JP2857575B2 - Ｏ−置換フマギロール誘導体 - Google Patents
Ｏ−置換フマギロール誘導体Info
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- JP2857575B2 JP2857575B2 JP5298749A JP29874993A JP2857575B2 JP 2857575 B2 JP2857575 B2 JP 2857575B2 JP 5298749 A JP5298749 A JP 5298749A JP 29874993 A JP29874993 A JP 29874993A JP 2857575 B2 JP2857575 B2 JP 2857575B2
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、血管新生抑制作用を有
し各種炎症性疾患(リウマチ、乾癬など)、糖尿病性網膜
症または癌などの治療および予防作用を有する新規なＯ
−置換フマギロール誘導体またはその塩およびその製造
法に関するものである。
し各種炎症性疾患(リウマチ、乾癬など)、糖尿病性網膜
症または癌などの治療および予防作用を有する新規なＯ
−置換フマギロール誘導体またはその塩およびその製造
法に関するものである。
【０００２】
【従来技術】血管新生は、さまざまな疾病、たとえば各
種炎症性疾患(リウマチ、乾癬など)、糖尿病性網膜症、
癌などの発症あるいは進行過程に深く関わっている。し
たがって血管新生を抑制することがこれらの疾病の治療
および予防に結びつくであろうと考えられ、これまでに
幾つかの研究グループによって血管新生阻害物質の探索
が行なわれた。たとえばテイラーらによるプロタミンの
応用〔Taylor, S. etal., ネイチャー(Nature),２９
７、３０７(１９８２)〕、フォルクマンらによるヘパリ
ンとコーチゾンの併用〔Folkman, J. et al., サイエン
ス(Science),２２１、７１９(１９８３)〕などの研究が
その例としてあげられ、さらにアスコルビン酸エーテル
および関連化合物(特開昭５８−１３１９７８)や硫酸化
多糖体ＤＳ４１５２(特開昭６３−１１９５００)などが
血管新生抑制作用を示す化合物として特許出願されてい
る。しかしそれらの活性はまだ必ずしも十分に満足でき
るものではなく、さらに優れた活性を有する化合物の出
現が望まれている。
種炎症性疾患(リウマチ、乾癬など)、糖尿病性網膜症、
癌などの発症あるいは進行過程に深く関わっている。し
たがって血管新生を抑制することがこれらの疾病の治療
および予防に結びつくであろうと考えられ、これまでに
幾つかの研究グループによって血管新生阻害物質の探索
が行なわれた。たとえばテイラーらによるプロタミンの
応用〔Taylor, S. etal., ネイチャー(Nature),２９
７、３０７(１９８２)〕、フォルクマンらによるヘパリ
ンとコーチゾンの併用〔Folkman, J. et al., サイエン
ス(Science),２２１、７１９(１９８３)〕などの研究が
その例としてあげられ、さらにアスコルビン酸エーテル
および関連化合物(特開昭５８−１３１９７８)や硫酸化
多糖体ＤＳ４１５２(特開昭６３−１１９５００)などが
血管新生抑制作用を示す化合物として特許出願されてい
る。しかしそれらの活性はまだ必ずしも十分に満足でき
るものではなく、さらに優れた活性を有する化合物の出
現が望まれている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は血管新
生抑制作用を有する新規化合物を提供することにある。
生抑制作用を有する新規化合物を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成すべく、種々の化合物の探索と評価を行なった結
果従来、抗菌剤及び抗原虫剤として知られているフマギ
リン（ fumagillin ）の加水分解物フマギロール（ fum
agillol )のＯ−置換誘導体にすぐれた血管新生抑制作
用のあることを見出し本発明を完成した。すなわち、本
発明は、一般式
を達成すべく、種々の化合物の探索と評価を行なった結
果従来、抗菌剤及び抗原虫剤として知られているフマギ
リン（ fumagillin ）の加水分解物フマギロール（ fum
agillol )のＯ−置換誘導体にすぐれた血管新生抑制作
用のあることを見出し本発明を完成した。すなわち、本
発明は、一般式
【０００５】
【化３】
【０００６】〔式中、Ｒ1は置換基を有していてもよい
２−メチル−１−プロペニル又はイソブチル基を、Ｒ2
は(1)置換基を有するアルカノイル基、(2)炭素数２〜６
のアルキル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、低級ア
ルコキシ、シアノ、カルバモイル又はカルボキシルで置
換されたアロイル基、(3)置換基を有していてもよい芳
香族複素環カルボニル基、(4)置換基を有していてもよ
いアルキル基、(5)置換基を有していてもよいベンゼン
スルホニル基、(6)置換基を有していてもよいアルキル
スルホニル基、(7)置換基を有していてもよいスルファ
モイル基、(8)置換基を有していてもよいアルコキシカ
ルボニル基又は(9)置換基を有していてもよいフェノキ
シカルボニル基を示す。〕で表わされるＯ−置換フマギ
ロール誘導体(以下単に化合物(Ｉ)と称することがあ
る。)、又はその塩その製造法およびそれを含有する血
管新生阻害剤に関する。上記一般式中、Ｒ1で示される
置換基を有していてもよい２−メチル−１−プロペニル
又はイソブチル基における置換基としては、ヒドロキシ
ル、アミノ、低級アルキルアミノ(例、メチルアミノ、
エチルアミノ、イソプロピルアミンなど)、ジ低級アル
キルアミノ(例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど)
または５ないし６員の含窒素異項環(例、ピロリジン−
１−イル、ピペリジノ、モルフォリノ、ピぺラジン−１
−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−エチル
ピペラジン−１−イルなど)が挙げられ、なかでもヒド
ロキシルもしくはジ低級アルキルアミノが好ましい。置
換基の数は１〜３個が好ましい。
２−メチル−１−プロペニル又はイソブチル基を、Ｒ2
は(1)置換基を有するアルカノイル基、(2)炭素数２〜６
のアルキル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、低級ア
ルコキシ、シアノ、カルバモイル又はカルボキシルで置
換されたアロイル基、(3)置換基を有していてもよい芳
香族複素環カルボニル基、(4)置換基を有していてもよ
いアルキル基、(5)置換基を有していてもよいベンゼン
スルホニル基、(6)置換基を有していてもよいアルキル
スルホニル基、(7)置換基を有していてもよいスルファ
モイル基、(8)置換基を有していてもよいアルコキシカ
ルボニル基又は(9)置換基を有していてもよいフェノキ
シカルボニル基を示す。〕で表わされるＯ−置換フマギ
ロール誘導体(以下単に化合物(Ｉ)と称することがあ
る。)、又はその塩その製造法およびそれを含有する血
管新生阻害剤に関する。上記一般式中、Ｒ1で示される
置換基を有していてもよい２−メチル−１−プロペニル
又はイソブチル基における置換基としては、ヒドロキシ
ル、アミノ、低級アルキルアミノ(例、メチルアミノ、
エチルアミノ、イソプロピルアミンなど)、ジ低級アル
キルアミノ(例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど)
または５ないし６員の含窒素異項環(例、ピロリジン−
１−イル、ピペリジノ、モルフォリノ、ピぺラジン−１
−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−エチル
ピペラジン−１−イルなど)が挙げられ、なかでもヒド
ロキシルもしくはジ低級アルキルアミノが好ましい。置
換基の数は１〜３個が好ましい。
【０００７】上記一般式中、Ｒ2で示される置換基を有
するアルカノイル基としては、たとえばアミノ、低級ア
ルキルアミノ(例、メチルアミノ、エチルアミノ、イソ
プロピルアミノなど)、ジ低級アルキルアミノ(例、ジメ
チルアミノ、ジエチルアミノなど)、ニトロ、ハロゲン
(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ヒドロキシ
ル、低級アルコキシ(例、メトキシ、エトキシなど)、シ
アノ、カルバモイル、カルボキシル、低級アルコキシカ
ルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ルなど)、カルボキシ低級アルコキシ(例、カルボキシメ
トキシ、２−カルボキシエトキシなど)、置換基を有し
ていてもよいフェニル、芳香族複素環基(好ましくは窒
素、酸素、硫黄等のヘテロ原子を１〜４個含む５〜６員
芳香族複素環基、例、２−フリル、２−チエニル、４−
チアゾリル、４−イミダゾリル、４−ピリジルなど）な
どで好ましくは１〜３個置換されたアルカノイル基(好
ましくは炭素数１〜２０、無置換のアルカノイル基とし
ては例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソ
プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイ
ル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、ラウロ
イル、ウンデカノイル、ミリストイル、パルミトイル、
ステアロイル、アラキノイル等)などがあげられる。な
かでも３−カルボキシプロピオニル、４−カルボキシブ
チリルが好ましい。Ｒ2で示される置換基を有するアロ
イル基としては、たとえばエチル、プロピルなどの炭素
数２〜６の低級アルキル、アミノ、ハロゲン(例、フッ
素、塩素、臭素など)、ヒドロキシル、低級アルコキシ
(例、メトキシ、エトキシなど)、シアノ、カルバモイ
ル、カルボキシルなどで好ましくは１〜３個置換された
ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルなどがあ
げられる。なかでも２−カルボキシベンゾイルが好まし
い。
するアルカノイル基としては、たとえばアミノ、低級ア
ルキルアミノ(例、メチルアミノ、エチルアミノ、イソ
プロピルアミノなど)、ジ低級アルキルアミノ(例、ジメ
チルアミノ、ジエチルアミノなど)、ニトロ、ハロゲン
(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ヒドロキシ
ル、低級アルコキシ(例、メトキシ、エトキシなど)、シ
アノ、カルバモイル、カルボキシル、低級アルコキシカ
ルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ルなど)、カルボキシ低級アルコキシ(例、カルボキシメ
トキシ、２−カルボキシエトキシなど)、置換基を有し
ていてもよいフェニル、芳香族複素環基(好ましくは窒
素、酸素、硫黄等のヘテロ原子を１〜４個含む５〜６員
芳香族複素環基、例、２−フリル、２−チエニル、４−
チアゾリル、４−イミダゾリル、４−ピリジルなど）な
どで好ましくは１〜３個置換されたアルカノイル基(好
ましくは炭素数１〜２０、無置換のアルカノイル基とし
ては例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソ
プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイ
ル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、ラウロ
イル、ウンデカノイル、ミリストイル、パルミトイル、
ステアロイル、アラキノイル等)などがあげられる。な
かでも３−カルボキシプロピオニル、４−カルボキシブ
チリルが好ましい。Ｒ2で示される置換基を有するアロ
イル基としては、たとえばエチル、プロピルなどの炭素
数２〜６の低級アルキル、アミノ、ハロゲン(例、フッ
素、塩素、臭素など)、ヒドロキシル、低級アルコキシ
(例、メトキシ、エトキシなど)、シアノ、カルバモイ
ル、カルボキシルなどで好ましくは１〜３個置換された
ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルなどがあ
げられる。なかでも２−カルボキシベンゾイルが好まし
い。
【０００８】Ｒ2で示される置換基を有していてもよい
芳香族複素環カルボニル基における置換基としては、上
記の置換基を有するアロイル基の置換基と同様のものが
用いられる。芳香族複素環カルボニル基としては窒素、
酸素、硫黄等のヘテロ原子を１〜４個含んだ５ないし６
員環のものが用いられ、なかでも２−フロイル、２−テ
ノイル、ニコチノイル、イソニコチノイル、イミダゾー
ル−１−カルボニルなどが好ましい。Ｒ2で示される置
換基を有していてもよいカルバモイル基はカルバモイル
基、モノ置換カルバモイル基、ジ置換カルバモイル基を
含み、その置換基としては、たとえば低級アルキル
(例、メチル、エチル、プロピル、ブチルなど)、低級ア
ルカノイル(好ましくは炭素数１〜６、例、アセチル、
プロピオニル、アクリロイル、メタアクロイルなど)、
クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチ
ル、低級アルコキシカルボニルメチル(例、メトキシカ
ルボニルメチル、エトキシカルボニルメチルなど)、カ
ルボキシメチル、アミノ、置換基を有していてもよいフ
ェニル、ナフチル、ベンゾイルおよびカルバモイル基の
窒素原子と共に環状アミノ基(例、ピロリジン−１−イ
ル、ピペリジン−１−イル、モルフォリノ、ピペラジ
ノ、４−メチルピペラジン−１−イル、４−エチルピペ
ラジン−１−イル、４−フェニルピペラジン−１−イ
ル、イミダゾール−１−イルなど)を形成する置換基な
どがあげられる。さらにカルバモイル基の置換基とし
て、ハロゲン化低級アルキル(例、２−クロロエチル、
２−ブロモエチル、３−クロロプロピルなど)、ジ低級
アルキルアミノ低級アルキル(例、２−ジメチルアミノ
エチル、２−ジエチルアミノエチル、３−ジメチルアミ
ノプロピルなど)、低級アルカノイルオキシ低級アルカ
ノイル(例、アセトキシアセチル、プロピオニルオキシ
アセチルなど)、低級アルカノイルチオ低級アルカノイ
ル(例、アセチルチオアセチル、プロピオニルチオアセ
チルなど)、低級アルキルチオ低級アルカノイル(例、メ
チルチオアセチル、エチルチオプロピオニルなど)、ア
リールチオ低級アルカノイル(例、フェニルチオアセチ
ル、ナフチルチオアセチルなど)、芳香族複素環チオ低
級アルカノイル(例、４−ピリジルチオ、２−ピリジル
チオ、２−ベンゾチアゾリルチオ、２−ベンゾオキサゾ
リルチオ、２−ベンゾイミダゾリルチオ、８−キノリル
チオ、[１−(２−ジメチルアミノエチル)テトラゾール]
−５−イルチオ、２−メチル−１、３、４−チアジアー
ル−５−イルチオ、１−メチル−２−メトキシカルボニ
ル−１、３、４−トリアゾール−５−イルチオなど)、
Ｎ−オキシ−２−ピリジルチオ低級アルカノイル（例、
Ｎ−オキシ−２−ピリジルチオアセチルなど)、Ｎ−低
級アルキル−４−ピリジニオチオ低級アルカノイル・ハ
ライド(例、Ｎ−メチル−４−ピリジニオアセチル・ヨ
ージドなど)、ジ低級アルキルアミノ低級アルカノイル
(例、ジメチルアミノアセチル、ジエチルアミノアセチ
ルなど)、アンモニオ低級アルカノイル・ハライド(例、
トリメチルアンモニオアセチル・ヨージド、Ｎ−メチル
ピロリジニオアセチル・クロリドなど)、芳香族複素環
カルボニル(例、３−フロイル、ニコチニル、２−テノ
イルなど)、低級アルコキシカルボニル(例、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニルなど)、フェノキシカル
ボニル、クロロアセチルカルバモイル、ベンゾイルカル
バモイル、置換基を有していてもよいフェニルスルホニ
ル(例、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニルな
ど)、ジ低級アルキルスルホニオ低級アルカノイル・ハ
ライド(例、ジメチルスルホニオアセチル・ヨージドな
ど)、なども挙げることができる。なかでもクロロアセ
チル、フェニル、ベンゾイルなどが好ましい。
芳香族複素環カルボニル基における置換基としては、上
記の置換基を有するアロイル基の置換基と同様のものが
用いられる。芳香族複素環カルボニル基としては窒素、
酸素、硫黄等のヘテロ原子を１〜４個含んだ５ないし６
員環のものが用いられ、なかでも２−フロイル、２−テ
ノイル、ニコチノイル、イソニコチノイル、イミダゾー
ル−１−カルボニルなどが好ましい。Ｒ2で示される置
換基を有していてもよいカルバモイル基はカルバモイル
基、モノ置換カルバモイル基、ジ置換カルバモイル基を
含み、その置換基としては、たとえば低級アルキル
(例、メチル、エチル、プロピル、ブチルなど)、低級ア
ルカノイル(好ましくは炭素数１〜６、例、アセチル、
プロピオニル、アクリロイル、メタアクロイルなど)、
クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチ
ル、低級アルコキシカルボニルメチル(例、メトキシカ
ルボニルメチル、エトキシカルボニルメチルなど)、カ
ルボキシメチル、アミノ、置換基を有していてもよいフ
ェニル、ナフチル、ベンゾイルおよびカルバモイル基の
窒素原子と共に環状アミノ基(例、ピロリジン−１−イ
ル、ピペリジン−１−イル、モルフォリノ、ピペラジ
ノ、４−メチルピペラジン−１−イル、４−エチルピペ
ラジン−１−イル、４−フェニルピペラジン−１−イ
ル、イミダゾール−１−イルなど)を形成する置換基な
どがあげられる。さらにカルバモイル基の置換基とし
て、ハロゲン化低級アルキル(例、２−クロロエチル、
２−ブロモエチル、３−クロロプロピルなど)、ジ低級
アルキルアミノ低級アルキル(例、２−ジメチルアミノ
エチル、２−ジエチルアミノエチル、３−ジメチルアミ
ノプロピルなど)、低級アルカノイルオキシ低級アルカ
ノイル(例、アセトキシアセチル、プロピオニルオキシ
アセチルなど)、低級アルカノイルチオ低級アルカノイ
ル(例、アセチルチオアセチル、プロピオニルチオアセ
チルなど)、低級アルキルチオ低級アルカノイル(例、メ
チルチオアセチル、エチルチオプロピオニルなど)、ア
リールチオ低級アルカノイル(例、フェニルチオアセチ
ル、ナフチルチオアセチルなど)、芳香族複素環チオ低
級アルカノイル(例、４−ピリジルチオ、２−ピリジル
チオ、２−ベンゾチアゾリルチオ、２−ベンゾオキサゾ
リルチオ、２−ベンゾイミダゾリルチオ、８−キノリル
チオ、[１−(２−ジメチルアミノエチル)テトラゾール]
−５−イルチオ、２−メチル−１、３、４−チアジアー
ル−５−イルチオ、１−メチル−２−メトキシカルボニ
ル−１、３、４−トリアゾール−５−イルチオなど)、
Ｎ−オキシ−２−ピリジルチオ低級アルカノイル（例、
Ｎ−オキシ−２−ピリジルチオアセチルなど)、Ｎ−低
級アルキル−４−ピリジニオチオ低級アルカノイル・ハ
ライド(例、Ｎ−メチル−４−ピリジニオアセチル・ヨ
ージドなど)、ジ低級アルキルアミノ低級アルカノイル
(例、ジメチルアミノアセチル、ジエチルアミノアセチ
ルなど)、アンモニオ低級アルカノイル・ハライド(例、
トリメチルアンモニオアセチル・ヨージド、Ｎ−メチル
ピロリジニオアセチル・クロリドなど)、芳香族複素環
カルボニル(例、３−フロイル、ニコチニル、２−テノ
イルなど)、低級アルコキシカルボニル(例、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニルなど)、フェノキシカル
ボニル、クロロアセチルカルバモイル、ベンゾイルカル
バモイル、置換基を有していてもよいフェニルスルホニ
ル(例、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニルな
ど)、ジ低級アルキルスルホニオ低級アルカノイル・ハ
ライド(例、ジメチルスルホニオアセチル・ヨージドな
ど)、なども挙げることができる。なかでもクロロアセ
チル、フェニル、ベンゾイルなどが好ましい。
【０００９】Ｒ2で示される置換基を有していてもよい
アルキル基としては、たとえば上記の置換基を有するア
ルカノイル基における置換基と同様な置換基で１〜３個
置換されていてもよい炭素数１〜２０の直鎖状、分枝状
のアルキル基があげられ、該アルキル基は任意の位置で
