3-ヒドロキシ-4-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ブチロニトリル(49g)、トリエチルアミン(24.6g)及び4-ジメチルアミノピリジン(1.15g)を、ジクロロメタン245mlに添加した。この反応混合物を、攪拌しながら、0℃まで冷却した。この反応混合物へトリメチルクロロシラン(24.4g)を滴加した後、これを5℃〜25℃で、TLCが反応の完了を示すまで、攪拌した。その後、これを約0℃まで冷却し、水245gを滴加した。室温で約30分間攪拌した後、反応混合物を分離させた。水層を廃棄し、有機層を減圧下で蒸発乾固させ、無色の油状物を生じ、これを直接次工程で使用した。
(S)-3-ヒドロキシ-4-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ブチロニトリル(49g)、トリエチルアミン(24.6g)及び4-ジメチルアミノピリジン(1.15g)を、ジクロロメタン245mlに添加した。この反応混合物を、攪拌しながら、0℃まで冷却した。この反応混合物へトリメチルクロロシラン(24.4g)を滴加した後、これを5℃〜25℃で、TLCが反応の完了を示すまで、攪拌した。その後、これを約0℃まで冷却し、水245gを滴加した。室温で約30分間攪拌した後、反応混合物を分離させた。水層を廃棄し、有機層を減圧下で蒸発乾固させ、無色の油状物を生じ、これを直接次工程で使用した。
（実施例8 (S)-3-トリメチルシロキシ-4-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ブチロニトリルの製造）
フラスコに、(S)-3-ヒドロキシ-4-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)-ブチロニトリル(52.3g)、ヘキサメチルジシラザン(32.3g)及びトルエン300mlを添加した。この反応混合物を、80℃±3℃まで冷却し、TLCが反応の完了を示すまで、攪拌した。次に、反応混合物を約40℃まで冷却した。有機層を洗浄し、減圧下で溶媒を蒸留させて除去し、無色の油状物を生じ、これを直接次工程で使用した。
フラスコに、(S)-3-ヒドロキシ-4-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)-ブチロニトリル(52.3g)、ヘキサメチルジシラザン(32.3g)及びトルエン300mlを添加した。この反応混合物を、80℃±3℃まで冷却し、TLCが反応の完了を示すまで、攪拌した。次に、反応混合物を約40℃まで冷却した。有機層を洗浄し、減圧下で溶媒を蒸留させて除去し、無色の油状物を生じ、これを直接次工程で使用した。
（実施例9 (5S)-5-ヒドロキシ-3-オキソ-6-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ヘキサン酸tert-ブチルの製造）
テトラヒドロフラン100mlへ、N2下で、(S)-3-トリメチルシロキシ-4-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ブチロニトリル(19g)及び亜鉛粉(7.6g)を添加し、引き続きメタンスルホン酸の触媒量を添加し、この反応混合物を、1時間〜2時間還流させた。反応混合物を50℃〜60℃に冷却し、ブロモ酢酸tert-ブチル(22.2g)を添加した。その後反応混合物を、50℃〜60℃で、8時間〜15時間攪拌し、3M塩酸により、約0℃で、pHを約4に調節し、その後蒸発させ、テトラヒドロフラン及び微量の水を除去した。この混合物を、ジクロロメタンにより抽出し、分離した有機層を濃縮し、(5S)-5-ヒドロキシ-3-オキソ-6-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ヘキサン酸tert-ブチル(18.3g)の粗生成物を供した。
テトラヒドロフラン100mlへ、N2下で、(S)-3-トリメチルシロキシ-4-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ブチロニトリル(19g)及び亜鉛粉(7.6g)を添加し、引き続きメタンスルホン酸の触媒量を添加し、この反応混合物を、1時間〜2時間還流させた。反応混合物を50℃〜60℃に冷却し、ブロモ酢酸tert-ブチル(22.2g)を添加した。その後反応混合物を、50℃〜60℃で、8時間〜15時間攪拌し、3M塩酸により、約0℃で、pHを約4に調節し、その後蒸発させ、テトラヒドロフラン及び微量の水を除去した。この混合物を、ジクロロメタンにより抽出し、分離した有機層を濃縮し、(5S)-5-ヒドロキシ-3-オキソ-6-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ヘキサン酸tert-ブチル(18.3g)の粗生成物を供した。
（実施例10 (5S)-5-ヒドロキシ-3-オキソ-6-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ヘキサン酸tert-ブチルの製造）
テトラヒドロフラン100mlへ、N2下で、亜鉛粉(7.6g)及びメタンスルホン酸(0.76g)を添加し、これを15分間還流した。ブロモ酢酸tert-ブチル(22.2g)をゆっくり添加し、その後(S)-3-トリメチルシロキシ-4-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ブチロニトリル(19g)及びテトラヒドロフラン200mlの組合せを、約1時間かけて添加した。反応混合物を更に40分間〜60分間、TLCが反応の完了を示すまで、攪拌した。次に、これを0℃まで冷却した。10％塩酸(40ml)を添加した後、この反応物を約1時間攪拌した。この混合物を、酢酸エチル(200ml)で抽出し、分離した有機層を、無水Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮し、(5S)-5-ヒドロキシ-3-オキソ-6-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ヘキサン酸tert-ブチル(17.5g)の粗生成物を供した。
