KR20100080432A - 스타틴 화합물의 신규 제조방법 및 이에 사용되는 벤조티아졸릴 술폰 화합물 - Google Patents

스타틴 화합물의 신규 제조방법 및 이에 사용되는 벤조티아졸릴 술폰 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 고지혈증 치료제로 유용한 스타틴 화합물의 신규 제조방법 및 이에 사용되는 벤조티아졸릴 술폰 화합물에 관한 것으로서, 본 발명의 벤조티아졸릴 술폰 화합물과 알데히드 화합물을 반응시켜 E 형태의 이중결합이 도입된 비닐 화합물을 수득한 후 이로부터 스타틴 화합물을 간편하고 효과적으로 제조할 수 있다.
고지혈증, 스타틴, 술폰, 제조 방법, 이중결합

Description

스타틴 화합물의 신규 제조방법 및 이에 사용되는 벤조티아졸릴 술폰 화합물{NOVEL METHOD FOR PREPARING STATIN COMPOUNDS AND BENZOTHIAZOLYL SULFONE COMPOUND USED THEREIN}
본 발명은 고지혈증 치료제로 유용한 스타틴 화합물의 신규 제조방법 및 이에 사용되는 벤조티아졸릴 술폰 화합물에 관한 것이다.
로바스타틴(lovastatin), 심바스타틴(simvastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 아토르바스타틴(atorvastatin), 피타바스타틴(pitavastatin) 및 로수바스타틴(rosuvastatin)으로 대표되는 스타틴 화합물은 혈액 내에서 간으로부터 말단조직으로 콜레스테롤과 중성지방을 수송하는 저밀도 지질단백질(low density lipoprotein; LDL)의 농도를 감소시켜 과콜레스테롤혈증, 과지질단백질혈증 및 아테롬성경화증 등과 같은 고지혈 관련 질환의 치료 및 예방에 사용되는 물질이다. 혈액 내 LDL의 농도가 높으면 혈관 내 지방이 축적되어 혈액의 흐름을 방해하거나 혈관이 파열되고 혈전이 형성되는 등 관상동맥 병 변을 촉진하는 것으로 알려져 있다 (L. L. Brunton, J. S. Lazo and K. L. Parker, Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, p. 948-953, 11th Ed., 2006, McGraw-Hill 참조).
상기 스타틴 화합물 중에서 아래의 화학식으로 표시되는 피타바스타틴 (화학명: (3R,5S,6E)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-3-퀴놀린일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산)과 로수바스타틴 (화학명: (3R,5S,6E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]-5-피리미딘일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산)은 각각 유럽특허 제0,304,063호 및 제0,521,471호에 처음으로 개시되어 있으며, 통상 이들은 구조적으로도 매우 유사하며, 칼슘염으로서 의약품에 사용되고 있다.
Figure 112009081222413-PAT00001
상기 피타바스타틴과 로수바스타틴은 7위치에 퀴놀린 또는 피리미딘 환이 치환된 3,5-디히드록시헵텐산 유도체로서, 두 개의 히드록시기가 결합된 3위치 및 5위치 탄소의 입체화학이 각각 R 및 S 형태로, 또 6위치에 이중결합이 E 형태로 구성된 복잡한 구조의 화합물이다. 지금까지 피타바스타틴과 로수바스타틴을 제조하는 방법으로 알려진 대표적인 것을 살펴보면 다음과 같다.
국제특허공개 WO 95/11898호에는 -78 ℃에서 디페닐포스핀 옥시드 화합물을 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(LiTMP) 등의 염기로 처리한 후 알데히드 화합물 과 반응시켜 이중결합을 도입한 후 피타바스타틴을 제조하는 방법이 개시되어 있고, 국제특허공개 WO 2007/132482호에서는 브롬화 트리페닐포스포늄 화합물을 알데히드 화합물과 반응시켜 이중결합을 도입한 후 피타바스타틴을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 또한, 미국특허 제5,284,953호에는 라세미체의 피타바스타틴을 광학분할제인 D-(+)-페네틸아민과 반응시켜 피타바스타틴의 부분입체이성체염을 분리한 후, 피타바스타틴을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
유사하게, 미국특허 제6,844,437호에는 -70 ℃ 이하에서 디페닐포스핀 옥시드 화합물을 나트륨 헥사메틸디실라지드(NaHMDS) 등의 염기로 처리한 후 알데히드 화합물과 반응시켜 이중결합을 도입한 후 로수바스타틴을 제조하는 방법이 개시되어 있고, 국제특허공개 WO 2006/67456호에는 고가의 팔라듐 존재 하에 4일 동안 브로모 화합물을 비닐 화합물과 반응시켜 이중결합을 도입한 후 로수바스타틴을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 또한, 국제특허공개 WO 2007/07119호에는 브롬화 피리미딘 화합물에 비닐 보로네이트 화합물을 팔라듐 존재 하에 반응시켜 이중결합이 도입된 중간체를 합성한 후, 이를 티타늄 촉매 하의 실릴엔올에테르와 반응시켜 로수바스타틴을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
그러나 이들 방법은, 극저온의 반응조건에서 진행하거나 고가의 촉매를 사용하고, 중간체를 제조하는 공정이 길고 복잡하며, 반응에 사용되는 중간체가 수분 및 온도에 민감하고 보관이 어려워서 제조 직후 즉시 사용해야 하며, 반응수율이 낮고 제조된 이중결합의 E-선택성(또는 trans-선택성)이 낮은 문제 등의 여러 가지 단점이 있다.