エポキシ化されていてもよい。なかでもメチル、エチ
ル、ベンジルなどが好ましい。Ｒ2で示される置換基を
有していてもよいベンゼンスルホニル基の置換基として
は、たとえば低級アルキル(例、メチル、エチルなど)、
ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素など)などがあげら
れ、これらの置換基はベンゼン環上の任意の位置に１〜
３個置換されていてもよい。Ｒ2で示される置換基を有
していてもよいアルキルスルホニル基としては、たとえ
ば上記した置換基を有するアルカノイルが有する置換基
と同様な置換基を１〜３個有していてもよい炭素数１〜
６の低級アルキルスルホニル基などがあげられる。なか
でもメチルスルホニル、エチルスルホニルが好ましい。
Ｒ2で示される置換基を有していてもよいスルファモイ
ル基の置換基としては、たとえば低級アルキル(例、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルな
ど)、置換基を有していてもよいフェニルなどがあげら
れ、これらの置換基は１個であってもよく、或いは同一
または異なって２個であってもよい。Ｒ2で示される置
換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基として
は、たとえば上記の置換基と同様な置換基で１〜３個置
換されていてもよい直鎖状または分枝状の低級アルコキ
シカルボニル基があげられる。なかでもメトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブ
トキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、１−クロ
ロエトキシカルボニルなどが好ましい。Ｒ2で示される
置換基を有していてもよいフェノキシカルボニル基の置
換基としては、たとえば上記の置換基を有していてもよ
いベンゼンスルホニル基における置換基と同様なものが
あげられ、これらの置換基はフェノキシ基の任意の位置
に１〜３個置換されていてもよい。
アルキル基としては、たとえば上記の置換基を有するア
ルカノイル基における置換基と同様な置換基で１〜３個
置換されていてもよい炭素数１〜２０の直鎖状、分枝状
のアルキル基があげられ、該アルキル基は任意の位置で
エポキシ化されていてもよい。なかでもメチル、エチ
ル、ベンジルなどが好ましい。Ｒ2で示される置換基を
有していてもよいベンゼンスルホニル基の置換基として
は、たとえば低級アルキル(例、メチル、エチルなど)、
ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素など)などがあげら
れ、これらの置換基はベンゼン環上の任意の位置に１〜
３個置換されていてもよい。Ｒ2で示される置換基を有
していてもよいアルキルスルホニル基としては、たとえ
ば上記した置換基を有するアルカノイルが有する置換基
と同様な置換基を１〜３個有していてもよい炭素数１〜
６の低級アルキルスルホニル基などがあげられる。なか
でもメチルスルホニル、エチルスルホニルが好ましい。
Ｒ2で示される置換基を有していてもよいスルファモイ
ル基の置換基としては、たとえば低級アルキル(例、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルな
ど)、置換基を有していてもよいフェニルなどがあげら
れ、これらの置換基は１個であってもよく、或いは同一
または異なって２個であってもよい。Ｒ2で示される置
換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基として
は、たとえば上記の置換基と同様な置換基で１〜３個置
換されていてもよい直鎖状または分枝状の低級アルコキ
シカルボニル基があげられる。なかでもメトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブ
トキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、１−クロ
ロエトキシカルボニルなどが好ましい。Ｒ2で示される
置換基を有していてもよいフェノキシカルボニル基の置
換基としては、たとえば上記の置換基を有していてもよ
いベンゼンスルホニル基における置換基と同様なものが
あげられ、これらの置換基はフェノキシ基の任意の位置
に１〜３個置換されていてもよい。
【００１０】本明細書において、置換基を有していても
よいフェニル基の置換基としては、たとえば低級アルキ
ル(例、メチル、エチル、プロピル、ブチルなど)、低級
アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシな
ど)、ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素など)、ハロゲ
ン化アルキル(例、トリフルオロメチル、クロロメチ
ル、ブロモメチルなど)、ニトロなどがあげられ、これ
らの置換基はフェニル環上の任意の位置に１〜５個置換
されていてもよい。また本明細書において、別段のこと
わりのない場合、低級アルキル基とは、炭素数１〜６個
の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、低級アルコ
キシ基とは、炭素数１〜６個のアルコキシ基を意味す
る。本発明の化合物(Ｉ)が分子内に酸性置換基(例、カ
ルボキシルなど)あるいは塩基性置換基(例、アミノ、低
級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノなど)を有す
る場合には、薬理学的に受容される塩として用いること
もできる。薬理学的に受容される塩としては、無機塩基
との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との
塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが用いられ
る。これらの塩類を生成させうる無機塩基としてはアル
カリ金属(例、ナトリウム、カリウムなど)、アルカリ土
類金属(例、カルシウム、マグネシウムなど)などが、有
機塩基としては例えばトリメチルアミン、トリエチルア
ミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ、Ｎ−ジベンジルエチレ
ンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、
トリスヒドロキシメチルアミノメタン、ジシクロヘキシ
ルアミンなどが、無機酸としては例えば塩酸、臭化水素
酸、硫酸、硝酸、リン酸などが、有機酸としては例えば
ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、酒石酸、フ
マール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが、塩基性また
は酸性アミノ酸としては例えばアルギニン、リジン、オ
ルニチン、アスパラギン酸、グルタミン酸などが用いら
れる。これらの塩のうち塩基との塩(すなわち無機塩基
との塩、有機塩基との塩、塩基性アミノ酸との塩)は化
合物(Ｉ)の置換基中のカルボキシル基と、また酸との塩
(すなわち無機酸との塩、有機酸との塩、酸性アミノ酸
との塩)は化合物(Ｉ)の置換基中のアミノ基、低級アル
キルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基などと形成しう
る塩を意味する。
よいフェニル基の置換基としては、たとえば低級アルキ
ル(例、メチル、エチル、プロピル、ブチルなど)、低級
アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシな
ど)、ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素など)、ハロゲ
ン化アルキル(例、トリフルオロメチル、クロロメチ
ル、ブロモメチルなど)、ニトロなどがあげられ、これ
らの置換基はフェニル環上の任意の位置に１〜５個置換
されていてもよい。また本明細書において、別段のこと
わりのない場合、低級アルキル基とは、炭素数１〜６個
の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、低級アルコ
キシ基とは、炭素数１〜６個のアルコキシ基を意味す
る。本発明の化合物(Ｉ)が分子内に酸性置換基(例、カ
ルボキシルなど)あるいは塩基性置換基(例、アミノ、低
級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノなど)を有す
る場合には、薬理学的に受容される塩として用いること
もできる。薬理学的に受容される塩としては、無機塩基
との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との
塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが用いられ
る。これらの塩類を生成させうる無機塩基としてはアル
カリ金属(例、ナトリウム、カリウムなど)、アルカリ土
類金属(例、カルシウム、マグネシウムなど)などが、有
機塩基としては例えばトリメチルアミン、トリエチルア
ミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ、Ｎ−ジベンジルエチレ
ンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、
トリスヒドロキシメチルアミノメタン、ジシクロヘキシ
ルアミンなどが、無機酸としては例えば塩酸、臭化水素
酸、硫酸、硝酸、リン酸などが、有機酸としては例えば
ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、酒石酸、フ
マール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが、塩基性また
は酸性アミノ酸としては例えばアルギニン、リジン、オ
ルニチン、アスパラギン酸、グルタミン酸などが用いら
れる。これらの塩のうち塩基との塩(すなわち無機塩基
との塩、有機塩基との塩、塩基性アミノ酸との塩)は化
合物(Ｉ)の置換基中のカルボキシル基と、また酸との塩
(すなわち無機酸との塩、有機酸との塩、酸性アミノ酸
との塩)は化合物(Ｉ)の置換基中のアミノ基、低級アル
キルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基などと形成しう
る塩を意味する。
【００１１】一般式(Ｉ)において、Ｒ1が２−メチル−
１−プロペニル基で表わされるＯ−置換フマギロール誘
導体は、微生物の生産するフマギリン（ fumagillin )
の加水分解産物フマギロール（ fumagillol )〔Tarbel
l, D. S. et al.,ジャーナルオブ アメリカン ケミ
カル ソサイエティ(J. Am. Chem. Soc.)８３、３０９
６(１９６１)〕をアシル化剤、アルキル化剤、又はスル
ホニル化剤を用い例えば、下記に示す方法により、アシ
ル化、アルキル化又はスルホニル化反応に付すことによ
って、あるいはそれらの反応の中間体を単離することに
よって製造することができる。一般式(Ｉ)において、Ｒ
1がイソブチル基で表わされるＯ−置換ジヒドロフマギ
ロール誘導体はフマギロールを通常の条件下で接触還元
(たとえばメタノール溶液中５％パラジウム炭素を使
用。参考例１を参照)することにより得られる４′、
５′−ジヒドロフマギロール(II)を、上記と同様の反応
に付すことによって製造することができる。
１−プロペニル基で表わされるＯ−置換フマギロール誘
導体は、微生物の生産するフマギリン（ fumagillin )
の加水分解産物フマギロール（ fumagillol )〔Tarbel
l, D. S. et al.,ジャーナルオブ アメリカン ケミ
カル ソサイエティ(J. Am. Chem. Soc.)８３、３０９
６(１９６１)〕をアシル化剤、アルキル化剤、又はスル
ホニル化剤を用い例えば、下記に示す方法により、アシ
ル化、アルキル化又はスルホニル化反応に付すことによ
って、あるいはそれらの反応の中間体を単離することに
よって製造することができる。一般式(Ｉ)において、Ｒ
1がイソブチル基で表わされるＯ−置換ジヒドロフマギ
ロール誘導体はフマギロールを通常の条件下で接触還元
(たとえばメタノール溶液中５％パラジウム炭素を使
用。参考例１を参照)することにより得られる４′、
５′−ジヒドロフマギロール(II)を、上記と同様の反応
に付すことによって製造することができる。
【００１２】
【化４】
【００１３】またＲ2が接触還元により変化しない基で
ある場合には、Ｒ1が２−メチル−１−プロペニル基で
表わされるＯ−置換フマギロール誘導体を接触還元する
ことにより、Ｒ1がイソブチル基で表わされるＯ−置換
ジヒドロフマギロール誘導体に変換することもできる。
ある場合には、Ｒ1が２−メチル−１−プロペニル基で
表わされるＯ−置換フマギロール誘導体を接触還元する
ことにより、Ｒ1がイソブチル基で表わされるＯ−置換
ジヒドロフマギロール誘導体に変換することもできる。
【００１４】(製造法)一般式(Ｉ)において、Ｒ1がヒド
ロキシルで置換されている２−メチル−１−プロペニル
又はイソブチル基で表されるＯ−置換フマギロール誘導
体は、６位ヒドロキシルが保護されていてもよいフマギ
ロールを酸化反応に付してヒドロキシルを導入し、つい
で必要に応じて６位ヒドロキシルの保護基を脱保護した
のち、アシル化、アルキル化、又はスルホニル化反応に
付すことによって、あるいはそれらの反応の中間体を単
離することによって製造することができる。なお、上記
のアシル化、アルキル化、又はスルホニル化反応を行う
際には、必要に応じてＲ1中に導入されたヒドロキシル
を保護しておくと反応を有利に進行させることができ
る。Ｒ2が酸化反応により変化しない基である場合に
は、一般式(Ｉ)においてＲ1が２−メチル−１−プロペ
ニル又はイソブチル基で表されるＯ−置換フマギロール
誘導体を直接酸化反応に付しヒドロキシルを導入するこ
とによっても製造できる。一般式(Ｉ)においてＲ1がア
ミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノまた
は５ないし６員の含窒素異項環で置換されている２−メ
チル−１−プロペニル又はイソブチル基で表されるＯ−
置換フマギロール誘導体は、上述の酸化反応によって４
位側鎖の２−メチル−１−プロペニル又はイソブチル基
にヒドロキシルが導入された６位ヒドロキシルが保護さ
れていてもよいフマギロール誘導体を、アミノ化反応に
付し、ついで必要に応じて６位ヒドロキシルの保護基を
脱保護したのち、アシル化、アルキル化、又はスルホニ
ル化反応に付すことによって、あるいはそれらの反応の
中間体を単離することによって製造することができる。
なお、上記のアシル化、アルキル化、又はスルホニル化
反応を行う際には、必要に応じてＲ1中に導入されたア
ミノ、低級アルキルアミノおよび含窒素異項環を保護し
ておくと反応を有利に進行させることができる。Ｒ2が
アミノ化反応により変化しない基である場合には、一般
式(Ｉ)においてＲ1がヒドロキシルで置換されている２
−メチル−１−プロペニル又はイソブチル基で表される
Ｏ−置換フマギロール誘導体を直接アミノ化反応に付す
ることによっても製造できる。
ロキシルで置換されている２−メチル−１−プロペニル
又はイソブチル基で表されるＯ−置換フマギロール誘導
体は、６位ヒドロキシルが保護されていてもよいフマギ
ロールを酸化反応に付してヒドロキシルを導入し、つい
で必要に応じて６位ヒドロキシルの保護基を脱保護した
のち、アシル化、アルキル化、又はスルホニル化反応に
付すことによって、あるいはそれらの反応の中間体を単
離することによって製造することができる。なお、上記
のアシル化、アルキル化、又はスルホニル化反応を行う
際には、必要に応じてＲ1中に導入されたヒドロキシル
を保護しておくと反応を有利に進行させることができ
る。Ｒ2が酸化反応により変化しない基である場合に
は、一般式(Ｉ)においてＲ1が２−メチル−１−プロペ
ニル又はイソブチル基で表されるＯ−置換フマギロール
誘導体を直接酸化反応に付しヒドロキシルを導入するこ
とによっても製造できる。一般式(Ｉ)においてＲ1がア
ミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノまた
は５ないし６員の含窒素異項環で置換されている２−メ
チル−１−プロペニル又はイソブチル基で表されるＯ−
置換フマギロール誘導体は、上述の酸化反応によって４
位側鎖の２−メチル−１−プロペニル又はイソブチル基
にヒドロキシルが導入された６位ヒドロキシルが保護さ
れていてもよいフマギロール誘導体を、アミノ化反応に
付し、ついで必要に応じて６位ヒドロキシルの保護基を
脱保護したのち、アシル化、アルキル化、又はスルホニ
ル化反応に付すことによって、あるいはそれらの反応の
中間体を単離することによって製造することができる。
なお、上記のアシル化、アルキル化、又はスルホニル化
反応を行う際には、必要に応じてＲ1中に導入されたア
ミノ、低級アルキルアミノおよび含窒素異項環を保護し
ておくと反応を有利に進行させることができる。Ｒ2が
アミノ化反応により変化しない基である場合には、一般
式(Ｉ)においてＲ1がヒドロキシルで置換されている２
−メチル−１−プロペニル又はイソブチル基で表される
Ｏ−置換フマギロール誘導体を直接アミノ化反応に付す
ることによっても製造できる。
【００１５】一般式(Ｉ)においてＲ1がヒドロキシル、
アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノま
たは５ないし６員の含窒素異項環で置換されているイソ
ブチル基で表されるＯ−置換フマギロール誘導体は、４
位側鎖の２−メチル−１−プロペニル基にヒドロキシ
ル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミ
ノまたは５ないし６員の含窒素異項環が導入された６位
ヒドロキシルが保護されていてもよいフマギロール誘導
体を、接触還元反応に付し、必要に応じて６位ヒドロキ
シルの保護基を脱保護したのち、アシル化、アルキル
化、又はスルホニル化反応に付すことによって、あるい
はそれらの反応の中間体を単離することによっても製造
することができる。なお、アシル化、アルキル化、又は
スルホニル化反応を行う際には、必要に応じてＲ1中の
ヒドロキシル、アミノ、低級アルキルアミノおよび含窒
素異項環を保護しておくと反応を有利に進行させること
ができる。Ｒ2が接触還元反応により変化しない基であ
る場合には、一般式(Ｉ)においてＲ1が３−ヒドロキシ
−２−メチル−１−プロペニル基で表されるＯ−置換フ
マギロール誘導体を直接接触還元反応に付すことによっ
ても製造することができる。６位ヒドロキシルおよびＲ
1中のヒドロキシル、アミノ、低級アルキルアミノおよ
び含窒素異項環の保護および脱保護は自体公知の方法が
用いられる［参考文献：Grren, T. W., "Protective Gr
oup in Organic Synthesis" ,John Wiley &Sons, NewYo
rk(1981)]。
アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノま
たは５ないし６員の含窒素異項環で置換されているイソ
ブチル基で表されるＯ−置換フマギロール誘導体は、４
位側鎖の２−メチル−１−プロペニル基にヒドロキシ
ル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミ
ノまたは５ないし６員の含窒素異項環が導入された６位
ヒドロキシルが保護されていてもよいフマギロール誘導
体を、接触還元反応に付し、必要に応じて６位ヒドロキ
シルの保護基を脱保護したのち、アシル化、アルキル
化、又はスルホニル化反応に付すことによって、あるい
はそれらの反応の中間体を単離することによっても製造
することができる。なお、アシル化、アルキル化、又は
スルホニル化反応を行う際には、必要に応じてＲ1中の
ヒドロキシル、アミノ、低級アルキルアミノおよび含窒
素異項環を保護しておくと反応を有利に進行させること
ができる。Ｒ2が接触還元反応により変化しない基であ
る場合には、一般式(Ｉ)においてＲ1が３−ヒドロキシ
−２−メチル−１−プロペニル基で表されるＯ−置換フ
