CN103649068A - 一种他汀类药物中间体和其制备方法 - Google Patents

一种他汀类药物中间体和其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种他汀类中间体（I）和其制备方法,所述的制备中间体手性砜（I）的方法的优点是在合成起始就引入荧光基团，且中间体多为固体，便于质量控制。

Description

一种他汀类药物中间体和其制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种他汀类中间体和其制备方法。
背景技术
他汀类药物(statins)是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成HMG-CoA还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，降低细胞内胆固醇水平，从而刺激和增加细胞膜表面(主要为肝细胞)低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)受体数量和活性、增加血清胆固醇的清除、从而降低其水平。他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少甘油三酯和脂蛋白的合成和分泌。他汀类药物除具有调节血脂作用外，在急性冠状动脉综合症患者中早期应用能够抑制血管内皮的炎症反应，稳定粥样斑块，改善血管内皮功能。他汀类药物也有延缓动脉粥样硬化程度、抗炎、保护神经和抗血栓等作用。
一些有效的他汀类药物包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀和氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、匹伐他汀、和瑞舒伐他汀等。
关于他汀类的制备方法有很多，其中，WO2002098854报道了一条通过Julia-Kocienski烯化反应对他汀类药物结构中的反式取代的烯键进行构筑的方法，包括用手性砜和含有HMG-CoA还原酶抑制剂的疏水性结合团或残基的醛反应。
虽然现有很多制备他汀类的方法，但是本技术领域仍然需要新的改进方法来制备他汀类或他汀类中间体。
发明内容
发明概述
这里提供一种与现有技术不同的他汀类中间体的制备方法，所述他汀类中间体为具有结构式(I)的手性砜:
Figure BDA0000454999380000011
其中，R1为芳基或杂环基，所述芳基或杂环基可选地被一个或多个取代基所取代,所述取代基各独立地为烷基、芳基、芳烷基、卤素、环烷基、三氟甲基、硝基、氰基、三氟甲氧基、酰胺基、烷基羰基、巯基、或烷基硫基；
R2为烷基、环烷基、芳烷基、杂环基、芳基或苄氧羰基;和
各R11和R12独立地为烷基。
该手性砜可用于制备二羟基酸（或其内酯）HMG-CoA还原酶抑制剂的中间体。在一些实施例中,各R11和R12独立地为甲基或乙基。
在一些实施例中R1为
Figure BDA0000454999380000021
其中R1a为烷基、芳基、杂环基、芳烷基或环烷基;
R3为H、烷基、芳基、芳烷基、杂环基、三氟甲基、卤素、或硝基；和
X是O或S。
在某些实施例中,R1a为(C1-C4)烷基、芳基或芳烷基；在一些实施例中R1a为苯基。在一些实施例中，R2为（C1-C4）烷基、芳基或芳基-(C1-C4)烷基；在某些实施例中R2为叔丁基或苯基异丙基。
在某些实施例中，制备具有式(I)结构的手性砜的方法包括：(a)使用还原剂还原式（II）的二氧化合物得到式（II-1）的二羟基化合物；(b)保护式（II-1）的二羟基化合物的羟基得到式（II-2）的1,3-二恶烷化合物;和(c)用氧化剂氧化式（II-2）的1,3-二恶烷化合物得到手性砜(I)，
Figure BDA0000454999380000022
各R1、R2、R11和R12是如本文的定义。
在一些实施例中,所述还原为对称还原或不对称还原；在某些实施例中,所述还原剂为对称还原剂或不对称还原剂。在一些实施例中，所述式（II）化合物可以用以下方法制备，包含:(d)式（III）的氰基化合物和式（IV）的含硫化合物进行亲核取代反应得到式(III-1)的化合物；和（e）式(III-1)的化合物和式(III-3)的酯发生布莱斯反应得到结构式（II）的二氧化合物。在某些实施例中,为了进一步提高反应收率，式(III-1)的化合物用羟基保护试剂进一步进行反应得到式(III-2)的化合物，接着再和式(III-3)的酯发生布莱斯反应得到式（II）的二羟基化合物,
Figure BDA0000454999380000031
其中，各R1和R2是如本文的定义;
各X1和X2独立地为易离去基团，和
R5为羟基保护基，所述羟基保护基为甲磺酰基，对甲苯磺酰基(-Ts)、
苄基或
Figure BDA0000454999380000032
其中各R7、R8和R9分别为烷基。
在某些实施例中,所述易离去基团为氟、溴、氯、碘、甲磺酰基（-Ms）、对甲苯磺酰基（-Ts）、或苄基等,在一些实施例中，X1为氯,在某些实施例中，X2为溴。
在一些实施例中，各R7、R8和R9独立地为甲基或叔丁基；在一些实施例中，各R7、R8和R9分别为甲基。
发明详述
定义和一般术语
在下面的内容中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1%、2%、5%、7%、8%、10%、15%或20%等差异。每当公开一个具有N值的数字时，任何具有N+/-1%,N+/-2%,N+/-3%,N+/-5%,N+/-7%,N+/-8%,N+/-10%,N+/-15%或N+/-20%值的数字会被明确地公开,其中“+/-”是指加或减。每当公开一个数值范围中的一个下限，RL，和一个上限，RU，时，任何处于该公开了的范围之内的数值会被明确地公开。特别是，包含了该范围内的以下数值：R=RL+K*(RU-RL)，其中k是一个按1%的增量增加的从1%到100%的变量。如：1%、2%、3%、4%、5%...50%、51%、52%...95%、96%、97%、98%、99%或100%。另外，还特别包含了在此公开了的上述以两个R数字定义的数值范围。