이에 본 발명자들은 피타바스타틴과 로수바스타틴에 대한 다양한 합성방법을 연구하던 중, 놀랍게도 몇몇 술폰 화합물을 이용하여 E 형태의 이중결합이 도입된 중간체를 수득한 후 이로부터 목적화합물을 간편하고 효과적으로 제조할 수 있음을 발견함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 벤조티아졸릴 술폰 화합물과 알데히드 화합물을 반응시켜 E 형태의 이중결합을 간편하게 도입함으로써 피타바스타틴과 로수바스타틴 또는 이의 염을 효율적으로 제조하는 방법, 및 이에 사용되는 벤조티아졸릴 술폰 화합물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
1) 하기 화학식 3의 벤조티아졸릴 술폰 화합물과 하기 화학식 4의 알데히드 화합물을 -50 ℃ 내지 실온에서 수소화나트륨 또는 칼륨 tert-부톡시드의 염기 존재하에 테트라히드로푸란 중에서 반응시켜 하기 화학식 2의 비닐 화합물을 수득하는 단계; 및
2) 수득한 화학식 2의 비닐 화합물의 히드록시기의 보호기 및 카르복실기의 보호기를 수혼화성 유기용매 또는 이의 물과의 혼합용매 중에서 산 및 염기를 이용 한 가수분해 반응으로 제거하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 스타틴 화합물 또는 이의 염의 제조방법을 제공한다.
Figure 112009081222413-PAT00002
Figure 112009081222413-PAT00003
Figure 112009081222413-PAT00004
Figure 112009081222413-PAT00005
상기 화학식 1 내지 4에서,
R은 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 tert-부틸이며;
Q는 하기 화학식 6 또는 7의 치환기이다:
Figure 112009081222413-PAT00006
Figure 112009081222413-PAT00007
본 발명은 또한 본 발명에 따르는 제조방법에서 출발물질로서 중요하게 사용되는 신규의 화합물인 상기 화학식 3의 벤조티아졸릴 술폰 화합물을 제공한다.
본 발명의 방법에 따르면, 고지혈증 치료제로 유용한 피타바스타틴과 로수바스타틴 또는 이의 염을 효율적으로 제조할 수 있다.
이하, 본 발명에 따르는 제조방법을 단계별로 상세히 설명하고자 한다.
본 발명에 따르는 제조방법의 단계 1)
본 발명의 방법 중 단계 1은, 상기 화학식 3의 벤조티아졸릴 술폰 화합물과 상기 화학식 4의 알데히드 화합물을 -50 ℃ 내지 실온에서 수소화나트륨 또는 칼륨 tert-부톡시드의 염기 존재하에 테트라히드로푸란 중에서 반응시켜 상기 화학식 2의 비닐 화합물을 수득하는 단계이다. 이 단계는 테트라히드로푸란에 상기 화학식 3의 벤조티아졸릴 술폰 화합물과 상기 화학식 4의 알데히드 화합물을 용해시키고 염기를 첨가하여 반응시켜, 상기 화학식 2의 화합물을 수득하는 것으로 수행할 수 있다.
이 때 사용되는 염기는 화학식 3의 화합물 1 몰 당량에 대하여 1.0 내지 2.0 몰 당량으로 사용될 수 있다. 또한, 화학식 4의 알데히드 화합물은 화학식 3의 화합물 1 몰 당량에 대하여 0.5 내지 2.0 몰 당량으로 사용될 수 있고, 염기 및 화학식 4의 알데히드 화합물의 첨가 및 반응온도는 -50 ℃ 내지 실온이다.
본 발명의 상기 화학식 3의 벤조티아졸릴 술폰 화합물은, 본 발명의 방법에 따라 피타바스타틴과 로수바스타틴을 제조하는데 사용되는 매우 중요한 신규의 화합물이다. 따라서 본 발명은 상기 화학식 3의 벤조티아졸릴 술폰 화합물을 추가로 제공한다.
본 발명에 따르는 상기 화학식 3의 벤조티아졸릴 술폰 화합물은, 각각의 벤 조티아졸릴 술폰 화합물에 대응하는 하기 화학식 5의 술파이드 화합물을 산화시켜 제조할 수 있다.
Figure 112009081222413-PAT00008
상기 식에서, Q는 상기 화학식 3에서 정의된 바와 같다.
화학식 5의 술파이드 화합물의 산화반응에 사용될 수 있는 산화제는, m-클로로퍼옥시벤조산(mCPBA), 트리플루오로퍼옥시아세트산, 퍼옥시아세트산, 퍼옥시프로피온산, 퍼옥시프탈산, 차아염소산, 이산화망간, 피리디늄 클로로크로메이트(PCC) 및 퍼옥시황산칼륨 중 어느 하나이거나; 과망간산칼륨-아세트산 혼합물, 과붕산나트륨-아세트산 혼합물과 같은 금속착물산화제-아세트산 혼합물; 또는 과산화수소-이산화셀레늄 혼합물, 과산화수소-텅스텐산 나트륨 혼합물, 과산화수소-오르토바나듐산 나트륨 혼합물, 과산화수소-헵타몰리브덴산 암모늄 혼합물, 과산화수소-오산화바나듐 혼합물과 같은 과산화수소-금속착물산화제 혼합물일 수 있으며, 바람직한 산화제로는 m-클로로퍼옥시벤조산, 퍼옥시황산칼륨, 과망간산칼륨-아세트산 혼합물 및 과산화수소-오산화바나듐 혼합물 등을 들 수 있다.