マギロール誘導体を直接接触還元反応に付すことによっ
ても製造することができる。６位ヒドロキシルおよびＲ
1中のヒドロキシル、アミノ、低級アルキルアミノおよ
び含窒素異項環の保護および脱保護は自体公知の方法が
用いられる［参考文献：Grren, T. W., "Protective Gr
oup in Organic Synthesis" ,John Wiley &Sons, NewYo
rk(1981)]。
【００１６】アシル化剤、カルバモイル化剤、アルキル
化剤、スルホニル化剤などにアミノ、ヒドロキシル、カ
ルボキシルなどの置換基が存在する場合にはこれらの置
換基は保護されていることが好ましく、生成物の安定性
に応じて適当な保護基が選択される。好ましい保護基の
例としては、アミノの場合にはたとえば４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシ
カルボニルなどがあげられ、ヒドロキシルの場合にはた
とえば４−ニトロベンジル、ｔ−ブチルジメチルシリル
などがあげられ、またカルボキシルの場合にはたとえば
４−ニトロベンジルなどがあげられる。脱保護法として
は接触還元や、フルオライドイオンを反応させる通常の
方法が採用され得る。なおアルキル化反応の場合には、
カルボキシル基の保護基としてメチル基、エチル基など
の低級アルキル基を使用し、反応後穏和なアルカリ性条
件下で加水分解することにより脱保護することも可能で
ある。
化剤、スルホニル化剤などにアミノ、ヒドロキシル、カ
ルボキシルなどの置換基が存在する場合にはこれらの置
換基は保護されていることが好ましく、生成物の安定性
に応じて適当な保護基が選択される。好ましい保護基の
例としては、アミノの場合にはたとえば４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシ
カルボニルなどがあげられ、ヒドロキシルの場合にはた
とえば４−ニトロベンジル、ｔ−ブチルジメチルシリル
などがあげられ、またカルボキシルの場合にはたとえば
４−ニトロベンジルなどがあげられる。脱保護法として
は接触還元や、フルオライドイオンを反応させる通常の
方法が採用され得る。なおアルキル化反応の場合には、
カルボキシル基の保護基としてメチル基、エチル基など
の低級アルキル基を使用し、反応後穏和なアルカリ性条
件下で加水分解することにより脱保護することも可能で
ある。
【００１７】１） アシル化反応 該アシル化反応は、フマギロールまたはジヒドロフマギ
ロール(以下原料アルコールと略称する)にたとえば酸無
水物、酸ハライド(例、酸クロライド、酸ブロマイドな
ど)などの活性化されたカルボン酸の反応性誘導体を反
応させることにより行なわれる。すなわち、通常下式で
示される反応により行なわれる。 Ｒ3ＯＨの反応性誘導体＋原料アルコール→化合物
（Ｉ）［Ｒ2＝Ｒ3］ (式中、Ｒ3はＲ2の定義の(1)置換基を有するアルカノイ
ル基、(2)炭素数２〜６のアルキル、アミノ、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、シアノ、カルバモ
イル又はカルボキシルで置換されたアロイル基、及び
(3)置換基を有していてもよい芳香族複素環カルボニル
基を示す。)該カルボン酸の反応性誘導体は、原料アル
コール１モルに対し通常約１モルから１０倍モル量好ま
しくは１〜５倍モル量用いられる。本反応は、通常、塩
基の存在下で行なわれる。該塩基としては、ジイソプロ
ピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ、
Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の三級アミン、炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム等など炭酸水素アルカリ
金属類、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの炭酸アル
カリ金属類、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの
水素化アルカリ金属類、ブチルリチウム、リチウムジイ
ソプロピルアミドなどの有機金属類などが用いられ、そ
の添加量は通常、原料アルコール１モルに対して約１モ
ルから１０倍モル量である。本反応は通常反応に悪影響
のない有機溶媒中で行なわれる。反応に悪影響のない有
機溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、１、２−ジクロロエタンなどのハロゲン化
炭水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンなどのエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル、
酢酸イソブチル、プロピオン酸メチルなどのエステル
類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル
類、ニトロメタン、ニトロエタンなどのニトロ化合物、
アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、ベンゼ
ン、トルエンなどの芳香族炭化水素類などが用いられ、
これらは一種又は二種以上適宜の割合で混合して用いて
もよい。また、塩基として用いた三級アミンをそのまま
溶媒として用いてもよい。反応温度は、カルボン酸誘導
体、塩基、溶媒の量、種類等によって異なるが、−８０
から１００℃、好ましくは０℃から室温(ここで室温と
は、約２０〜３５℃程度を意味する。別段のことわりの
ない限り以下同様)である。反応時間は３０分から５日
間程度である。
ロール(以下原料アルコールと略称する)にたとえば酸無
水物、酸ハライド(例、酸クロライド、酸ブロマイドな
ど)などの活性化されたカルボン酸の反応性誘導体を反
応させることにより行なわれる。すなわち、通常下式で
示される反応により行なわれる。 Ｒ3ＯＨの反応性誘導体＋原料アルコール→化合物
（Ｉ）［Ｒ2＝Ｒ3］ (式中、Ｒ3はＲ2の定義の(1)置換基を有するアルカノイ
ル基、(2)炭素数２〜６のアルキル、アミノ、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、シアノ、カルバモ
イル又はカルボキシルで置換されたアロイル基、及び
(3)置換基を有していてもよい芳香族複素環カルボニル
基を示す。)該カルボン酸の反応性誘導体は、原料アル
コール１モルに対し通常約１モルから１０倍モル量好ま
しくは１〜５倍モル量用いられる。本反応は、通常、塩
基の存在下で行なわれる。該塩基としては、ジイソプロ
ピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ、
Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の三級アミン、炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム等など炭酸水素アルカリ
金属類、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの炭酸アル
カリ金属類、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの
水素化アルカリ金属類、ブチルリチウム、リチウムジイ
ソプロピルアミドなどの有機金属類などが用いられ、そ
の添加量は通常、原料アルコール１モルに対して約１モ
ルから１０倍モル量である。本反応は通常反応に悪影響
のない有機溶媒中で行なわれる。反応に悪影響のない有
機溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、１、２−ジクロロエタンなどのハロゲン化
炭水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンなどのエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル、
酢酸イソブチル、プロピオン酸メチルなどのエステル
類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル
類、ニトロメタン、ニトロエタンなどのニトロ化合物、
アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、ベンゼ
ン、トルエンなどの芳香族炭化水素類などが用いられ、
これらは一種又は二種以上適宜の割合で混合して用いて
もよい。また、塩基として用いた三級アミンをそのまま
溶媒として用いてもよい。反応温度は、カルボン酸誘導
体、塩基、溶媒の量、種類等によって異なるが、−８０
から１００℃、好ましくは０℃から室温(ここで室温と
は、約２０〜３５℃程度を意味する。別段のことわりの
ない限り以下同様)である。反応時間は３０分から５日
間程度である。
【００１８】２） アルキル化反応 該アルキル化反応は、原料アルコールに式Ｒ4Ｙ〔式
中、Ｒ4はＲ2の定義のうち(5)置換されていてもよいア
ルキル基を意味し、Ｙは脱離基(例、ハロゲン(塩素、臭
素、沃素など))を示す。〕で表わされるアルキルハライ
ド、ジアルキル硫酸 (例、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸
など)などのアルキル化剤を反応させることにより行な
われる。該アルキル化剤は、原料アルコール１モルに対
し通常約１モルから５倍モル量用いられる。本反応は、
通常、塩基の存在下で行なわれる。該塩基としては、前
述の炭酸水素アルカリ金属類、炭酸アルカリ金属類、水
素化アルカリ金属類、有機金属類等が用いられ、その添
加量は通常、原料アルコール１モルに対して約１モルか
ら５倍モル量である。本反応は通常反応に悪影響のない
有機溶媒中で行なわれる。反応に悪影響のない有機溶媒
としては、前述のアミド類、ハロゲン化炭化水素類、エ
ーテル類、エステル類、ニトリル類、ニトロ化合物、ケ
トン類、芳香族炭化水素類が用いられ、これらは一種又
は二種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。反応温
度は、アルキル化剤、塩基、溶媒の量、種類等によって
異なるが−８０から１００℃、好ましくは０℃から室温
である。反応時間は、２０分から５日間程度である。
中、Ｒ4はＲ2の定義のうち(5)置換されていてもよいア
ルキル基を意味し、Ｙは脱離基(例、ハロゲン(塩素、臭
素、沃素など))を示す。〕で表わされるアルキルハライ
ド、ジアルキル硫酸 (例、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸
など)などのアルキル化剤を反応させることにより行な
われる。該アルキル化剤は、原料アルコール１モルに対
し通常約１モルから５倍モル量用いられる。本反応は、
通常、塩基の存在下で行なわれる。該塩基としては、前
述の炭酸水素アルカリ金属類、炭酸アルカリ金属類、水
素化アルカリ金属類、有機金属類等が用いられ、その添
加量は通常、原料アルコール１モルに対して約１モルか
ら５倍モル量である。本反応は通常反応に悪影響のない
有機溶媒中で行なわれる。反応に悪影響のない有機溶媒
としては、前述のアミド類、ハロゲン化炭化水素類、エ
ーテル類、エステル類、ニトリル類、ニトロ化合物、ケ
トン類、芳香族炭化水素類が用いられ、これらは一種又
は二種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。反応温
度は、アルキル化剤、塩基、溶媒の量、種類等によって
異なるが−８０から１００℃、好ましくは０℃から室温
である。反応時間は、２０分から５日間程度である。
【００１９】３） カルバモイル化反応 モノ置換カルバモイル基を導入するためのカルバモイル
化反応は、通常、原料アルコールにイソシアナートを反
応させることにより行なわれる。例えば、下式で示され
る反応により製造される。 Ｒ5ＮＣＯ＋原料アルコール→化合物（Ｉ) [Ｒ2＝Ｒ5ＮＨＣＯ］ (式中、Ｒ5は低級アルキル、低級アルカノイル、クロロ
アセチル等前記したＲ2で表わされる置換基を有してい
てもよいカルバモイルの置換基を表す。)該イソシアナ
ートは、原料アルコール１モルに対し通常約１モルから
５倍モル量用いる。本反応は、通常、塩基の存在下で行
なわれる。該塩基としては、前述の三級アミン、炭酸水
素アルカリ金属類、炭酸アルカリ金属類、水素化アルカ
リ金属類、有機金属類等が用いられ、その添加量は通
常、原料アルコール１モルに対して約１モルから５倍モ
ル量である。本反応は通常反応に悪影響のない有機溶媒
中で行なわれる。反応に悪影響のない有機溶媒として
は、前述のアミド類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル
類、エステル類、ニトリル類、ニトロ化合物、ケトン
類、芳香族炭化水素類が用いられ、これらは一種又は二
種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。また塩基と
して用いた三級アミンをそのまま溶媒として用いてもよ
い。反応温度は、イソシアナート、塩基、溶媒の量、種
類によって異なるが通常、約−８０から１００℃、好ま
しくは０℃から室温である。反応時間は、１時間から５
日間程度である。このようにして得られたモノ置換カル
バモイル基を有する化合物のなかで、たとえばクロロア
セチルカルバモイル、トリクロロアセチルカルバモイル
などを有する化合物は通常の方法(たとえば、塩基性条
件下で室温ないし加温)でクロロアセチル基やトリクロ
ロアセチル基を除去してカルバモイル基を有する化合物
に変換することもできる。また、該カルバモイル化反応
は、原料アルコールにカルバモイルハライドを反応させ
ることによっても行なわれる。該カルバモイルハライド
は、原料アルコール１モルに対し、通常約１モルから５
倍モル量用いる。 本反応は、通常、塩基の存在下で行
なわれる。該塩基としては、前述の三級アミン、炭酸水
素アルカリ金属類、炭酸アルカリ金属類、水素化アルカ
リ金属類、有機アルカリ金属類などが用いられ、その添
加量は通常、原料アルコール１モルに対して約１モルか
ら５倍モル量である。本反応は、通常反応に悪影響のな
い有機溶媒中で行なわれる。反応に悪影響のない有機溶
媒としては、前述のアミド類、ハロゲン化炭化水素類、
エーテル類、エステル類、ニトリル類、ニトロ化合物、
ケトン類、芳香族炭化水素類が用いられ、これらは一種
又は二種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。ま
た、塩基として用いた三級アミンをそのまま溶媒として
用いてもよい。反応温度は、カルバモイルハライド、塩
基、溶媒の量、種類によって異なるが約０℃の温度から
反応媒質の約還流温度の温度、好ましくは約２５℃から
還流温度で行なわれる。また、該カルバモイル化反応
は、原料アルコールにクロロギ酸エステル(例、クロロ
ギ酸フェニル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチ
ル、クロロギ酸１−クロロ−エチルなど)や１、１−カ
ルボニルジイミダゾールを反応させて、活性エステルに
した後、一級又は二級アミン類と反応させることによっ
ても行なわれる。該クロロギ酸エステル類や１、１−カ
ルボニルジイミダゾール及びアミン類は原料アルコール
１モルに対し、通常１モルから５倍モル量用いられる。
本反応において、原料アルコールとクロロギ酸エステル
の反応は通常、塩基の存在下で行なわれる。該塩基とし
ては、前述の三級アミン、炭酸水素アルカリ金属類、炭
酸アルカリ金属類、水素化アルカリ金属類、有機アルカ
リ金属類などが用いられ、その添加量は通常、原料アル
コール１モルに対して約１モルから５倍モル量である。
本反応は通常反応に悪影響のない有機溶媒中で行なわれ
る。反応に悪影響のない有機溶媒としては、前述のアミ
ド類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル
類、ニトリル類、ニトロ化合物、ケトン類、芳香族炭化
水素類が用いられ、これらは一種又は二種以上適宜の割
合で混合して用いてもよい。反応温度は、クロロギ酸エ
ステル、塩基、アミン類、溶媒の量、種類などによって
異なるが、−２０℃から反応媒質の還流温度、好ましく
は０℃から５０℃で行なわれる。なお、中間体として得
られる活性エステル類もまた本願の目的化合物(Ｉ)に含
まれる。モノ置換カルバモイル基を有する化合物のう
ち、置換基を有している低級アルカノイルカルバモイル
基を有する化合物は、クロロアセチルカルバモイルを有
する化合物に対して、求核試薬を反応させることによっ
ても製造できる。該求核試薬としては低級カルボン酸、
低級チオカルボン酸、チオール類、アミン類などもしく
はそれらの金属塩が用いられる。本反応は、通常反応に
悪影響のない有機溶媒中で行なわれる。反応に悪影響の
ない有機溶媒としては、例えば、前述の脂肪族飽和炭化
水素類、アルコール類、アミド類、ハロゲン化炭化水素
類、エーテル類、エステル類、ニトリル類、ニトロ化合
物、ケトン類、芳香族炭化水素類が用いられ、これらは
一種又は二種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。
また、本反応は通常塩基の存在下で行われる。該塩基と
しては、前述の三級アミン、炭酸水素アルカリ金属類、
炭酸アルカリ金属類、水素化アルカリ金属類、有機アル
カリ金属類などが用いられ、その添加量は、通常、原料
に対して約１モルから５倍モル量である。反応温度は、
求核試薬、塩基、溶媒の量、種類等によって異なるが通
常−８０から１００℃、好ましくは０℃から室温であ
る。反応時間は、２０分から５日間程度である。
化反応は、通常、原料アルコールにイソシアナートを反
応させることにより行なわれる。例えば、下式で示され
る反応により製造される。 Ｒ5ＮＣＯ＋原料アルコール→化合物（Ｉ) [Ｒ2＝Ｒ5ＮＨＣＯ］ (式中、Ｒ5は低級アルキル、低級アルカノイル、クロロ
アセチル等前記したＲ2で表わされる置換基を有してい
てもよいカルバモイルの置換基を表す。)該イソシアナ
ートは、原料アルコール１モルに対し通常約１モルから
５倍モル量用いる。本反応は、通常、塩基の存在下で行
なわれる。該塩基としては、前述の三級アミン、炭酸水
素アルカリ金属類、炭酸アルカリ金属類、水素化アルカ
リ金属類、有機金属類等が用いられ、その添加量は通
常、原料アルコール１モルに対して約１モルから５倍モ
ル量である。本反応は通常反応に悪影響のない有機溶媒
中で行なわれる。反応に悪影響のない有機溶媒として
は、前述のアミド類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル
類、エステル類、ニトリル類、ニトロ化合物、ケトン
類、芳香族炭化水素類が用いられ、これらは一種又は二
種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。また塩基と
して用いた三級アミンをそのまま溶媒として用いてもよ
い。反応温度は、イソシアナート、塩基、溶媒の量、種
類によって異なるが通常、約−８０から１００℃、好ま
しくは０℃から室温である。反応時間は、１時間から５
日間程度である。このようにして得られたモノ置換カル
バモイル基を有する化合物のなかで、たとえばクロロア
セチルカルバモイル、トリクロロアセチルカルバモイル
などを有する化合物は通常の方法(たとえば、塩基性条
件下で室温ないし加温)でクロロアセチル基やトリクロ
ロアセチル基を除去してカルバモイル基を有する化合物
に変換することもできる。また、該カルバモイル化反応
は、原料アルコールにカルバモイルハライドを反応させ
ることによっても行なわれる。該カルバモイルハライド
は、原料アルコール１モルに対し、通常約１モルから５
倍モル量用いる。 本反応は、通常、塩基の存在下で行
なわれる。該塩基としては、前述の三級アミン、炭酸水
素アルカリ金属類、炭酸アルカリ金属類、水素化アルカ
リ金属類、有機アルカリ金属類などが用いられ、その添
加量は通常、原料アルコール１モルに対して約１モルか
ら５倍モル量である。本反応は、通常反応に悪影響のな
い有機溶媒中で行なわれる。反応に悪影響のない有機溶
媒としては、前述のアミド類、ハロゲン化炭化水素類、
エーテル類、エステル類、ニトリル類、ニトロ化合物、
ケトン類、芳香族炭化水素類が用いられ、これらは一種
又は二種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。ま