本文所有涉及到的术语“烷基”是指具有1-10个碳原子的饱和的直链或支链基团，例如，甲基、乙基、丙基（包括其各种同分异构体）、丁基（包括其各种同分异构体）、戊基（包括其各种同分异构体）、己基（包括其各种同分异构体）、庚基（包括其各种同分异构体）、辛基（包括其各种同分异构体）、壬基（包括其各种同分异构体）、或癸基（包括其各种同分异构体），但不限于这些基团。在一些实施例中，所述烷基含有1-6个碳原子；在一些实施例中，所述烷基含有1-4个碳原子；在一些实施例中所述烷基为甲基、乙基、丙基（包括其各种同分异构体）或丁基（包括其各种同分异构体）；在另一些实施例中所述烷基为甲基或叔丁基。
本文所有涉及到的术语“环烷基”，是指含有3-20个碳原子的单环或多环，在一些实施例中，环烷基是含有4-20个原子的多环。在某些实施例中，环烷基是环丙基、环戊基、环己基或金刚烷基。
本文所有涉及到的术语“芳基”，是指含有一个或两个环的碳环芳族系统，在一些实施例中，所述环以稠合的方式连接在一起;在某些实施例中，所述芳族基团包括苯基、萘基、茚基、四氢萘基或茚满基。在一些实施例中，所述芳基是苯基。
本文所有涉及到的术语“杂环基”，是指含有至少一个杂原子的饱和杂环基或杂芳基，在一些实施例中，所述杂原子是氮、硫、磷、或硅,或硫或磷的任何氧化态形式。
在某些实施例中，饱和杂环基是指含有1-4个氮原子的饱和3-8元杂单环基，例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡咯啉基或哌嗪基；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的饱和3-8元杂单环基，例如吗啉基；或含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的饱和3-8元杂单环基，例如噻唑烷基。
在一些实施例中,“杂芳基”是指含有1-4个氮原子的不饱和5-8元杂单环基，例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、2-吡啶基、3-吡唑基、4-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三唑基，例如4H-1,2,4-三唑基、1H-1,2,3－三唑基或2H-1,2,3-三唑基；含有一个氧原子的不饱和5-8元杂单环基，例如吡喃基、2-呋喃基或3-呋喃基等；含有一个硫原子的不饱和5-8元杂单环基，例如2-噻吩基或3-噻吩基等；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和5-8元杂单环基，例如噁唑基、异噁唑基、或噁二唑基；或含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和5-8元杂单基，例如噻唑基或噻二唑基。
在某些实施例中,“杂芳基”是指不含氮的杂芳基，一些非限制的例子包括吡喃基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、苯并呋喃基、或苯并噻吩基等。
发明详细内容
这里提供一种制备为他汀类中间体的具有式(I)结构的手性砜的方法，包含：(a)使用还原剂还原式（II）的二氧化合物得到式（II-1）的二羟基化合物；(b)保护式（II-1）的二羟基化合物的羟基得到式（II-2）的1,3-二恶烷化合物;和(c)用氧化剂氧化式（II-2）的1,3-二恶烷化合物得到手性砜。
Figure BDA0000454999380000051
步骤(a)
在一些实施例中，步骤(a)在以下条件下进行：在反应溶剂中，用氢化试剂对式（II）的化合物进行还原，反应一定时间或者反应到监测不到至少有一个反应原料为止，从反应溶液收集、隔离和/或净化式(II-1)的产物,其中各R1和R2是如本文的定义。
步骤(a)中所使用的溶剂没有特别限制，任何在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制还原反应的溶剂都可以在步骤(a)使用。其中，所述的溶剂可以是醇溶剂、醚溶剂、卤代溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、芳烃溶剂或其组合。在一些实施例中,所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或其组合。在某些实施例中,所述的醚溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氧六环、甲基叔丁基醚、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚、三甘醇二甲醚或其组合。在一些实施例中,所述的卤代溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或其组合。在某些实施例中,所述的酯类溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯或其组合。在某些实施例中,所述的酮类溶剂为丙酮、丁酮或其组合。在某些实施例中,所述的芳烃溶剂为苯、甲苯、二甲苯或其组合。在一些实施例中，所述的溶剂为单一的溶剂，例如甲醇或四氢呋喃；在一些实施例中，所述的溶剂为以上所述溶剂的组合，例如醇溶剂和醚类溶剂的组合;在某些实施例中，所述溶剂为甲醇和四氢呋喃的组合。
任何适合使用于还原反应的氢化试剂都可以在步骤(a)使用,在某些实施例中，所述的氢化试剂是金属氢化试剂如硼氢化试剂，在一些实施例中，所述硼氢化试剂是硼氢化钠或硼氢化钾或其组合。任何适合使用于还原反应的氢化试剂的量都可以在这里使用,在某些实施例中,所使用的量相当于起始反应物的1eq-5eq，1eq-4eq、1eq-3eq、1eq-2.5eq、1.5eq-2.1eq或1.9eq-2.1eq。
