MX2013008293A - Procedimiento para la preparacion de estatinas en presencia de base. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de estatinas por medio de una reacción de Julia-Kocienski entre un aldehído y un derivado de sulfona en presencia de una base de alcoxi de metal alcalino. Los derivados resultantes son adecuados como bloques de construcción para compuestos tipo estatina tales como cerivastatina, fluvastatina, pitavastatina y rosuvastatina.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE ESTATINAS EN PRESENCIA DE BASE CAMPO DE LA INVENCION " La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de estatinas por medio de una reacción de Julia-Kocienski entre un aldehido y un derivado de sulfona en presencia de una base de alcoxi de metal alcalino. Los derivados resultantes son adecuados como bloques de construcción para compuestos tipo estatina tales como cerivastatina , fluvastatina , pitavastatina y rosuvastatina .

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las diolsulfonas quirales son productos intermedios avanzados usados en la preparación de estatinas, una clase de compuestos útiles como inhibidores de HMG CoA reductasa.. En particular, las diolsulfonas quirales se emplean en la preparación de estatinas en las que un enlace carbono-carbono insaturado (R1-CH=CH-R2 ) va a formarse tal como es el caso en los fármacos antilipemiantes cerivastatina, fluvastatina , pitavastatina y rosuvastatina.

Un procedimiento de preparación de diolsulfonas quirales se describe en los documentos WO 2002/098854 y WO 2001/096311. En estas menciones, una sulfona se prepara a partir de un alcohol, más en particular 2- ( ( R, 6S) -6-(hidroximet il ) -2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan-4-il ) acetato de tere-butilo conocido como "alcohol de kaneka". La preparación de un alcohol tal se describe en el documento EP 1024139.

La formación de enlaces carbono-carbono insaturados puede realizarse por la llamada olefinación de Julia-Kocienski (para una revisión véase Aissa (Eur. J. Org. Chem. 2009, 1831-1844)) entre un aldehido y las sulfonas mencionadas anteriormente en presencia de una base. A este respecto, bases muy defendidas son hexametildisilazano de litio (LiHMDS) , hexametildisilazano de potasio (KHMDS) y hexametildisilazano de sodio (NaHMDS) , ya que estas bases son conocidas por su versatilidad en controlar la relación de E/Z de los productos. Un inconveniente importante de estas bases es que pueden formarse fácilmente productos secundarios no deseados que producen menores rendimientos y dificultan los procedimientos de recuperación' y purificación. : Es un objetivo de la presente invención proporcionar un procedimiento en el que se obtienen rendimientos mejorados en comparación con la olefinación de Julia-Kocienski , en presencia de KH DS, LiHMDS o NaHMDS.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION En un primer aspecto de la presente invención, un compuesto de fórmula (1) o la forma de lactona correspondiente (1' ) pueden usarse como material de partida (1) d') en las que X representa halógeno, como bromo o cloro, preferentemente cloro.

Antes de uso en el procedimiento de la invención, los grupos hidroxilo y el grupo carboxilo de los compuestos anteriores pueden protegerse como cetal y éster como se esboza en la fórmula general (la) o como lactona y éter como se esboza en la fórmula general (Ib) '†' (1a) (1b) en la que R3 y R4 representan cada uno independientemente un alquilo con, por ejemplo, 1 a 12 átomos de C, preferentemente 1 a 6 átomos de C, un alquenilo con, por ejemplo, 1 a 12 átomos de C, preferentemente 1 a 6 átomos de C, un cicloalquilo con, por ejemplo, 3 a 7 átomos de C, un cicloalquenilo con, por ejemplo, 3 a 7 átomos de C, un arilo con, por ejemplo,- 6 a 10 átomos de C o un aralquilo con, por ejemplo, 7 a 12 átomos de C, cada uno de R3 y R4 puede estar sustituido y en las que R3 y R4 pueden formar un anillo junto con el átomo de C al que están unidos, haciéndose uso de un agente formador de acetal adecuado, en presencia de un catalizador ácido, por ejemplo, como se describe en el documento WO 2002/06266. Los grupos R3 y R4 son, por ejemplo, halógenos o grupos hidrocarburo con, por ejemplo, 1 a 10 átomos de C, que opcionalmente contienen uno o más heteroátomos , por ejemplo, Si, N, P, O, S, F, Cl, Br o I . En la práctica, R3 = R4 es metilo, es lo más preferido. En el compuesto de fórmula general (la) , R5 es un grupo alquilo o alquenilo con uno, dos, tres o cuatro átomos de carbono. Generalmente se sabe que tales sustituyentes relativamente pequeños están estéricamente sin impedir o al menos no son muy voluminosos. Ejemplos adecuados son alilo, iso-butenilo, n-butilo, sec-butilo, tere-butilo, etilo, metilo, n-propilo, iso-propilo y vinilo. Preferentemente, R4 es un grupo que se introduce fácilmente, pequeño y se elimina fácilmente en condiciones ácidas tales como etilo, metil o iso-propilo. En el compuesto de fórmula general (Ib) , R6 es hidrógeno o un grupo protector de alcohol. Un grupo tal puede ser cualquier grupo protector de alcohol conocido para el experto tal como se describe en, por ejemplo "Protective Groups in Organic Synthesis" (T.W. Greene, 1981, Wiley-Interscience Publication, ISBN 0-471-05764-9) . Estos grupos protectores son, por ejemplo, ésteres o éteres. Estos grupos de protección se prefieren debido a que en la etapa final de la conversión de estos bloques de construcción en estatinas, estos grupos de protección generalmente lábiles ácidos o lábiles básicos (en el caso de ésteres) tienen la ventaja de eliminarse tanto simultáneamente con la apertura del anillo de lactona como por un desplazamiento de pH. De ahi, grupos R6 adecuados son alilo, benciloximetilo, terc-butoximetilo, tere-butilo, metoximetilo, 1-etoxietilo, metoxietoximetilo, 4-metoxitetrahidropiranilo, metiltiometilo, l-(iso-propoxi ) etilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, , 2-metoxipropanilo, 1-propenilo, acetato, cloroacetato o benzoato. Los compuestos de fórmula (1) y (1' ) , y de ahí los compuestos de fórmula (la) y (Ib) , pueden ser tanto enantioméricamente puros o enriquecidos en uno de los enantiómeros como racémicos.