テトラヒドロフラン100mlへ、N2下で、亜鉛粉(7.6g)及びメタンスルホン酸(0.76g)を添加し、これを15分間還流した。ブロモ酢酸tert-ブチル(22.2g)をゆっくり添加し、その後(S)-3-トリメチルシロキシ-4-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ブチロニトリル(19g)及びテトラヒドロフラン200mlの組合せを、約1時間かけて添加した。反応混合物を更に40分間〜60分間、TLCが反応の完了を示すまで、攪拌した。次に、これを0℃まで冷却した。10％塩酸(40ml)を添加した後、この反応物を約1時間攪拌した。この混合物を、酢酸エチル(200ml)で抽出し、分離した有機層を、無水Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮し、(5S)-5-ヒドロキシ-3-オキソ-6-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ヘキサン酸tert-ブチル(17.5g)の粗生成物を供した。
（実施例11 (5S)-5-ヒドロキシ-3-オキソ-6-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ヘキサン酸tert-ブチルの製造）
フラスコへ、テトラヒドロフラン(40ml)、亜鉛粉(8.2g)及びメタンスルホン酸(0.19g)を添加し、この反応混合物を、約1時間還流させた。テトラヒドロフラン60ml中の(S)-3-トリメチルシロキシ-4-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ブチロニトリル(12.8g)の溶液及びブロモ酢酸tert-ブチル(18.7g)を、ゆっくり滴加した。この反応混合物を、更に4時間〜6時間、(S)-3-トリメチルシロキシ-4-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ブチロニトリルが完全に消費されるまで、攪拌した。この反応混合物を濾過した。濾液を、特定量の酢酸(18.4g)及び水(50ml)により酸性とし、中間体の亜鉛塩が消失するまで、6時間反応させた。この混合物を、減圧下で蒸発させ、テトラヒドロフランを除去し、引き続きトルエン60mlで抽出した。分離した有機層を、減圧下で濃縮し、(5S)-5-ヒドロキシ-3-オキソ-6-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ヘキサン酸tert-ブチル(11.6g)の粗生成物を供した。
フラスコへ、テトラヒドロフラン(40ml)、亜鉛粉(8.2g)及びメタンスルホン酸(0.19g)を添加し、この反応混合物を、約1時間還流させた。テトラヒドロフラン60ml中の(S)-3-トリメチルシロキシ-4-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ブチロニトリル(12.8g)の溶液及びブロモ酢酸tert-ブチル(18.7g)を、ゆっくり滴加した。この反応混合物を、更に4時間〜6時間、(S)-3-トリメチルシロキシ-4-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ブチロニトリルが完全に消費されるまで、攪拌した。この反応混合物を濾過した。濾液を、特定量の酢酸(18.4g)及び水(50ml)により酸性とし、中間体の亜鉛塩が消失するまで、6時間反応させた。この混合物を、減圧下で蒸発させ、テトラヒドロフランを除去し、引き続きトルエン60mlで抽出した。分離した有機層を、減圧下で濃縮し、(5S)-5-ヒドロキシ-3-オキソ-6-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ヘキサン酸tert-ブチル(11.6g)の粗生成物を供した。
（実施例12 (3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-3-オキソ-6-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ヘキサン酸tert-ブチルの製造）
フラスコへ、(5S)-5-ヒドロキシ-3-オキソ-6-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ヘキサン酸tert-ブチル(16g)、メタノール50ml及びテトラヒドロフラン150mlを添加した。この混合物を攪拌し、反応物を溶解した後、テトラヒドロフラン中のジエチルメトキシボラン(46.5ml, 1M)の溶液を、この反応混合物へ、N2下で、-70℃〜-80℃で、約1時間かけて滴加した。この温度で、この反応混合物へ、水素化ホウ素ナトリウム(1.9g)を添加した後、反応混合物を、-70℃〜-80℃で、約3時間攪拌した。TLCが、出発材料が完全に消費されたことを示した後、反応混合物を室温まで温めた。酢酸(10ml)を添加した後、反応混合物を、室温で約30分間攪拌し、減圧下で濃縮し、溶媒を除去し、水(100ml)と酢酸エチル(100ml)の混合液により抽出した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(80ml)により洗浄した。その後この有機層に、2M水酸化ナトリウム水溶液(21ml)及び30％過酸化水素水溶液(45ml)を添加し、この混合物を、TLCがホウ酸エステルがほとんど完全に消費されたことを示すまで、攪拌した。この反応混合物を分離させ、分離した有機層を、飽和硫酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させ、明黄色の油状物を得、これを直接次工程で使用した。
