KR20090112980A

KR20090112980A - 메틸이소제람블론의 제조방법 및 이를 위한 중간체

Info

Publication number: KR20090112980A
Application number: KR1020080038796A
Authority: KR
Inventors: 이재열; 문종택; 김영덕; 오천림
Original assignee: 동우신테크 주식회사
Priority date: 2008-04-25
Filing date: 2008-04-25
Publication date: 2009-10-29

Abstract

본 발명은 운향과의 일종인 글리코스미스 앙구스티폴리아(Glycosmis angustifolia) 또는 무로부터 추출에 의해 얻었던 메틸이소제람블론을 용이하게 고수율 및 고순도로 제조하는 방법, 이를 위한 신규한 중간체, 및 이들 중간체의 제조방법에 관한 것이다.

메틸이소제람블론, 제조방법, 중간체

Description

메틸이소제람블론의 제조방법 및 이를 위한 중간체{Method of preparing methylisogerambullone and intermediates therefor}

본 발명은 메틸이소제람블론의 제조방법 및 이를 위한 중간체에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 메틸이소제람블론을 용이하게 고수율 및 고순도로 제조하는 방법, 이를 위한 중간체, 및 이들 중간체의 제조방법에 관한 것이다.

메틸이소제람블론은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물로서, 천연물로부터 추출에 의해 얻을 수 있는 것으로 알려져 있다.

[화학식 1]

예를 들어, 참고문헌 [Liebigs Annalen , No 10, p 1789, 1995]에 따르면 태국에 있는 몇 가지 글리코스미스(Glycosmis) 종의 나뭇잎으로부터 5종의 메틸설포닐 프로펜산 아미드가 분리되었으며, 그 가운데 하나가 메틸이소제람블론이었다. 또한, 참고문헌 [Phytochemistry, Vol. 28, No. 3, p 1305, 1994]에 따르면, 스리랑카의 글리코스미스 앙구스티폴리아(Glycosmis angustifolia)의 나뭇잎으로부터 메탄올 추출방법에 의하여 메틸설폰프로펜산 아미드 유도체인 일곱 가지의 새로운 설폰 화합물이 분리되었으며, 이 중에 메틸이소제람블론, 메틸담블린 등이 포함되어 있다. 이 중 주성분인 메틸담블린은 어느 정도의 항균 효과를 나타냄이 밝혀져 있다.

한편, 한국 특허 제10-0531635호에는 메틸이소제람블론을 무로부터 얻을 수 있는 것으로 보고되어 있으며, 메틸이소제람블론의 약물학적 용도로서 아세틸콜린 수용체의 활성을 경유하여 위장관 운동 증진 효과를 나타내어 위장관 운동 저하로 기인한 변비 등의 질환에 치료적 약물로서의 사용가능성을 제시하고 있다 [참고문헌: Journal of Pharmacy and Pharmacology, Vol 57. pp 1653].

그러나 메틸이소제람블론을 추출방법으로 제조하는 것은 수율 및 순도가 극히 낮고, 추출에 대용량의 용매를 사용하여야 하므로 환경적으로도 문제가 되어, 메틸이소제람블론을 합성에 의해 고수율 및 고순도로 제조할 수 있는 방법의 개발이 절실히 요구되어 왔다. 그러나 구조가 복잡하여 아직까지 메틸이소제람블론의 합성 방법에 관하여 보고된 예는 없다.

본 발명자들은 메틸이소제람블론의 합성 방법을 개발하기 위해 예의 연구 검 토한 결과, 신규한 특정 중간체들을 이용하여 메틸이소제람블론을 고수율 및 고순도로 제조할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명의 한 목적은 메틸이소제람블론을 용이하게 고수율 및 고순도로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 메틸이소제람블론의 제조를 위한 신규한 중간체들을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 중간체들을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명은 메틸이소제람블론을 용이하게 고수율 및 고순도로 제조하는 방법, 이를 위한 중간체, 및 이들 중간체의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명의 하기 화학식 1의 메틸이소제람블론의 제조방법은 하기 화학식 2의 (E)-N-(4-히드록시펜에틸)-N-메틸-3-(메틸설포닐)아크릴아미드와 하기 화학식 3 또는 화학식 4의 화합물을 짝지음 반응시킨 후, 연속적으로 디치안기를 탈보호 반응시키고 히드록시기를 탈수 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.