た、塩基として用いた三級アミンをそのまま溶媒として
用いてもよい。反応温度は、カルバモイルハライド、塩
基、溶媒の量、種類によって異なるが約０℃の温度から
反応媒質の約還流温度の温度、好ましくは約２５℃から
還流温度で行なわれる。また、該カルバモイル化反応
は、原料アルコールにクロロギ酸エステル(例、クロロ
ギ酸フェニル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチ
ル、クロロギ酸１−クロロ−エチルなど)や１、１−カ
ルボニルジイミダゾールを反応させて、活性エステルに
した後、一級又は二級アミン類と反応させることによっ
ても行なわれる。該クロロギ酸エステル類や１、１−カ
ルボニルジイミダゾール及びアミン類は原料アルコール
１モルに対し、通常１モルから５倍モル量用いられる。
本反応において、原料アルコールとクロロギ酸エステル
の反応は通常、塩基の存在下で行なわれる。該塩基とし
ては、前述の三級アミン、炭酸水素アルカリ金属類、炭
酸アルカリ金属類、水素化アルカリ金属類、有機アルカ
リ金属類などが用いられ、その添加量は通常、原料アル
コール１モルに対して約１モルから５倍モル量である。
本反応は通常反応に悪影響のない有機溶媒中で行なわれ
る。反応に悪影響のない有機溶媒としては、前述のアミ
ド類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル
類、ニトリル類、ニトロ化合物、ケトン類、芳香族炭化
水素類が用いられ、これらは一種又は二種以上適宜の割
合で混合して用いてもよい。反応温度は、クロロギ酸エ
ステル、塩基、アミン類、溶媒の量、種類などによって
異なるが、−２０℃から反応媒質の還流温度、好ましく
は０℃から５０℃で行なわれる。なお、中間体として得
られる活性エステル類もまた本願の目的化合物(Ｉ)に含
まれる。モノ置換カルバモイル基を有する化合物のう
ち、置換基を有している低級アルカノイルカルバモイル
基を有する化合物は、クロロアセチルカルバモイルを有
する化合物に対して、求核試薬を反応させることによっ
ても製造できる。該求核試薬としては低級カルボン酸、
低級チオカルボン酸、チオール類、アミン類などもしく
はそれらの金属塩が用いられる。本反応は、通常反応に
悪影響のない有機溶媒中で行なわれる。反応に悪影響の
ない有機溶媒としては、例えば、前述の脂肪族飽和炭化
水素類、アルコール類、アミド類、ハロゲン化炭化水素
類、エーテル類、エステル類、ニトリル類、ニトロ化合
物、ケトン類、芳香族炭化水素類が用いられ、これらは
一種又は二種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。
また、本反応は通常塩基の存在下で行われる。該塩基と
しては、前述の三級アミン、炭酸水素アルカリ金属類、
炭酸アルカリ金属類、水素化アルカリ金属類、有機アル
カリ金属類などが用いられ、その添加量は、通常、原料
に対して約１モルから５倍モル量である。反応温度は、
求核試薬、塩基、溶媒の量、種類等によって異なるが通
常−８０から１００℃、好ましくは０℃から室温であ
る。反応時間は、２０分から５日間程度である。
【００２０】４） スルホニル化反応 スルホニル化反応は、原料アルコールにたとえばスルホ
ン酸無水物、スルホン酸ハライド(例、スルホニルクロ
ライド、スルホニルブロマイドなど)などの活性化され
たスルホン酸誘導体、またはスルファモイルハライド
(例、スルファモイルクロライド、スルファモイルブロ
マイド等)などの活性化されたスルファミン酸誘導体を
反応させることにより行なわれる。すなわち、下式のよ
うに反応させることにより行なわれる。
ン酸無水物、スルホン酸ハライド(例、スルホニルクロ
ライド、スルホニルブロマイドなど)などの活性化され
たスルホン酸誘導体、またはスルファモイルハライド
(例、スルファモイルクロライド、スルファモイルブロ
マイド等)などの活性化されたスルファミン酸誘導体を
反応させることにより行なわれる。すなわち、下式のよ
うに反応させることにより行なわれる。
【００２１】 Ｒ6ＯＨの反応性誘導体＋原料アルコール→化合物（Ｉ）［Ｒ2＝Ｒ6］ (但し、Ｒ6はＲ2の定義のうち(6)置換基を有していても
よいベンゼンスルホニル基、(7)置換基を有していても
よいアルキルスルホニル基、または(8)置換基を有して
いてもよいスルファモイル基を示す。)該スルホン酸の
反応性誘導体は、原料アルコール１モルに対し通常約１
モルから５倍モル量用いられる。本反応は、通常、塩基
の存在下で行なわれる。該塩基としては、前述の三級ア
ミン、炭酸水素アルカリ金属類、炭酸アルカリ金属類、
水素化アルカリ金属類、有機金属類などが用いられ、そ
の添加量は通常、原料アルコール１モルに対して約１モ
ルから１０倍モル量である。本反応は通常反応に悪影響
のない有機溶媒中で行なわれる。反応に悪影響のない有
機溶媒としては、前述のアミド類、ハロゲン化炭化水素
類、エーテル類、エステル類、ニトリル類、ニトロ化合
物、ケトン類、芳香族炭化水素類が用いられ、これらは
一種又は二種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。
また塩基として用いた三級アミンをそのまま溶媒として
用いてもよい。反応温度は、スルホン酸もしくはスルフ
ァミン酸誘導体、塩基、溶媒の量、種類によって異なる
が、−８０から１００℃、好ましくは０℃から室温であ
る。反応時間は１０分間から５日間程度である。
よいベンゼンスルホニル基、(7)置換基を有していても
よいアルキルスルホニル基、または(8)置換基を有して
いてもよいスルファモイル基を示す。)該スルホン酸の
反応性誘導体は、原料アルコール１モルに対し通常約１
モルから５倍モル量用いられる。本反応は、通常、塩基
の存在下で行なわれる。該塩基としては、前述の三級ア
ミン、炭酸水素アルカリ金属類、炭酸アルカリ金属類、
水素化アルカリ金属類、有機金属類などが用いられ、そ
の添加量は通常、原料アルコール１モルに対して約１モ
ルから１０倍モル量である。本反応は通常反応に悪影響
のない有機溶媒中で行なわれる。反応に悪影響のない有
機溶媒としては、前述のアミド類、ハロゲン化炭化水素
類、エーテル類、エステル類、ニトリル類、ニトロ化合
物、ケトン類、芳香族炭化水素類が用いられ、これらは
一種又は二種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。
また塩基として用いた三級アミンをそのまま溶媒として
用いてもよい。反応温度は、スルホン酸もしくはスルフ
ァミン酸誘導体、塩基、溶媒の量、種類によって異なる
が、−８０から１００℃、好ましくは０℃から室温であ
る。反応時間は１０分間から５日間程度である。
【００２２】５） 酸化反応 該酸化反応は、６位ヒドロキシルが保護されていてもよ
いフマギロールもしくは一般式(Ｉ)においてＲ1が置換
基を有していてもよい２−メチル−１−プロペニル又は
イソブチル基で表されるＯ−置換フマギロール誘導体に
酸化剤を反応させることによって行われる。酸化剤とし
ては、二酸化セレン、四酸化オスミウム、過酸化水素
水、有機過酸化物(例、ｔ−ブチルハイドロペルオキシ
ドなど)、有機過酸(例、過ぎ酸、過酢酸、トリフルオロ
過酢酸、過安息香酸、メタクロロ過安息香酸など)など
が用いられ、これらの内の２種類を適宜組み合わせて用
いてもよい。酸化剤は、原料に対して通常約１モルから
５倍モル量もちいられる。本反応は通常反応に悪影響の
ない溶媒中で行なわれる。反応に悪影響のない溶媒とし
ては、例えば、水、ヘキサン、ペンタンなどの脂肪族飽
和炭化水素類、メタノール、エタノールなどのアルコー
ル類、前述のハロゲン化炭化水素類、エーテル類、芳香
族炭化水素類が用いられ、これらは一種又は二種以上適
宜の割合で混合して用いてもよい。 反応温度は、酸化
剤、溶媒の量、種類等によって異なるが通常−８０から
１００℃、好ましくは０℃から室温である。反応時間
は、２０分から５日間程度である。
いフマギロールもしくは一般式(Ｉ)においてＲ1が置換
基を有していてもよい２−メチル−１−プロペニル又は
イソブチル基で表されるＯ−置換フマギロール誘導体に
酸化剤を反応させることによって行われる。酸化剤とし
ては、二酸化セレン、四酸化オスミウム、過酸化水素
水、有機過酸化物(例、ｔ−ブチルハイドロペルオキシ
ドなど)、有機過酸(例、過ぎ酸、過酢酸、トリフルオロ
過酢酸、過安息香酸、メタクロロ過安息香酸など)など
が用いられ、これらの内の２種類を適宜組み合わせて用
いてもよい。酸化剤は、原料に対して通常約１モルから
５倍モル量もちいられる。本反応は通常反応に悪影響の
ない溶媒中で行なわれる。反応に悪影響のない溶媒とし
ては、例えば、水、ヘキサン、ペンタンなどの脂肪族飽
和炭化水素類、メタノール、エタノールなどのアルコー
ル類、前述のハロゲン化炭化水素類、エーテル類、芳香
族炭化水素類が用いられ、これらは一種又は二種以上適
宜の割合で混合して用いてもよい。 反応温度は、酸化
剤、溶媒の量、種類等によって異なるが通常−８０から
１００℃、好ましくは０℃から室温である。反応時間
は、２０分から５日間程度である。
【００２３】６） アミノ化反応 アミノ化反応は、上述の酸化反応によって得られる４位
側鎖の２−メチル−１−プロペニル又はイソブチル基に
ヒドロキシルが導入された６位ヒドロキシルが保護され
ていてもよいフマギロール誘導体、もしくは一般式(Ｉ)
でＲ1がヒドロキシルで置換されている２−メチル−１
−プロペニル又はイソブチル基であるＯ−置換フマギロ
ール誘導体のヒドロキシルに対して行われるが、例え
ば、フタールイミド、コハク酸イミドなどのイミド類を
用いる光延反応［参考文献：Mitunobu,O.,シンテーシス
(Synthesis)１９８１年、１頁］を利用して直接ヒドロ
キシルをアミノに変換する方法、もしくは該ヒドロキシ
ルをメタンスルホニルオキシまたはトルエンスルホニル
オキシに変換し、ついでアンモニアもしくはアミン類と
反応させることによりアミノ、低級アルキルアミノ、ジ
低級アルキルアミノまたは含窒素異項環基に変換する方
法などが挙げられる。スルホニルオキシ誘導体とアンモ
ニアもしくはアミン類の反応において、アンモニアとし
てはアンモニア水、アンモニアガス、もしくは液体アン
モニアが用いられ、該アミン類としては、１級アミン
(例、メチルアミン、エチルアミン、イソプロピルアミ
ンなど)、２級アミン(例、ジメチルアミン、ジエチルア
ミン)、もしくは５ないし６員の含窒素異項環(例、ピロ
リジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、Ｎ−メ
チルピペラジン、Ｎ−エチルピペラジンなど)が用いら
れる。本反応は、アンモニアもしくは該アミン類を原料
に対して通常約１モルから２０倍モル量、好ましくは２
モルから１０倍モル量用い、それ自体または反応に悪影
響のない溶媒中で行なわれる。反応に悪影響のない溶媒
としては、例えば、水、前述の脂肪族飽和炭化水素類、
アルコール類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、エー
テル類、エステル類、ニトリル類、ニトロ化合物、ケト
ン類、芳香族炭化水素類が用いられ、これらは一種又は
二種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。また、本
反応は炭酸水素アルカリ金属類もしくは炭酸アルカリ金
属類などの塩基の存在下で行ってもよい。炭酸水素アル
カリ金属類もしくは炭酸アルカリ金属類としては前述の
アルキル化反応で用いられるものがそのまま適用され
る。反応温度はアンモニアもしくはアミン類、塩基、溶
媒の量、種類等によって異なるが通常−８０から１００
℃、好ましくは０℃から室温である。反応時間は、２０
分から５日間程度である。
側鎖の２−メチル−１−プロペニル又はイソブチル基に
ヒドロキシルが導入された６位ヒドロキシルが保護され
ていてもよいフマギロール誘導体、もしくは一般式(Ｉ)
でＲ1がヒドロキシルで置換されている２−メチル−１
−プロペニル又はイソブチル基であるＯ−置換フマギロ
ール誘導体のヒドロキシルに対して行われるが、例え
ば、フタールイミド、コハク酸イミドなどのイミド類を
用いる光延反応［参考文献：Mitunobu,O.,シンテーシス
(Synthesis)１９８１年、１頁］を利用して直接ヒドロ
キシルをアミノに変換する方法、もしくは該ヒドロキシ
ルをメタンスルホニルオキシまたはトルエンスルホニル
オキシに変換し、ついでアンモニアもしくはアミン類と
反応させることによりアミノ、低級アルキルアミノ、ジ
低級アルキルアミノまたは含窒素異項環基に変換する方
法などが挙げられる。スルホニルオキシ誘導体とアンモ
ニアもしくはアミン類の反応において、アンモニアとし
てはアンモニア水、アンモニアガス、もしくは液体アン
モニアが用いられ、該アミン類としては、１級アミン
(例、メチルアミン、エチルアミン、イソプロピルアミ
ンなど)、２級アミン(例、ジメチルアミン、ジエチルア
ミン)、もしくは５ないし６員の含窒素異項環(例、ピロ
リジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、Ｎ−メ
チルピペラジン、Ｎ−エチルピペラジンなど)が用いら
れる。本反応は、アンモニアもしくは該アミン類を原料
に対して通常約１モルから２０倍モル量、好ましくは２
モルから１０倍モル量用い、それ自体または反応に悪影
響のない溶媒中で行なわれる。反応に悪影響のない溶媒
としては、例えば、水、前述の脂肪族飽和炭化水素類、
アルコール類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、エー
テル類、エステル類、ニトリル類、ニトロ化合物、ケト
ン類、芳香族炭化水素類が用いられ、これらは一種又は
二種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。また、本
反応は炭酸水素アルカリ金属類もしくは炭酸アルカリ金
属類などの塩基の存在下で行ってもよい。炭酸水素アル
カリ金属類もしくは炭酸アルカリ金属類としては前述の
アルキル化反応で用いられるものがそのまま適用され
る。反応温度はアンモニアもしくはアミン類、塩基、溶
媒の量、種類等によって異なるが通常−８０から１００
℃、好ましくは０℃から室温である。反応時間は、２０
分から５日間程度である。
【００２４】また、上述の方法で導入されたアミノもし
くは低級アルキルアミノを自体公知の方法［参考文献：
Sutherland, I. O.編、"Comprehensive Organic Chemis
try"、第２巻、４〜１１頁、Pergamon Press (１９７
９)］でＮ−アルキル化し、４位側鎖の２−メチル−１
−プロペニル又はイソブチル基に低級アルキルアミノも
しくはジ低級アルキルアミノが導入された６位ヒドロキ
シルが保護されていてもよいフマギロール誘導体、ある
いは一般式(Ｉ)でＲ1が低級アルキルアミノもしくはジ
低級アルキルアミノで置換されている２−メチル−１−
プロペニル又はイソブチル基であるＯ−置換フマギロー
ル誘導体を製造してもよい。かくして製造されるＯ−置
換フマギロール誘導体(Ｉ)は、自体公知の分離、精製手
段(例、クロマトグラフィー、結晶化法)などにより単離
することができる。化合物(Ｉ)は分子内に不斉中心をも
ち光学活性を有するが、その絶対構造は原料のフマギロ
ールに基づくものであり、フマギロールの絶対構造と一
致するものを意味する。
くは低級アルキルアミノを自体公知の方法［参考文献：
Sutherland, I. O.編、"Comprehensive Organic Chemis
try"、第２巻、４〜１１頁、Pergamon Press (１９７
９)］でＮ−アルキル化し、４位側鎖の２−メチル−１
−プロペニル又はイソブチル基に低級アルキルアミノも
しくはジ低級アルキルアミノが導入された６位ヒドロキ
シルが保護されていてもよいフマギロール誘導体、ある
いは一般式(Ｉ)でＲ1が低級アルキルアミノもしくはジ
低級アルキルアミノで置換されている２−メチル−１−
プロペニル又はイソブチル基であるＯ−置換フマギロー
ル誘導体を製造してもよい。かくして製造されるＯ−置
換フマギロール誘導体(Ｉ)は、自体公知の分離、精製手
段(例、クロマトグラフィー、結晶化法)などにより単離
することができる。化合物(Ｉ)は分子内に不斉中心をも
ち光学活性を有するが、その絶対構造は原料のフマギロ
ールに基づくものであり、フマギロールの絶対構造と一
致するものを意味する。
【００２５】
【作用】本発明の化合物は、血管新生抑制作用を示し各
種炎症性疾患(リウマチ、乾癬)、糖尿病性網膜症または
癌などの治療および予防剤として有用であり、そのまま
もしくは自体公知の薬学的に許容される担体、賦形剤な
どと混合した医薬組成物〔例、錠剤、カプセル剤(ソフ
トカプセル、マイクロカプセルを含む)、液剤、注射
剤、坐剤〕として経口的もしくは非経口的に安全に投与
することができる。投与量は投与対象、投与ルート、症
状などによっても異なるが、たとえば、成人には１日あ
たり通常０.１mg／kg〜４０mg／kg体重程度、好ましく
は０.５mg／kg〜２０mg／kg体重程度である。
種炎症性疾患(リウマチ、乾癬)、糖尿病性網膜症または
癌などの治療および予防剤として有用であり、そのまま
もしくは自体公知の薬学的に許容される担体、賦形剤な
どと混合した医薬組成物〔例、錠剤、カプセル剤(ソフ
トカプセル、マイクロカプセルを含む)、液剤、注射
剤、坐剤〕として経口的もしくは非経口的に安全に投与
することができる。投与量は投与対象、投与ルート、症
状などによっても異なるが、たとえば、成人には１日あ
たり通常０.１mg／kg〜４０mg／kg体重程度、好ましく
は０.５mg／kg〜２０mg／kg体重程度である。
【００２６】実験例１ 下記の実施例で得られた目的化合物(Ｉ)につき、血管新
生抑制作用をラット角膜マイクロポケット法により測定
して下表にまとめた。 測定方法 Gimbrone ら〔ジャーナル オブ ナショナルキャンサ
ー インスティチュート J. National Cancer Institu
te ５２：４１３−４１９(１９７４)〕の方法にほぼ準
じて以下のように行った。スプラーグ ドーレイ(Sprag
ue-Dawley)系成熟雄性ラット(１１−１６週齢)をネンブ
タール麻酔し、キシロカイン点眼液を眼球に滴下して局
所麻酔した。角膜の辺縁部から約２mm内側の角膜中に、
注射針で約２mmの切開を加え、塩基性線維芽細胞増殖因
子(bFGF、ウシ脳由来精製品、Ｒ＆Ｄ社)および検体の徐
放性ペレットを、bFGFペレットが角膜の中心側になるよ
うに、二つ並べて挿入する。対照群のラット角膜にはbF
GFペレットおよび検体を含まないペレットを挿入した。
７日後および１０日後、実体顕微鏡下に角膜を観察し、
検体投与により、bFGFによる血管新生が遅延あるいは弱
められた場合に抑制活性ありと判定した。徐放性ペレッ
トは以下の方法で作成した。エチレン−ビニルアセテイ
ト共重合体(武田薬品)が８％になるようにジクロルメタ
ンに溶解し、その３μｌをガラス製シャーレの上で風乾
し、bFGF水溶液(２５０nｇ)を採取して風乾し、３μｌ
の上記エチレン−ビニルアセテイト共重合体溶液を上の
せして風乾し、bFGFのサンドイッチ状シートを作った。
このサンドイッチ状シートを丸めてbFGFペレットとし
た。検体のペレットは検体を２０μｇ／２μｌになるよ
うにエタノールに溶解し、 ６μｌのエチレン−ビニル
アセティト共重合体溶液と混合した後ガラスシャーレ上
で風乾し、生じたシートを丸めて作成した。
生抑制作用をラット角膜マイクロポケット法により測定
して下表にまとめた。 測定方法 Gimbrone ら〔ジャーナル オブ ナショナルキャンサ
ー インスティチュート J. National Cancer Institu
te ５２：４１３−４１９(１９７４)〕の方法にほぼ準
じて以下のように行った。スプラーグ ドーレイ(Sprag
ue-Dawley)系成熟雄性ラット(１１−１６週齢)をネンブ
タール麻酔し、キシロカイン点眼液を眼球に滴下して局
所麻酔した。角膜の辺縁部から約２mm内側の角膜中に、
注射針で約２mmの切開を加え、塩基性線維芽細胞増殖因
子(bFGF、ウシ脳由来精製品、Ｒ＆Ｄ社)および検体の徐
放性ペレットを、bFGFペレットが角膜の中心側になるよ
うに、二つ並べて挿入する。対照群のラット角膜にはbF
GFペレットおよび検体を含まないペレットを挿入した。
７日後および１０日後、実体顕微鏡下に角膜を観察し、
検体投与により、bFGFによる血管新生が遅延あるいは弱