フラスコへ、(5S)-5-ヒドロキシ-3-オキソ-6-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ヘキサン酸tert-ブチル(16g)、メタノール50ml及びテトラヒドロフラン150mlを添加した。この混合物を攪拌し、反応物を溶解した後、テトラヒドロフラン中のジエチルメトキシボラン(46.5ml, 1M)の溶液を、この反応混合物へ、N2下で、-70℃〜-80℃で、約1時間かけて滴加した。この温度で、この反応混合物へ、水素化ホウ素ナトリウム(1.9g)を添加した後、反応混合物を、-70℃〜-80℃で、約3時間攪拌した。TLCが、出発材料が完全に消費されたことを示した後、反応混合物を室温まで温めた。酢酸(10ml)を添加した後、反応混合物を、室温で約30分間攪拌し、減圧下で濃縮し、溶媒を除去し、水(100ml)と酢酸エチル(100ml)の混合液により抽出した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(80ml)により洗浄した。その後この有機層に、2M水酸化ナトリウム水溶液(21ml)及び30％過酸化水素水溶液(45ml)を添加し、この混合物を、TLCがホウ酸エステルがほとんど完全に消費されたことを示すまで、攪拌した。この反応混合物を分離させ、分離した有機層を、飽和硫酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させ、明黄色の油状物を得、これを直接次工程で使用した。
（実施例13 (3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-3-オキソ-6-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ヘキサン酸tert-ブチルの製造）
250mlのフラスコへ、(5S)-5-ヒドロキシ-3-オキソ-6-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ヘキサン酸tert-ブチル(16g)及びテトラヒドロフラン150mlを添加した。この混合物を攪拌し、反応物を溶解した後、テトラヒドロフラン中のジエチルメトキシボラン(46.5ml, 1M)の溶液を、この反応混合物へ、N2下、約-70℃で約1時間かけて滴加した。この反応混合物にこの温度で、水素化ホウ素ナトリウム(1.9g)を添加し、温度が安定した後、メタノール50mlを添加し、これを-60℃〜-70℃で約3時間攪拌した。TLCが出発材料が完全に消費されたことを示した後、反応混合物を-15℃まで温め、酢酸(10ml)を添加した。反応混合物を、室温で約30分間攪拌し、減圧下で濃縮して、ほとんどの溶媒を除去した。次にこれを、水(100ml)と酢酸エチル(100ml)の混合液により抽出し、有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(80ml)により洗浄した。その後この有機層に、30％過酸化水素水溶液(45ml)を添加し、この混合物を、TLCがホウ酸エステルがほとんど完全に消費されたことを示すまで、攪拌した。反応混合物を分離し、分離された有機層を、飽和硫酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、減圧下で蒸発乾固させ、明黄色の油状物を得、これを直接次工程で使用した。
250mlのフラスコへ、(5S)-5-ヒドロキシ-3-オキソ-6-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ヘキサン酸tert-ブチル(16g)及びテトラヒドロフラン150mlを添加した。この混合物を攪拌し、反応物を溶解した後、テトラヒドロフラン中のジエチルメトキシボラン(46.5ml, 1M)の溶液を、この反応混合物へ、N2下、約-70℃で約1時間かけて滴加した。この反応混合物にこの温度で、水素化ホウ素ナトリウム(1.9g)を添加し、温度が安定した後、メタノール50mlを添加し、これを-60℃〜-70℃で約3時間攪拌した。TLCが出発材料が完全に消費されたことを示した後、反応混合物を-15℃まで温め、酢酸(10ml)を添加した。反応混合物を、室温で約30分間攪拌し、減圧下で濃縮して、ほとんどの溶媒を除去した。次にこれを、水(100ml)と酢酸エチル(100ml)の混合液により抽出し、有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(80ml)により洗浄した。その後この有機層に、30％過酸化水素水溶液(45ml)を添加し、この混合物を、TLCがホウ酸エステルがほとんど完全に消費されたことを示すまで、攪拌した。反応混合物を分離し、分離された有機層を、飽和硫酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、減圧下で蒸発乾固させ、明黄色の油状物を得、これを直接次工程で使用した。
（実施例14 (3R,5S)-6-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)-3,5-オキソ-イソプロピリデン-3,5-ジヒドロキシ-ヘキサン酸tert-ブチルの製造）
触媒量のメタンスルホン酸を、アセトン中の(3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-3-オキソ-6-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ヘキサン酸tert-ブチル及び2,2-ジメトキシプロパン(1.5当量)の溶液へ添加した。この反応混合物を、室温で約3時間攪拌した。TLCが、出発材料が完全に消費されたことを示した後、トリエチルアミンを添加した。この反応混合物を減圧下で蒸発乾固した後、トルエン及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。この混合物を30分間攪拌し、その後静置し、分離させた。分離した有機層を減圧下で濃縮し、茶色の油状物を生じ、これを直接次の酸化反応において使用した。