[화학식 1]

[화학식 2]

[화학식 3]

[화학식 4]

상기 식에서, X는 히드록시기 또는 이탈기이다. 상기 이탈기로서는 클로라이드, 브로마이드, 메실, 또는 토실기가 바람직하다.

본 발명의 메틸이소제람블론의 제조방법에 있어서, X가 히드록시기인 경우, 페놀기와 히드록시기의 짝지음 반응은 미츠노부(Mitsunobu) 조건 [Organic Reactions, vol. 42, p 335)]을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어 디이소프로필 아조디카르복실레이트, 디에틸 아조디카르복실레이트 등이 일반적으로 사용될 수 있고, 트리페닐포스핀 또는 트리부틸포스핀이 함께 사용될 수 있다. 반응온도는 0℃부터 가열 환류 온도까지 사용될 수 있는데, 상온에서 초음파를 이용하여 반응을 진행시키는 것이 가장 바람직하다.

한편, 상기 디치안기의 탈보호 반응 및 히드록시기의 탈수 반응은 트리플루오로아세틱산, 수은 수용액, t-부틸하이드로퍼옥사이드, 요오드화메탄/물/아세토니트릴, 3-클로로퍼벤조산/무수초산 등을 사용하여 한 단계로 수행될 수 있다. 가장 바람직하게는 요오드화메탄/물/아세토니트릴을 사용하나, 이때 아세토니트릴은 테트라하이드로푸란, 다이옥산, 아세톤, 디클로로메탄, 초산에틸 등으로 대체할 수 있다. 반응 온도는 0℃부터 가열 환류온도까지 가능하며, 상온이 가장 바람직하다.

상기한 화학식 1의 메틸이소제람블론의 제조공정을 하기 반응식 1에 나타내었다.

[반응식 1]

상기 화학식 2의 (E)-N-(4-히드록시펜에틸)-N-메틸-3-(메텔설포닐)아크릴아미드는 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 4-(2-(메틸아미노)에틸)페놀과 3-(메틸설포닐)아크릴산을 아미드 결합 반응시켜 수득할 수 있다.

[반응식 2]

상기 아미드 결합 반응은 염산티오닐/염기 또는 옥시염화인/염기 존재하에서 수행될 수 있다. 이때 염기로는 유기염기와 무기염기 모두를 사용할 수 있는데, 예를 들어 유기염기로는 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 트리부틸아민 등, 무기염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등을 사용할 수 있다. 또한 상기 결합 반응은 디사이클로헥실디카보이미드/디메틸아미노피리딘, 디사이클로헥실디카보이미드/1-하이드록시벤조트리아졸, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염/1-하이드록시벤조트리아졸, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염/디메틸아미노피리딘 등의 존재하에서, 용매로 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드 등을 사용하여 수행될 수 있다. 가장 바람직하게는, 상기 결합 반응은 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염/디메틸아미노피리딘의 존재하에서 디메틸포름아미드를 용매로 사용하여 수행된다. 이때 반응온도는 상온이 가장 바람직하다.

한편, 상기 4-(2-(메틸아미노)에틸)페놀은 티라민을 메틸화 반응시켜 수득할 수 있다. 예를 들어, 요오드화메탄, 포름알데히드/팔라듐/수소, 포름알데히드/시아노수소화보론나트륨 등을 이용하여 티라민의 질소에 메틸기를 직접 도입하거나, 보다 바람직하게는 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이 티라민의 질소에 t-부틸옥시카르보닐기를 도입한 후 수소화리튬알루미늄 등으로 환원 반응시켜 수득할 수 있다.

[반응식 3]

또한, 상기 3-(메틸설포닐)아크릴산은 하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이, 프로피올릭산과 메틸티오금속, 바람직하게는 메틸티오나트륨을 반응시켜 3-(메틸티오)아크릴산을 수득한 다음 산화 반응시켜 수득할 수 있다.

[반응식 4]

상기 산화 반응에서 사용되는 산화제로는 과산화수소, 3-클로로퍼벤조산, 옥손 등이 있다. 바람직하게는 3-클로로퍼벤조산을 사용한다.