각각의 산화제와 잘 조화되는 반응용매와 반응조건에 대해 통상 이 분야의 전문가는 잘 인식하고 있으므로 반응에 선택한 산화제에 따라 반응용매와 반응조건도 적절히 선택될 수 있다. 예를 들어, 산화제로서 m-클로로퍼옥시벤조산을 선택하는 경우 바람직한 용매로는 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 등을 들 수 있으며, 반응은 -30 ℃ 내지 용매의 비등점 온도에서 수행될 수 있다.
산화반응에 사용되는 산화제의 사용량은 각각의 산화제마다 다를 수 있으나 화학식 5의 술파이드 화합물 1 몰 당량에 대하여 1.0 내지 4.0 몰 당량으로 사용될 수 있다.
상기 화학식 5의 술파이드 화합물은, 하기 화학식 12의 화합물과 화학식 13의 티올 화합물을 유기용매 또는 수혼화성 유기용매와 물의 혼합용매 중에서 염기를 사용하여 반응시켜 수득할 수 있다.
Figure 112009081222413-PAT00009
Figure 112009081222413-PAT00010
상기 화학식 12에서, Q 는 상기 화학식 3에서 정의된 바와 같으며; X는 클로로, 브로모, 요오도, 메탄술포닐, 트리플루오로메탄술포닐, 4-톨루엔술포닐 또는 벤젠술포닐이다.
화학식 12의 화합물과 화학식 13의 화합물의 반응에 사용되는 유기용매 또는 수혼화성 유기용매의 예로는 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세톤, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올 등을 들 수 있다. 염기의 예로는 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수산화암모늄, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,4-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 등을 들 수 있으며, 수혼화성 유기용매와 물과의 혼합용액에 사용할 수 있는 염기와 그렇지 않은 염기에 대해서 이 분야의 전문가는 잘 인식하고 있으므로 용매와 염기를 적절히 조합하여 사용할 수 있다.
이 때 염기는 화학식 13의 화합물 1 몰 당량에 대하여 1.0 내지 3.0 몰 당량으로 사용될 수 있으며, 반응온도는 -10 ℃ 내지 용매의 비등점 온도가 좋다.
상기 화학식 12의 화합물은 히야마(T. Hiyama) 등의 방법[Bull. Chem. Soc. Jpn. 68, 364 (1995) 참조] 또는 국제특허공개 WO 00/49014호 등의 방법에 따라서 제조할 수 있다.
한편, 본 발명의 방법에 따라 단계 1에 사용된 상기 화학식 4의 알데히드 화합물도 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
예를 들어, R이 tert-부틸인 경우(아래의 화학식 4a)는 유럽특허 제0,319,847호에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112009081222413-PAT00011
본 발명에 따르는 제조방법의 단계 2)
본 발명의 방법 중 단계 2는, 상기 단계 1에서 수득한 상기 화학식 2의 비닐 화합물의 히드록시기 및 카르복실기의 보호기를 수혼화성 용매 또는 이들과 물과의 혼합용매 중에서 산 및 염기를 이용한 가수분해 반응으로 제거하여 상기 화학식 1의 스타틴 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계로서, 다음과 같이 수행될 수 있다.
예를 들어, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 아세토니트릴 및 테트라히드로푸란과 같은 수혼화성 용매 또는 이들과 물과의 혼합용매 중에서 묽은 염산과 반응시켜 히드록시 보호기를 제거할 수 있다.
카르복실기 보호기는 통상 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 아세토니트릴 및 테트라히드로푸란과 같은 수혼화성 용매 또는 이들과 물과의 혼합용매 중에서 화학식 2의 비닐 화합물의 히드록시 보호기를 제거하여 얻은 수득물을 수산화나트륨과 반응시켜 카르복실기 보호기를 제거할 수 있다.
통상, 본 발명의 방법에서 사용한 히드록시 보호기들과 카르복실기 보호기들 의 제거 반응은 우츠(P.G.M. Wuts)와 그린(T.W. Green)이 제시한 여러 가지 방법(Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed. 2007, Wiely & Sons 참조) 또는 이를 변형한 방법에 따라 수행될 수 있다는 것을 이 분야의 전문가는 잘 인식하고 있다.
목적하는 화학식 1의 스타틴 화합물의 제조는 화학식 2의 비닐 화합물의 히드록시를 제거하고, 그 후 카르복실기 보호기를 제거하여 얻은 반응 용액의 pH를 염산 등으로 4 내지 5로 조절한 후, 에틸아세테이트, 에틸에테르, tert-부틸메틸에테르, 디클로로메탄 및 클로로포름 등의 유기용매로 추출하고 추출액을 농축하여 수행될 수 있다.
한편, 화학식 1의 스타틴 화합물은 금속염과 더 반응하여 염의 형태로 제조될 수 있다. 상기 화학식 1의 스타틴 화합물의 염은, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 및 스트론튬과 같은 알칼리 또는 알칼리 토금속의 염이거나; 수소, C1-6알킬, C1-6시클로알킬, 아릴 또는 아릴 알킬이 치환된 암모늄염일 수 있다.