Los compuestos de fórmula (la) o (Ib) se hacen reaccionar con un compuesto de tiol de fórmula general R7-S-X' (2) dando un compuesto de fórmula general (3a) o (3b), respectivamente, con R3, R , R5 y R6 como se han definido anteriormente . (3a) (3b) En el compuesto de fórmula general (2) , X1 representa un protón u otro catión como, por ejemplo, un ión de metal alcalino, como catión sodio o potasio o litio, o un ión amonio, como tetraalquilamonio, o un ión fosfonio, como tetraalquilfosfonio . R7 es un grupo arilo que, por ejemplo, es adecuado para una olefinación de " Julia-Kocienski de una sola etapa o modificada. La olefinación de Julia-Kocienski es una reacción en la que un aldehido de fórmula R1-CH=0 se hace reaccionar con una sulfona de fórmula R2-CH2-S02-R7 para formar un enlace olefinico, es decir, R1-CH=CH-R2. · La olefinación de Julia original requiere dos etapas. En la reacción modificada (olefinación de Julia-Kocienski) , el producto intermedio obtenido en la reacción con un aldehido experimenta eliminación espontánea dando la olefina.

Preferentemente, el grupo arilo R7 es un residuo suficientemente deficiente en electrones p como para ser adecuado para la olefinación de Julia-Kocienski modificada (o de una sola etapa) . En particular, se prefiere que el grupo arilo pueda promover una llamada transposición de Smiles. Preferentemente, el compuesto de tiol-arilo contiene como grupo arilo un resto aromático que tiene un heteroátomo, más preferentemente nitrógeno. Más en particular, el residuo aromático contiene un resto similar a imina electrófila dentro del heterociclo. Grupos arilo adecuados se describen, por ejemplo, en P.R. Blakemore, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 2002, 2563. Particularmente adecuados a este respecto son sustituyentes R7 de fórmula general R7 ' y R7" (Ry) (R7.) en las que A-B es C=C o N=N o en las que A-B es parte de un anillo de cinco o seis miembros aromático, en la que Y es azufre o nitrógeno sustituido con alquilo, preferentemente nitrógeno sustituido con tere-butilo, nitrógeno sustituido con etilo, nitrógeno sustituido con metilo o nitrógeno sustituido con fenilo y en la que Z es nitrógeno o CH. Grupos arilo preferidos incluyen tetrazol, compuestos tipo fenilo y bencimidazol sustituidos. Ejemplos específicos de grupos arilo preferidos incluyen 3 , 5-bis (trifluorometil ) fenil-l-ilo , piridin-2-ilo, pirimidin-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, 1-metil- 1H-tetra zol-5-ilo, l-fenil-lH-tetrazol-5-ilo, 1-terc-butil-l-fí-tetrazol l-metilimidazol-2-ilo, bencimidazol-2-ilo, 4-metil-l, 2,4-triazol-3-ilo e 1SO-quinolin-l-ilo. Los grupos arilo más preferidos son 3, 5-bis (trifluorometil) fenil-l-ilo, l-metil-líf-tetrazol-5-ilo, 1-fenil-lH-tetrazol-5-ilo, 1- terc-butil-l-H-tetrazol-5-ilo y benzotiazol-2-ilo .

La reacción de (la) o (Ib) a (3a) y (3b) , respectivamente, tendrá lugar bajo condiciones adecuadas en las que generalmente es importante descartar condiciones rigurosas (como temperaturas superiores a 130 °C o tiempos de reacción extremadamente largos o aplicación de condiciones fuertemente básicas o ácidas) con el fin de descartar la degradación del compuesto de partida o el tiol obtenido. Condiciones de reacción adecuadas son temperaturas de aproximadamente 50 °C o superiores, preferentemente de aproximadamente 80 °C o superiores, y más en particular de aproximadamente 100 °C o superiores. Generalmente, la temperatura será aproximadamente 150 °C o inferior, preferentemente aproximadamente 140 °C o inferior, y más en particular aproximadamente 130 °C o inferior. En caso de que se elija una temperatura en el intervalo del extremo superior, debe tenerse cuidado en elegir el periodo de tiempo de forma que se produzca degradación limitada. La degradación limitada es inferior al 10% del compuesto de halometilo de partida de fórmula general (la) o (Ib) , preferentemente inferior al 5%, más en particular inferior a aproximadamente el 3%. Generalmente, un tiempo de reacción inferior a aproximadamente 20 h, preferentemente inferior a aproximadamente 10 h, debe ser posible en caso de que las condiciones de reacción se elijan apropiadamente. Sin embargo, el periodo de tiempo no es critico, y puede ser hasta 30 h o mayor. Generalmente, la reacción dura más de aproximadamente 1 h, pero esto depende mucho de las condiciones de reacción, aspectos de ingeniería de la reacción (como diseño del reactor o aplicación de medios de aceleración de la reacción como aplicación de ultrasonidos o irradiación microondas) y cantidades de reactivos usadas, y esto no es critico.

La reacción para obtener el tio-éter puede realizarse en un disolvente o sin la presencia de un disolvente. En caso de usar disolvente, la concentración de compuesto de partida de halometilo de fórmula general (la) o (Ib) es generalmente aproximadamente el 10% en peso o superior, preferentemente aproximadamente el 30% en peso o superior, más en particular aproximadamente el 40% en peso o superior. Preferentemehte, la reacción se lleva a cabo con una concentración relativamente alta de compuesto de partida de halometilo de fórmula general (la) o (Ib) del 70 al 99% en peso.

Disolventes adecuados son sulfóxido de dimetilo (DMSO), N-met ilpirrolidona (NMP) , dimetilformamida (DMF), sulfolano, acetonitrilo, glimas (éteres de mono-, oligo- o poli-etilenglicol tapados en los extremos con alquilo o sin tapar de longitud de cadena variable) u otros disolventes apróticos polares o alcoholes como metanol, etanol, 2-propanol, o hidrocarburos halogenados como diclorometano, cloroformo, 1 , 2-dicloroetano, opcionalmente en combinación con disolventes no polares como tolueno o metil terc-butil éter (MTBE) . También es posible usar sistemas de disolventes bifásicos constituidos por una fase acuosa y una fase orgánica en presencia de un catalizador de transferencia de fase como sal de amonio cuaternario o sal de fosfonio cuaternario (como haluro de tetraalquilamonio, por ejemplo, bromuro de tetrabutilamonio) o éter corona (como 18-coróna-6) . Estos catalizadores de transferencia de fase también son muy adecuados para su uso en sistemas de disolventes monofásicos. Otra clase de disolventes adecuados comprende líquidos iónicos como, por ejemplo, sales de 1,3-dialquilimidazolio o sales de -alquilpiridinio de ácidos como ácido hexafluorofosfórico o ácido tetrafluorobórico o ácido trifluorometanosulfónico, o con (CF3S02)2N- como homólogo aniónico.