められた場合に抑制活性ありと判定した。徐放性ペレッ
トは以下の方法で作成した。エチレン−ビニルアセテイ
ト共重合体(武田薬品)が８％になるようにジクロルメタ
ンに溶解し、その３μｌをガラス製シャーレの上で風乾
し、bFGF水溶液(２５０nｇ)を採取して風乾し、３μｌ
の上記エチレン−ビニルアセテイト共重合体溶液を上の
せして風乾し、bFGFのサンドイッチ状シートを作った。
このサンドイッチ状シートを丸めてbFGFペレットとし
た。検体のペレットは検体を２０μｇ／２μｌになるよ
うにエタノールに溶解し、 ６μｌのエチレン−ビニル
アセティト共重合体溶液と混合した後ガラスシャーレ上
で風乾し、生じたシートを丸めて作成した。
【００２７】 尚、上記表中、抑制率は試験ラット数に対する血管新生
抑制効果がみとめられたラット数を意味する。
抑制効果がみとめられたラット数を意味する。
【００２８】[例]以下、原料製造例および例をあげて、
本発明をさらに詳しく説明するが、本発明は、これらの
例に限定されるものではない。以下の原料製造例、例の
カラムクロマトグラフィー(かっこ内は溶出溶媒を示
す。)における溶出はＴＬＣ(Thin Layer Chromatograph
y, 薄層クロマトグラフィー)による観察下に行なわれ
た。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとして（Me
rck)社製のキーゼルゲル６０Ｆ250(７０〜２３０メッシ
ュ)を、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィで溶
出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出
器、リンモリブデン酸による発色法等を採用した。カラ
ム用シリカゲルは同じくメルク社製のキーゼルゲル６０
(７０〜２３０メッシュ)を用いた。ＮＭＲスペクトルは
プロトンＮＭＲ(1Ｈ−ＮＭＲ)を示し、内部または外部
基準としてテトラメチルシランを用いてバリアン(VARIA
N)社製ジエミニ２００で測定し、δ値をppmで示した。
尚、原料製造例、例で用いる略号は、次のような意義を
有する。 s:シングレット、br:ブロード(幅広い)、d:ダブレッ
ト、dd:ダブルダブレット、ddd:ダブレットダブレット
ダブレット、t:トリプレット、q:クワルテット、m:マルチフ゜
レット、ABq:ABクワルテット、J:カップリング定数、Ｈz:ヘ
ルツ、ＣＤＣｌ3:重クロロホルム、d6−ＤＭＳＯ:重ジ
メチルスルホキシド、％:重量％ また以下の原料製造例、例において室温とあるのは約
１５〜２５℃を意味する。融点及び温度はすべてセッ氏
で示した。
本発明をさらに詳しく説明するが、本発明は、これらの
例に限定されるものではない。以下の原料製造例、例の
カラムクロマトグラフィー(かっこ内は溶出溶媒を示
す。)における溶出はＴＬＣ(Thin Layer Chromatograph
y, 薄層クロマトグラフィー)による観察下に行なわれ
た。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとして（Me
rck)社製のキーゼルゲル６０Ｆ250(７０〜２３０メッシ
ュ)を、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィで溶
出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出
器、リンモリブデン酸による発色法等を採用した。カラ
ム用シリカゲルは同じくメルク社製のキーゼルゲル６０
(７０〜２３０メッシュ)を用いた。ＮＭＲスペクトルは
プロトンＮＭＲ(1Ｈ−ＮＭＲ)を示し、内部または外部
基準としてテトラメチルシランを用いてバリアン(VARIA
N)社製ジエミニ２００で測定し、δ値をppmで示した。
尚、原料製造例、例で用いる略号は、次のような意義を
有する。 s:シングレット、br:ブロード(幅広い)、d:ダブレッ
ト、dd:ダブルダブレット、ddd:ダブレットダブレット
ダブレット、t:トリプレット、q:クワルテット、m:マルチフ゜
レット、ABq:ABクワルテット、J:カップリング定数、Ｈz:ヘ
ルツ、ＣＤＣｌ3:重クロロホルム、d6−ＤＭＳＯ:重ジ
メチルスルホキシド、％:重量％ また以下の原料製造例、例において室温とあるのは約
１５〜２５℃を意味する。融点及び温度はすべてセッ氏
で示した。
【００２９】原料製造例１ ジヒドロフマギロール
【００３０】
【化５】
【００３１】フマギロール(１.１２ｇ）のエタノール
（１３mｌ)溶液に５％パラジウム炭素(１２０mg)を触媒
として常圧で接触還元を室温で１時間行った。反応液を
濾過後、溶媒を減圧下濃縮し得られた残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー(展開溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エ
チル＝２：１)にて精製してジャーナル・オブ・ジ・ア
メリカン・ケミカル・ソサエティー第７８巻第４６７５
頁(１９５６年)記載のジヒドロフマギロール８７１mg
(収率７７％)を得た。
（１３mｌ)溶液に５％パラジウム炭素(１２０mg)を触媒
として常圧で接触還元を室温で１時間行った。反応液を
濾過後、溶媒を減圧下濃縮し得られた残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー(展開溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エ
チル＝２：１)にて精製してジャーナル・オブ・ジ・ア
メリカン・ケミカル・ソサエティー第７８巻第４６７５
頁(１９５６年)記載のジヒドロフマギロール８７１mg
(収率７７％)を得た。
【００３２】例１ Ｏ−(３−カルボキシプロピオニル)フマギロール
【００３３】
【化６】
【００３４】フマギロール(２４０mg)とジメチルアミノ
ピリジン(１００mg)の無水ピリジン(１mｌ)溶液に、無
水コハク酸(２５０mg)を加え、室温で３日間攪拌した。
反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させ水で
洗浄した。次に、有機層から飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で抽出し、水層を希塩酸でpＨ４にして酢酸エチル
で再抽出して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧濃縮して無色飴状のＯ−(３−カルボキシプロビ
オニル)フマギロール２５２mg(収率７８％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.08(1H,m),1.20(3H,s),
1.65(3H,s),1.75(3H,s),1.6-2.2(5H,m), 2.39(1H,m),2.
56(1H,d,J＝4.2Hz),2.65(5H,m), 2.98(1H,d,J＝4.2Hz),
3.40(3H,s),3.63(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.8Hz),5.22(1H,
m),5.68(1H,brs), 7.10(brs)。
ピリジン(１００mg)の無水ピリジン(１mｌ)溶液に、無
水コハク酸(２５０mg)を加え、室温で３日間攪拌した。
反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させ水で
洗浄した。次に、有機層から飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で抽出し、水層を希塩酸でpＨ４にして酢酸エチル
で再抽出して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧濃縮して無色飴状のＯ−(３−カルボキシプロビ
オニル)フマギロール２５２mg(収率７８％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.08(1H,m),1.20(3H,s),
1.65(3H,s),1.75(3H,s),1.6-2.2(5H,m), 2.39(1H,m),2.
56(1H,d,J＝4.2Hz),2.65(5H,m), 2.98(1H,d,J＝4.2Hz),
3.40(3H,s),3.63(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.8Hz),5.22(1H,
m),5.68(1H,brs), 7.10(brs)。
【００３５】例２ Ｏ−(３−カルボキシプロピオニル)フマギロール ナト
リウム塩
リウム塩
【００３６】
【化７】
【００３７】Ｏ−(３−カルボキシプロピオニル)フマギ
ロール(６１２mg)に水(２mｌ)を加え、炭酸水素ナトリ
ウム(１３５mg)を少しずつ加えて溶解させた後、溶媒を
減圧濃縮して無色結晶のＯ−(３−カルボキシプロピオ
ニル)フマギロール・ナトリウム塩６１４mg(収率９５
％)を得た。 融点：１２０℃以上で徐々に分解1 Ｈ−ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ)δ： 1.08(1H,m),1.23(3H,s),1.67
(3H,s),1.78(3H,s),1.6-2.7(10H,m),2.77(1H,d,J＝3.8H
z),2.90(1H,t,J＝6.2Hz),3.10(1H,d,J＝3.8Hz),3.41(3
H,s),3.85(1H,dd,J＝11.0Hz,2.6Hz),5.27(1H,m),5.62(1
H,brs)。
ロール(６１２mg)に水(２mｌ)を加え、炭酸水素ナトリ
ウム(１３５mg)を少しずつ加えて溶解させた後、溶媒を
減圧濃縮して無色結晶のＯ−(３−カルボキシプロピオ
ニル)フマギロール・ナトリウム塩６１４mg(収率９５
％)を得た。 融点：１２０℃以上で徐々に分解1 Ｈ−ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ)δ： 1.08(1H,m),1.23(3H,s),1.67
(3H,s),1.78(3H,s),1.6-2.7(10H,m),2.77(1H,d,J＝3.8H
z),2.90(1H,t,J＝6.2Hz),3.10(1H,d,J＝3.8Hz),3.41(3
H,s),3.85(1H,dd,J＝11.0Hz,2.6Hz),5.27(1H,m),5.62(1
H,brs)。
【００３８】例３ Ｏ−(４−カルボキシブタノイル)フマギロール
【００３９】
【化８】
【００４０】例１と同様に、フマギロール(２００mg)と
無水ブルタル酸(２６０mg)を室温で２４時間攪拌して、
無色飴状のＯ−(４−カルボキシブタノイル)フマギロー
ル２３５mg(収率８４％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.08(1H,m),1.21(3H,s),
1.65(3H,s),1.75(3H,s),1.7-2.6(12H,m),2.58(1H,d,J＝
4.2Hz),2.63(1H,t,J＝6.4Hz),2.99(1H,d,J＝4.2Hz),3.4
3(3H,s),3.65(1H,dd,J＝11.0Hz,J＝2.6Hz),5.20(1H,m),
5.67(1H,brs),8.60(1H,brs)。
無水ブルタル酸(２６０mg)を室温で２４時間攪拌して、
無色飴状のＯ−(４−カルボキシブタノイル)フマギロー
ル２３５mg(収率８４％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.08(1H,m),1.21(3H,s),
1.65(3H,s),1.75(3H,s),1.7-2.6(12H,m),2.58(1H,d,J＝
4.2Hz),2.63(1H,t,J＝6.4Hz),2.99(1H,d,J＝4.2Hz),3.4
3(3H,s),3.65(1H,dd,J＝11.0Hz,J＝2.6Hz),5.20(1H,m),
5.67(1H,brs),8.60(1H,brs)。
【００４１】例４ Ｏ−(４−カルボキシブタノイル)フマギロール ナトリ
ウム塩
ウム塩
【００４２】
【化９】
【００４３】例２と同様に、Ｏ−(４−カルボキシブタ
ノイル)フマギロール(６０４mg)と炭酸水素ナトリウム
(１２８mg)より、無色結晶のＯ−(４−カルボキシブタ
ノイル)フマギロールナトリウム塩５６５mg(収率８９
％)を得た。 融点：１２０℃以上で徐々に分解1 Ｈ−ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ)δ： 1.10(1H,m),1.23(3H,s),1.67
(3H,s),1.77(3H,s),1.7-2.55(12H,m),2.78(1H,d,J＝3.4
Hz),2.88(1H,t,J＝6.4Hz),3.09(1H,d,J＝3.4Hz),3.41(3
H,s),3.84(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.8Hz),5.28(1H,m),5.6
4(1H,brs)。
ノイル)フマギロール(６０４mg)と炭酸水素ナトリウム
(１２８mg)より、無色結晶のＯ−(４−カルボキシブタ
ノイル)フマギロールナトリウム塩５６５mg(収率８９
％)を得た。 融点：１２０℃以上で徐々に分解1 Ｈ−ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ)δ： 1.10(1H,m),1.23(3H,s),1.67
(3H,s),1.77(3H,s),1.7-2.55(12H,m),2.78(1H,d,J＝3.4
Hz),2.88(1H,t,J＝6.4Hz),3.09(1H,d,J＝3.4Hz),3.41(3
H,s),3.84(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.8Hz),5.28(1H,m),5.6
4(1H,brs)。
【００４４】例５ Ｏ−カルボキシメトキシアセチルフマギロール
【００４５】
【化１０】
【００４６】例１と同様に、フマギロール(２０５mg)と
無水ジグリコール酸(２５５mg)を室温で２０時間攪拌し
て、無色飴状のＯ−カルボキシメトキシアセチルフマギ
ロール２０５mg(収率７１％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.10(1H,m),1.21(3H,s),
1.63(3H,s),1.72(3H,s),1.6-2.6(8H,m),2.94(1H,d,J＝
4.2Hz),3.41(3H,s),3.63(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.8Hz),
4.25(2H,s),4.30(2H,s),5.21(1H,m),5.73(1H,brs),8.22
(1H,brs)。
無水ジグリコール酸(２５５mg)を室温で２０時間攪拌し
て、無色飴状のＯ−カルボキシメトキシアセチルフマギ
ロール２０５mg(収率７１％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.10(1H,m),1.21(3H,s),
1.63(3H,s),1.72(3H,s),1.6-2.6(8H,m),2.94(1H,d,J＝
4.2Hz),3.41(3H,s),3.63(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.8Hz),
4.25(2H,s),4.30(2H,s),5.21(1H,m),5.73(1H,brs),8.22
(1H,brs)。
【００４７】例６ Ｏ−(２−カルボキシベンゾイル)フマギロール
【００４８】
【化１１】
【００４９】例１と同様に、フマギロール(１８７mg)と
無水フタル酸(１４７mg)を室温で３日間攪拌し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製し
て、無色粉末のＯ−(２−カルボキシベンゾイル)フマギ
ロール１９０mg(収率６７％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.08(1H,m),1.24(3H,s),
1.68(3H,s),1.77(3H,s),1.9-2.5(5H,m),2.35(1H,d,J＝1
1.6Hz),2.60(1H,d,J＝4.1Hz),2.94(1H,d,J＝4.1Hz),3.1
6(1H,dd,J＝7.8Hz,J＝5.6Hz),3.50(3H,s),3.75(1H,dd,J
＝11.6Hz,J＝2.3Hz),5.22(1H,m),5.99(1H,d,J＝2.3Hz),
7.45-7.65(3H,m),7.8-7.9(1H,m)。
無水フタル酸(１４７mg)を室温で３日間攪拌し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製し
て、無色粉末のＯ−(２−カルボキシベンゾイル)フマギ
ロール１９０mg(収率６７％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.08(1H,m),1.24(3H,s),
1.68(3H,s),1.77(3H,s),1.9-2.5(5H,m),2.35(1H,d,J＝1
1.6Hz),2.60(1H,d,J＝4.1Hz),2.94(1H,d,J＝4.1Hz),3.1
6(1H,dd,J＝7.8Hz,J＝5.6Hz),3.50(3H,s),3.75(1H,dd,J
＝11.6Hz,J＝2.3Hz),5.22(1H,m),5.99(1H,d,J＝2.3Hz),
7.45-7.65(3H,m),7.8-7.9(1H,m)。
【００５０】例７ Ｏ−ニコチノイルフマギロール
【００５１】
【化１２】
【００５２】フマギロール(５００mg)とジメチルアミノ
ピリジン(８７０mg)の無水ジクロロメタン(１５mｌ)溶
液に、塩酸ニコチン酸クロライド(４７０mg)を添加し、
室温で３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈
し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、酢酸エチルでの溶出液を減圧濃縮して、無色
油状物のＯ−ニコチノイルフマギロール６２９mg（収率
９２％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.20(1H,m),1.24(3H,s),
1.67(3H,s),1.76(3H,s),2.04(1H,d,J＝11.0Hz),1.95-2.
47(5H,m),2.61(1H,d,J＝4.2Hz),2.63(1H,t,J＝6.4Hz),
3.05(1H,d,J＝4.2Hz),3.50(3H,s),3.77(1H,dd,J＝11.0H
z,J＝2.8Hz),5.22(1H,m),5.95(1H,m),7.39(1H,ddd,J＝
7.9Hz,J＝4.9Hz,J＝1.0Hz),8.29(1H,dt,J＝7.9Hz,J＝2.
0Hz),8.78(1H,dd,J＝4.9Hz,J＝2.0Hz),9.22(1H,dd,J＝
2.0Hz,J＝1.0Hz)。
ピリジン(８７０mg)の無水ジクロロメタン(１５mｌ)溶
液に、塩酸ニコチン酸クロライド(４７０mg)を添加し、
室温で３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈
し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、酢酸エチルでの溶出液を減圧濃縮して、無色
油状物のＯ−ニコチノイルフマギロール６２９mg（収率
９２％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.20(1H,m),1.24(3H,s),
1.67(3H,s),1.76(3H,s),2.04(1H,d,J＝11.0Hz),1.95-2.
47(5H,m),2.61(1H,d,J＝4.2Hz),2.63(1H,t,J＝6.4Hz),
3.05(1H,d,J＝4.2Hz),3.50(3H,s),3.77(1H,dd,J＝11.0H
z,J＝2.8Hz),5.22(1H,m),5.95(1H,m),7.39(1H,ddd,J＝
7.9Hz,J＝4.9Hz,J＝1.0Hz),8.29(1H,dt,J＝7.9Hz,J＝2.