在一些实施例中，可以在步骤(a)加入还原辅助剂如手性选择性还原辅助剂，任何可以促进还原反应的还原辅助剂都可以在步骤(a)使用，在一些实施例中，所述还原辅助剂是硼烷类试剂例如甲硼烷、乙硼烷、三乙基硼烷或甲氧基二乙基硼烷等，在一些实施例中,所述硼烷类试剂为甲氧基二乙基硼烷。任何适合使用于还原反应的还原辅助剂的量都可以在这里使用,在某些实施例中，所述硼烷类试剂的用量为反应物的0-5eq，1eq-5eq，2eq-4eq，0.9eq-1.5eq或1eq-1.2eq。
任何适合使用于还原反应的温度都可以在步骤(a)使用,在某些实施例中,所述还原反应温度一般大约由-80℃到室温（一般为25℃）。前期或开始时的反应在较低温条件下进行，可以是由大约-80℃到大约-10℃、由大约-80℃到大约-20℃、由大约-80℃到大约-30℃、由大约-80℃到大约-40℃、由大约-80℃到大约-50℃、由大约-80℃到大约-60℃或由大约-80℃到大约-70℃。待原料反应完毕，则反应在较高温条件下进行，可以是由大约-10℃到室温、由大约0℃到室温、由大约10℃到室温或由大约20℃到室温。
对反应进行后处理的过程可以先加入酸将多余的氢化试剂反应完，所使用的酸没有限制，任何可以与氢化试剂反应的酸都可以在步骤(a)使用,在某些实施例中,所述的酸是有机酸或无机酸或其组合，在一些实施例中,所述的酸是盐酸，苯磺酸，氢溴酸，磷酸，硫酸，高氯酸，乙酸，草酸，马来酸，酒石酸，柠檬酸，琥珀酸，丙二酸，己二酸，藻酸，抗坏血酸，天冬氨酸，苯甲酸，重硫酸，硼酸，丁酸，樟脑酸，樟脑磺酸，环戊基丙酸，二葡萄糖酸，十二烷基硫酸，乙磺酸，甲酸，反丁烯二酸，葡庚糖酸，甘油磷酸，葡萄糖酸，半硫酸，庚酸，己酸，氢碘酸，2-羟基-乙磺酸，乳糖醛酸，乳酸，月桂酸，苹果酸，甲磺酸，2-萘磺酸，烟酸，硝酸，油酸，棕榈酸，扑酸，果胶酸，过硫酸，3-苯基丙酸，苦味酸，特戊酸，丙酸，硬脂酸，硫氰酸，对甲苯磺酸，十一酸，戊酸或其组合。
Figure BDA0000454999380000061
步骤(b)
在某些实施例中，步骤(b)在以下条件下进行：在反应溶剂中，式（II-1）的二羟基化合物与式（II-3）或式（II-4）的化合物反应，
Figure BDA0000454999380000062
反应一定时间或者反应到检测不到式（II-1）的化合物为止，从反应溶液收集、隔离和/或净化式(II-2)的产物,其中各R1、R2、R11和R12是如本文的定义;和各R13和R14独立地为烷基，在一些实施例中,各R13和R14独立地为甲基，乙基或丙基。
步骤(b)中所使用的溶剂没有特别限制，任何在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制所述的保护反应的溶剂都可以在步骤(b)使用。在某些实施例中，所述的溶剂可以是醇溶剂、醚溶剂、卤代溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、芳烃溶剂或其组合。在一些实施例中，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或其组合。在某些实施例中，所述的醚溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氧六环、甲基叔丁基醚、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚、三甘醇二甲醚或其组合。在一些实施例中，所述的卤代溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或其组合。在某些实施例中，所述的酯类溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯或其组合。在某些实施例中，所述的酮类溶剂为丙酮、丁酮或其组合。在一些实施例中，所述的芳烃溶剂为苯、甲苯或二甲苯或其组合。在某些实施例中，所述溶剂为单一的溶剂。在一些实施例中，所述的溶剂为以上所述溶剂的组合。在一些实施例中，所述溶剂为丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃或其组合。在某些实施例中，所述溶剂为丙酮。
在一些实施例中，可以在步骤(b)加入酸作为催化剂，所使用的酸没有限制，任何可以促进所述的保护反应的酸都可以在步骤(b)使用,在某些实施例中,所述的酸是有机酸或无机酸或其组合，在一些实施例中，所述的酸是盐酸，苯磺酸，氢溴酸，磷酸，硫酸，高氯酸，乙酸，草酸，马来酸，酒石酸，柠檬酸，琥珀酸，丙二酸，己二酸，藻酸，抗坏血酸，天冬氨酸，苯甲酸，重硫酸，硼酸，丁酸，樟脑酸，樟脑磺酸，环戊基丙酸，二葡萄糖酸，十二烷基硫酸，乙磺酸，甲酸，反丁烯二酸，葡庚糖酸，甘油磷酸，葡萄糖酸，半硫酸，庚酸，己酸，氢碘酸，2-羟基-乙磺酸，乳糖醛酸，乳酸，月桂酸，苹果酸，甲磺酸，2-萘磺酸，烟酸，硝酸，油酸，棕榈酸，扑酸，果胶酸，过硫酸，3-苯基丙酸，苦味酸，特戊酸，丙酸，硬脂酸，硫氰酸，对甲苯磺酸，十一酸，戊酸或其组合。在某些实施例中，所述的酸是甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或其组合。
任何适合使用于所述的保护反应的温度都可以在这里使用,在某些实施例中,所述保护反应温度是由大约0℃到溶剂回流温度，或是由大约0℃到大约20℃、由大约0℃到大约30℃、由大约0℃到大约40℃或由大约20℃到大约40℃，在一些实施例中，反应温度大约为室温（一般为25℃）。
反应完毕后，反应体系中可加入无机碱或者有机碱或其组合，所述的无机碱可以为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠或其组合，所述的有机碱可以为三乙胺、吡啶或其组合。
Figure BDA0000454999380000081
步骤(c)