다른 한편으로, 본 발명은 하기 화학식 3의 중간체의 제조방법에 관한 것으로, 하기 화학식 3의 중간체의 제조방법은

(i) 하기 화학식 5의 2-(2-메틸프로페닐)-[1,3]-디치안과 하기 화학식 6의 옥시란 화합물을 짝지음 반응시킨 후 실란 보호기를 탈보호 반응시키는 단계; 및

(ⅱ) 임의로 히드록시기를 이탈기로 치환 반응시키는 단계를 포함한다.

[화학식 5]

[화학식 6]

[화학식 3]

상기 식에서, R₁, R₂ 및 R₃는 각각 독립적으로 알킬기 또는 아릴기이고, X는 히드록시기 또는 이탈기이다. 상기 이탈기로서는 클로라이드, 브로마이드, 메실, 또는 토실기가 바람직하다.

본 명세서에서, 알킬기는 탄소수 1 내지 5개로 구성된 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 의미하며, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.

아릴기는 단순 또는 융합 고리형이며 고리는 5 내지 15각형으로 이루어져 있는 불포화 탄화수소이다. 아릴기의 예로는 페닐 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.

상기 단계 (i)에서 화학식 5의 2-(2-메틸프로페닐)-[1,3]-디치안과 화학식 6의 옥시란 화합물의 짝지음 반응은 하기 반응식 5에 나타낸 바와 같이, 수소화나트륨, n-부틸리튬, t-부틸리튬, sec-부틸리튬 등의 염기 존재 하에서, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 톨루엔 등을 용매로 사용하여 수행할 수 있다. 이때 반응온도는 -78 ~ -20℃가 바람직하며, -78℃가 가장 바람직하다. 실란 보호기의 탈보호 반응은 테트라부틸암모늄플루오라이드, HF, 삼불소초산 등을 사용하여 수행하는 것이 바람직하다.

상기 단계 (ii)에서 히드록시기의 이탈기로의 치환 반응은 토실클로라이드, 메실클로라이드, PPh₃/Br₂, PPh₃/I₂, SOCl₂, 등을 사용하여 수행할 수 있으며, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기염기나 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 무기염기 등을 함께 사용하여 수행할 수도 있다.

[반응식 5]

한편, 상기 화학식 5의 2-(2-메틸프로페닐)-[1,3]-디치안은 3-메틸크로톤알데히드와 1,3-프로판디치올을 산 촉매하에서 반응시켜 수득할 수 있다. 이때 산 촉매로는 트리플루오로보론 에테르, 파라톨루엔설폰산, 황산, 캄포설폰산, 인산 등이 사용될 수 있다. 반응 온도는 -20℃ 내지 상온이 바람직하며, 반응 용매로는 테트라하이드로푸란, 다이옥산, 디클로로메탄 등이 사용될 수 있다. 디클로로메탄을 용매로 하고 트리플루오로보론 에테르를 산 촉매로 하여 -10℃에서 반응을 진행시키는 것이 가장 바람직하다.

상기 화학식 6의 옥시란 화합물은 하기 반응식 6에 나타낸 바와 같이 3-메틸-3-부텐-1-올의 히드록시기에 실란기를 도입하여 보호한 후 산화 반응시켜 수득할 수 있다.

[반응식 6]

상기 반응식 6에서 실란 보호기의 도입은 알킬/아릴실릴할라이드와 촉매를 사용하여 수행될 수 있다. 촉매로는 이미다졸, 질산은, 피리딘 등이 사용될 수 있으며, 디아미노피리딘이 같이 사용될 수 있다.

한편, 산화제로는 3-클로로퍼벤조산, 과산화수소 등이 사용될 수 있으며 가장 바람직하게는 3-클로로퍼벤조산이 사용될 수 있다.

또 다른 한편으로, 본 발명은 하기 화학식 4의 중간체의 제조방법에 관한 것으로, 하기 화학식 4의 중간체의 제조방법은

(i) 하기 화학식 5의 2-(2-메틸프로페닐)-[1,3]-디치안과 하기 화학식 7의 알데히드 화합물을 짝지음 반응시킨 후 실란 보호기를 탈보호 반응시키는 단계; 및

[화학식 5]

[화학식 7]

[화학식 4]

상기 단계 (i)에서 짝지음 반응 및 실란 보호기의 탈보호 반응은 하기 반응식 7에 나타낸 바와 같이, 상기에서 설명한 화학식 5의 화합물과 화학식 6의 화합물의 짝지음 반응 및 탈보호 반응과 동일한 조건으로 수행될 수 있다.