Las cantidades de reactivos pueden elegirse de un amplio intervalo. Se prefiere usar un exceso potenciador de la tasa de compuesto de tiol, ya que el exceso de tiol que queda después de la reacción con el derivado de halometilo puede eliminarse fácilmente lavando con agua a alto pH . La cantidad molar de tiol con respecto a compuesto de halógeno generalmente es aproximadamente 0,5 a 1 o superior, preferentemente 1 a 1 o superior, más preferentemente 1,1 a 1 o superior. Generalmente, la cantidad de tiol con respecto a compuesto de halógeno será 3 a 1 o inferior, preferentemente 2 a 1 o inferior, lo más preferentemente 1,5 a 1 o inferior. Preferentemente, el exceso de tiol se recupera para la reutilización, que se consigue fácilmente con los tioles de la presente invención.

El compuesto de tio-éter de fórmula general (3a) o (3b) puede aislarse de la mezcla de reacción, o la mezcla puede usarse como tal en una reacción de oxidación posterior. Preferentemente, la mezcla de' reacción se trata de manera ique se elimine el exceso de compuesto de tiol o el exceso de compuesto de halógeno según sea el caso. Cualquier exceso de compuesto de tiol puede eliminarse fácilmente por extracción con agua a pH superior a 7, preferentemente superior a 8, más preferentemente de aproximadamente 9 o superior. Agentes de extracción adecuados son, por ejemplo, disolución saturada de soda cáustica, disolución saturada de bicarbonato o disolución diluida de hidróxido sódico. Después de la extracción, el compuesto de tio-éter de fórmula general (3a) o (3b) puede aislarse por eliminación del disolvente mediante destilación, o por cristalización o precipitación, por ejemplo, mediante la adición de (o cambio de disolvente a) un antidisolvente como hexano, heptano, iso-octano o agua. Sin embargo, no es necesario eliminar el disolvente, ya que la oxidación puede realizarse en el mismo disolvente. Sin embargo, se prefiere eliminar agua de la mezcla de reacción, en caso de que el agua interfiera con la reacción de oxidación. De ahí, en una realización preferida de la invención, la oxidación se lleva a cabo sin purificación del compuesto de tio-éter de fórmula general (3a) o (3b) , más preferentemente en el mismo disolvente que se usó en la reacción de eterificación .

Con el fin de la presente invención, un derivado de halógeno puede usarse como compuesto de partida. Esto es ventajoso debido a que el alcohol de kaneka generalmente se prepara a partir de un derivado de halógeno tal. Por tanto, la presente invención proporciona un procedimiento, en el que etapas adicionales en la técnica anterior se vuelven obsoletas si la diolsulfona quiral va a usarse en una olefinación de Julia-Kocienski .

El compuesto de tio-éter de fórmula (3a) o (3b) se oxida de maneras conocidas en la técnica, por ejemplo, por oxidación con peróxido de hidrógeno o perácidos (por ejemplo, ácido 3-cloroperoxibenzoico, ácido peroxiacético, ácido monoperoxiftálico) , blanqueador, terc-BuOCl, perboratos, N-óxidos, permanganato, cromato, clorato, bromato, perclorato, peryodato, hidroperóxido de tere-butilo, oxona, peroxodisulfatos y aire/oxigeno. La oxidación puede llevarse a cabo en presencia de un catalizador apropiado tal como sales u óxidos de los metales V, Ce, n, Ni, Fe, Cu, Os, Mo, W, Re o Ru o catalizadores orgánicos como iso-butiraldehído en el caso de aire/oxigeno o N-óxido de tetrametilpiperidina (TE PO) en el caso de blanqueador. Las sulfonas resultantes son de fórmula general (4a) y (4b) , respectivamente, con R3, R4 , R5, R6 y R7 como se han definido anteriormente. (4a) (4b) La oxidación se realiza en un disolvente, tal como diclorometano, cloroformo, 1 , 2-dicloroetano, metanol, etahol, 2-propanol, acetonitrilo, ácido acético, tolueno, agua, NMP, DMSO, DMF, tetrahidrofurano (THF) o MTBE. Alternativamente pueden usarse sistemas de disolventes bifásicos. Éstos pueden ser una fase acuosa y una fase orgánica en presencia de un catalizador de transferencia de fases, como sal de amonio cuaternario o sal de fosfonio cuaternario (como haluro de tetraalquilamonio, por ejemplo, bromuro de tetrabutilamonio) o éter corona (como 18-corona-6) . Otros disolventes adecuados son líquidos iónicos como sales de 1 , 3-dialquilimidazolio o sales de A/-alquilpiridinio de ácidos como ácido hexafluorofosfórico o ácido tetrafluorobórico o ácido trifluorometanosulfónico, o con (CF3S02)2N- como homólogo aniónico. Es eficaz una temperatura de reacción de aproximadamente -20 °C o superior.