0Hz),8.78(1H,dd,J＝4.9Hz,J＝2.0Hz),9.22(1H,dd,J＝
2.0Hz,J＝1.0Hz)。
【００５３】例８ Ｏ−クロロアセチルカルバモイルフマギロール
【００５４】
【化１３】
【００５５】フマギロール（３１４mg)のジクロロメタ
ン(５mｌ)溶液に、氷冷下クロロアセチルイソシアネー
ト(１６０mg)を滴下し、その後ジメチルアミノピリジン
(１３０mg)を添加し、０℃で２時間攪拌した。反応液に
水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの溶液(３：１)で
溶出液を減圧濃縮して、無色粉末のＯ−クロロアセチル
カルバモイルフマギロール３１８mg(収率７１％)を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.10(1H,m),1.21(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.93(1H,d,J＝11.4Hz),1.8-2.5
(5H,m),2.57(1H,d,J＝4.2Hz),2.58(1H,m),2.99(1H,d,J
＝4.2Hz),3.47(3H,s),3.68(1H,dd,J＝11.4Hz,J＝2.8H
z),4.44(2H,s),5.20(1H,m),5.61(1H,m),8.33(1H,brs)。
ン(５mｌ)溶液に、氷冷下クロロアセチルイソシアネー
ト(１６０mg)を滴下し、その後ジメチルアミノピリジン
(１３０mg)を添加し、０℃で２時間攪拌した。反応液に
水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの溶液(３：１)で
溶出液を減圧濃縮して、無色粉末のＯ−クロロアセチル
カルバモイルフマギロール３１８mg(収率７１％)を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.10(1H,m),1.21(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.93(1H,d,J＝11.4Hz),1.8-2.5
(5H,m),2.57(1H,d,J＝4.2Hz),2.58(1H,m),2.99(1H,d,J
＝4.2Hz),3.47(3H,s),3.68(1H,dd,J＝11.4Hz,J＝2.8H
z),4.44(2H,s),5.20(1H,m),5.61(1H,m),8.33(1H,brs)。
【００５６】例９ Ｏ−(ｎ−プロピルカルバモイル)フマギロール
【００５７】
【化１４】
【００５８】例８と同様に、フマギロール(２００mg)と
ｎ−プロピルイソシアネート(１８０mg)を室温で３日間
攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘ
キサン:酢酸エチル＝４：１)にて精製して、無色粉末の
Ｏ−(ｎ−プロピルカルバモイル)フマギロール１２８mg
（収率４９％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：0.92(3H,t,J＝7.4Hz),1.07
(1H,m),1.21(3H,s),1.4-2.5(8H,m),1.66(3H,s),1.75(3
H,s),2.55(1H,d,J＝4.2Hz),2.57(1H,t,J＝6.4Hz),2.98
(1H,d,J＝4.2Hz),3.13(2H,q,J＝6.8Hz),3.45(3H,s),3.6
4(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.8Hz),4.79(1H,m),5.21(1H,m),
5.48(1H,brs)。
ｎ−プロピルイソシアネート(１８０mg)を室温で３日間
攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘ
キサン:酢酸エチル＝４：１)にて精製して、無色粉末の
Ｏ−(ｎ−プロピルカルバモイル)フマギロール１２８mg
（収率４９％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：0.92(3H,t,J＝7.4Hz),1.07
(1H,m),1.21(3H,s),1.4-2.5(8H,m),1.66(3H,s),1.75(3
H,s),2.55(1H,d,J＝4.2Hz),2.57(1H,t,J＝6.4Hz),2.98
(1H,d,J＝4.2Hz),3.13(2H,q,J＝6.8Hz),3.45(3H,s),3.6
4(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.8Hz),4.79(1H,m),5.21(1H,m),
5.48(1H,brs)。
【００５９】例１０ Ｏ−カルボキシメチルカルバモイルフマギロールナトリ
ウム塩
ウム塩
【００６０】
【化１５】
【００６１】例８と同様に、フマギロール(２４２mg)と
イソシアネート酢酸エチル(１３５mg)を室温で２４時間
攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘ
キサン:酢酸エチル＝３：１)にて精製して、無色油状物
のＯ−エトキシカルボニルメチルカルバモイルフマギロ
ールを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.08(1H,m),1.21(3H,s),
1.29(3H,t,J＝7.2Hz),1.65(3H,s),1.74(3H,s),1.5-2.5
(6H,m),2.55(1H,d,J＝4.2Hz),2.58(1H,t,J＝6.7Hz),2.9
8(1H,d,J＝4.2Hz),3.45(3H,s),3.63(1H,dd,J＝11.2Hz,J
＝2.6Hz),3.87(1H,dd,J＝18.6Hz,J＝4.8Hz),4.06(1H,d
d,J＝18.6Hz,J＝6.0Hz),4.22(2H,q,J＝７．２Ｈｚ），
５．１５−５．３５（２Ｈ，ｍ），６．００（１Ｈ，
ｍ）． Ｏ−エトキシカルボニルメチルカルバモイルフマギロー
ルのエタノール（３mｌ)溶液に１規定水酸化ナトリウム
(２mｌ)を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧
濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層
をシュウ酸によりpＨ３とし、酢酸エチルで抽出し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して淡
黄色粉末のＯ−カルボキシメチルカルバモイルフマギロ
ール２５１mg(収率７６％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.07(1H,m),1.22(3H,s),
1.64(3H,s),1.75(3H,s),1.5-2.5(6H,m),2.56(1H,d,J＝
4.2Hz),2.68(1H,m),2.97(1H,d,J＝4.2Hz),3.44(3H,s),
3.68(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.6Hz),3.99(2H,m),5.19(1H,
m),5.47(1H,m),5.62(1H,m). Ｏ−カルボキシメチルカルバモイルフマギロール(１３
０mg)に水(１mｌ)を加え、炭酸水素ナトリウム(４０mg)
を少しずつ加えて、水に溶解させた。溶媒を減圧濃縮し
て、無色粉末のＯ−カルボキシメチルカルバモイルフマ
ギロールナトリウム塩１３５mg(収率９８％)を得た。 融点：２００℃以上で徐々に分解1 Ｈ−ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ)δ： 1.10(1H,m),1.23(3H,s),1.68
(3H,s),1.77(3H,s),1.5-2.5(6H,m),2.78(1H,d,J＝3.2H
z),2.90(1H,m),3.12(1H,d,J＝3.2Hz),3.45(3H,s),3.70
(2H,s),3,84(1H,dd,J＝11.5Hz,J＝2.6Hz),5.29(1H,m),
5.49(1H,m). 例１１ Ｏ−フェニルカルバモイルフマギロール
イソシアネート酢酸エチル(１３５mg)を室温で２４時間
攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘ
キサン:酢酸エチル＝３：１)にて精製して、無色油状物
のＯ−エトキシカルボニルメチルカルバモイルフマギロ
ールを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.08(1H,m),1.21(3H,s),
1.29(3H,t,J＝7.2Hz),1.65(3H,s),1.74(3H,s),1.5-2.5
(6H,m),2.55(1H,d,J＝4.2Hz),2.58(1H,t,J＝6.7Hz),2.9
8(1H,d,J＝4.2Hz),3.45(3H,s),3.63(1H,dd,J＝11.2Hz,J
＝2.6Hz),3.87(1H,dd,J＝18.6Hz,J＝4.8Hz),4.06(1H,d
d,J＝18.6Hz,J＝6.0Hz),4.22(2H,q,J＝７．２Ｈｚ），
５．１５−５．３５（２Ｈ，ｍ），６．００（１Ｈ，
ｍ）． Ｏ−エトキシカルボニルメチルカルバモイルフマギロー
ルのエタノール（３mｌ)溶液に１規定水酸化ナトリウム
(２mｌ)を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧
濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層
をシュウ酸によりpＨ３とし、酢酸エチルで抽出し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して淡
黄色粉末のＯ−カルボキシメチルカルバモイルフマギロ
ール２５１mg(収率７６％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.07(1H,m),1.22(3H,s),
1.64(3H,s),1.75(3H,s),1.5-2.5(6H,m),2.56(1H,d,J＝
4.2Hz),2.68(1H,m),2.97(1H,d,J＝4.2Hz),3.44(3H,s),
3.68(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.6Hz),3.99(2H,m),5.19(1H,
m),5.47(1H,m),5.62(1H,m). Ｏ−カルボキシメチルカルバモイルフマギロール(１３
０mg)に水(１mｌ)を加え、炭酸水素ナトリウム(４０mg)
を少しずつ加えて、水に溶解させた。溶媒を減圧濃縮し
て、無色粉末のＯ−カルボキシメチルカルバモイルフマ
ギロールナトリウム塩１３５mg(収率９８％)を得た。 融点：２００℃以上で徐々に分解1 Ｈ−ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ)δ： 1.10(1H,m),1.23(3H,s),1.68
(3H,s),1.77(3H,s),1.5-2.5(6H,m),2.78(1H,d,J＝3.2H
z),2.90(1H,m),3.12(1H,d,J＝3.2Hz),3.45(3H,s),3.70
(2H,s),3,84(1H,dd,J＝11.5Hz,J＝2.6Hz),5.29(1H,m),
5.49(1H,m). 例１１ Ｏ−フェニルカルバモイルフマギロール
【００６２】
【化１６】
【００６３】例８と同様に、フマギロール(５６８mg)と
フェニルイソシアネート(６００mg)を室温で１０時間攪
拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキ
サン:酢酸エチル＝４：１)にて精製して、無色粉末のＯ
−フェニルカルバモイルフマギロール３１０mg(収率３
９％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.10(1H,m),1.23(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.6-2.4(6H,m),2.56(1H,d,J＝
4.2Hz),2.58(1H,t,J＝6.0Hz),3.00(1H,d,J＝4.2Hz),3.4
5(3H,s),3.70(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.8Hz),5.21(1H,m),
5.57(1H,brs),7.0-7.6(6H,m)。
フェニルイソシアネート(６００mg)を室温で１０時間攪
拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキ
サン:酢酸エチル＝４：１)にて精製して、無色粉末のＯ
−フェニルカルバモイルフマギロール３１０mg(収率３
９％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.10(1H,m),1.23(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.6-2.4(6H,m),2.56(1H,d,J＝
4.2Hz),2.58(1H,t,J＝6.0Hz),3.00(1H,d,J＝4.2Hz),3.4
5(3H,s),3.70(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.8Hz),5.21(1H,m),
5.57(1H,brs),7.0-7.6(6H,m)。
【００６４】例１２ Ｏ−(ｍ−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル)フ
マギロール
マギロール
【００６５】
【化１７】
【００６６】例８と同様に、フマギロール(２０８mg)と
ｍ−トリフルオロメチルイソシアネート（２０７mg)を
室温で１５時間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(ｎ−ヘキサン:酢酸エチル＝４:１)にて精製し
て、無色粉末のＯ−(ｍ−トリフルオロメチルフェニル
カルバモイル)フマギロール２８５mg(収率８２％)を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.12(1H,m),1.23(3H,s),
1.67(3H,s),1.75(3H,s),1.99(1H,d,J＝11.2Hz),1.8-2.5
(5H,m),2.59(2H,m),3.00(1H,d,J＝4.2Hz),3.48(3H,s),
3.71(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.7Hz),5.21(1H,m),5.60(1H,
m),7.00(1H,brs),7.25-7.60(3H,m),7.76(1H,brs)。
ｍ−トリフルオロメチルイソシアネート（２０７mg)を
室温で１５時間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(ｎ−ヘキサン:酢酸エチル＝４:１)にて精製し
て、無色粉末のＯ−(ｍ−トリフルオロメチルフェニル
カルバモイル)フマギロール２８５mg(収率８２％)を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.12(1H,m),1.23(3H,s),
1.67(3H,s),1.75(3H,s),1.99(1H,d,J＝11.2Hz),1.8-2.5
(5H,m),2.59(2H,m),3.00(1H,d,J＝4.2Hz),3.48(3H,s),
3.71(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.7Hz),5.21(1H,m),5.60(1H,
m),7.00(1H,brs),7.25-7.60(3H,m),7.76(1H,brs)。
【００６７】例１３ Ｏ−(１−ナフチルカルバモイル)フマギロール及びＯ−
[Ｎ−(１−ナフチルカルバモイル)−Ｎ−(１−ナフチ
ル)カルバモイル]フマギロール
[Ｎ−(１−ナフチルカルバモイル)−Ｎ−(１−ナフチ
ル)カルバモイル]フマギロール
【００６８】
【化１８】
【００６９】例８と同様に、フマギロール(２２０mg)と
１−ナフチルイソシアネート(１３５mg)を室温で１５時
間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−
ヘキサン:酢酸エチル＝９：１)にて精製して、無色粉末
のＯ−[Ｎ−(１−ナフチルカルバモイル)−Ｎ−(１−ナ
フチル)カルバモイル]フマギロール２１５mg(収率４４
％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 0.50(1H,m),0.90(1H,m),
0.97(3H×2/5,s),1.07(3H×3/5,s),1.30(1H,m),1.67(3
H,s),1.77(3H,s),1.45-1.80(2H,m),1.9-2.4(4H,m),2.56
(1H×2/5,d,J＝4.2Hz),2.69(1H×3/5,d,J＝4.2Hz),3.35
-3.55(1H,m),3.50(3H×2/5,s),3.52(3H×3/5,s),5.20(1
H,m),5.65(1H,brs),7.4-8.3(14H,m),11.65(1H,brs). 続いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘ
キサン:酢酸エチル＝４：１)にて精製して、無色粉末の
Ｏ−(１−ナフチルカルバモイル)フマギロール１６１mg
(収率４６％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.10(1H,m),1.24(3H,s),
1.67(3H,s),1.75(3H,s),1.6-2.5(6H,m),2.55(1H,d,J＝
4.2Hz),2.59(1H,m),2.99(1H,d,J＝4.2Hz),3.47(3H,s),
3.70(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.6Hz),5.22(1H,m),5.63(1H,
brs),7.19(1H,brs),7.4-8.0(7H,m)。
１−ナフチルイソシアネート(１３５mg)を室温で１５時
間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−
ヘキサン:酢酸エチル＝９：１)にて精製して、無色粉末
のＯ−[Ｎ−(１−ナフチルカルバモイル)−Ｎ−(１−ナ
フチル)カルバモイル]フマギロール２１５mg(収率４４
％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 0.50(1H,m),0.90(1H,m),
0.97(3H×2/5,s),1.07(3H×3/5,s),1.30(1H,m),1.67(3
H,s),1.77(3H,s),1.45-1.80(2H,m),1.9-2.4(4H,m),2.56
(1H×2/5,d,J＝4.2Hz),2.69(1H×3/5,d,J＝4.2Hz),3.35
-3.55(1H,m),3.50(3H×2/5,s),3.52(3H×3/5,s),5.20(1
H,m),5.65(1H,brs),7.4-8.3(14H,m),11.65(1H,brs). 続いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘ
キサン:酢酸エチル＝４：１)にて精製して、無色粉末の
Ｏ−(１−ナフチルカルバモイル)フマギロール１６１mg
(収率４６％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.10(1H,m),1.24(3H,s),
1.67(3H,s),1.75(3H,s),1.6-2.5(6H,m),2.55(1H,d,J＝
4.2Hz),2.59(1H,m),2.99(1H,d,J＝4.2Hz),3.47(3H,s),
3.70(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.6Hz),5.22(1H,m),5.63(1H,
brs),7.19(1H,brs),7.4-8.0(7H,m)。
【００７０】例１４ Ｏ−メチルフマギロール
【００７１】
【化１９】
【００７２】フマギロール(２３３mg)の無水ＴＨＦ(１.
５mｌ)と無水ＤＭＦ(１.５mｌ)溶液に、氷冷下６０％水
素化ナトリウム(７０mg)を添加し、次いでヨウ化メチル
(２３０mg)をゆっくりと滴下し、滴下後０℃で２０分間
攪拌した。反応液に水を加え、エーテルで抽出し、有機
層を飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの
溶液(２：１)での溶出液を減圧濃縮して、無色油状のＯ
−メチルフマギロール２８１mg(収率９５％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.00(1H,m),1.21(3H,s),
1.65(3H,s),1.74(3H,s),1.5-1.8(1H,m),2.04(1H,d,J＝1
1.2Hz),1.95-2.25(3H,m),2.3-2.5(1H,m),2.52(1H,d,J＝
4.4Hz),2.55(1H,t,J＝5.8Hz),2.96(1H,d,J＝4.4Hz),3.4
4(3H,s),3.47(3H,s),3.59(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.6Hz),
3.93(1H,m),5.21(1H,m)。
５mｌ)と無水ＤＭＦ(１.５mｌ)溶液に、氷冷下６０％水
素化ナトリウム(７０mg)を添加し、次いでヨウ化メチル
(２３０mg)をゆっくりと滴下し、滴下後０℃で２０分間
攪拌した。反応液に水を加え、エーテルで抽出し、有機
層を飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの
溶液(２：１)での溶出液を減圧濃縮して、無色油状のＯ
−メチルフマギロール２８１mg(収率９５％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.00(1H,m),1.21(3H,s),
1.65(3H,s),1.74(3H,s),1.5-1.8(1H,m),2.04(1H,d,J＝1
1.2Hz),1.95-2.25(3H,m),2.3-2.5(1H,m),2.52(1H,d,J＝
4.4Hz),2.55(1H,t,J＝5.8Hz),2.96(1H,d,J＝4.4Hz),3.4
4(3H,s),3.47(3H,s),3.59(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.6Hz),
3.93(1H,m),5.21(1H,m)。
【００７３】例１５ Ｏ−オクタデシルフマギロール
【００７４】
【化２０】
【００７５】例１４と同様に、フマギロール(１００mg)
とヨウ化オクタデシル(１６０mg)を室温で２日間反応さ
せ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメ
タン)にて精製した。得られた結晶をメタノールで再結
晶し無色結晶のＯ−オクタデシルフマギロール８５mg
(収率４５％)を得た。 融点：５８〜５９℃1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 0.88(3H,t,J＝6.5Hz),1.0
0(1H,m),1.21(3H,s),1.25(30H,s),1.5-1.7(3H,m),1.63
(3H,s),1.73(3H,s),1.9-2.4(5H,m),2.49(1H,d,J＝4.2H
z),2.56(1H,t,J＝5.8Hz),2.94(1H,d,J＝4.2Hz),3.45(3
H,s),3.4-3.6(3H,m),3.98(1H,m),5.21(1H,m)。
とヨウ化オクタデシル(１６０mg)を室温で２日間反応さ
せ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメ
タン)にて精製した。得られた結晶をメタノールで再結
晶し無色結晶のＯ−オクタデシルフマギロール８５mg
(収率４５％)を得た。 融点：５８〜５９℃1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 0.88(3H,t,J＝6.5Hz),1.0
0(1H,m),1.21(3H,s),1.25(30H,s),1.5-1.7(3H,m),1.63
(3H,s),1.73(3H,s),1.9-2.4(5H,m),2.49(1H,d,J＝4.2H
z),2.56(1H,t,J＝5.8Hz),2.94(1H,d,J＝4.2Hz),3.45(3
H,s),3.4-3.6(3H,m),3.98(1H,m),5.21(1H,m)。
【００７６】例１６ Ｏ−カルボキシメチルフマギロール
【００７７】
【化２１】
【００７８】例１４と同様に、フマギロール(２１１mg)
とブロモ酢酸(１３５mg)を室温で２時間反応させた。反
応後に水を加え、エーテルで洗浄した後、水層を希塩酸
でpＨ４にし、エーテルで抽出し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、無色油状物のＯ−カ
ルボキシメチルフマギロール１９１mg(収率７５％)を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.03(1H,m),1.24(3H,s),
1.66(3H,s),1.76(3H,s),1.7-2.4(6H,m),2.57(1H,d,J＝
4.2Hz),2.60(1H,t,J＝5.8Hz),2.95(1H,d,J＝4.2Hz),3.5
8(3H,s),3.70(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.6Hz),3.97(1H,br
s),4.05(1H,d,J＝17.5Hz),4.30(1H,d,J＝17.5Hz),5.20
(1H,m)。
とブロモ酢酸(１３５mg)を室温で２時間反応させた。反
応後に水を加え、エーテルで洗浄した後、水層を希塩酸
でpＨ４にし、エーテルで抽出し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、無色油状物のＯ−カ
ルボキシメチルフマギロール１９１mg(収率７５％)を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.03(1H,m),1.24(3H,s),
1.66(3H,s),1.76(3H,s),1.7-2.4(6H,m),2.57(1H,d,J＝
4.2Hz),2.60(1H,t,J＝5.8Hz),2.95(1H,d,J＝4.2Hz),3.5
8(3H,s),3.70(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.6Hz),3.97(1H,br
s),4.05(1H,d,J＝17.5Hz),4.30(1H,d,J＝17.5Hz),5.20
(1H,m)。
【００７９】例１７ Ｏ−ベンジルフマギロール
【００８０】
【化２２】
【００８１】例１４と同様に、フマギロール(１１９mg)
と臭化ベンジル(１１０mg)を０℃で３０分間反応させ、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン:酢
酸エチル＝５：１)にて精製して、無色油状物のＯ−ベ
ンジルフマギロール１５１mg(収率９６％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.02(1H,m),1.22(3H,s),
1.68(3H,s),1.69(1H,m),1.75(3H,s),2.00(1H,m),2.1-2.