[반응식 7]

한편, 상기 화학식 7의 알데히드 화합물은 하기 반응식 8에 나타낸 바와 같이, 3-메틸-디히드로푸란-2(3H)-온을 환원 반응시켜 락톨 화합물을 수득한 후, 락톨 화합물의 개환성을 이용하여 히드록시기에 실란 보호기를 도입하여 수득할 수 있다. 이때 환원제로는 알칼리 금속 화합물 등이 사용될 수 있으며, 가장 바람직하게는 수소화디이소부틸알루미늄이 사용될 수 있다 [참조: J. Org . Chem , 1990, 55, 3147].

[반응식 8]

또 다른 한편으로, 본 발명은 하기 화학식 3 또는 화학식 4 로 나타내는 신규 중간체에 관한 것이다.

[화학식 3]

[화학식 4]

본 발명에 따르면, 운향과의 일종인 글리코스미스 앙구스티폴리아(Glycosmis angustifolia) 또는 무로부터 추출에 의해 얻었던 메틸이소제람블론을 신규한 중간체들을 이용하여 고수율 및 고순도로 용이하게 제조할 수 있다.

이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.

제조예 1: ( E )-3-( 메틸티오 )아크릴산의 제조

2N-수산화나트륨 수용액 39 mL에 프로피올릭산 5.2g을 천천히 가하고, 이 용액에 15% 메틸티오나트륨 수용액 35g을 천천히 가한 다음, 120℃에서 12 시간동안 가열 환류하였다. 0℃로 냉각한 후 진한 염산을 천천히 가하여 pH를 1로 맞추었다. 생성된 고체를 여과한 후 찬물로 세척하고 여액을 초산에틸로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하여 연노란색 고체를 얻었다. 앞서 얻은 고체와 합친 후 크실렌 1,000 mL를 가하고 48시간 동안 가열 환류하였다. 크실렌을 완전히 제거한 후 초산에틸로 재결정하여 노란색 고체 화합물 5.6g (수율 65.05%)을 얻었다.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆ ) : δ=12.04(1H, s, -COOH), 7.71(1H, J=14.8Hz, -SCH=), 5.63(1H, J=14.8Hz, -SCH=CH-COOH), 2.34(3H,s, -SCH₃)

¹³C NMR (100MHz, DMSO-d ₆ ) : δ=166.16, 147.22, 114.35, 14.17

제조예 2: ( E )-3-( 메틸설포닐 )아크릴산의 제조

2.02g의 상기 제조예 1에서 수득한 (E)-3-(메틸티오)아크릴산을 디클로로메탄 250 mL에 녹인 후 0℃로 냉각하였다. 그런 다음, 70% 3-클로로퍼벤조산 8.04g을 가한 후 12시간 동안 0℃에서 교반하였다. 그런 다음, 아황산수소나트륨 4g을 가하고 5시간 동안 교반한 후 여과하였다. 여액을 100 mL로 농축하고 생성된 고체를 여과한 다음, 여액을 농축하고 잔류물을 이소프로필에테르로 재결정하여 백색 고체 화합물 2.7g (수율 100%)을 얻었다.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆ ) : δ=13.54(1H, s, -COOH), 7.64(1H, J=15.6Hz, -S(O)₂CH=), 6.62(1H, J=15.6Hz, -OSCH=CH-COOH), 3.18(3H,s, -S(O)₂CH₃)

¹³C NMR (100MHz, DMSO-d ₆ ) : δ=165.17, 143.01, 132.19, 41.96

제조예 3: 4-(2-( 메틸아미노 )에틸)페놀 염산염의 제조

티라민 10g을 디클로로메탄 100 mL에 현탁시키고 디-t-부틸디카보네이트 17.5g을 가한 다음, 2시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 무수 다이옥산 250 mL에 녹인 후 0℃로 냉각하였다. 수소화리튬알루미늄 13.8g을 가하고 2시간 동안 상온에서 교반한 후 90℃에서 24시간 가열하였다. 메탄올 10 mL를 가하여 반응을 중지시키고 더 이상 가스가 발생되지 않으면 메탄올 200 mL를 가하였다. 생성된 고체를 여과하고 여액에 진한 염산을 가하여 pH를 1로 맞추었다. 연속 추출장치를 이용하여 초산에틸로 추출한 후 초산에틸을 감압 농축하여 백색의 고체 화합물 10.2g (수율 93%)을 얻었다.