예를 들어, 화학식 1의 스타틴 화합물의 칼슘염을 제조하는 방법은 아래의 세 가지 방법 중의 하나로 수행될 수 있다:
i) 화학식 2의 비닐 화합물의 히드록시 보호기와 카르복실기 보호기를 제거하여 수득한 화학식 1의 스타틴 화합물을 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 아세토니트릴 및 테트라히드로푸란과 같은 수혼화성 용매와 물의 혼합용매 중에서 수산화나트 륨과 반응시킨 후, 염화칼슘 또는 초산칼슘을 가하여 화학식 1의 스타틴 화합물을 칼슘염으로 수득할 수 있다.
ii) 화학식 2의 비닐 화합물의 히드록시 보호기를 제거하고 알칼리 조건하에서 다시 반응시켜 카르복실기 보호기를 제거한 알칼리성 반응액에 염화칼슘 또는 초산칼슘을 가하여 침전되는 화학식 1의 스타틴 화합물의 칼슘염을 수득할 수 있다.
iii) 화학식 2의 비닐 화합물의 히드록시 보호기를 제거하고 알칼리 조건하에서 다시 반응시켜 카르복실기 보호기를 제거한 후, 수득한 알칼리성 반응액의 pH를 염산으로 pH 4~5로 조절하고 에틸아세테이트, 에틸에테르, tert-부틸메틸에테르, 디클로로메탄 및 클로로포름 등의 유기용매로 추출하여 농축한다. 이후 잔류물을 톨루엔 중에서 가열하여 하기 화학식 14의 락톤 화합물을 수득하고, 수득한 락톤 화합물을 수용액 중에서 수산화나트륨과 반응시킨 후, 반응용액에 염화칼슘 또는 초산칼슘을 가하여 침전되는 화학식 1의 스타틴 화합물의 칼슘염을 수득할 수 있다.
Figure 112009081222413-PAT00012
상기 식에서, Q는 상기 화학식 2에서 정의한 바와 같다.
이하, 하기 실시예에 의하여 본 발명을 좀 더 상세하게 설명하나, 이는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 3-[[(벤조티아졸-2-일)티오]메틸]-2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린의 제조
메탄올 20 ㎖에 2-머캅토벤조티아졸 1.3 g (7.7 mmol)을 녹인 후, 0 ℃에서 1 N 수산화나트륨 수용액 9.6 ㎖와 3-클로로메틸-2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린 2 g (6.4 mmol)을 가하고, 실온에서 12 시간 교반시켰다. 반응액을 감압 하에 농축한 후 잔사에 물 40 ㎖을 가하고 디클로로메탄 50 ㎖로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조한 후 감압 하에 농축하여 거품상의 잔사를 얻었다. 잔사를 헥산과 디클로로메탄의 혼합용매(40 ㎖, 혼합부피비: 1/1)로 결정화하여, 하기의 화학식으로 표시되는 미황색 고상의 표제화합물 2.3 g (수율 82 %)을 얻었다.
Figure 112009081222413-PAT00013
융점 122 - 124 ℃
1H-NMR (CDCl3, ppm) δ 8.01-7.97 (d, 1H), 7.83-7.80 (d, 1H), 7.75-7.73 (d, 1H), 7.60-7.58 (t, 1H), 7.42-7.40 (t, 1H), 7.33-7.25 (m, 5H), 7.18-7.15 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 2.52-2.47 (m, 1H), 1.40-1.35 (m, 2H), 1.11-1.05 (m, 2H).
IR (KBr, cm-1) 3051, 1600, 1511, 1492, 1459, 1218.
실시예 2: N -[5-[[(벤조티아졸-2-일)티오]메틸]-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필피리미딘-2-일]- N -메틸메탄술폰아미드의 제조
N,N-디메틸포름아미드 80 ㎖에 2-머캅토벤조티아졸 4.4 g (26 mmol)을 녹인 후, 60 % 수소화나트륨 1.1 g (26 mmol)을 0 ℃에서 가하고 30 분간 교반하였다. N-[5-브로모메틸-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필피리미딘-2-일]-N-메틸메탄술폰아미드 10 g (24 mmol)을 가하고 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 물 300 ㎖를 가하고 에틸아세테이트 300 ㎖로 추출한 후, 유기층을 정제수 400 ㎖로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조한 다음 감압 하에 농축하여 거품상의 잔사를 얻었다. 잔사를 헥산과 디클로로메탄의 혼합용매(110 ㎖, 혼합부피비: 10/1)로 결정화하여, 하기의 화학식으로 표시되는 백색 고상의 표제화합물 10.6 g (수율 88 %)을 얻었다.
Figure 112009081222413-PAT00014
융점 132 - 135 ℃
1H-NMR (CDCl3, ppm) δ 7.86-7.70 (m, 4H), 7.43(t, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.15-7.08 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.47(m, 1H), 1.35 (d, 6H).
IR (KBr, cm-1) 2970, 1553, 1509, 1379, 1215, 1161, 966.