在一些实施例中，步骤(c)在以下条件下进行：在反应溶剂中，用氧化剂氧化式（II-2）的1,3-二恶烷化合物，反应一定时间或者反应到检测不到式（II-2）的化合物为止，从反应溶液收集、隔离和/或净化式（I）的手性砜,其中各R1和R2是如本文的定义。
任何适合使用于氧化反应的氧化剂都可以在步骤(c)使用,在某些实施例中,所述氧化剂为过氧化氢;有机过氧酸如过氧乙酸、过氧三氟乙酸和过氧苯甲酸等;卤素和卤素化合物如次氯酸钠、高氯酸钠和高碘酸等;过渡金属化合物如三氧化铬、重铬酸盐和高锰酸盐等；间氯过氧苯甲酸；KHSO5；N-甲基氧化吗啉;过氧化苯二甲酸盐如过氧化苯二甲酸镁盐（MMPP）；二甲基双环氧乙烷或其组合;或以上所述氧化剂的组合。
步骤(c)中所使用的溶剂没有特别限制，任何在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制所述氧化反应的溶剂都可以在步骤(c)使用。在某些实施例中，所述的溶剂可以是醇溶剂、醚溶剂、卤代溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、芳烃溶剂或其组合。在一些实施例中,所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或其组合。在某些实施例中,所述的醚溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氧六环、甲基叔丁基醚、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚、三甘醇二甲醚或其组合。在一些实施例中,所述的卤代溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或其组合。在某些实施例中,所述的酯类溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯或其组合。所述的酮类溶剂为丙酮、丁酮或其组合。在一些实施例中,所述的芳烃溶剂为苯、甲苯或二甲苯或其组合。在某些实施例中，所述的溶剂为单一的溶剂。在一些实施例中，所述的溶剂为以上所述溶剂的组合如醇类溶剂和卤代溶剂的组合。在某些实施例中，所述溶剂为乙醇、异丙醇、二氯甲烷或其组合。
在一些实施例中，可以在步骤(c)加入氧化催化剂，所使用的氧化催化剂没有限制，任何可以促进所述的氧化反应的催化剂都可以在步骤(c)中使用,在某些实施例中，所述氧化反应催化剂为金属、其盐或氧化物或其组合,在一些实施例中，所述氧化反应催化剂是Fe、W、V、Mo、Os或Ru或其盐或氧化物或其组合，在某些实施例中,所述氧化反应催化剂是七钼酸铵、钨酸钠、钼酸钠、三氯化铁或其组合。
任何适合使用于所述的氧化反应的温度都可以在步骤(c)使用,在某些实施例中,所述氧化反应温度可以是由大约0℃到大约50℃，由大约0℃到大约20℃、由大约0℃到大约30℃、由大约0℃到大约40℃、由大约20℃到大约40℃，或由大约40℃到大约50℃。
在一些实施例中，可以通过式（III）的氰基化合物和式（IV）的含硫化合物反应制备式（II）的二氧化合物，
Figure BDA0000454999380000091
其中，X1为易离去基团如氟、溴、氯、碘、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或苄基;和R1是如本文的定义。
在某些实施例中，式（II）的二氧化合物可以用以下方法制备，包含:(d)式（III）的化合物和式（IV）的化合物进行亲核取代反应得到结构式(III-1)的化合物；和（e）式(III-1)的化合物和式(III-3)的酯发生布莱斯反应得到式（II）的二氧化合物，
Figure BDA0000454999380000092
其中，X2为易离去基团如氟、溴、氯、碘、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或苄基;和各R1和R2是如本文的定义。
在一些实施例中，为了进一步提高反应收率，式(III-1)的化合物可以进一步用羟基保护试剂进行反应得到式(III-2)的化合物，然后和式(III-3)的酯发生布莱斯反应得到式（II）的二氧化合物,
Figure BDA0000454999380000093
其中，各X2、R1、R2和R5是如本文的定义。
步骤(d)
在某些实施例中，步骤(d)在以下条件下进行：在反应溶剂中，式（III）的化合物和式（IV）的化合物进行反应，反应一定时间或者反应到检测不到式（III）的化合物为止，从反应溶液收集、隔离和/或净化式(III-1)的产物,其中X1和R1是如本文的定义。
步骤(d)中所使用的溶剂没有特别限制，任何在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制所述亲核取代反应的溶剂都可以在步骤(d)使用。在某些实施例中，所述的溶剂是醇溶剂、醚溶剂、卤代溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、芳烃溶剂、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、水或其组合。在一些实施例中，所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或其组合。在某些实施例中，所述的醚溶剂选自四氢呋喃、乙醚、二氧六环、甲基叔丁基醚、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚、三甘醇二甲醚或其组合。在一些实施例中，所述的卤代溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或其组合。在某些实施例中，所述的酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯或其组合。在一些实施例中，所述的酮类溶剂选自丙酮、丁酮或其组合。在某些实施例中，所述的芳烃溶剂选自苯、甲苯或二甲苯或其组合。在一些实施例中，所述的溶剂为单一的溶剂。在某些实施例中，所述的溶剂为选自以上所述溶剂的组合。在一些实施例中，所述溶剂为水。在某些实施例中，所述溶剂为酮类溶剂和水的混合溶剂。在某些实施例中，所述溶剂为DMF和水的混合溶剂。在一些实施例中，所述溶剂为甲醇或乙醇和水的混合溶剂。