¹H NMR (400MHz, CD₃OD) : δ=7.11(2H, dd , J=6.4, 1.6 Hz, phenyl), 6.77(2H, dd , J=6.4, 1.6Hz, aryl),3.19(2H, m, -CH₂-), 2.89(2H, m, -CH₂-), 2.70(3H, s, -NCH ₃ )

¹³C NMR (100MHz, CD₃OD) : δ=156.45, 129.41, 126.64, 115.36, 50.39, 32.32, 31.12

제조예 4: ( E )- N -(4- 히드록시펜에틸 )- N - 메틸 -3-( 메틸설포닐 ) 아크릴아미드의 제조

상기 제조예 3에서 수득한 4-(2-메틸아미노에틸)페놀 염산염 1.44g, 제조예 2에서 수득한 (E)-3-(메틸설포닐)아크릴산 1.15g, 및 디메틸아미노피리딘 93mg을 디메틸포름아미드 50 mL에 녹인 후 트리에틸아민 1.28 mL를 가하였다. 0℃로 냉각한 후 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염 1.16g을 가하고 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 1M 염산 수용액을 가하여 pH를 5~6으로 맞춘 후 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 처리하여 건조하고 여과한 다음 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(초산에틸:헥산 = 2:1)하여 백색 고체 화합물 1.1g (수율 : 51%)을 얻었다.

Cis-soid

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) : δ=7.33(1H, d , J=14.4Hz, -SO₂CH=CH-), 7.05(2H, d, J=8.4Hz, aryl), 6.79(2H, d, J=8.4Hz, aryl), 3.67(2H, t, J=7.2Hz, -CH₂CH ₂ N), 3.01(3H, s, -CH₃), 2.91(3H, s, -CH ₃ ), 2.81(2H, t, J=7.2Hz, -CH ₂ CH ₂ N)

¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) : δ=162.82, 154.87, 139.57, 133.13, 129.86, 129.77, 115.55, 50.34, 42.40, 36.29, 31.60

Tran-soid

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) : δ=6.93~6.89 (3H, m, aryl and vinyl), 6.77~6.73(3H, m, aryl and vinyl), 3.60(2H, t, J=6.0Hz, -CH₂CH ₂ N), 3.08(3H, s, -CH ₃ ), 2.86(3H, s, -CH ₃ ), 2.79(2H, t, J=6.0Hz, -CH ₂ CH ₂ N)

¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) : δ=163.52, 155.59, 138.22, 132.03, 130.31, 128.65, 116.24, 52.44, 42.47, 34.28, 33.61

제조예 5: 2-(2- 메틸프로페닐 )-[1,3]- 디치안의 제조

3-메틸크로톤알데히드 6.7g을 디클로로메탄 30 mL에 녹인 후, 1,3-프로판디치올 8.6g을 가하고 -10℃로 냉각하였다. 그런 다음, 트리플루오로보론 에테르 용액 1 mL를 가하고 3시간 동안 교반하였다. 15% 수산화나트륨 수용액으로 유기층을 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과한 후, 여액을 감압 증류하여 무색의 액체 화합물인 표제 화합물 12.1g (수율 87.35%)을 얻었다.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) : δ=5.12(1H, =CH), 4.85(1H, d, J=10.0Hz, -SCHS-), 2.96~2.75(4H, m, -SCH ₂ CH₂CH ₂ S-), 2.10~2.04(1H, m, -SCH₂ CH ₂CH₂S-), 1.87~1.79(1H, m, -SCH₂ CH ₂CH₂S-), 1.73(3H, d, J=1.6Hz, -CH₃), 1.73(3H, d, J=1.2Hz, -CH₃)

¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) : δ=137.76, 121.19, 44.44, 30.61, 25.63, 25.00, 18.40