触媒量のメタンスルホン酸を、アセトン中の(3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-3-オキソ-6-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ヘキサン酸tert-ブチル及び2,2-ジメトキシプロパン(1.5当量)の溶液へ添加した。この反応混合物を、室温で約3時間攪拌した。TLCが、出発材料が完全に消費されたことを示した後、トリエチルアミンを添加した。この反応混合物を減圧下で蒸発乾固した後、トルエン及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。この混合物を30分間攪拌し、その後静置し、分離させた。分離した有機層を減圧下で濃縮し、茶色の油状物を生じ、これを直接次の酸化反応において使用した。
（実施例15 (3R,5S)-6-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)-3,5-オキソ-イソプロピリデン-3,5-ジヒドロキシ-ヘキサン酸tert-ブチルの製造）
触媒量のメタンスルホン酸を、アセトン50ml中の(3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-3-オキソ-6-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ヘキサン酸tert-ブチル及び2,2-ジメトキシプロパン(5.3g)の溶液へ添加した。この反応混合物を、室温で約3時間攪拌した。TLCが、出発材料が完全に消費されたことを示した後、トリエチルアミンを添加した。この混合物を減圧下で蒸発乾固した後、トルエン及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、且つこの混合物を30分間攪拌した。次にこれを静置し、分離させ、分離した有機層を減圧下で濃縮し、茶色の油状物を生じ、これを直接次の酸化反応において使用した。
触媒量のメタンスルホン酸を、アセトン50ml中の(3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-3-オキソ-6-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)ヘキサン酸tert-ブチル及び2,2-ジメトキシプロパン(5.3g)の溶液へ添加した。この反応混合物を、室温で約3時間攪拌した。TLCが、出発材料が完全に消費されたことを示した後、トリエチルアミンを添加した。この混合物を減圧下で蒸発乾固した後、トルエン及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、且つこの混合物を30分間攪拌した。次にこれを静置し、分離させ、分離した有機層を減圧下で濃縮し、茶色の油状物を生じ、これを直接次の酸化反応において使用した。
（実施例16 (3R,5S)-6-(1-フェニルテトラゾール-5-スルホニル)-3,5-オキソ-イソプロピリデン-3,5-ジヒドロキシ-ヘキサン酸tert-ブチルの製造）
先に製造した(3R,5S)-6-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)-3,5-オキソ-イソプロピリデン-3,5-ジヒドロキシ-ヘキサン酸tert-ブチルの茶色油状物へ、イソプロパノール(37g)及びヘプタモリブデン酸アンモニウム(2.38g)を室温で添加した。次にこの反応混合物へ、30％過酸化水素水溶液(21.6g)を添加し、これを、TLCがスルホキシドの消失を示すまで、室温で7時間攪拌した。この混合物を50℃まで加熱し、約1時間攪拌した。その後これを、約25℃までゆっくり冷却し、且つ約1時間攪拌した。この混合物を濾過し、乾燥させ、白色固形物(15.5g)を生じた。
先に製造した(3R,5S)-6-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)-3,5-オキソ-イソプロピリデン-3,5-ジヒドロキシ-ヘキサン酸tert-ブチルの茶色油状物へ、イソプロパノール(37g)及びヘプタモリブデン酸アンモニウム(2.38g)を室温で添加した。次にこの反応混合物へ、30％過酸化水素水溶液(21.6g)を添加し、これを、TLCがスルホキシドの消失を示すまで、室温で7時間攪拌した。この混合物を50℃まで加熱し、約1時間攪拌した。その後これを、約25℃までゆっくり冷却し、且つ約1時間攪拌した。この混合物を濾過し、乾燥させ、白色固形物(15.5g)を生じた。
（実施例17 (3R,5S)-6-(1-フェニルテトラゾール-5-スルホニル)-3,5-オキソ-イソプロピリデン-3,5-ジヒドロキシ-ヘキサン酸tert-ブチルの製造）
先に製造した(3R,5S)-6-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)-3,5-オキソ-イソプロピリデン-3,5-ジヒドロキシ-ヘキサン酸tert-ブチルの茶色油状物へ、イソプロパノール45ml、ジクロロメタン10ml及びヘプタモリブデン酸アンモニウム(4.2g)を室温で添加した。この混合物を、20℃〜25℃に冷却し、この混合物へ、30％過酸化水素水溶液(47.9g)を添加し、且つこれを、TLCがスルホキシドの消失を示すまで、室温(30℃±5℃)で7時間〜9時間攪拌した。この反応混合物を、この温度で、約3時間更に攪拌し、蒸発させ、ジクロロメタンを除去した。その後、この混合物を、約50℃まで加熱し、約1時間攪拌した。その後これを、約25℃までゆっくり冷却し、約1時間攪拌した。この混合物を濾過し、フィルターケーキを、飽和炭酸水素ナトリウム及びイソプロパノール水溶液で洗浄し、乾燥させ、生成物(15.0g)を生じた。
先に製造した(3R,5S)-6-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)-3,5-オキソ-イソプロピリデン-3,5-ジヒドロキシ-ヘキサン酸tert-ブチルの茶色油状物へ、イソプロパノール45ml、ジクロロメタン10ml及びヘプタモリブデン酸アンモニウム(4.2g)を室温で添加した。この混合物を、20℃〜25℃に冷却し、この混合物へ、30％過酸化水素水溶液(47.9g)を添加し、且つこれを、TLCがスルホキシドの消失を示すまで、室温(30℃±5℃)で7時間〜9時間攪拌した。この反応混合物を、この温度で、約3時間更に攪拌し、蒸発させ、ジクロロメタンを除去した。その後、この混合物を、約50℃まで加熱し、約1時間攪拌した。その後これを、約25℃までゆっくり冷却し、約1時間攪拌した。この混合物を濾過し、フィルターケーキを、飽和炭酸水素ナトリウム及びイソプロパノール水溶液で洗浄し、乾燥させ、生成物(15.0g)を生じた。