실시예 3: 3-[[(벤조티아졸-2-일)-술포닐]메틸]-2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린의 제조
상기 실시예 1에서 얻은 3-[[(벤조티아졸-2-일)티오]메틸]-2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린 18.9 g (41.7 mmol)을 물 50 ㎖와 아세트산 200 ㎖의 혼합용매에 녹인 후, 과망간산 칼륨 13.1 g (83.3 mmol)을 0 ℃에서 서서히 첨가하고 실온에서 24 시간 교반하였다. 반응액을 0 ℃로 냉각하고 30 % 과산화수소수를 용액의 색이 사라질 때까지 적가하였다. 반응액을 디클로로메탄 200 ㎖으로 추출한 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 거품상의 잔사를 얻고, 잔사를 헥산과 디클로로메탄의 혼합용매(100 ㎖, 혼합부피비: 1/1)로 결정화하여, 하기 화학식으로 표시되는 백색 고상의 표제화합물 15.5 g (수율 76 %)을 수득하였다.
Figure 112009081222413-PAT00015
융점 159 - 161 ℃
1H-NMR (CDCl3, ppm) δ 8.15-8.13 (d, 1H), 8.00-7.97 (d, 2H), 7.67-7.63 (m, 3H), 7.33-7.31 (t, 1H), 7.19-7.15 (m, 3H), 6.96-6.93 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 2.51-2.59 (m, 1H), 1.30 (br, 2H), 1.04-1.01 (m, 2H).
IR (KBr, cm-1) 3074, 1603, 1513, 1491, 1469, 1332, 1225.
실시예 4: N -[5-[[(벤조티아졸-2-일)술포닐]메틸]-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필피리미딘-2-일]- N -메틸메탄술폰아미드의 제조
상기 실시예 2에서 얻은 N-[5-[[(벤조티아졸-2-일)티오]메틸]-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필피리미딘-2-일]-N-메틸메탄술폰아미드 8.8 g (18 mmol)을 디클 로로메탄 150 ㎖에 녹이고 0 ℃에서 m-클로로퍼옥시벤조산 9 g (40 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 12 시간 교반하고 무수아황산나트륨 5.5 g (44 mmol)을 물 500 ㎖에 녹인 수용액을 가한 뒤, 디클로로메탄 100 ㎖를 가하고 추출하였다. 유기층을 소금물 300 ㎖로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조한 다음 감압농축하여 거품상의 잔사를 얻었다. 잔사를 헥산과 디클로로메탄의 혼합용매 (80 ㎖, 혼합비 : 1/1)에서 결정화하여, 하기 화학식으로 표시되는 백색 고상의 표제화합물 8.3 g (수율 89 %)을 얻었다.
Figure 112009081222413-PAT00016
융점 189 - 190 ℃
1H-NMR (CDCl3, ppm) δ 8.10-8.00 (m, 2H), 7.66-7.62 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 2H), 6.83-6.78 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 1.37 (d, 6H).
IR (KBr, cm-1) 2977, 1606, 1551, 1338, 1227, 1155, 961.
실시예 5: tert -부틸 (3R,5S,6E)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3,5- O -이소프로필리덴-3,5-디히드록시-6-헵테노에이트의 제조
상기 실시예 3에서 얻은 3-[[(벤조티아졸-2-일)술포닐]메틸]-2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린 3g (6.3 mmol)과 tert-부틸 (3R,5S)-6-옥소-3,5-O-이소프로필리덴-3,5-디히드록시헥사노에이트 2.1g (8.2 mmol)을 테트라히드로푸란 63㎖에 녹인 후, -30℃로 냉각하였다. 혼합액에 칼륨 tert-부톡시드 1.2 g (10.7 mmol)을 조금씩 첨가하고 30분 동안 같은 온도에서 교반한 후 온도를 실온으로 올려 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 용액 20㎖를 가하고 테트라히드로푸란을 제거하기 위해 감압 하에 농축하였다. 잔사를 에틸아세테이트 30㎖씩 2회 추출한 다음 유기층을 물 20㎖로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조하여 감압농축 하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개용매: 헥산/에틸아세테이트=10/1)하여, 포말상으로 표제화합물 2.83g (수율 86%)을 수득하였다.
Figure 112009081222413-PAT00017
1H-NMR (CDCl3, ppm) δ 7.94 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.36-7.14 (m, 6H), 6.56(dd, 1H), 5.57 (dd, 1H), 4.38-4.32 (m, 1H), 4.30-4.24(m, 1H), 2.54 (dd, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.34 (dd, 1H), 1.46 (s, 12H), 1.41-1.35 (m, 4H), 1.37 (s, 3H), 1.32-1.26 (m, 2H), 1.04 (dd, 2H).
실시예 6: tert -부틸 (3R,5S,6E)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3,5- O -이소프로필리덴-3,5-디히드록시-6-헵테노에이트의 제조
상기 실시예 3에서 얻은 3-[[(벤조티아졸-2-일)술포닐]메틸]-2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린 126g (0.27 mol)과 tert-부틸 (3R,5S)-6-옥소-3,5-O-이소프로필리덴-3,5-디히드록시헥사노에이트 89g (0.35 mol)을 테트라히드로푸란 1.26ℓ에 녹인 후, -30℃로 냉각하였다. 혼합액에 칼륨 tert-부톡시드 50.6 g (0.45 mol)을 조금씩 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 20% 염화암모늄 용액 750㎖를 가하고 감압 하에 테트라히드로푸란을 농축하여 제거한 후, tert-부틸메틸에테르 500㎖로 두 번 추출하였다. 유기층을 물 500㎖와 소금물 500㎖로 세척하고 감압농축 하였다. 잔사를 아세토니트릴 750㎖와 물 375㎖의 혼합용매로 결정화하여 백색 고상의 표제화합물 105.5 g (수율 77 %)을 수득하였다.