当X1为F、Cl或Br时，可以在步骤(d)的反应体系中加入催化量的碘化钠或碘化钾或其组合作为催化剂。
在一些实施例中，可以在步骤(d)的反应体系中加入无机碱或有机碱或其组合，所述的无机碱可以为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠或其组合，所述的有机碱可以为三乙胺、吡啶或其组合。
任何适合使用于所述亲核取代反应的温度都可以在这里使用,在某些实施例中,所述亲核取代反应温度可以是由大约0℃到溶剂回流温度，在一些实施例中可以为由大约0℃到大约100℃之间，或者是由大约50℃到大约100℃、由大约0℃到大约30℃、由大约30℃到大约50℃、或由大约50℃到大约80℃、或大约25℃等。
在某些实施例中，步骤(e)是在以下条件下进行：在反应溶剂中，在锌粉存在下，式（III-1）的化合物或式（III-2）的化合物和式（III-3）的酯进行布莱斯反应，反应一定时间或者反应到检测不到式（III-1）或式（III-2）的化合物为止，处理反应溶液，收集式(II)的产物,
Figure BDA0000454999380000101
其中X2为易离去基团，所述易离去基团为氟、溴、氯、碘、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或苄基,和R1、R2和R5是如本文的定义。
任何在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制所述布莱斯反应的溶剂都可以在步骤(e)使用。在某些实施例中，所述溶剂为醚溶剂，可以是四氢呋喃、乙醚、二氧六环、甲基叔丁基醚、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚、三甘醇二甲醚或其组合。
任何适合使用于所述的布莱斯反应的时间都可以在步骤(e)使用,在某些实施例中,所述反应时间是从大约1小时至大约20小时、从大约1小时至大约15小时、从大约1小时至大约10小时或从大约1小时至大约8小时或者反应到检测不到式（III-1）或式（III-2）的化合物为止。
在某些实施例中式（III-2）的化合物可以按照如下方式制备：
Figure BDA0000454999380000111
在反应溶剂中，式（III-1）的化合物和羟基保护试剂进行反应，反应一定时间或者反应到检测不到式（III-1）的化合物为止，从反应溶液收集、隔离和/或净化式(III-2)的产物,其中R1和R5是如本文的定义。在一些实施例中,所述羟基保护试剂为R5-Cl或六甲基二硅氮烷(HMDS),和R5是如本文的定义。
所使用的溶剂没有特别限制，任何在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制所述羟基保护反应的溶剂都可以在这里使用。在某些实施例中，所述的溶剂可以是醚溶剂、卤代溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、芳烃溶剂或其组合。在一些实施例中,所述的醚溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氧六环、甲基叔丁基醚、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚、三甘醇二甲醚或其组合。在某些实施例中,所述的卤代溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或其组合。在一些实施例中,所述的酯类溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯或其组合。在某些实施例中,所述的酮类溶剂为丙酮、丁酮或其组合。所述的芳烃溶剂为苯、甲苯、二甲苯或其组合。在一些实施例中，使用的溶剂为单一的溶剂如二氯甲烷或甲苯，在某些实施例中，使用的溶剂为以上所述溶剂的组合。
在一些实施例中，羟基保护反应可以在三乙胺或吡啶或其组合存在下的碱性环境中进行。
在某些实施例中,羟基保护反应在必要的时候，还可以加入4-二烷基氨基吡啶如4-二甲氨基吡啶（DMAP）作为催化剂促进反应进行。任何适合使用于所述羟基保护反应的温度都可以在这里使用,在某些实施例中,所述羟基保护反应温度是从大约-10℃到大约100℃、从大约-10℃到大约70℃、从大约-10℃到大约50℃、从大约0℃到大约30℃或从大约0℃到大约25℃。
以上所有反应步骤反应到一定程度如原料消耗大约大于20%，大于30%，大于40%，大于50%，大于70%，大于80%，大于90%，大于95%，或经检测反应原料已经消耗完毕后进行后处理如中和，收集，提取，过滤，分离，净化处理或其组合。可以通过常规的方法如薄层层析法（TLC）、高效液相色谱法（HPLC）、气相色谱法（GC）等方法检测反应程度。可以采用常规的方法对反应溶液进行后处理，例如，呈碱性的反应体系可以加入酸性试剂中和从而终止反应，呈酸性的反应体系可以加入适量的碱性物质中和从而终止反应，终止反应后，在某些实施例中,所述后处理可以是通过减压蒸发反应溶剂后收集粗产物，直接投入下一步反应。在一些实施例中,所述后处理可以是对粗产物进行纯化后再投入下一步反应，在某些实施例中,所述后处理可以是加入水，适当的有机溶剂或其组合进行萃取，蒸馏，结晶，柱层析等纯化步骤。
根据本发明，制备而得的他汀类药物中间体手性砜（I）用于制备二羟基酸（或其内酯）HMG-CoA还原酶抑制剂，诸如洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀等。