실시예 1 : 트리이소프로필(2-(2- 메틸옥시란 -2-일) 에톡시 )실란의 합성

3-메틸-3-부텐-1-올 5.3g과 트리이소프로필실릴클로라이드 11.19g을 디클로로메탄 60mL에 녹인 후. 이미다졸 8g을 가하고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 이미다졸 염을 여과한 후 여액을 물로 씻어주었다. 여액을 50mL로 농축한 후 0℃로 냉각하고 3-클로로퍼벤조산 16.7g을 가하였다. 3시간 동안 교반한 후에 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과한 후 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과 후 감압 증류하였다. 컬럼 크로마토그피하여 무색의 액체인 표제 화합물 12.4g (수율: 79.7%) 을 얻었다.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) : δ=3.86~3.81(2H, m), 2.72(1H, d, J=4.8), 2.60(1H, d, J=4.8Hz), 1.78~1.68(1H, m), 1.38(3H, s), 1.09(6H, s), 0.85~0.93(1H, m)

실시예 2 : (3- 메틸 -4-(2-(2- 메틸프로프 -1-엔일)-[1,3]- 디치안 -2-일)부탄-1,3-디올 의 합성

상기 제조예 5에서 수득한 2-(2-메틸프로페닐)-[1,3]-디치안 2g을 무수 테트라하이드로푸란 15 mL에 녹이고 -78℃로 냉각하였다. 1.7M의 t-부틸리튬 테트라하이드로푸란 용액 6.75 mL를 천천히 가하고, -20℃에서 2 시간 동안 교반한 후 다시 -78℃로 냉각하였다. 상기 실시예 1에서 수득한 트리이소프로필(2-(2-메틸옥시란-2-일)에톡시)실란 2.3g을 천천히 가하고, -78℃에서 3시간 동안 교반한 후 -40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 포화 암모늄클로라이드 수용액을 가하여 반응을 중지하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 물과 디클로로메탄을 가하고 1시간 동안 교반한 다음 유기층을 분리한 후 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합친 후 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔류물에 1M 테트라부틸암모늄플루오라이드/테트라하이드로푸란 용액 10 mL를 가하고 12시간 동안 상온에서 교반하였다. 물을 가한 후 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (초산에틸:헥산 = 1:3)하여 액체인 표제 화합물 2.06g (수율 : 65%) 을 얻었다.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) : δ=5.35(1H, s), 3.86(2H, s), 3.80~3.65(2H, m), 3.00~2.89(2H, m), 2.66~2.60(2H, m), 2.53(1H, d, J=15.2Hz), 2.16(1H, d, J=15.2Hz), 2.0~1.7(3H, m), 1.88(3H, d, J=1.2Hz), 1.64(3H, d, J=1.2Hz), 1.56~1.48(1H, m), 1.23(3H, s)

실시예 3 : 4-( tert - 부틸디페닐실릴옥시 )-2- 메틸 -1-(2-(2- 메틸프로프 -1-엔일)-[1,3]- 디치안 -2-일)부탄-1-올의 합성

상기 제조예 5에서 수득한 2-(2-메틸프로페닐)-[1,3]-디치안 1.67g을 무수 테트라하이드로푸란 30 mL에 녹이고 -78℃로 냉각하였다. 1.6M의 n-부틸리튬 테트라하이드로푸란 용액 6.6 mL를 천천히 가하였다. -20℃에서 2시간 동안 교반한 후 다시 -78℃로 냉각하였다. 4-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-2-메틸부타날 400mg을 천천히 가하고 -40℃에서 6시간 동안 교반하였다. 포화 암모늄클로라이드 수용액을 가하여 반응을 중지하고, 물과 디클로로메탄을 가하고 유기층을 분리한 후 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합친 후 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(초산에틸:헥산 = 1:1)하여 무색의 오일성 표제 화합물 56mg(수율: 14%)을 얻었다.