25(3H,m),2.45(1H,m),2.50(1H,d,J＝4.2Hz),2.57(1H,t,
J＝5.8Hz),2.98(1H,d,J＝4.2Hz),3.41(3H,s),3.59(1H,d
d,J＝11.2Hz,J＝2.6Hz),4.10(1H,brs),4.72(2H,ABq,J＝
13Hz),5.23(1H,m),7.2-7.45(5H,m)。
と臭化ベンジル(１１０mg)を０℃で３０分間反応させ、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン:酢
酸エチル＝５：１)にて精製して、無色油状物のＯ−ベ
ンジルフマギロール１５１mg(収率９６％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.02(1H,m),1.22(3H,s),
1.68(3H,s),1.69(1H,m),1.75(3H,s),2.00(1H,m),2.1-2.
25(3H,m),2.45(1H,m),2.50(1H,d,J＝4.2Hz),2.57(1H,t,
J＝5.8Hz),2.98(1H,d,J＝4.2Hz),3.41(3H,s),3.59(1H,d
d,J＝11.2Hz,J＝2.6Hz),4.10(1H,brs),4.72(2H,ABq,J＝
13Hz),5.23(1H,m),7.2-7.45(5H,m)。
【００８２】例１８ Ｏ−(ｐ−ブロモベンジル）フマギロール
【００８３】
【化２３】
【００８４】例１４と同様に、フマギロール(１００mg)
と臭化ｐ−ブロモベンジル(３５４mg)を０℃で１時間反
応させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘ
キサン:酢酸エチル＝５：１)にて精製して、無色油状物
のＯ−(ｐ−ブロモベンジル)フマギロール１３５mg(収
率８４％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.01(1H,m),1.21(3H,s),
1.65(3H,s),1.74(3H,s),1.55-1.7(1H,m),1.9-2.5(4H,
m),2.12(1H,d,J＝11.0Hz),2.52(1H,d,J＝4.4Hz),2.57(1
H,t,J＝6.2Hz),2.96(1H,d,J＝4.4Hz),3.41(3H,s),3.58
(1H,dd,J＝11.0Hz,J＝2.4Hz),4.09(1H,m),4.65(2H,ABq,
J＝12.8Hz),5.21(1H,m),7.27(2H,d,J＝8.6Hz),7.45(2H,
d,J＝8.6Hz)。
と臭化ｐ−ブロモベンジル(３５４mg)を０℃で１時間反
応させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘ
キサン:酢酸エチル＝５：１)にて精製して、無色油状物
のＯ−(ｐ−ブロモベンジル)フマギロール１３５mg(収
率８４％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.01(1H,m),1.21(3H,s),
1.65(3H,s),1.74(3H,s),1.55-1.7(1H,m),1.9-2.5(4H,
m),2.12(1H,d,J＝11.0Hz),2.52(1H,d,J＝4.4Hz),2.57(1
H,t,J＝6.2Hz),2.96(1H,d,J＝4.4Hz),3.41(3H,s),3.58
(1H,dd,J＝11.0Hz,J＝2.4Hz),4.09(1H,m),4.65(2H,ABq,
J＝12.8Hz),5.21(1H,m),7.27(2H,d,J＝8.6Hz),7.45(2H,
d,J＝8.6Hz)。
【００８５】例１９ Ｏ−(２，３エポキシプロピル）フマギロール
【００８６】
【化２４】
【００８７】例１４と同様に、フマギロール(２１５mg)
とエピブロモヒドリン(１２５mg)を室温で５時間反応さ
せ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサ
ン:酢酸エチル＝２：１)にて精製して、無色油状物のＯ
−(２、３−エポキシプロピル)フマギロール２２５mg
(収率８７％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 0.98(1H,m),1.22(3H,s),
1.63(3H×1/2,s),1.65(3H×1/2,s),1.75(3H,s),1.6-1.7
(1H,m),1.9-2.4(5H,m),2.5-2.65(3H,m),2.77(1H,m),2.9
6(1H,d,J＝4.2Hz),3.17(1H,m),3.47(3H,×1/2,s),3.50
(3H×1/2,s),3.35-4.05(2H,m),4.02(1H×1/2,brs),4.07
(1H×1/2,brs),5.21(1H,m)。
とエピブロモヒドリン(１２５mg)を室温で５時間反応さ
せ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサ
ン:酢酸エチル＝２：１)にて精製して、無色油状物のＯ
−(２、３−エポキシプロピル)フマギロール２２５mg
(収率８７％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 0.98(1H,m),1.22(3H,s),
1.63(3H×1/2,s),1.65(3H×1/2,s),1.75(3H,s),1.6-1.7
(1H,m),1.9-2.4(5H,m),2.5-2.65(3H,m),2.77(1H,m),2.9
6(1H,d,J＝4.2Hz),3.17(1H,m),3.47(3H,×1/2,s),3.50
(3H×1/2,s),3.35-4.05(2H,m),4.02(1H×1/2,brs),4.07
(1H×1/2,brs),5.21(1H,m)。
【００８８】例２０ Ｏ−(Ｐ−トルエンスルホニル）フマギロール
【００８９】
【化２５】
【００９０】フマギロール(３.００ｇ)とジメチルアミ
ノピリジン(３.２４ｇ)の無水ジクロロメタン(３０mｌ)
溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロライド(３.０４
ｇ)を添加し、室温で一夜攪拌した。反応液をジクロロ
メタンで希釈し、飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサ
ンと酢酸エチルの溶液(４：１)で溶出し、溶出液を減圧
濃縮した。得られた粗結晶をジイソプロピルエーテルよ
り再結晶してＯ−(ｐ−トルエンスルホニル)フマギロー
ルの無色結晶(２.８８ｇ)を得た。 融点：１２３〜１２４℃1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.14(1H,m),1.16(3H,s),
1.67(3H,s),1.70(3H,s),1.84(1H,m),1.95(1H,d,J＝10.7
Hz),2.04-2.47(4H,m),2.44(3H,s),2.55(1H,d,J＝4.3H
z),2.56(1H,t,J＝6.4Hz),2.94(1H,d,J＝4.3Hz),3.02(3
H,s),3.50(1H,dd,J＝10.7Hz,J＝2.5Hz),5.07(1H,m),5.1
9(1H,m),7.33(2H,d,J＝8.2Hz),7.87(2H,d,J＝8.2Hz)。
ノピリジン(３.２４ｇ)の無水ジクロロメタン(３０mｌ)
溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロライド(３.０４
ｇ)を添加し、室温で一夜攪拌した。反応液をジクロロ
メタンで希釈し、飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサ
ンと酢酸エチルの溶液(４：１)で溶出し、溶出液を減圧
濃縮した。得られた粗結晶をジイソプロピルエーテルよ
り再結晶してＯ−(ｐ−トルエンスルホニル)フマギロー
ルの無色結晶(２.８８ｇ)を得た。 融点：１２３〜１２４℃1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.14(1H,m),1.16(3H,s),
1.67(3H,s),1.70(3H,s),1.84(1H,m),1.95(1H,d,J＝10.7
Hz),2.04-2.47(4H,m),2.44(3H,s),2.55(1H,d,J＝4.3H
z),2.56(1H,t,J＝6.4Hz),2.94(1H,d,J＝4.3Hz),3.02(3
H,s),3.50(1H,dd,J＝10.7Hz,J＝2.5Hz),5.07(1H,m),5.1
9(1H,m),7.33(2H,d,J＝8.2Hz),7.87(2H,d,J＝8.2Hz)。
【００９１】例２１ Ｏ−メチルスルホニルフマギロール
【００９２】
【化２６】
【００９３】フマギロール(５００mg)とジメチルアミノ
ピリジン(５４１mg)の無水ジクロロメタン(５mｌ)溶液
に、氷冷下でメタンスルホニルクロライド(０.２１mｌ)
を滴下し、室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル
で希釈し、水および飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキ
サンと酢酸エチルの溶液(２：１)で溶出し、溶出液を減
圧濃縮してＯ−メチルスルホニルフマギロール(５６１m
g)を無色油状物として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.12(1H,m),1.20(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.93(1H,d,J＝11.4Hz),1.85-2.
45(4H,m),2.58(1H,t,J＝6.4Hz),2.59(1H,d,J＝4.2Hz),
2.99(1H,d,J＝4.2Hz),3.14(3H,s),3.53(3H,s),3.65(1H,
dd,J＝2.4Hz,J＝11.4Hz),5.20(1H,m),5.39(1H,m)。
ピリジン(５４１mg)の無水ジクロロメタン(５mｌ)溶液
に、氷冷下でメタンスルホニルクロライド(０.２１mｌ)
を滴下し、室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル
で希釈し、水および飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキ
サンと酢酸エチルの溶液(２：１)で溶出し、溶出液を減
圧濃縮してＯ−メチルスルホニルフマギロール(５６１m
g)を無色油状物として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.12(1H,m),1.20(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.93(1H,d,J＝11.4Hz),1.85-2.
45(4H,m),2.58(1H,t,J＝6.4Hz),2.59(1H,d,J＝4.2Hz),
2.99(1H,d,J＝4.2Hz),3.14(3H,s),3.53(3H,s),3.65(1H,
dd,J＝2.4Hz,J＝11.4Hz),5.20(1H,m),5.39(1H,m)。
【００９４】例２２ Ｏ−フェノキシカルボニルフマギロール
【００９５】
【化２７】
【００９６】フマギロール(１３３mg)およびジメチルア
ミノピリジン(１１５mg)をジクロロメタン(３mｌ)に溶
解し、クロロぎ酸フェニル(１１１mg)を加え室温で３０
分間攪拌した。水を加えたのちジクロロメタン(３０m
ｌ)で希釈し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
た。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(展開溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝５：１)にて
精製して、無色油状物のＯ−フェノキシカルボニルフマ
ギロール１７４mg(収率９２％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.10(1H,m),1.22(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.8-2.45(6H,m),2.56(1H,d,J＝
4.4Hz),2.59(1H,t,J＝6.4Hz),2.99(1H,d,J＝4.4Hz),3.5
0(3H,s),3.69(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.6Hz),5.18(1H,m),
5.58(1H,brs),7.15-7.45(5H,m)。
ミノピリジン(１１５mg)をジクロロメタン(３mｌ)に溶
解し、クロロぎ酸フェニル(１１１mg)を加え室温で３０
分間攪拌した。水を加えたのちジクロロメタン(３０m
ｌ)で希釈し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
た。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(展開溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝５：１)にて
精製して、無色油状物のＯ−フェノキシカルボニルフマ
ギロール１７４mg(収率９２％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.10(1H,m),1.22(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.8-2.45(6H,m),2.56(1H,d,J＝
4.4Hz),2.59(1H,t,J＝6.4Hz),2.99(1H,d,J＝4.4Hz),3.5
0(3H,s),3.69(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.6Hz),5.18(1H,m),
5.58(1H,brs),7.15-7.45(5H,m)。
【００９７】例２３ Ｏ−カルバモイルフマギロール
【００９８】
【化２８】
【００９９】Ｏ−フェノキシカルボニルフマギロール
(４０２mg)をエタノール(５mｌ)に溶解し、濃アンモニ
ア水(３mｌ)を加え室温で３時間攪拌した。減圧下で溶
媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１:
１)にて精製して、無色粉末のＯ−カルバモイルフマギ
ロール２７３mg(収率８４％)を得た。融点：１２５〜１
２６℃1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.07(1H,m),1.21(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.6-2.5(6H,m),2.55(1H,d,J＝
4.4Hz),2.57(1H,t,J＝7.4Hz),2.98(1H,d,J＝4.4Hz),3.4
5(3H,s),3.65(1H,dd,J＝11.4Hz,J＝2.8Hz),5.09(2H,br
s),5.21(1H,brt,＝7.6Hz),5.46(1H,brs)。
(４０２mg)をエタノール(５mｌ)に溶解し、濃アンモニ
ア水(３mｌ)を加え室温で３時間攪拌した。減圧下で溶
媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１:
１)にて精製して、無色粉末のＯ−カルバモイルフマギ
ロール２７３mg(収率８４％)を得た。融点：１２５〜１
２６℃1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.07(1H,m),1.21(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.6-2.5(6H,m),2.55(1H,d,J＝
4.4Hz),2.57(1H,t,J＝7.4Hz),2.98(1H,d,J＝4.4Hz),3.4
5(3H,s),3.65(1H,dd,J＝11.4Hz,J＝2.8Hz),5.09(2H,br
s),5.21(1H,brt,＝7.6Hz),5.46(1H,brs)。
【０１００】例２４ Ｏ−モルホリノカルボニルフマギロール
【０１０１】
【化２９】
【０１０２】例２３と同様に、Ｏ−フェノキシカルボニ
ルフマギロール(１７３mg)とモルホリン(２００mg)を室
温で２０時間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１：１)に
て精製して、無色油状物のＯ−モルホリノカルボニルフ
マギロール１４８mg(収率８７％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.11(1H,m),1.21(3H,s),
1.66(3H,s),1.74(3H,s),1.6-2.5(6H,m),2.55(1H,d,J＝
4.2Hz),2.57(1H,t,J＝5.6Hz),2.99(1H,d,J＝4.2Hz),3.4
6(3H,s),3.47(4H,m),3.68(5H,m),5.21(1H,m),5.57(1H,b
rs)。
ルフマギロール(１７３mg)とモルホリン(２００mg)を室
温で２０時間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１：１)に
て精製して、無色油状物のＯ−モルホリノカルボニルフ
マギロール１４８mg(収率８７％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.11(1H,m),1.21(3H,s),
1.66(3H,s),1.74(3H,s),1.6-2.5(6H,m),2.55(1H,d,J＝
4.2Hz),2.57(1H,t,J＝5.6Hz),2.99(1H,d,J＝4.2Hz),3.4
6(3H,s),3.47(4H,m),3.68(5H,m),5.21(1H,m),5.57(1H,b
rs)。
【０１０３】例２５ Ｏ−ピペリジノカルボニルフマギロール
【０１０４】
【化３０】
【０１０５】例２３と同様にＯ−フェノキシカルボニル
フマギロール(１９３mg)とピペリジン(２２２mg)を室温
で６時間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝４：１)にて精
製して、無色油状物のＯ−ピペリジノカルボニルフマギ
ロール１８７mg(収率９９％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.10(1H,m),1.22(3H,s),
1.57(6H,m),1.66(3H,s),1.74(3H,s),1.8-2.5(6H,m),2.5
5(1H,d,J＝4.2Hz),2.59(1H,t,J＝6.4Hz),2.99(1H,d,J＝
4.2Hz),3.42(4H,m),3.46(3H,s),3.64(1H,dd,J＝11.0Hz,
J＝2.8Hz),5.22(1H,m),5.56(1H,brs)。
フマギロール(１９３mg)とピペリジン(２２２mg)を室温
で６時間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝４：１)にて精
製して、無色油状物のＯ−ピペリジノカルボニルフマギ
ロール１８７mg(収率９９％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.10(1H,m),1.22(3H,s),
1.57(6H,m),1.66(3H,s),1.74(3H,s),1.8-2.5(6H,m),2.5
5(1H,d,J＝4.2Hz),2.59(1H,t,J＝6.4Hz),2.99(1H,d,J＝
4.2Hz),3.42(4H,m),3.46(3H,s),3.64(1H,dd,J＝11.0Hz,
J＝2.8Hz),5.22(1H,m),5.56(1H,brs)。
【０１０６】例２６ Ｏ−カルバゾイルフマギロール
【０１０７】
【化３１】
【０１０８】例２３と同様にＯ−フェノキシカルボニル
フマギロール(４００mg)とヒドラジン(１２０mg)を室温
で１時間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１：２)にて精
製して、淡黄色粉末のＯ−カルバゾイルフマギロール１
６９mg(収率５０％)を得た。
フマギロール(４００mg)とヒドラジン(１２０mg)を室温
で１時間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１：２)にて精
製して、淡黄色粉末のＯ−カルバゾイルフマギロール１
６９mg(収率５０％)を得た。
【０１０９】1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.07(1H,m),
1.21(3H,s),1.65(3H,s),1.74(3H,s),1.6-2.5(6H,m),2.5
5(1H,d,J＝4.2Hz),2.56(1H,t,J＝6.4Hz),2.98(1H,d,J＝
4.2Hz),3.47(3H,s),3.65(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.8Hz),
3.70(2H,brs),5.20(1H,m),5.55(1H,m),6.19(1H,brs)。
1.21(3H,s),1.65(3H,s),1.74(3H,s),1.6-2.5(6H,m),2.5
5(1H,d,J＝4.2Hz),2.56(1H,t,J＝6.4Hz),2.98(1H,d,J＝
4.2Hz),3.47(3H,s),3.65(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.8Hz),
3.70(2H,brs),5.20(1H,m),5.55(1H,m),6.19(1H,brs)。
【０１１０】例２７ Ｏ−(１−イミダゾリルカルボニル)フマギロール
【０１１１】
【化３２】
【０１１２】フマギロール(２３６mg)のジクロロメタン
(５mｌ)溶液に、１、１'−カルボニルジイミダゾール
(４１０mg)を加え室温で１日攪拌した。反応液を減圧濃
縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：２)に
て精製して、無色油状物のＯ−(１−イミダゾリルカル
ボニル)フマギロール２７５mg(収率９０％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.20(1H,m),1.23(3H,s),
1.67(3H,s),1.75(3H,s),1.91(1H,d,J＝11.2Hz),1.8-2.5
(5H,m),2.62(1H,t,J＝6.4Hz),2.62(1H,d,J＝4.2Hz),3.0
4(1H,d,J＝4.2Hz)3.52(3H,s),3.77(1H,dd,J＝11.2Hz,J
＝2.6Hz),5.21(1H,m),5.83(1H,brs),7.06(1H,d,J＝1.4H
z),7.41(1H,t,J＝1.4Hz),8.12(1H,s)。
(５mｌ)溶液に、１、１'−カルボニルジイミダゾール
(４１０mg)を加え室温で１日攪拌した。反応液を減圧濃
縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：２)に
て精製して、無色油状物のＯ−(１−イミダゾリルカル
ボニル)フマギロール２７５mg(収率９０％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.20(1H,m),1.23(3H,s),
1.67(3H,s),1.75(3H,s),1.91(1H,d,J＝11.2Hz),1.8-2.5
(5H,m),2.62(1H,t,J＝6.4Hz),2.62(1H,d,J＝4.2Hz),3.0
4(1H,d,J＝4.2Hz)3.52(3H,s),3.77(1H,dd,J＝11.2Hz,J
＝2.6Hz),5.21(1H,m),5.83(1H,brs),7.06(1H,d,J＝1.4H
z),7.41(1H,t,J＝1.4Hz),8.12(1H,s)。
【０１１３】例２８ Ｏ−(２−ジメチルアミノエチルカルバモイル)フマギロ
ール
ール
【０１１４】
【化３３】
【０１１５】Ｏ−(１−イミダゾリルカルボニル)フマギ
ロール(２７０mg)のジクロロメタン(３mｌ)溶液に、２
−ジメチルアミノエチルアミン(９０mg)を加え室温で１
日攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶
媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(展開溶媒:クロロホルム−メタノール＝２
０：１)にて精製して、無色粉末のＯ−(２−ジメチルア
ミノエチルカルバモイル)フマギロール１３９mg(収率５
３％)を得た。
ロール(２７０mg)のジクロロメタン(３mｌ)溶液に、２
−ジメチルアミノエチルアミン(９０mg)を加え室温で１
日攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶
媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(展開溶媒:クロロホルム−メタノール＝２
０：１)にて精製して、無色粉末のＯ−(２−ジメチルア
ミノエチルカルバモイル)フマギロール１３９mg(収率５
３％)を得た。
【０１１６】1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.08(1H,m),
1.22(3H,s),1.66(3H,s),1.75(3H,s),2.23(6H,m),1.6-2.