Para la oxidación se aplica una temperatura de aproximadamente 0 °C o superior, más preferentemente una temperatura próxima a temperatura ambiente (18-25 °C, es decir, aproximadamente 20 °C) . Normalmente es eficaz una temperatura de aproximadamente 150 °C o inferior (preferentemente 100 °C o inferior, más preferentemente 60 °C o inferior, lo más preferentemente 40 °C o inferior) . La" cantidad molar de oxidante con respecto a tio-éter es generalmente ' aproximadamente 1 a 1 o superior, preferentemente aproximadamente 2 a 1 o superior, más preferentemente aproximadamente 3 a 1 o superior. Generalmente, la cantidad de oxidante con respecto a tio-éter será aproximadamente 20 a 1 o inferior, preferentemente aproximadamente 10 a 1 o inferior, lo más preferentemente aproximadamente 5 a 1 o inferior. La sulfona de fórmula general (4a) o (4b) puede aislarse por extracción acuosa de exceso de oxidante/catalizador y posterior eliminación del disolvente mediante evaporación. Si se aplican disolventes miscibles en agua como alcoholes o disolventes polares apróticos como medio de reacción, la mezcla de reacción puede repartirse entre una fase acuosa y una orgánica antes de esta operación con el fin de extraer el disolvente a la fase acuosa. Si se aplican líquidos iónicos como medio de reacción, la sulfona puede aislarse por extracción con un disolvente orgánico inmiscible con el líquido iónico, seguido de evaporación del disolvente. Alternativamente, la sulfona puede aislarse de la mezcla de reacción mediante precipitación o cristalización, por ejemplo, mediante adición de (o cambio de disolvente a) un antidisolvente como hexano, heptano, iso-octano o agua. Si se desea, la purificación de la sulfona puede realizarse por cromatografía o, preferentemente, por re-cristalización en (o trituración con) un disolvente adecuado como 2-propanol u otro disolvente, dependiendo del grupo arilo usado con el compuesto de tiol., de fórmula (2) y los residuos R3, R4 , R5 y R6 usados con los compuestos de halometilo iniciales de fórmula (la) o (Ib) .

En la presente invención, la sulfona de fórmula general (4a) o (4b) se trata con un aldehido R1-CH=0 en la que Rl se elige de manera que se obtengan precursores adecuados para compuestos tipo estatina útiles que incluyen pitavastatina, rosuvastatina, fluvastatina y cerivastatina, o en la que Rl es un precursor adecuado para estos restos (véanse los documentos WO 2002/098854 y WO 2001/096311) . Ejemplos preferidos de aldehido R1-CH=0 son 4 -( 4-fluorofenil) -2 , 6-diisopropil-5- (metoximetil) icotinaldehido, 3- (4-fluorofenil) -l-isopropil-lH-indol-2-carbaldehído, 2-ciclopropil-4- ( 4-fluorofenil ) quinolin-3-carbaldehido y N-(4-(4-fluorofenil) -5-formil-6-isopropilpirimidin-2-il) -N-metilmetanosulfonamida, ya que estos aldehidos son los precursores para cerivastatina, fluvastatina, pitavastatina y rosuvastatina, respectivamente. Asi, Rl es preferentemente un radical elegido de la lista constituida por los radicales de fórmula (A) , (B) , (C) y (D) : La anterior olefinación de Julia-Kocienski entre compuestos (4a) o (4b) y aldehido R1-CH=0 se lleva a cabo en presencia de una base, ejemplos de las cuales son hidruro de litio, hidruro de potasio, hidruro de sodio, KHMDS, LiHMDS, NaHMDS, hidróxido potásico sólido, hidróxido sódico sólido, bases de alcoxi de metal alcalino, bis-trimetilsililamida de litio (LiN(TMS)2), bis-trimetilsililamida de sodio (NaN (TMS ) 2 ) , bis-trimetilsililamida de potasio (KN(TMS)2), amida sódica, P4-tBu, 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) y similares. Mientras que la relación de E/Z en el producto final depende de diversos parámetros, tales como tipo de base, tio-sustituyente (R7) y disolventes, como se explica resumidamente, por ejemplo, en P.R. Blakemore y col; (Synlett 1998, 26-28), esta relación normalmente varia entre 40:60 y 80:20 en disolventes habituales tales como éter dietilico, dimetoxietano, tetrahidrofurano y tolueno. ?.

Sorprendentemente se encontró que en la reacción de condensación de la presente invención, es decir, a partir.de compuestos de fórmula general (4a) y (4b) y aldehidos R1-CH=0 se logra una marcada mejora si se usan bases que tienen un valor de pKa entre 15 y 22, preferentemente entre 16 y 21, y más preferentemente entre 17 y 20. Si se usan bases que tienen un valor de pKa superior, tal como se describe en : la técnica anterior (KHMDS, LiHMDS o NaHMDS) en la síntesis de rosuvastatina en la que Rl es un radical de fórmula (D) , se encuentran cantidades significativas de productos secundarios. Por ejemplo, la desprotonacion del grupo metilo a al resto del sulfona en (D) conduce al 15-20% de impurezas no deseadas. Sorprendentemente, cuando se usan las bases de la presente invención, estas cantidades son solo el 1-2%, bajo de otro modo las mismas condiciones. A este respecto, ejemplos particularmente adecuados de bases son bases de alcoxi de metal alcalino tales como terc-butóxido de litio, etóxido de litio, metóxido de litio, terc-butóxido de potasio, etóxido de potasio, metóxido de potasio, terc-butóxido de sodio, etóxido de sodio y metóxido de sodio. Estas bases de alcoxi de metal alcalino tienen ventajas adicionales significativas ya que, en comparación con las bases de la técnica anterior, son menos sensibles hacia trazas de agua, pueden usarse en disolventes que son difíciles de secar (como terc-butanol) , son más fáciles de manipular, son menos caros y conducen a corrientes residuales más pequeñas y menos tóxicas como es el caso con las bases que comprenden silicio tales como KHMDS, LiHMDS y NaHMDS.

Además, se observa una diferencia sustancial entre bases que comprenden litio y bases que comprenden sodio, favoreciendo fuertemente las últimas relaciones de E/Z extremadamente altas. Esto es ventajoso ya que la configuración E es la configuración requerida en cerivastatina, fluvastatina, pitavastatina y rosuvastatina . De ahí, el uso de una base que comprende sodio excluye la laboriosa eliminación y/o reciclaje de isómero Z no deseado.