（実施例18 (3R,5S)-6-(1-フェニルテトラゾール-5-スルホニル)-3,5-オキソ-イソプロピリデン-3,5-ジヒドロキシ-ヘキサン酸tert-ブチルの製造）
先に製造した(3R,5S)-6-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)-3,5-オキソ-イソプロピリデン-3,5-ジヒドロキシ-ヘキサン酸tert-ブチルの茶色油状物へ、エタノール50ml及びヘプタモリブデン酸アンモニウム(4.2g)を室温で添加した。この反応混合物を、20℃〜25℃に冷却し、この混合物へ、30％過酸化水素水溶液(47.9g)を添加し、且つこれを、TLCがスルホキシドの消失を示すまで、室温で7時間〜9時間攪拌した。この反応混合物を、この温度で、約3時間更に攪拌し、次に約50℃まで加熱し、約1時間攪拌した。その後、水50gを添加し、この混合物を約1時間攪拌した。その後これを、約25℃までゆっくり冷却し、約1時間攪拌した。この混合物を濾過し、フィルターケーキを乾燥させ、生成物(16.0g)を生じた。
先に製造した(3R,5S)-6-(1-フェニルテトラゾール-5-スルファニル)-3,5-オキソ-イソプロピリデン-3,5-ジヒドロキシ-ヘキサン酸tert-ブチルの茶色油状物へ、エタノール50ml及びヘプタモリブデン酸アンモニウム(4.2g)を室温で添加した。この反応混合物を、20℃〜25℃に冷却し、この混合物へ、30％過酸化水素水溶液(47.9g)を添加し、且つこれを、TLCがスルホキシドの消失を示すまで、室温で7時間〜9時間攪拌した。この反応混合物を、この温度で、約3時間更に攪拌し、次に約50℃まで加熱し、約1時間攪拌した。その後、水50gを添加し、この混合物を約1時間攪拌した。その後これを、約25℃までゆっくり冷却し、約1時間攪拌した。この混合物を濾過し、フィルターケーキを乾燥させ、生成物(16.0g)を生じた。
前記記載は全て、単に本発明のより良い実施態様の一部である。当業者は、本発明の原理の前提から逸脱することなく、いくつかの改善及び変更を行うことができ、これらもまた本発明の範囲内であることが想定される。
Claims (18)
- スタチン中間体として下記式Iを有するキラルスルホンを製造する方法であって：(a)式IIを有するジオキソ化合物を、還元剤により還元し、式II-1のジヒドロキシ化合物を形成する工程；(b)式II-1のジヒドロキシ化合物のヒドロキシ基を保護し、式II-2の1,3-ジオキサン化合物を形成する工程；並びに、(c)式II-2の1,3-ジオキサン化合物を酸化剤により酸化し、キラルスルホンを形成する工程：
R11及びR12の各々は、独立してアルキルであり；並びに
R2は、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はベンジルオキシカルボニルである。）：
を含む、前記方法。 - 前記還元剤が、ヒドリド試薬、水素化ホウ素試薬又はそれらの組合せである、請求項1記載の方法。
- 前記ヒドリド試薬が、金属ヒドリド試薬であり、且つ該水素化ホウ素試薬が、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、又はそれらの組合せである、請求項2記載の方法。
- 前記工程(b)において、式II-1のジヒドロキシ化合物が、式II-3又は式II-4の化合物と反応する：
- 前記酸化剤が、H2O2、CH3COOOH、CF3COOOH、過安息香酸、NaClO、NaClO4、過ヨウ素酸、Cr2O3、重クロム酸の金属塩、過マンガン酸の金属塩、3-クロロ過安息香酸、KHSO5、N-メチルモルホリン-N-オキシド、モノペルオキシフタル酸のマグネシウム塩、ジメチルジオキシラン又はそれらの組合せである、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
- 前記工程(c)が、触媒の存在下で起こり、ここで該触媒が、Fe、W、V、Mo、Os若しくはRu、又はそれらの塩、又はそれらの酸化物、又はそれらの組合せであるか、或いは該触媒が、ヘプタモリブデン酸アンモニウム、タングステン酸ナトリウム、モリブデン酸二ナトリウム、FeCl3、又はそれらの組合せである、請求項5記載の方法。
- (d)式IIIのシアノ化合物を、式IVのチオ化合物と反応させることにより、式IIのジオキソ化合物を製造する工程：
を更に含む、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。 - 前記式IIIのシアノ化合物が、無機塩基又は有機塩基の存在下で、式IVのチオ化合物と反応し、ここで該無機塩基は、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3、KOH、NaOH又はそれらの組合せであり；並びに、該有機塩基は、トリエチルアミン、ピリジン又はそれらの組合せである、請求項7記載の方法。
- 前記工程(d)において、シアノ化合物とチオ化合物を、求核置換反応させ、式III-1の化合物を形成し；且つ、該方法が、(e)式III-1の化合物を、式III-3のエステルと、ブレーズ反応により反応させ、式IIのジオキソ化合物を形成する工程：
を更に含む、請求項7記載の方法。 - 前記工程(e)において、式III-1の化合物が、ヒドロキシル-保護剤により保護され、式III-2の化合物を形成し、その後式III-3のエステルと、ブレーズ反応により反応させ、式IIのジオキソ化合物を形成し、ここでヒドロキシル-保護剤は、R5-Cl又はヘキサメチルジシラザンである：
請求項9記載の方法。 - 前記R1が、
R1aが、H、アルキル、アリール、アリールアルキル又はシクロアルキルであり；
R3が、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、トリフルオロメチル、ハロ又はニトロであり；並びに