本文描述制备他汀类药物中间体手性砜（I）的方法，其优点是在合成起始就引入荧光基团，且中间体多为固体，便于质量控制；制备所用物料价格低廉。
具体实施方式
本发明公开了一种制备他汀类药物中间体的方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1：S-3-羟基-4-（1-苯基四氮唑-5-硫基）丁腈的制备
1-苯基-5-巯基四氮唑(32.7g)，碘化钠（1.25g）加入到180g甲醇/水溶液中，搅拌溶解，向溶液中滴加氢氧化钠水溶液（8.8g氢氧化钠溶于70g水中）。室温搅拌约30分钟后，将体系温度升至约70℃，向体系中滴加(S)-4-氯-3-羟基丁腈（20g）。在约70℃下搅拌12小时-13小时，待反应完全后，蒸干甲醇，将体系温度降低至室温，过滤，水洗，干燥，得27.8g白色固体,收率95%。
实施例2：S-3-羟基-4-（1-苯基四氮唑-5-硫基）丁腈的制备
1-苯基-5-巯基四氮唑(32.7g)，碘化钠（1.25g）加入到200g水中，搅拌溶解，向溶液中滴加氢氧化钠水溶液（8.8g氢氧化钠溶于70g水中）。室温搅拌30分钟后，将体系温度升至约70℃，向体系中滴加(S)-4-氯-3-羟基丁腈（18.2g）。在约70℃下搅拌12小时-13小时，过滤，水洗，干燥，得35.7g白色固体。
实施例3：S-3-羟基-4-（1-苯基四氮唑-5-硫基）丁腈的制备
三乙胺（42.5g），碘化钠（2.4g）加入到200g DMF中，搅拌溶解，向溶液中滴加1-苯基-5-巯基四氮唑(69g)DMF溶液。室温搅拌约30分钟后，向体系中滴加(S)-4-氯-3-羟基丁腈（38.6g）。滴加完毕后升温至约90℃，搅拌15小时-16小时，待反应完全后，将体系温度降低至室温，滴加800g水，搅拌约1小时，过滤，水洗，干燥,得73.1g白色固体。
实施例4：S-4-（1-苯基四氮唑-5-硫基）-3-(三甲基硅氧基)丁腈的制备
反应瓶中加入二氯甲烷（245mL），搅拌状态下加入S-3-羟基-4-（1-苯基四氮唑-5-硫基）丁腈（49g），三乙胺（24.6g），DMAP(1.15g)，搅拌状态下将体系温度冷却到0℃。三甲基氯硅烷(24.4g)滴加到反应液中，滴加完毕后0℃-25℃搅拌至TLC检测反应完全。冷却至0℃，向体系中缓慢滴加245g水。室温搅拌约30分钟后静置分层，弃去水液，减压蒸馏去除溶剂，得无色油状物，直接用于下一步反应。
实施例5：S-4-（1-苯基四氮唑-5-硫基）-3-(三甲基硅氧基)丁腈的制备
反应瓶中加入250mL甲苯，搅拌状态下加入50.0g S-3-羟基-4-（1-苯基四氮唑-5-硫基）丁腈、67.7g三乙胺、1.17g DMAP。冷却到0℃-5℃。在约60分钟内加入62.4g三甲基氯硅烷。在5℃-25℃条件下搅拌1小时-2小时至TLC检测反应完全。在5℃左右，加入250mL水。室温搅拌约30分钟后静置分层，弃去水液，减压蒸馏去除溶剂，得无色油状物，直接用于下一步反应。
实施例6：S-4-（1-苯基四氮唑-5-硫基）-3-(三甲基硅氧基)丁腈的制备
反应瓶中加入50mL四氢呋喃，搅拌状态下加入50.0g S-3-羟基-4-（1-苯基四氮唑-5-硫基）丁腈、67.7g三乙胺。冷却到0℃-5℃。在约60分钟内加入62.4g三甲基氯硅烷。在5℃-25℃条件下搅拌1小时-2小时至TLC检测反应完全。在5℃左右，于1小时内缓慢滴加入10%的氯化铵水溶液（100mL）。加入300mL乙酸乙酯萃取，有机层分离，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去除溶剂，得无色油状物，直接用于下一步反应。
实施例7：S-4-（1-苯基四氮唑-5-硫基）-3-(三甲基硅氧基)丁腈的制备
S-3-羟基-4-（1-苯基四氮唑-5-硫基）丁腈（49g），三乙胺（24.6g），DMAP(1.15g)加入二氯甲烷（245mL）中，搅拌状态下将体系温度降低到0℃。三甲基氯硅烷(24.4g)滴加到反应液中，.滴加完毕后0℃-25℃搅拌至TLC检测反应完全。冷却至约0℃，向体系中缓慢滴加245g水。室温搅拌30分钟后静置分层，弃去水液，减压蒸馏去除溶剂，得无色油状物，直接用于下一步反应。
实施例8：S-4-（1-苯基四氮唑-5-硫基）-3-(三甲基硅氧基)丁腈的制备
将52.3g S-3-羟基-4-（1-苯基四氮唑-5-硫基）丁腈，32.3g六甲基二硅基氨烷，300mL甲苯分别加到反应器中，搅拌状态下将体系加热到80℃±3℃进行反应，至TLC检测反应完全。冷却至约40℃，水洗，将有机相减压蒸馏去除溶剂，得无色油状物，直接用于下一步反应。
实施例9：5S-5-羟基-3-氧代-6-（1-苯基四氮唑-5-硫基）己酸叔丁酯的制备
氮气保护下将S-4-（1-苯基四氮唑-5-硫基）-3-(三甲基硅氧基)丁腈（19g）、锌粉(7.6g)加入100mL THF中，再加入催化量的甲磺酸，回流1小时-2小时。将反应温度降至50℃-60℃，滴加溴代乙酸叔丁酯（22.2g）。滴加结束后在该温度下反应8小时-15小时。反应液在0℃左右滴加3M的盐酸调节pH至4.0左右，旋蒸除去THF及部分水，用二氯甲烷萃取水层，分离有机层除去溶剂得5S-5-羟基-3-氧代-6-（1-苯基四氮唑-5-硫基）己酸叔丁酯粗品（18.3g）。
实施例10：5S-5-羟基-3-氧代-6-（1-苯基四氮唑-5-硫基）己酸叔丁酯的制备
氮气保护下,将锌粉(7.6g)、甲磺酸(0.76g)加入100mL THF中,回流15分钟。缓慢滴加溴乙酸叔丁酯(22.2g)，然后滴加S-4-（1-苯基四氮唑-5-硫基）-3-(三甲基硅氧基)丁腈（19g）和100mL四氢呋喃的混合液，在约l小时后滴加结束，继续搅拌40分钟-60分钟。TCL检测反应结束后，冷却到0℃，滴加10%HCl(40mL)，搅拌约l小时。加入200mL乙酸乙酯萃取，分离有机层，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂得5S-5-羟基-3-氧代-6-（1-苯基四氮唑-5-硫基）己酸叔丁酯粗品17.5g。