융점 108 - 110 ℃
수득물의 1H-NMR 데이터는 실시예 5에서 얻은 것과 동일하였다.
실시예 7: tert -부틸 (3R,5S,6E)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3,5- O -이소프로필리덴-3,5-디히드록시-6-헵테노에이트의 제조
상기 실시예 3에서 얻은 3-[[(벤조티아졸-2-일)술포닐]메틸]-2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린 2g (4.2 mmol)과 tert-부틸 (3R,5S)-6-옥소-3,5-O-이소프로필리덴-3,5-디히드록시헥사노에이트 1.3 g (5.0 mmol)을 테트라히드로푸란 35 ㎖에 녹인 후, 0 ℃에서 60 % 수소화나트륨 0.25 g (6.3 mmol)을 넣고 30 분 교반한 후, 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응액에 물 50 ㎖를 가하고 에틸아세테이트 60 ㎖로 추출한 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개용매: 헥산/에틸아테이트=10/1) 실시하여, 하기 화학식으로 표시되는 포말상의 표제화합물 1.3 g (수율 59 %)을 수득하였다.
수득물의 1H-NMR 데이터는 실시예 5에서 얻은 것과 동일하였다.
실시예 8: 에틸 (3R,5S,6E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일]-3,5- O -이소프로필리덴-3,5-디히드록시-6-헵테노에이트의 제조
상기 실시예 4에서 얻은 N-[[[5-(벤조티아졸-2-일)술포닐]메틸]-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필피리미딘-2-일]-N-메틸메탄술폰아미드 5 g (9.4 mmol)과 에틸 (3R,5S)-6-옥소-3,5-O-이소프로필리덴-3,5-디히드록시헥사노에이트 2.8 g (12.2 mmol)을 테트라히드로푸란 50㎖ 로 녹였다. 반응액을 -30℃로 냉각하고 칼륨 tert-부톡시드 1.8 g (15.9 mmol)을 가하고 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모 늄 용액 20㎖를 가하고 tert-부틸메틸에테르 50㎖로 추출한 다음 유기층을 물 20㎖로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개용매: 헥산/에틸아세테이트=15/1)하여, 백색 고상의 표제화합물 4.3 g (수율 83 %)을 수득하였다.
Figure 112009081222413-PAT00018
1H-NMR (CDCl3, ppm) δ 7.66 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 6.53 (dd, 1H), 5.47 (dd, 1H), 4.10 (q, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.39 (m, 1H), 2.45 (dd, 1H), 2.31 (dd, 1H), 1.56 (dd, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.29 (t, 3H), 1.25 (dd, 6H).
실시예 9: 에틸 (3R,5S,6E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘- 5-일]-3,5- O -이소프로필리덴-3,5-디히드록시-6-헵테노에이트의 제조
상기 실시예 4에서 얻은 N-[[[5-(벤조티아졸-2-일)술포닐]메틸]-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필피리미딘-2-일]-N-메틸메탄술폰아미드 3 g (5.6 mmol)과 에틸 (3R,5S)-6-옥소-3,5-O-이소프로필리덴-3,5-디히드록시헥사노에이트 1.5 g (6.7 mmol)을 테트라히드로푸란 45 ㎖에 녹이고, 0 ℃에서 60 % 수소화나트륨 0.34 g (8.4 mmol)을 첨가한 다음 30 분 교반한 후, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액에 물 60 ㎖를 가하고 에틸아세테이트 80 ㎖로 추출한 다음 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압농축 하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개용매: 헥산/에틸아세테이트=15/1)하여, 하기 화학식으로 표시되는 백색 고상의 표제화합물 1.8 g (수율 58 %)을 수득하였다.
수득물의 1H-NMR 데이터는 실시예 8에서 얻은 것과 동일하였다.
실시예 10: 피타바스타틴 칼슘의 제조
상기 실시예 5 내지 7에서 얻은 tert-부틸 (3R,5S,6E)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3,5-O-이소프로필리덴-3,5-디히드록시-6-헵테노에이트 2.0 g (3.9 mmol)을 아세토니트릴 14 ㎖에 녹이고 2 N 염산 수용액 6.4 ㎖를 첨가한 후 30 ℃에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 2 N 수산화나트륨 수용액 8.4 ㎖를 가하고 35 ℃에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 1 N 염산 수용액을 가하여 반응액의 pH를 4.8로 조절한 후 에틸아세테이트 30 ㎖로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압농축한 후, 잔사에 톨루엔 40 ㎖를 가하고 3 시간 동안 환류시킨 다음 실온으로 냉각하였다. 에틸아세테이트 20 ㎖ 를 가하고 포화탄산수소나트륨으로 세척한 후 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼에서 크로마토그래피 (전개용매: 헥산/에틸아세테이트=5/1)하여, 하기 화학식 14a로 표시되는 (4R,6S)-6-[(E)-2-[시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]에테닐]테트라히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온 1.42 g을 수득하였다.
Figure 112009081222413-PAT00019
상기 화학식 14a의 락톤 화합물에 테트라히드로푸란 10 ㎖를 가하여 녹인 후, 물 10 ㎖와 1 N 수산화나트륨 수용액 3.6 ㎖를 가하고 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 감압농축하여 부피를 반으로 줄인 후 tert-부틸메틸에테르 20 ㎖로 세척하였다. 수층에 물 40 ㎖를 가하고 격렬하게 교반하면서 염화칼슘 이수화물 0.32 g (2.15 mmol)을 물 5 ㎖에 녹여 적가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 물 30 ㎖로 세척한 후 감압하에 40 ℃에서 건조하여, 하기 화학식으로 표시되는 백색 고체의 피타바스타틴 칼슘 1.28 g (수율 75 %)을 얻었다.