Xが、O又はSである、請求項1〜10のいずれか一項記載の方法。 - 前記R1が、
R2が、(C1-C4)アルキル、アリール又はアリール-(C1-C4)アルキルであり；
R11及びR12の各々が独立して、メチル又はエチルであり；
R1aが、(C1-C4)アルキル、アリール又はアリールアルキルであり；並びに
R3が、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、トリフルオロメチル、ハロ又はニトロである、請求項1〜10のいずれか一項記載の方法。 - 前記R1が、
R2が、t-ブチル又はフェニルイソプロピルであり；並びに
R1aが、フェニルである、請求項12記載の方法。 - 前記X1が、Clであり；並びに
X2が、Brである、請求項9〜13のいずれか一項記載の方法。 - 前記R13及びR14の各々が、独立してメチルである、請求項4〜14のいずれか一項記載の方法。
- 前記R5が、
R7、R8及びR9の各々が、独立してメチル又はt-ブチルである、請求項10記載の方法。 - 下記式II、式II-1、式III-1、又は式III-2の化合物：
R2の各々は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はベンジルオキシカルボニルであり；並びに
R5は、メチルスルホニル、p-トルエンスルホニル、ベンジル、又は
- 前記R1が、
R1aが、H、アルキル、アリール、アリールアルキル又はシクロアルキルであり；
R3が、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、トリフルオロメチル、ハロ又はニトロであり；
Xが、O又はSであり；並びに
R2が、(C1-C4)アルキル、アリール又はアリール-(C1-C4)アルキルである、請求項17記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110204524 | 2011-07-19 | ||
| CN201110204524.9 | 2011-07-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2014529336A true JP2014529336A (ja) | 2014-11-06 |
Family
ID=47557670
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2014520516A Pending JP2014529336A (ja) | 2011-07-19 | 2012-07-19 | スタチン薬中間体及びその製造 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9303001B2 (ja) |
| EP (1) | EP2734513A4 (ja) |
| JP (1) | JP2014529336A (ja) |
| CN (1) | CN103649068B (ja) |
| CA (1) | CA2841385C (ja) |
| WO (1) | WO2013010488A1 (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103360384A (zh) * | 2013-07-30 | 2013-10-23 | 浙江京新药业股份有限公司 | HMG-CoA还原酶抑制剂关键中间体的合成方法 |
| CN104447784B (zh) * | 2014-12-02 | 2017-06-20 | 上海弈柯莱生物医药科技有限公司 | 一种他汀类药物中间体及其制备方法和应用 |
| CA3089388A1 (en) | 2018-01-30 | 2019-08-08 | Sun Biopharma, Inc. | Methods for producing (6s,15s)-3,8,13,18-tetraazaicosane-6,15-diol |
| CN112679490A (zh) * | 2021-01-28 | 2021-04-20 | 安徽美诺华药物化学有限公司 | 瑞舒伐他汀钙含砜结构的手性侧链及其制备方法与用途 |
| CN114213350B (zh) * | 2021-12-29 | 2024-03-19 | 江苏福瑞康泰药业有限公司 | 一种他汀类药物中间体的制备方法 |
| CN114437052B (zh) * | 2021-12-31 | 2024-03-29 | 江苏阿尔法集团福瑞药业(宿迁)有限公司 | 一种利用连续流微通道反应器合成他汀类药物中间体的方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05505398A (ja) * | 1990-03-16 | 1993-08-12 | ローン―プーラン・ロレ・リミテツド | イミダゾール類 |
| JP2004536813A (ja) * | 2001-06-06 | 2004-12-09 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | キラルジオールスルホンおよびジヒドロキシ酸ＨＭＧＣｏＡレダクタ−ゼ阻害剤 |
| WO2009139593A2 (ko) * | 2008-05-14 | 2009-11-19 | 웰이앤씨 주식회사 | ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원 저해제의 제조를 위한 키랄 중간체의 제조방법 |
| WO2010140765A2 (ko) * | 2009-06-05 | 2010-12-09 | 주식회사 종근당 | 로수바스타틴의 신규한 제조방법, 이 제조에 유용한 중간체 화합물 및 그의 제조방법 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2305564C (en) | 1998-08-05 | 2008-06-17 | Kaneka Corporation | Process for the preparation of optically active 2-[6-(hydroxymethyl)-1,3-dioxan-4-yl]acetic acid derivatives |