Siguiendo la oléfinación de Julia-Kocienski entre los compuestos (4a) o (4b) y el aldehido R1-CH=0, los productos (5a) y (5b) resultantes pueden aislarse respectivamente y purificarse después de que se desprotejan dando el producto (6) . Alternativamente, la desprotección puede llevarse a cabo sin aislamiento y/o purificación de productos intermedios (5a) y (5b) . La desprotección se lleva a cabo según procedimientos conocidos para el experto, por ejemplo, usando ácido tal como ácido clorhídrico como se describe en los documentos US 6.844.437 o O 2007/000121. (5a) (5b) En un segundo aspecto de la invención se desvela un compuesto de fórmula general (5a) en la que Rl es un radical elegido de la lista constituida por los radicales de fórmula (A), (B), (C) y (D) y en las que R3 y R4 representan cada uno independientemente un alquilo con, por ejemplo, 1 a 12 átomos de C, preferentemente 1 a 6 átomos de C, un alquenilo con, por ejemplo, 1 a 12 átomos de C, preferentemente 1 a 6 átomos de C, un cicloalquilo con, por ejemplo, 3 a 7 átomos de C, un cicloalquenilo con, por ejemplo, 3 a 7 átomos de C, un arilo con, por ejemplo, 6 a 10 átomos de C o un aralquilo con, por ejemplo, 7 a 12 átomos de C, cada uno de R3 y R4 puede estar sustituido y en las que R3 y R4 pueden formar un anillo junto con el átomo de C al que están unidos, haciéndose uso de un agente de formación de acetal adecuado, en presencia de; un catalizador ácido, por ejemplo, como se describe en el documento WO 2002/06266. Los grupos R3 y R4 son, por ejemplo, halógenos o grupos hidrocarburo con, por ejemplo, 1 a 10 átomos de C, que opcionalmente contienen uno o más heteroátomos , por ejemplo, Si, N, P, O, S, F, Cl, Br ó I. Preferentemente R3 = R4 es metilo. En el compuesto de fórmula general (la) , R5 es un grupo alquilo o alquenilo con uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis átomos de carbono. Ejemplos novedosos y preferidos son aquellos en los que R5 es un alquilo con cuatro, cinco o seis átomos de carbono. Se encontró que, aparte de los compuestos en los que R5 es un alquilo con uno, dos o tres átomos de carbono, también los compuestos con cuatro, cinco o seis átomos de carbono son adecuados desde un punto de vista preparativo y económico. A este respecto, ejemplos adecuados particulares son iso-butenilo, n-butilo, sec-butilo, tere-butilo, 3-metilbutan-2-ilo, 4-metilpentan-2-ilo y 2-pentilo.

EJEMPLOS Ejemplo 1 Preparación de éster sec-butilico de ácido 2- (41?, 6S) -6-( (benzo [d] tiazol-2-iltio)metil) -2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan-4-il) acético (B) a partir de éster sec-butilico de ácido (4R, 6S) -6- (clorometil) -2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan-4-il) acético (A) y 2-mercapto-lH-benzotiazol (2-MBT) Se cargó un reactor con 297,5 g (1,07 moles) de compuesto A y 1160 mi de N-metilpirrolidona . A ésta disolución se añadieron 214 g de 2-MBT (1,2 eq. , 1,28 moles), 117 g de NaHC03 (1,3 eq., 1,39 moles) y 0,69 g de bromuro de tetra-n-butilamonio (TBAB) . La mezcla de reacción se agitó durante 23 h a 90 °C y luego se enfrio a ta, se diluyó con 1,5 1 de metil- terc-butil éter y se lavó con 1 1 de NaHC03 acuoso saturado. La fase orgánica se lavó de nuevo con 2 x 700 mi de NaHC03 acuoso saturado y 2 x 700 mi de agua. La fase orgánica marrón resultante se trató con 20 g de carbono activo. Después de eliminar el carbono por filtración, la fase orgánica se concentró dando éster sec-butilico de ácido 2- (4R, 6S) -6- ( (benzo [d] tiazol-2-iltio) metil) -2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan-4-il) acético (compuesto B) , como un aceite amarillo. Rendimiento 301,8 g (69%) . R N 1H (300 MHz, CDC13) d 7,91 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7, 49-7, 39 (m, 1H) , 7,36-7,28 (m, 1H) , 4, 96-4, 77 (m, 1H) , 4,40-4,21 (ra, 2H) , 3,53 (add, 2H) , 2,46 (ddd, 2H), 1,84 (dt, 1H) , 1,65-1,49 (m, 2H) , 1,46 (s, 3H) , 1,39 (s, 3H), 1,36-1,22 (m, 1H) , 1,20 (dd, 3H) , 0,89 (m, 3H) .

Ejemplo 2 Preparación de éster sec-butilico de ácido 2- ( (4i , 6S) -6-( (benzo [d] tiazol-2-ilsuifonil) metil) -2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan-4-il) cético (C) a partir de éster sec-butilico de ácido 2-(4J¾, 6S) -6- ( (benzo [d] tiazol-2-iltio) metil) -2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan-4-il) acético (B) A) Procedimiento usando .m-CPBA Se añadieron éster sec-butilico de ácido 2-(4R, 6S)-6-( (benzo [d] tiazol-2-iltio) metil) -2, 2-dimetil-l, 3-dioxan-4-il) acético (B, 2,48 g, 6,0 mmoles) y 1,9 g de NaHC03 (22,8 mmoles; 3,8 equiv. ) a 50 mi de diclorometano a 0 °C. Luego se añadieron lentamente 4,1 g de m-CPBA (16,8 mmoles; 2,8 equiv) manteniendo la temperatura por debajo de 5 °C (ligeramente exotérmico) . Cuando se completó la adición, la temperatura se dejó elevar a 20-25 °C y se agitó durante 18 h. La mezcla se diluyó con 50 mi de diclorometano y las sales precipitadas se eliminaron por filtración. Las fases orgánicas se lavaron con 2 x 100 mi de 10% en peso/peso de NaHS03 acuoso y 4 x 100 mi de 5% en peso/peso de Na2C03 acuoso. Después de secar sobre Na2S04, el diclorometano se evaporó. El aceite denso resultante se agitó en isopropanol dando el compuesto éster sec-butilico de ácido 2- ( ( 4 i?, 6S.;) -6-( (benzo [d] tiazol-2-ilsulfonil ) metil ) -2, 2-dimetil-l, 3-dioxan-4-il) acético como un sólido blanco (C, 0,54 g, rendimiento del 20%) . RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 8,22 (d, 1H) , 8,01. (d, 1H), 7,70-7,51 (m, 2H) , 4,85 (m, ÍH) , 4,59 (ddt, 1H) , 4,40-4,24 (m, 1H), 3,87 (dd, 1H) , 3,42 (dd, 1H) , 2,45-2,35" (m, 2H), 1,71 (d, 1H), 1,43 (d, 2H) , 1,36-1,33 (m, 4H) , 1,18 (dd, 3H) , 0,87 (dt, 3H), 0,78 (s, 3H) .