实施例11：5S-5-羟基-3-氧代-6-（1-苯基四氮唑-5-硫基）己酸叔丁酯的制备
反应瓶中，加入锌粉（8.2g）、四氢呋喃（40mL）和甲磺酸（0.19g），回流反应约1小时。向反应瓶内缓慢滴加S-4-（1-苯基四氮唑-5-硫基）-3-(三甲基硅氧基)丁腈（12.8g）的THF溶液（60mL），缓慢加入溴乙酸叔丁酯（18.7g），反应至S-4-（1-苯基四氮唑-5-硫基）-3-(三甲基硅氧基)丁腈消失，约4小时-6小时。反应结束后，过滤去除锌粉，加入一定量的醋酸（18.4g）和水（50mL）进行酸化，反应6小时，锌盐中间体消失，旋蒸去除THF，用甲苯（60mL）进行萃取，分离有机层，减压蒸除有机溶剂,得5S-5-羟基-3-氧代-6-（1-苯基四氮唑-5-硫基）己酸叔丁酯粗品11.6g。
实施例12：（3R,5S）-3,5-二羟基-6-（1-苯基四氮唑-5-硫基）己酸叔丁酯的制备
在反应瓶中加入5S-5-羟基-3-氧代-6-（1-苯基四氮唑-5-硫基）己酸叔丁酯(16g)，50mL甲醇和150mL四氢呋喃，搅拌溶解。在氮气保护下降温至-70℃到-80℃之间，滴加1M甲氧基二乙基硼烷THF溶液（46.5mL），约1小时滴加完，在此温度下加入硼氢化钠（1.9g），保温搅拌3小时左右。TLC检测原料基本消失后，自然升温，加入10mL冰醋酸，在室温下搅拌约30分钟，浓缩掉大部分溶剂，加入100mL水和100mL乙酸乙酯提取，80mL碳酸氢钠洗涤，加入2M氢氧化钠溶液（21mL）和30%双氧水（45mL），TLC检测硼酸酯基本消失后，提取有机层，有机层先后用饱和亚硫酸氢钠洗涤一次，水洗一次，无水硫酸钠干燥过夜，减压蒸干溶剂得淡黄色油状物（3R,5S）-3,5-二羟基-6-（1-苯基四氮唑-5-硫基）己酸叔丁酯。直接用于下一步反应
实施例13：（3R,5S）-3,5-二羟基-6-（1-苯基四氮唑-5-硫基）己酸叔丁酯的制备
在250mL反应瓶中加入5S-5-羟基-3-氧代-6-（1-苯基四氮唑-5-硫基）己酸叔丁酯(16g),150mL四氢呋喃搅拌溶解。在氮气保护下降温至约-70℃，滴加1M甲氧基二乙基硼烷THF溶液（46.5mL），约1小时滴加完，在此温度下加入硼氢化钠（1.9g），待温度恢复恒定后，向反应液中滴加50mL甲醇，保持温度在-60℃到-70℃之间，保温搅拌约3小时左右。TLC检测原料基本消失后，自然升温至-15℃，加入10mL冰醋酸，在室温下搅拌约30分钟，浓缩掉大部分溶剂，加入100mL水和100mL乙酸乙酯提取，80mL碳酸氢钠洗涤，加入30%双氧水（45mL），TLC检测硼酸酯基本消失后，提取有机层，有机层先后用饱和亚硫酸氢钠洗涤一次，水洗一次，无水硫酸钠干燥过夜，减压蒸干溶剂得淡黄色油状物。直接用于下一步反应
实施例14：（3R,5S）-6-（1-苯基四氮唑-5-硫基）-3,5-O-亚异丙基-3,5-二羟基己酸叔丁酯的制备
将制备的（3R,5S）-3,5-二羟基-6-（1-苯基四氮唑-5-硫基）己酸叔丁酯和2,2-二甲氧基丙烷（1.5eq）溶于丙酮，加入催化量的甲磺酸，室温搅拌约3小时，TLC检测反应原料基本消失，加入三乙胺，减压蒸干溶剂后，加入甲苯和饱和碳酸氢钠搅拌约30分钟，静置分层，收集上层有机层，蒸干溶剂，得棕色油状物，直接用于下一步氧化反应。
实施例15：（3R,5S）-6-（1-苯基四氮唑-5-硫基）-3,5-O-亚异丙基-3,5-二羟基己酸叔丁酯的制备
将制备的（3R,5S）-3,5-二羟基-6-（1-苯基四氮唑-5-硫基）己酸叔丁酯和2,2-二甲氧基丙烷（5.3g）溶于50mL丙酮，加入催化量的甲磺酸，室温搅拌约3小时，TLC检测反应原料基本消失，加入三乙胺，减压蒸干溶剂后，加入甲苯和饱和碳酸氢钠搅拌约30分钟，静置分层，收集上层有机层，蒸干溶剂，得棕色油状物，直接用于下一步氧化反应。
实施例16：（（3R,5S）-6-（1-苯基四氮唑-5-砜基）-3,5-O-亚异丙基-3,5-二羟基己酸叔丁酯）的制备
在常温下，向上一步反应所得（3R,5S）-6-（1-苯基四氮唑-5-硫基）-3,5-O-亚异丙基-3,5-二羟基己酸叔丁酯棕色油状物中加入37g异丙醇，2.38g七钼酸铵。搅拌均匀后，将釜内温度降至20℃-25℃，滴加21.6g30%过氧化氢，滴加完后常温下搅拌反应7小时,至TLC检测亚砜消失。将釜内温度升至约50℃，保温搅拌约1小时后，反应体系自然降温至约25℃，搅拌约1小时。抽滤，干燥得白色固体15.5g。
实施例17：（（3R,5S）-6-（1-苯基四氮唑-5-砜基）-3,5-O-亚异丙基-3,5-二羟基己酸叔丁酯）的制备
在常温下，向制备的（3R,5S）-6-（1-苯基四氮唑-5-硫基）-3,5-O-亚异丙基-3,5-二羟基己酸叔丁酯棕色油状物中加入45mL异丙醇，10mL二氯甲烷，4.2g七钼酸铵。搅拌均匀后，将釜内温度降至20℃-25℃，滴加47.9g30%过氧化氢，滴加完后常温下（30℃±5℃）搅拌反应7小时-9小时,至TLC检测亚砜消失。继续保温搅拌约3小时后减压蒸除二氯甲烷。将釜内温度升至约50℃，保温搅拌约1小时后，反应体系自然降温至约25℃，搅拌约1小时。抽滤，滤饼用饱和碳酸氢钠打浆一次，异丙醇/水溶液打浆一次，干燥得15.0g。
实施例18：（（3R,5S）-6-（1-苯基四氮唑-5-砜基）-3,5-O-亚异丙基-3,5-二羟基己酸叔丁酯）的制备
在常温下，向制备的（3R,5S）-6-（1-苯基四氮唑-5-硫基）-3,5-O-亚异丙基-3,5-二羟基己酸叔丁酯棕色油状物中加入50mL乙醇，4.2g七钼酸铵。搅拌均匀后，将釜内温度降至20℃-25℃，滴加47.9g30%过氧化氢，滴加完后常温下搅拌反应7小时-9小时,至TLC检测亚砜消失。继续保温搅拌3小时。将釜内温度升至约50℃，保温搅拌约1小时后，滴加50g水，搅拌约1小时后，反应体系自然降温至约25℃，搅拌约1小时。抽滤，干燥得16.0g。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (18)