| WO2003027092A1 (de) | 2001-09-04 | 2003-04-03 | Forschungszentrum Jülich GmbH | Verfahren zur trennung diastereomerer 1, 3-diol-acetale |
| JP2003128629A (ja) | 2001-10-24 | 2003-05-08 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 光学活性６−ハロゲノ−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸誘導体の製造法 |
| US7879585B2 (en) | 2006-10-02 | 2011-02-01 | Codexis, Inc. | Ketoreductase enzymes and uses thereof |
| CN101624390B (zh) | 2009-03-09 | 2014-06-11 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种瑞舒伐他汀钙侧链关键中间体的制备方法 |
| CN101613341B (zh) * | 2009-03-09 | 2013-01-16 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种瑞舒伐他汀钙侧链关键中间体的合成方法 |
| EP2526099B1 (en) * | 2010-01-18 | 2016-03-30 | MSN Laboratories Limited | Improved process for the preparation of amide intermediates and their use thereof |
| WO2011104725A2 (en) * | 2010-02-23 | 2011-09-01 | Cadila Healthcare Limited | Hmg-coa reductase inhibitors and process for the preparation thereof |
-
2012
- 2012-07-19 JP JP2014520516A patent/JP2014529336A/ja active Pending
- 2012-07-19 EP EP12815565.2A patent/EP2734513A4/en not_active Withdrawn
- 2012-07-19 WO PCT/CN2012/078862 patent/WO2013010488A1/en active Application Filing
- 2012-07-19 CN CN201280034160.7A patent/CN103649068B/zh active Active
- 2012-07-19 CA CA2841385A patent/CA2841385C/en active Active
- 2012-07-19 US US14/119,448 patent/US9303001B2/en active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05505398A (ja) * | 1990-03-16 | 1993-08-12 | ローン―プーラン・ロレ・リミテツド | イミダゾール類 |
| JP2004536813A (ja) * | 2001-06-06 | 2004-12-09 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | キラルジオールスルホンおよびジヒドロキシ酸ＨＭＧＣｏＡレダクタ−ゼ阻害剤 |
| WO2009139593A2 (ko) * | 2008-05-14 | 2009-11-19 | 웰이앤씨 주식회사 | ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원 저해제의 제조를 위한 키랄 중간체의 제조방법 |
| WO2010140765A2 (ko) * | 2009-06-05 | 2010-12-09 | 주식회사 종근당 | 로수바스타틴의 신규한 제조방법, 이 제조에 유용한 중간체 화합물 및 그의 제조방법 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| CHRISTEN, MARKUS; CROUT, DAVID H. G.: "Biotransformation in organic synthesis: applications of yeast reduction in the synthesis of 3,5-dih", JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, CHEMICAL COMMUNICATIONS, vol. (4), 264-6, JPN6016006065, 1988 * |
| H. SURYA PRAKASH RAO ET.AL.: "The Blaise reaction", TETRAHEDRON, vol. Volume 64, Issue 35, JPN6016006069, 28 May 2008 (2008-05-28), pages 8037−8043 * |
| ボルハルトショアー 現代有機化学, vol. 第６版〔上〕, JPN6016006070, 20 August 2011 (2011-08-20), pages ４４８−４５１ * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2734513A4 (en) | 2014-11-26 |
| CN103649068A (zh) | 2014-03-19 |