B) Procedimiento usando Na2W04»2H20 y 30% de H202 Se disolvió éster sec-butilico de ácido 2- ( 4R, 6S) -6-( (benzo [d]tiazol-2-iltio) metil) -2, 2-dimetil-l , 3-dioxan-4-il) acético (B, 4 g, 9,8 mmoles) en 20 mi de metanol y se añadió Na2W04»2H20 (0,3 g, 10% en moles). A continuación se añadieron 3 mi de disolución al 30% de H202 en 1 h a 25oC mientras que se mantenía el pH a aproximadamente 8,5 usando NaOH 4 M acuoso. Después de completarse la adición, la mezcla se agitó durante 18 h. El sólido precipitado se aisló por filtración. El sólido se disolvió en acetato de etilo y se lavó 2 veces con 10% en peso/peso de Na2S03 acuoso. La fase orgánica se evaporó y el sólido resultante se recristalizó en isopropanol dando éster sec-butílico de ácido 2- ( ( 4.R, 6S) -6-( (benzo [d] tiazol-2-ilsulfonil ) metil ) -2, 2-dimetil-l, 3-dioxan-4-il) acético como un sólido blanco (2,46 g, rendimiento del 57%). R N idéntica a la que se facilita bajo el procedimiento A usando m-CPBA.

C) Procedimiento usando Na2W04»2H20 y 30% de H202 (escala de 270 g) Un reactor se cargó con 270 g (0,66 moles) del compuesto B, 21,7 g de Na2W04*2H20 (10% en moles) y 1940 mi de metanol. A esta mezcla se añadieron en 2 h 222 mi de una disolución al 30% de H202 (3, 3 eq. ) , manteniendo la temperatura a 20 °C y el pH a 8 usando NaOH 4 M acuoso. Cuando la adición se completó, la mezcla de reacción se agitó durante 23 h. El producto precipitado se filtró y se lavó con metanol (100 mi). Al filtrado se añadió agua (500 mi) para precipitar más sólido. El producto se filtró. Los sólidos combinados se secaron dando 164 g de producto en bruto. El material en bruto se recristalizó en isopropanol, dando 125 g de éster sec-butilico de ácido 2- ( ( 4R, 6S) -6- ( (benzo [d] tiazol-2-ilsulfonil) metil) -2, 2-dimetil-l, 3-dioxan-4-il ) acético (C) . El filtrado se concentró a aproximadamente 150 mi dando otros 19 g de compuesto C. En total se obtuvieron 144 g de compuesto C (rendimiento = 41%).

Ejemplo 3 Preparación de éster sec-butilico de ácido 2- ( (4i , 6S) -6-( (E) -2- (4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- (N-metilmetilsulfonamido) pirimidin-5-il) inil) -2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan-4-il) acético (E) a partir de N- (4- (4-fluorofenil) -5- ormil-6-isopropilpirimidin-2-il) -N-metilmetanosulfonamida (D) y éster sec-butilico de ácido 2- ( (41?, 6S) -6-( (benzo [d] tiazol-2-ilsulfonil) metil) -2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan-4-il) acético (C) (C) (D) (E) A) Procedimiento usando KO-tBu Se añadieron éster sec-butilico de ácido 2- ( ( 4R, 65) -6-( (Benzo [d]tiazol-2-ilsulfonil)metil)-2, 2-dimetil-l , 3-dioxan-4-il) acético (C, 8,0 g 18,1 mmoles) y N- ( 4- ( 4-fluorofenil ) -5-formil-6-isopropilpirimidin-2-il ) -N-metilmetanosulfonamida (D, 6,4 g, 18,1 mmoles) a 110 mi de tetrahidrofurano . La mezcla se calentó hasta que se obtuvo la disolución completa. La disolución se enfrió a -50 °C, seguido de la adición de 19,9 mi de KO-tBu 1 M en tetrahidrofurano (19,9 mmoles) en 1 h. La temperatura se dejó aumentar a -10 °C y se extinguió con 100 mi de 10% en peso/peso de NH4C1 a'cuoso. El análisis de HPLC indica el 77% de formación de producto. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó de nuevo con 10% en peso/peso de NH4C1 acuoso. Entonces, la mezcla de reacción se extrajo tres veces con salmuera a un pH de 12-13 (ajustado con NaOH acuoso 4 M) . Después de secar sobre Na2S04, la fase orgánica se evaporó dando un aceite, que solidificó lentamente. El sólido se recristalizó en isopropanol dando éster sec-butilico de ácido 2- ( (4R, 6S) -6- ( (E) -2- (4 - (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- (N-metilmetañosulfonamido) pirimidin-5-il ) vinil ) -2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan-4-il ) acético (compuesto E) como un sólido ' blianco (5,0 g, rendimiento del 48%) . RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 7,58 (dd, 2H), 7,01 (t, 2H), 6,45 (dd, 1H) , 5,40 (dd, 1H) , 4,81, (m, 1H) , 4,44-4,18 (m, 2H) , 3,54-3,47 (m, 3H) , 3,47-3,38 (ra, 3H) , 3,35-3,25 (m, 1H) , 2,37 (ddd, 2H) , 1, 59-1, 43 (m, 4H) , 1,41 (s, 3H) , 1,33 (s, 3H) , 1,20, (dd, 6 H) , 1,14 (d, 3H), 0,83 (t, 3H) .

B) Procedimiento usando NaO-tBu Se añadieron éster sec-butilico de ácido 2- ( ( 4R, 6S) -6-( (benzo [d] tiazol-2-ilsulfonil ) metil ) -2, 2-dimetil-l, 3-dioxan-4-il) acético (C, 2,0 g 4,53 mmoles) y N- (4- (4-fluorofenil) -5-formil-6-isopropilpirimidin-2-il ) -N-metilmetanosulfonamida (D, 1,43 g, 4,08 mmoles) a 26 mi de tetrahidrofurano . La mezcla se calentó hasta que se obtuvo la disolución completa. La disolución se enfrió a -50 °C, seguido de la adición de 6,8 mi de NaO-tBu 1 M en tetrahidrofurano (6,8 mmoles, 1,5 eq) en 1 h. La temperatura se dejó aumentar a -10 °C y se extinguió con 100 mi de 10% en peso/peso de NH4C1 acuoso. El análisis de HPLC indica el 90% de formación de producto: El producto puede aislarse como se describe en el procedimiento usando KO-tBu.