Figure 112009081222413-PAT00020
융점 225 - 235 ℃ (분해, 200 ℃에서 응축)
수분 4.2 % (칼 피셔 적정기)
[α]D 20 = +23.2 (c=1.0, 아세토니트릴/물=1/1)
1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 7.86 (d, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.42-7.25 (m, 6H), 6.49 (d, 1H), 5.61 (dd, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.15 -1.77 (m, 2H), 1.53-1.04 (m, 6H).
IR (KBr, cm-1) 3452, 3000, 1604, 1520, 1245, 970.
실시예 11: 피타바스타틴 칼슘의 제조
상기 실시예 5 내지 7에서 얻은 tert-부틸 (3R,5S,6E)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3,5-O-이소프로필리덴-3,5-디히드록시-6-헵테노에이트 2.0 g (3.9 mmol)을 아세토니트릴 14 ㎖에 녹이고 2 N 염산 수용액 6.4 ㎖를 첨가한 후, 30 ℃에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 2 N 수산화나트륨 수용액 8.4 ㎖ 를 가하고 35 ℃에서 다시 2 시간 교반한 후 반응액을 감압하에 농축하였다. 잔사에 물 10 ㎖를 가한 다음 tert-부틸메틸에테르 30 ㎖로 세척하고 불용물을 여과하였다. 여액에 물 40 ㎖를 가하고 격렬하게 교반하면서 염화칼슘 이수화물 0.32 g (2.15 mmol)을 물 5 ㎖에 녹여 적가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 물 30 ㎖로 세척한 후 감압하에 40 ℃에서 건조하여, 실시예 10에서 얻은 것과 동일한 백색 고체의 피타바스타틴 칼슘 1.5 g (수율 88 %)을 얻었다.
실시예 12: 로수바스타틴 칼슘의 제조
상기 실시예 8 내지 9에서 얻은 에틸 (3R,5S,6E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일]-3,5-O-이소프로필리덴-3,5-디히드록시-6-헵테노에이트 3.0 g (5.5 mmol)을 아세토니트릴 20 ㎖에 녹인 후, 1 N 염산 수용액 6.1 ㎖를 가하고 25 ℃에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 2N 수산화나트륨 수용액 5.9 ㎖를 가하고 35 ℃에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 1 N 염산 수용액을 가하여 반응액의 pH를 4.8로 조절한 후 에틸아세테이트 50 ㎖로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압농축한 후, 잔사에 톨루엔 40 ㎖를 가하고 5 시간 동안 환류시킨 다음 실온으로 냉각하였다. 반응액에 에틸아세테이트 20 ㎖를 가하고 포화탄산수소나트륨으로 세척한 다음 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피(전개용매: 헥산/에틸아세테이트=10/1)하여, 하기 화학식 14b로 표시되는 N- (4-4-플루오로페닐)-5-{(E)-2-[(2S,4R)-4-히드록시-6-옥소테트라히드로-2H-피란-2-일]에테닐}-6-이소프로필피리미딘-2-일)-N-메틸메탄술폰아미드 2.22 g을 수득하였다.
Figure 112009081222413-PAT00021
상기 화학식 14b의 락톤 화합물에 테트라히드로푸란 20 ㎖를 가하여 녹인 후, 물 15 ㎖와 1 N 수산화나트륨 5.6 ㎖를 가하고 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 농축하여 반응액의 부피를 반으로 줄인 후, tert-부틸메틸에테르 20 ㎖로 세척하였다. 여액에 물 40 ㎖를 가하고 격렬하게 교반하면서 염화칼슘 이수화물 0.41 g (2.78 mmol)을 물 8 ㎖에 녹여 40 ℃에서 적가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 물 45 ㎖로 세척한 뒤 감압하에 40 ℃에서 건조하여, 하기 화학식으로 표시되는 백색 고체의 로수바스타틴 칼슘 2.12 g (수율 76 %)을 얻었다.
Figure 112009081222413-PAT00022
융점 150 - 160 ℃ (분해)
수분 2.0 % (칼 피셔 적정기)
[α]D 20 = +15.0 (c=1.0, 50 % 메탄올)
1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 7.70 (dd, 2H), 7.13 (t, 2H), 6.59 (dd, 1H), 5.54 (dd, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.44 (m, 1H), 2.45 (dd, 1H), 2.41-2.20 (m, 2H), 1.70-1.37 (m, 2H), 1.27 (dd, 6H).
IR (KBr, cm-1) 3418, 2967, 1605, 1547, 1381, 1154, 963.
실시예 13: 로수바스타틴 칼슘의 제조
상기 실시예 8 내지 9에서 얻은 에틸 (3R,5S,6E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]-5-피리미딘일]-3,5-O-이소프로필리덴-3,5-디히드록시-6-헵테노에이트 3.0 g (5.5 mmol)을 아세토니트릴 20 ㎖에 녹이고, 1 N 염산 수용액 6.1 ㎖를 가한 후 30 ℃에서 2 시간 교반하였다. 2 N 수산화나트륨 수용액 5.9 ㎖를 가하고 35 ℃에서 2 시간 교반한 후 감압하에 농축하였다. 잔사에 물 50 ㎖를 가한 후 tert-부틸메틸에테르 20 ㎖로 세척하고 불용물을 여과하였다. 여액을 격렬하게 교반하면서 염화칼슘 이수화물 0.41 g (2.78 mmol)을 물 8 ㎖에 녹여 적가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 물 45㎖로 세척 한 다음, 감압하에 40 ℃에서 건조하여, 실시예 12에서 얻은 것과 동일한 백색 고체의 로수바스타틴 칼슘 2.4 g (수율 86 %)을 얻었다.