| CA2841385C (en) | 2018-01-16 |
| CN103649068B (zh) | 2016-06-01 |
| WO2013010488A1 (en) | 2013-01-24 |
| US9303001B2 (en) | 2016-04-05 |
| EP2734513A1 (en) | 2014-05-28 |
| US20140206883A1 (en) | 2014-07-24 |
| CA2841385A1 (en) | 2013-01-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2014529336A (ja) | スタチン薬中間体及びその製造 | |
| EP2665722B1 (en) | Process for the preparation of diol sulfones | |
| SK280940B6 (sk) | Spôsob syntézy (4r-cis)-1,1-dimetyletyl-6-kyanometyl-2,2- -dimetyl-1,3-dioxán-4-acetátu a medziprodukty tohto spôsobu | |
| WO1997019917A1 (fr) | PROCEDE DE PREPARATION DE COMPOSES A GROUPEMENT β-HYDROXY-δ-LACTONE ANALOGUES DE LA (+) COMPACTINE ET DE LA (+) MEVINOLINE | |
| MX2013008293A (es) | Procedimiento para la preparacion de estatinas en presencia de base. | |
| CA2574666A1 (en) | Process for preparing nitrooxy esters, nitrooxy thioesters, nitrooxy carbonates and nitrooxy thiocarbonates, intermediates useful in said process and preparation thereof | |
| Zhang et al. | Metal-free, oxidative decarboxylation of aryldifluoroacetic acid with the formation of the ArS–CF 2 bond | |
| EP2665721B1 (en) | Methyltetrazole sulfides and sulfones | |
| EP2149577A1 (en) | New stereospecific method for the preparation of dioxa-bicyclooctane compounds | |
| CA2874420C (en) | Convenient process for the preparation of statins | |
| EP1218366B1 (fr) | Procede de preparation d'inhibiteurs cox-2 | |
| CZ304171B6 (cs) | Zpusob prípravy chránených chirálních sulfon - diolu | |
| CN103987705B (zh) | 制备他汀含硫前体的方法 | |
| EP2788342B1 (en) | Process for the preparation of a statin precursor | |
| KR20090118557A (ko) | ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원 저해제의 제조를 위한 키랄 중간체의제조방법 | |
| EP0627418A1 (en) | N-subtituted 2-azetidinones and processes for the production of N-unsubstituted 2-azetidinones therefrom | |
| WO1992022546A1 (en) | Substituted 1,5-dihydro-3h-2,4-benzodioxepines as optically active glyderaldehydes or glycidaldehydes | |
| JPS58425B2 (ja) | エリスロマイシンフラグメント化合物及びその製造法 | |
| WO2010055138A1 (en) | New stereospecific method for the preparation of dioxa-bicyclooctane compounds | |
| KR20090112980A (ko) | 메틸이소제람블론의 제조방법 및 이를 위한 중간체 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20150501 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20160112 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160223 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20160516 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160822 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20161213 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20170309 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170612 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20170718 |