C) Procedimiento comparativo usando NaHMDS Se añadieron N- ( 4- ( -fluorofenil ) -5-formil-6-isopropilpirimidin-2-il) -N-metilmetanosulfonamida (5,7 g, 16,3 mmoles) y éster sec-butilico de ácido 2- ( ( 4R, 6S:) -6-( (benzo [d] tiazol-2-ilsulfonil) metil) -2, 2-dimetil-l, 3-dioxan-4-il) acético (8,0 g, 18,1 mmoles) a 104 mi de tetrahidrofurano . La mezcla de reacción se calentó hasta que todos los reactivos se disolvieron y luego se enfrió -70 °C. A esta temperatura se añadieron 27,2 mi de una disolución de NaHMDS (20% en tetrahidrofurano, total 27,2 mmoles, 1,5 eq.) en 1 h a -70 °C. Cuando se completó la dosificación, la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a -70°C. El análisis de HPLC mostró el 68% de producto formado. La mezcla de reacción se inactivo con 100 mi de 10% de NH4C1 acuoso, la fase acuosa se separó y la fase orgánica se lavó 2 veces con 100 mi de 10% de NH4C1 acuoso. A continuación, la fase orgánica se lavó 3 veces con agua a pH 12 (usando NaOH acuoso 1 M) . La fase orgánica se evaporó y el residuo se cristalizó en isopropanol dando éster sec-butilico de ácido 2-((4R, 6S) -6- ( (E) -2- (4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- (N-metilmetilsulfonamido) pirimidin-5-il ) vinil) -2, 2-dimetil-l, 3-dioxan-4-il) acético como un sólido. RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 7,58 (dd, 2H) , 7,01 (t, 2H) , 6,45 (dd, 1H) , 5,40 (dd, 1H) , 4,81, (m, 1H), 4,44-4,18 (m, 2H) , 3, 54-3,47 (m, 3H) , 3,47-3,38 (m, 3H) , 3,35-3,25 (m, 1H) , 2,37 (ddd, 2H) , 1,59-1,43 (m, 4H), 1,41 (s, 3H), 1,33 (s, 3H) , 1,20, (dd, 6 H) , 1,14 (d, 3H) , 0,83 (t, 3H) .

Ejemplo provisional 3 Preparación de éster 4-metilpentan-2-ílico de ácido 2- ( (4R, 65) -6- ( (E) -2- (4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- (N- metilmetilsulfonamido)pirimidin-5-il) vinil) -2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan- -il) acético a partir de N- (4- (4-fluorofenil) -5-formil-6-isopropilpirimidin-2-il) -N-metilmetanosulfonamida (D) y éster 4-metilpentan-2-ílico de ácido 2- ( (4J , 6S) -6- ( (benzo [d] tiazol-2-ilsulfonil)metil) -2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan-4-il) acético El éster 4-metilpentan-2-ilico del compuesto (5a) con Rl es un radical de fórmula (D) , R3 y R4 son ambos metilo y R5 es 4-metilpentan-2-ilo puede prepararse según los mismos procedimientos que se han explicado resumidamente en el Ejemplo 3 a partir de éster 4-metilpentan-2-ilico de ácido 2- ( {4R, 6S) -6- ( (benzo [d] tiazol-2-ilsulfonil)metil) -2, 2-dimetil-1 , 3-dioxan-4-il ) acético en lugar del éster sec-butílico correspondiente usando la misma cantidad molar.

Para fines de referencia, éster 4-metilpentan-2-ilico de ácido 2- ( (41?, 6S) -6- ( (E) -2- (4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- (N-metilmetilsulfonamido) pirimidin-5-il) vinil ) -2 , 2-dimetil-1 , 3-dioxan-4-il ) acético se preparó a partir de éster metílico de rosuvastatina (documento EP 521471) . Así, el éster metílico de rosuvastatina (30 g, 61 mmoles) se añadió a 200 mi de acetonitrilo y se añadió NaOH acuoso 2 N hasta que el pH fue estable a 12,5. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 20 °C. Entonces, el pH se redujo a 5,0 con HC1 acuoso 2 N. A la mezcla de reacción se añadieron 200 mi de acetato de etilo y la fase orgánica se separó y se lavó 2 veces con 100 mi de agua. La fase de acetato de etilo se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó dando un jarabe (« 30 g de ácido de rosuvastatina) . Parte de este jarabe (20 g) se disolvió en tolueno y se calentó a reflujo bajo eliminación de agua azeotrópica durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a 20 °C y se agitó durante 18h. El sólido precipitado se filtró, se lavó con tolueno (2 x 10 mi) y se secó dando 16,1-g (35 mmoles) de N- (4- (4-fluorofenil) -5- ( (E) -2- ( (2S, 42?) -4-hidroxi-6-oxotetrahidro-2H-piran-2-il) vinil) -6-isopropilpirimidin-2-il ) -N-metilmetanosulfonamida como sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 7,62 (dd, 2H) , 7,11 (dd, 2H) , 6,72 (dd, 1H) , 5,48 (dd, 1H), 5,28-5,20 (m, 1H) , 4,38-4,30 (m, 1H) , 3,58 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 3, 38-3, 30 (m, 1H) , 2, 80-2, 60 (m, 2H) , 2,10-2,00 (m, 1H) , 1,95-1,85 (m, 1H) , 1,73-1,68 (m, 1H), 1,28 (d, 3H) , 1,26 (d, 3H) .

De este compuesto, 2,3 g (5,0 mmoles) se añadieron a 25 mi de 2- ( -meti"l ) -pentanol . Entonces se añadieron 2 gotas de ácido metanosulfónico y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a 20 °C y se agitó durante 18 h. A continuación se añadió 2,2-dimetoxipropano (0,78 g, 7,5 moles) y la mezcla se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivo con 20 mi de NaHC03 acuoso saturado, seguido de la adición de 25 mi de acetato de etilo. La fase orgánica se separó y se lavó 2 veces con 20 mi de NaHC03 acuoso saturado. La fase orgánica se evaporó y el residuo solidificó lentamente dando el compuesto del titulo como un sólido (2,9 g, rendimiento del 96%) . RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 7,58 (dd, 2H) , 7,01 (t, 2H) , 6,46 (dd, 1H) , 5,42 (dd, 1H) , 4,87 (m, 1H) , 4,43 - 4,20 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,45 (s, 3H) , 3, 35 - 3,25 (m, 1H) , 2,38 (ddd, 2H), 1, 59 - 1, 43 (m, 4H) , 1,40 (s, 3H) , 1,35 (s, 3H) , 1,20, (dd, 4 H) , 1,14 (d, 6H) , 0,83 (t, 6H) .