이상, 본 발명을 상기 실시예를 중심으로 하여 설명하였으나 이는 예시에 지나지 아니하며, 본 발명은 본 발명의 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 자명한 다양한 변형 및 균등한 기타의 실시예를 이하에 첨부한 청구범위 내에서 수행할 수 있다는 사실을 이해하여야 한다.

Claims (8)

1) 하기 화학식 3의 벤조티아졸릴 술폰 화합물과 하기 화학식 4의 알데히드 화합물을 -50 ℃ 내지 실온에서 수소화나트륨 또는 칼륨 tert-부톡시드의 염기 존재하에 테트라히드로푸란 중에서 반응시켜 하기 화학식 2의 비닐 화합물을 수득하는 단계; 및
2) 수득한 화학식 2의 비닐 화합물의 히드록시기의 보호기 및 카르복실기의 보호기를 수혼화성 유기용매 또는 이의 물과의 혼합용매 중에서 산 및 염기를 이용한 가수분해 반응으로 제거하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 스타틴 화합물 또는 이의 염의 제조방법:
<화학식 1>
Figure 112009081222413-PAT00023
<화학식 2>
Figure 112009081222413-PAT00024
<화학식 3>
Figure 112009081222413-PAT00025
<화학식 4>
Figure 112009081222413-PAT00026
상기 화학식 1 내지 4에서,
R은 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 tert-부틸이며;
Q는 하기 화학식 6 또는 7의 치환기이다:
<화학식 6>
Figure 112009081222413-PAT00027
<화학식 7>
Figure 112009081222413-PAT00028
제1항에 있어서,
상기 화학식 1의 스타틴 화합물의 염은, 나트륨염, 칼륨염 또는 칼슘염인 것 을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,
상기 Q가 상기 화학식 6의 치환기인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,
상기 Q가 상기 화학식 7의 치환기인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,
상기 염기는 상기 화학식 3의 벤조티아졸릴 술폰 화합물 1 몰 당량에 대하여 1.0 내지 2.0 몰 당량으로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,
상기 단계 2)에서의 히드록시기 보호기 제거는, 수혼화성 용매 또는 이와 물과의 혼합용매 중에서, 상기 화학식 2의 화합물을 묽은 염산과 반응시켜 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,
상기 단계 2)에서의 카르복실기의 보호기 제거는, 상기 화학식 2의 히드록시 보호기를 제거하여 얻은 수득물을, 수혼화성 용매 또는 이와 물과의 혼합용매 중에서 수산화나트륨과 반응시켜 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
하기 화학식 3의 벤조티아졸릴 술폰 화합물:
<화학식 3>
Figure 112009081222413-PAT00029
상기 화학식 3에서,
Q 는 제1항에서 정의된 바와 같다.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012025939A1 (en) * 2010-08-25 2012-03-01 Cadila Healthcare Limited Pitavastatin calcium and process for its preparation
US8912333B2 (en) 2010-11-12 2014-12-16 Hetero Research Foundation Polymorphs of pitavastatin calcium
MX357470B (es) * 2011-01-18 2018-07-11 Dsm Sinochem Pharm Nl Bv Procedimiento para la preparación de estatinas en presencia de base.
CN103058925B (zh) * 2011-11-02 2015-09-02 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种匹伐他汀钙的制备方法
WO2013098773A1 (en) * 2011-12-28 2013-07-04 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline forms of pitavastatin calcium
CN103508946B (zh) * 2012-06-20 2016-06-29 徐州万邦金桥制药有限公司 匹伐他汀钙的制备方法
ITVI20130039A1 (it) * 2013-02-20 2014-08-21 F I S Fabbrica Italiana Sint I S P A Processo per la preparazione di intermedi chiave per la sintesi di statine
WO2014203045A1 (en) 2013-06-20 2014-12-24 Lupin Limited A novel, green and cost effective process for synthesis of tert-butyl (3r,5s)-6-oxo-3,5-dihydroxy-3,5-o-isopropylidene-hexanoate
CN109574938B (zh) * 2017-09-28 2022-04-22 安徽省庆云医药股份有限公司 一种瑞舒伐他汀钠的合成方法
CN109574998B (zh) * 2017-09-28 2022-03-08 安徽省庆云医药股份有限公司 一种匹伐他汀钙中间体的合成方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9903472D0 (en) * 1999-02-17 1999-04-07 Zeneca Ltd Chemical process
HUP0401145A3 (en) * 2001-07-06 2008-08-28 Ciba Sc Holding Ag Process for the preparation of intermediates useful in the synthesis of statin derivatives especially 7-amino 3,5-dihydroxy heptanoic acid derivatives, and intermediates thereof
SI2024341T1 (sl) * 2006-05-03 2016-04-29 Msn Laboratories Private Limited Novi postopek za statine in njihove farmacevtsko sprejemljive soli

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