실시예 4 : 메틸이소제람블론의 합성

상기 실시예 2에서 수득한 (3-메틸-4-(2-(2-메틸프로프-1-엔일)-[1,3]-디치안-2-일)부탄-1,3-디올 560mg, 상기 제조예 4에서 수득한 (E)-N-(4-히드록시펜에틸)-N-메틸-3-(메틸설포닐)아크릴아미드 574mg 및 트리페닐포스핀 637mg을 테트라하이드로푸란 100 mL에 녹였다. 디이소프로필 아조디카르복실레이트(DIAD) 0.48ml을 가한 후 3시간 동안 초음파 처리하였다. 용매를 감압 농축하고 아세토니트릴 30 mL에 녹인 후 물 5 mL를 가하였다. 요오드화메탄 10 mL를 가하고 상온에서 48 시간 동안 교반하였다. 감압 농축하여 요오드화메탄과 아세토니트릴을 제거하고 디클로로메탄으로 추출한 후 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (초산에틸:헥산 = 3:1)하여 무색의 오일성 표제 화합물 100mg (수율: 9.5%)을 얻었다.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) : δ=6.97(1H, d), 6.96(2H, d), 6.81(1H, d), 6.79(2H, d), 6.09(1H, s), 6.01(1H, s), 4.07(2H, t), 3.55(2H, t), 3.00(3H, s), 2.99(2H, t), 2.82(3H, s), 2.75(2H, t), 2.12(3H, d), 1.95(3H, d), 1.84(3H, s).

Claims

하기 화학식 2의 (E)-N-(4-히드록시펜에틸)-N-메틸-3-(메틸설포닐)아크릴아미드와 하기 화학식 3 또는 화학식 4의 화합물을 짝지음 반응시킨 후, 연속적으로 디치안기를 탈보호 반응시키고 히드록시기를 탈수 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1의 메틸이소제람블론의 제조방법:

[화학식 2]

[화학식 3]

[화학식 4]

[화학식 1]

상기 식에서, X는 히드록시기 또는 이탈기이다.
제1항에 있어서, 이탈기가 클로라이드, 브로마이드, 메실, 또는 토실기인 것을 특징으로 하는 제조방법.
(i) 하기 화학식 5의 2-(2-메틸프로페닐)-[1,3]-디치안과 하기 화학식 6의 옥시란 화합물을 짝지음 반응시킨 후 실란 보호기를 탈보호 반응시키는 단계; 및

(ii) 임의로 히드록시기를 이탈기로 치환 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 3의 화합물의 제조방법:

[화학식 5]

[화학식 6]

[화학식 3]

상기 식에서, R₁, R₂ 및 R₃는 각각 독립적으로 알킬기 또는 아릴기이고,

X는 히드록시기 또는 이탈기이다.
제3항에 있어서, 이탈기가 클로라이드, 브로마이드, 메실, 또는 토실기인 것 을 특징으로 하는 제조방법.
제3항에 있어서, R₁, R₂ 및 R₃가 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 또는 페닐인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제3항에 있어서, 화학식 6의 옥시란 화합물이 3-메틸-3-부텐-1-올의 히드록시기에 실란기를 도입하여 보호한 후 산화 반응시켜 수득되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
(i) 하기 화학식 5의 2-(2-메틸프로페닐)-[1,3]-디치안과 하기 화학식 7의 알데히드 화합물을 짝지음 반응시킨 후 실란 보호기를 탈보호 반응시키는 단계; 및

(ii) 임의로 히드록시기를 이탈기로 치환 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 4의 화합물의 제조방법:

[화학식 5]

[화학식 7]

[화학식 4]

상기 식에서, X는 히드록시기 또는 이탈기이고,

R₁, R₂ 및 R₃는 각각 독립적으로 알킬기 또는 아릴기이다.
제7항에 있어서, 이탈기가 클로라이드, 브로마이드, 메실, 또는 토실기인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제7항에 있어서, R₁, R₂ 및 R₃가 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 또는 페닐인 것을 특징으로 하는 제조방법.
하기 화학식 3으로 나타내는 화합물:

[화학식 3]

상기 식에서, X는 히드록시기 또는 이탈기이다.
제10항에 있어서, 이탈기가 클로라이드, 브로마이드, 메실, 또는 토실기인 것을 특징으로 하는 화합물.
하기 화학식 4로 나타내는 화합물:

[화학식 4]

상기 식에서, X는 히드록시기 또는 이탈기이다.
제12항에 있어서, 이탈기가 클로라이드, 브로마이드, 메실, 또는 토실기인 것을 특징으로 하는 화합물.