1.一种制备为他汀类中间体的具有式(I)结构的手性砜的方法，包含：(a)使用还原剂还原式（II）的二氧化合物得到式（II-1）的二羟基化合物；(b)保护式（II-1）的二羟基化合物的羟基得到式（II-2）的1,3-二恶烷化合物;和(c)用氧化剂氧化式（II-2）的1,3-二恶烷化合物得到该手性砜，
Figure FDA0000454999370000011
其中，R1为芳基或杂环基，所述芳基或杂环基可选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基各独立地为烷基、芳基、芳烷基、卤素、环烷基、三氟甲基、硝基、氰基、三氟甲氧基、酰胺基、烷基羰基、巯基、或烷基硫基;
各R11和R12独立地为烷基；和
R2为烷基、环烷基、芳烷基、杂环基、芳基或苄氧羰基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述还原剂为氢化试剂、硼氢化试剂，或其组合。
3.根据权利要求2所述的方法,所述氢化试剂为金属氢化试剂和所述硼氢化试剂为硼氢化钠、硼氢化钾或其组合。
4.根据权利要求1-3任一所述的方法，其中，在(b)步骤中，式（II-1）的二羟基化合物与式（II-3）或式（II-4）的化合物反应，
Figure FDA0000454999370000012
其中各R13和R14独立地为烷基。
5.根据权利要求1-4任一所述的方法，所述氧化剂为过氧化氢、过氧乙酸、过氧三氟乙酸、过氧苯甲酸、次氯酸钠、高氯酸钠、高碘酸、三氧化铬、重铬酸盐、高锰酸盐、间氯过氧苯甲酰、KHSO5、N-甲基氧化吗啉、过氧化苯二甲酸镁盐，二甲基双环氧乙烷或其组合。
6.根据权利要求5所述的方法，(c)步骤在催化剂存在中进行，所述催化剂为Fe、W、V、Mo、Os或Ru或其盐或氧化物或其组合，或所述催化剂为七钼酸铵、钨酸钠、钼酸钠、三氯化铁或其组合。
7.根据权利要求1-6任一所述的方法，进一步包含：(d)通过式（III）的氰基化合物和式（IV）的含硫化合物反应制备式（II）的二氧化合物，
Figure FDA0000454999370000021
其中，X1为易离去基团，所述易离去基团为氟、溴、氯、碘、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或苄基。
8.根据权利要求7所述的方法，式（III）的氰基化合物和式（IV）的含硫化合物在无机碱或有机碱的存在下反应，所述无机碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠或其组合，和所述有机碱为三乙胺、吡啶或其组合。
9.根据权利要求7所述的方法，其中在(d)步骤中的氰基化合物和含硫化合物进行亲核取代反应得到式(III-1)的化合物；所述的方法进一步包含：（e）式(III-1)的化合物和式(III-3)的酯发生布莱斯反应得到式（II）的二氧化合物，
其中，X2为易离去基团，所述易离去基团为氟、溴、氯、碘、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或苄基。
10.根据权利要求9所述的方法，其中在（e）步骤中，式(III-1)的化合物用羟基保护试剂进行反应得到式(III-2)的化合物，接着再和式(III-3)的酯发生布莱斯反应得到式（II）的二氧化合物，所述羟基保护试剂为R5-Cl或六甲基二硅氮烷，
其中R5为羟基保护基，所述羟基保护基为甲磺酰基、对甲苯磺酰基、苄基或
Figure FDA0000454999370000024
其中各R7、R8和R9分别为烷基。
11.根据权利要求1-10任一所述的方法，其中R1为
Figure FDA0000454999370000031
Figure FDA0000454999370000032
R1a为H、烷基、芳基、芳烷基或环烷基;
R3为H、烷基、芳基、芳烷基、三氟甲基、卤素、或硝基;和
X是O或S。
12.根据权利要求1-10任一所述的方法，其中
R1为
Figure FDA0000454999370000033
R2为（C1-C4）烷基、芳基或芳基-(C1-C4)烷基；
各R11和R12独立地为甲基或乙基；
R1a为(C1-C4)烷基、芳基或芳烷基；和
R3为H、烷基、芳基、芳烷基、杂环基、三氟甲基、卤素或硝基。
13.根据权利要求12所述的方法，其中R1为R2为叔丁基或苯基异丙基；和R1a为苯基。
14.根据权利要求9-13任一所述的方法，其中X1为氯；和X2为溴。
15.根据权利要求4-14任一所述的方法，其中各R13和R14独立地为甲基。
16.根据权利要求10所述的方法，其中R5为
Figure FDA0000454999370000035
和各R7、R8和R9独立地为甲基或叔丁基。
17.一种化合物，其结构为式（II）、式（II-1）、式(III-1)或式(III-2):
Figure FDA0000454999370000036
其中各R1独立地为芳基或杂环基，所述芳基或杂环基可选地被一个或多个取代基所取代,所述取代基各独立地为烷基、芳基、芳烷基、卤素、环烷基、三氟甲基、硝基、氰基、三氟甲氧基、酰胺基、烷基羰基、巯基、或烷基硫基;
各R2独立地为烷基、环烷基、芳烷基、杂环基、芳基或苄氧羰基;和
R5为羟基保护基，所述羟基保护基为甲磺酰基、对甲苯磺酰基、苄基或
Figure FDA0000454999370000041
其中各R7、R8和R9分别为烷基。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中R1为
Figure FDA0000454999370000042
Figure FDA0000454999370000043
R1a为H、烷基、芳基、芳烷基或环烷基;
R3为H、烷基、芳基、芳烷基、三氟甲基、卤素、或硝基;和
X是O或S；和R2为（C1-C4）烷基、芳基或芳基-(C1-C4)烷基。
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