Ejemplo 4 Preparación de rosuvastatina-Ca (F) a partir de éster sec-butilico de ácido 2- ( (4i¾, 6S) -6- ( (E) -2- (4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- (N-metilmetilsulfonamido) pirimidin-5-il) vinil) -2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan-4-il) acético (E) Se añadió éster sec-butilico de ácido 2- ( ( 4R, 6S) -6- ( ( E) - 2- (4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- (N-metilmetilsulfonamido) pirimidin-5-il ) inil) -2, 2-dimetil-l, 3-dioxan-4 -il ) acético (compuesto E, 2,0 g, 3,46 mmoles) a 40 mi de metanol. La mezcla se calentó a 35 °C hasta que se obtuvo la disolución completa. La disolución se enfrió a 20 °C y se añadieron 9 mi de HC1 0,2 N durante un periodo de 2 h. La mezcla se agitó durante 18 h, seguido de la adición de NaOH 1 N en 15 min. Después de agitar durante 1 h se añadieron 0,2 g de dicalita y la mezcla se filtró. La disolución se concentró a aproximadamente 15 g, se añadieron 10. mi de agua y la mezcla se concentró de nuevo a 15 g. Entonces se añadieron 10 mi de agua. A la disolución transparente obtenida se añadieron en porciones durante un periodo de 1 h 7 mi de una disolución al 4,5% en peso/peso de Ca(OAc)2»H20 (1,2 equiv. ) en agua. Tras la adición se formó un precipitado blanco. Después de 1 h, el precipitado se filtró y se secó dando 1,34 g (2,68 mmoles) de la sal de calcio de rosuvastatina como un sólido ligeramente amarillo (rendimiento del 77%). RMN 1H (300 Hz, DMSO) d 7,72 (dd, 2H) , 7,29 (t, 2H) , 6,51 (d, 1H), 5,54 (dd, 1H) , 4,21 (dd, 1H) , 3,71 (m, 1H) , 3,55 (s, 3H), 3,51-3,41 (m, 4H) , 2,09 (dd, 1H) , 1,92 (dd, 1H) , 1,57-1,42 (m, 1H), 1,36-1,25 (m, 1H) , 1,22 (dd, 6H) .

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1.- Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula general R1-C=C-R2 en la que Rl es un radical elegido de la lista constituida por los radicales de fórmula (A), (B), (C) y (D) y en las que R2 es un radical de fórmula general (E) o (E) (F) en las que R3 y R4 representan cada .uno independientemente un alquilo con 1 a 12 átomos de carbono o un alquenilo con 1 a 12 átomos de carbono o un cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono o un cicloalquenilo con 3 a 7 átomos de carbono o un arilo con 6 a 10 átomos de carbono o un aralquilo con 7 a 12 átomos de carbono o en las que R3 y R4 forman un anillo junto con el átomo de carbono al que están unidos, en los que R5 es un grupo alquilo o alquenilo con 1 a 4 cuatro átomos de carbono y en las que R6 es un grupo protector de alcohol, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula R1-CH=0 con un compuesto de fórmula R2-CH2-S02-R7 en las que Rl y R2 son como se han explicado resumidamente anteriormente y R7 es un radical de fórmula general R7 ' o R71 1 en las que A-B es C=C o N=N o en las que A-B es parte de un anillo aromático ' de cinco o seis miembros, opcionalmente sustituido, en la que Y es azufre o nitrógeno sustituido con alquilo y en la que Z es nitrógeno o CH, en presencia de una base, caracterizado porque dicha base tiene un valor de p a de 16 a 21.

2. - Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque dicha base es una base de alcoxi" de metal alcalino.

3. - Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado porque dicha base se elige de la lista constituida por terc-butóxido de litio, etóxido de litio, metóxido de litio, tere- butóxido de potasio, etóxido de potasio, metóxido de potasio, terc-butóxido de sodio, etóxido de sodio y metóxido de sodio.

4.- Procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado porque R3 es etilo o metilo y R4 es etilo o metilo o R3 y R4 forman un anillo de ciclopentilo o un anillo de ciclohexilo junto con el átomo de carbono al que están unidos, R5 es sec-butilo, tere-butilo, etilo, metilo o iso-propilo, R6 es metoxietoximetilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo y R7 es l-metil-lH-tetrazol-5-ilo, 1-fenil-lH-tetrazol-5-ilo, 1- terc-butil-l-H-tetrazol-5-ilo, benzotiazol-2-ilo o 3, 5-bis (trifluorometil) fenil-l-ilo.

5. - Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque Rl es un radical de fórmula (D) .

6. - Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 seguido de desprotección y aislamiento dando un compuesto de fórmula general R1-C=C-R2 o una sal del mismo en la que Rl es como se explica resumidamente anteriormente y R2 es un radical de fórmula general (G) OH OH O

7.- Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque dicho compuesto obtenido después de la desprotección y aislamiento es rosuvastatina o la sal de calcio de rosuvastatina.

8.- Un compuesto de fórmula general (5a) en la que Rl es un radical elegido de la lista constituida por los radicales de fórmula (A) , (B) , (C) y (D) (A) (B) (C) (D) en las que R3 y R4 representan cada uno independientemente un alquilo con 1 a 12 átomos de carbono o un alquenilo con 1 a 12 átomos de carbono o un cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono o un cicloalquenilo con 3 ,, a 7 átomos de carbono o un arilo con 6 a 10 átomos de carbono o un aralquilo con 7 a 12 átomos de carbono o en las que R3 y R4 forman un anillo junto con el átomo de carbono al que están unidos, caracterizado porque R5 es un grupo alquilo o alquenilo con 4 a 6 cuatro átomos de carbono.

9. - Compuesto según la reivindicación 8, caracterizado porque Rl es un radical de fórmula (D) , R3 y R4 son metilo y R5 se elige de la lista constituida por iso-butenilo, n-butilo, sec-butilo, tere-butilo, 3-metilbutan-2-ilo, 4-metilpentan-2-ilo y 2-pentilo.

10. - Compuesto según la reivindicación 9, en él que R5 es sec-butilo.