5(6H,m),2.41(2H,t,J＝6.0Hz),2.55(1H,d,J＝4.4Hz),2.
58(1H,t,J＝6.6Hz),2.98(1H,d,J＝4.4Hz),3.23(2H,m),
3.46(3H,s),3.65(1H,dd,J＝11.2Hz,J=2.8Hz),5.21(1H,
m),5.39(1H,brt),5.50(1H,brs)。
1.22(3H,s),1.66(3H,s),1.75(3H,s),2.23(6H,m),1.6-2.
5(6H,m),2.41(2H,t,J＝6.0Hz),2.55(1H,d,J＝4.4Hz),2.
58(1H,t,J＝6.6Hz),2.98(1H,d,J＝4.4Hz),3.23(2H,m),
3.46(3H,s),3.65(1H,dd,J＝11.2Hz,J=2.8Hz),5.21(1H,
m),5.39(1H,brt),5.50(1H,brs)。
【０１１７】例２９ Ｏ−アセチルカルバモイルフマギロール
【０１１８】
【化３４】
【０１１９】例８と同様にフマギロール(７００mg)とア
セチルイソシアネート(５００mg)を室温で１０分攪拌
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ
−ヘキサン−酢酸エチル＝２：１)にて精製して無色飴
状のＯ−アセチルカルバモイルフマギロール８２５mg
(収率９１％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.10(1H,m),1.21(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.8-2.5(6H,m),2.39(3H,s),2.5
7(1H,t,J＝6.8Hz),2.58(1H,d,J＝4.2Hz),2.99(1H,d,J＝
4.2Hz),3.47(3H,s),3.68(1H,dd,J＝11.4Hz,J＝2.8Hz),
5.20(1H,m),5.57(1H,brs),8.03(1H,brs)。
セチルイソシアネート(５００mg)を室温で１０分攪拌
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ
−ヘキサン−酢酸エチル＝２：１)にて精製して無色飴
状のＯ−アセチルカルバモイルフマギロール８２５mg
(収率９１％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.10(1H,m),1.21(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.8-2.5(6H,m),2.39(3H,s),2.5
7(1H,t,J＝6.8Hz),2.58(1H,d,J＝4.2Hz),2.99(1H,d,J＝
4.2Hz),3.47(3H,s),3.68(1H,dd,J＝11.4Hz,J＝2.8Hz),
5.20(1H,m),5.57(1H,brs),8.03(1H,brs)。
【０１２０】例３０ Ｏ−ジクロロアセチルカルバモイルフマギロール
【０１２１】
【化３５】
【０１２２】例８と同様にフマギロール(５７０mg)とジ
クロロアセチルイソシアネート(５００mg)を室温で１０
分攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開
溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１)にて精製し
て、無色飴状のＯ−ジクロロアセチルカルバモイルフマ
ギロール７８９mg(収率９０％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.11(1H,m),1.22(3H,s),
1.67(3H,s),1.75(3H,s),1.96(1H,d,J＝11.2Hz),1.6-2.6
(6H,m),2.58(1H,d,J＝4.2Hz),2.99(1H,d,J＝4.2Hz),3.4
8(3H,s),3.71(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.8Hz),5.20(1H,m),
5.64(1H,m),6.38(1H,s),8.50(1H,s)。
クロロアセチルイソシアネート(５００mg)を室温で１０
分攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開
溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１)にて精製し
て、無色飴状のＯ−ジクロロアセチルカルバモイルフマ
ギロール７８９mg(収率９０％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.11(1H,m),1.22(3H,s),
1.67(3H,s),1.75(3H,s),1.96(1H,d,J＝11.2Hz),1.6-2.6
(6H,m),2.58(1H,d,J＝4.2Hz),2.99(1H,d,J＝4.2Hz),3.4
8(3H,s),3.71(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.8Hz),5.20(1H,m),
5.64(1H,m),6.38(1H,s),8.50(1H,s)。
【０１２３】例３１ Ｏ−トリクロロアセチルカルバモイルフマギロール
【０１２４】
【化３６】
【０１２５】例８と同様にフマギロール(３５５mg)とト
リクロロアセチルイソシアネート(３５５mg)を室温で１
０分攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展
開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝７：２)にて精製し
て、無色粉末のＯ−トリクロロアセチルカルバモイルフ
マギロール２５８mg(収率４４％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.11(1H,m),1.22(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),2.00(1H,d,J＝11.4Hz),1.6-2.7
(6H,m),2.58(1H,d,J＝4.2Hz),3.01(1H,d,J＝4.2Hz),3.5
0(3H,s),3.73(1H,dd,J＝11.4Hz,J＝2.8Hz),5.20(1H,m),
5.71(1H,m),8.68(1H,brs)。
リクロロアセチルイソシアネート(３５５mg)を室温で１
０分攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展
開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝７：２)にて精製し
て、無色粉末のＯ−トリクロロアセチルカルバモイルフ
マギロール２５８mg(収率４４％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.11(1H,m),1.22(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),2.00(1H,d,J＝11.4Hz),1.6-2.7
(6H,m),2.58(1H,d,J＝4.2Hz),3.01(1H,d,J＝4.2Hz),3.5
0(3H,s),3.73(1H,dd,J＝11.4Hz,J＝2.8Hz),5.20(1H,m),
5.71(1H,m),8.68(1H,brs)。
【０１２６】例３２ Ｏ−ベンゾイルカルバモイルフマギロール
【０１２７】
【化３７】
【０１２８】例８と同様にフマギロール(５１０mg)とベ
ンゾイルイソシアネート(５３０mg)を室温で３０分攪拌
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ
−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１)にて精製して無色粉
末のＯ−ベンゾイルカルバモイルフマギロール４５０mg
(収率５８％)を得た。
ンゾイルイソシアネート(５３０mg)を室温で３０分攪拌
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ
−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１)にて精製して無色粉
末のＯ−ベンゾイルカルバモイルフマギロール４５０mg
(収率５８％)を得た。
【０１２９】1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.09(1H,m),
1.20(3H,s),1.65(3H,s),1.74(3H,s),1.6-2.45(6H,m),2.
55(1H,d,J＝4.2Hz),2.56(1H,t,J＝7.0Hz),2.97(1H,d,J
＝4.2Hz),3.42(3H,s),3.68(1H,dd,J＝11.4Hz,J＝2.6H
z),5.19(1H,brt,J＝7.4Hz),6.65(1H,brs),7.4-7.6(3H,
m),7.89(2H,dd,J＝7.0Hz,J＝1.4Hz),8.88(1H,brs)。
1.20(3H,s),1.65(3H,s),1.74(3H,s),1.6-2.45(6H,m),2.
55(1H,d,J＝4.2Hz),2.56(1H,t,J＝7.0Hz),2.97(1H,d,J
＝4.2Hz),3.42(3H,s),3.68(1H,dd,J＝11.4Hz,J＝2.6H
z),5.19(1H,brt,J＝7.4Hz),6.65(1H,brs),7.4-7.6(3H,
m),7.89(2H,dd,J＝7.0Hz,J＝1.4Hz),8.88(1H,brs)。
【０１３０】例３３ Ｏ−メタクリロイルカルバモイルフマギロール
【０１３１】
【化３８】
【０１３２】例８と同様にフマギロール(１ｇ)とメタク
リロイルイソシアネート(９００mg)を室温で１０分攪拌
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ
−ヘキサン−酢酸エチル＝２：１)にて精製して無色粉
末のＯ−メタクリロイルカルバモイルフマギロール５１
１mg(収率３７％)を得た。融点：４８℃1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.10(1H,m),1.22(3H,s),
1.66(3H,s),1.76(3H,s),2.00(3H,s),1.6-2.5(6H,m),2.5
7(1H,d,J＝4.4Hz),2.60(1H,t,J＝6.0Hz),2.99(1H,d,J＝
4.4Hz),3.47(3H,s),3.70(1H,dd,J＝11.4Hz,J＝2.8Hz),
5.21(1H,m),5.58(1H,d,J＝1.6Hz),5.64(1H,d,J＝2.6H
z),5.79(1H,s),7.94(1H,brs)。
リロイルイソシアネート(９００mg)を室温で１０分攪拌
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ
−ヘキサン−酢酸エチル＝２：１)にて精製して無色粉
末のＯ−メタクリロイルカルバモイルフマギロール５１
１mg(収率３７％)を得た。融点：４８℃1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.10(1H,m),1.22(3H,s),
1.66(3H,s),1.76(3H,s),2.00(3H,s),1.6-2.5(6H,m),2.5
7(1H,d,J＝4.4Hz),2.60(1H,t,J＝6.0Hz),2.99(1H,d,J＝
4.4Hz),3.47(3H,s),3.70(1H,dd,J＝11.4Hz,J＝2.8Hz),
5.21(1H,m),5.58(1H,d,J＝1.6Hz),5.64(1H,d,J＝2.6H
z),5.79(1H,s),7.94(1H,brs)。
【０１３３】例３４ Ｏ−(２−クロロエチルカルバモイル)フマギロール
【０１３４】
【化３９】
【０１３５】例８と同様にフマギロール(２６３mg)と２
−クロロエチルイソシアネート(１５０mg)を室温で１日
攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶
媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１)にて精製して、
無色粉末のＯ−(２−クロロエチルカルバモイル)フマギ
ロール１００mg(収率２８％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1(3H,s),1.66(3H,s),1.75
(3H,s),1.6-2.5(6H,m),2.56(1H,d,J＝4.4Hz),2.57(1H,
t,J＝6.0Hz),2.98(1H,d,J＝4.4Hz),3.46(3H,s),3.4-3.7
(5H,m),5.20(2H,m),5.50(1H,brs)。
−クロロエチルイソシアネート(１５０mg)を室温で１日
攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶
媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１)にて精製して、
無色粉末のＯ−(２−クロロエチルカルバモイル)フマギ
ロール１００mg(収率２８％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1(3H,s),1.66(3H,s),1.75
(3H,s),1.6-2.5(6H,m),2.56(1H,d,J＝4.4Hz),2.57(1H,
t,J＝6.0Hz),2.98(1H,d,J＝4.4Hz),3.46(3H,s),3.4-3.7
(5H,m),5.20(2H,m),5.50(1H,brs)。
【０１３６】例３５ Ｏ−(ｐ−クロロフェニルカルバモイル)フマギロール
【０１３７】
【化４０】
【０１３８】例８と同様にフマギロール(２４８mg)とｐ
−クロロフェニルイソシアネート(200mg)を室温で１.５
時間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展
開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝５：１)にて精製し
て無色粉末のＯ−(ｐ−クロロフェニルカルバモイル）
フマギロール２９８mg(収率７８％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.09(1H,m),1.24(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.6-2.5(6H,m),2.56(1H,t,J＝
6.4Hz),2.57(1H,d,J＝4.2Hz),2.99(1H,d,J＝4.2Hz),3.4
0(3H,s),3.69(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.6Hz),5.20(1H,m),
5.57(1H,brs),7.24(2H,d,J＝9.0Hz),7.32(1H,brs),7.37
(2H,d,J＝9.0Hz)。
−クロロフェニルイソシアネート(200mg)を室温で１.５
時間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展
開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝５：１)にて精製し
て無色粉末のＯ−(ｐ−クロロフェニルカルバモイル）
フマギロール２９８mg(収率７８％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.09(1H,m),1.24(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.6-2.5(6H,m),2.56(1H,t,J＝
6.4Hz),2.57(1H,d,J＝4.2Hz),2.99(1H,d,J＝4.2Hz),3.4
0(3H,s),3.69(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.6Hz),5.20(1H,m),
5.57(1H,brs),7.24(2H,d,J＝9.0Hz),7.32(1H,brs),7.37
(2H,d,J＝9.0Hz)。
【０１３９】例３６ Ｏ−(ｐ−ニトロフェニルカルバモイル)フマギロール
【０１４０】
【化４１】
【０１４１】例８と同様にフマギロール(２９０mg)とｐ
−ニトロフェニルイソシアネート(５００mg)を室温で２
０時間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝５：１)にて精
製して淡黄色粉末のＯ−(ｐ−ニトロフェニルカルバモ
イル)フマギロール２５５mg(収率５６％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.01(1H,m),1.29(3H,s),
1.65(3H,s),1.75(3H,s),1.8-2.5(6H,m),2.58(1H,t,J＝
6.2Hz),2.61(1H,d,J＝4.2Hz),3.01(1H,d,J＝4.2Hz),3.3
9(3H,s),3.75(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.6Hz),5.20(1H,m),
5.64(1H,brs),7.62(2H,d,J＝9.2Hz),8.15(2H,d,J＝9.2H
z),8.29(1H,s)。
−ニトロフェニルイソシアネート(５００mg)を室温で２
０時間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝５：１)にて精
製して淡黄色粉末のＯ−(ｐ−ニトロフェニルカルバモ
イル)フマギロール２５５mg(収率５６％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.01(1H,m),1.29(3H,s),
1.65(3H,s),1.75(3H,s),1.8-2.5(6H,m),2.58(1H,t,J＝
6.2Hz),2.61(1H,d,J＝4.2Hz),3.01(1H,d,J＝4.2Hz),3.3
9(3H,s),3.75(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.6Hz),5.20(1H,m),
5.64(1H,brs),7.62(2H,d,J＝9.2Hz),8.15(2H,d,J＝9.2H
z),8.29(1H,s)。
【０１４２】例３７ Ｏ−(２、４−ジフルオロフェニルカルバモイル)フマギ
ロール
ロール
【０１４３】
【化４２】
【０１４４】例８と同様にフマギロール(２５０mg)と
２、４−ジフルオロフェニルイソシアネート(２５０mg)
を室温で２時間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝４：１)
にて精製して無色粉末のＯ−(２、４−ジフルオロフェ
ニルカルバモイル)フマギロール２４６mg(収率６３％)
を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.11(1H,m),1.23(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.6-2.5(6H,m),2.58(2H,m),3.0
0(1H,d,J＝4.0Hz),3.49(3H,s),3.70(1H,dd,J＝11.4Hz,J
＝2.8Hz),5.22(1H,brt,J＝7.4Hz),5.60(1H,brs),6.8-7.
0(3H,m),8.05(1H,brq,J＝7.0Hz)。
２、４−ジフルオロフェニルイソシアネート(２５０mg)
を室温で２時間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝４：１)
にて精製して無色粉末のＯ−(２、４−ジフルオロフェ
ニルカルバモイル)フマギロール２４６mg(収率６３％)
を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.11(1H,m),1.23(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.6-2.5(6H,m),2.58(2H,m),3.0
0(1H,d,J＝4.0Hz),3.49(3H,s),3.70(1H,dd,J＝11.4Hz,J
＝2.8Hz),5.22(1H,brt,J＝7.4Hz),5.60(1H,brs),6.8-7.
0(3H,m),8.05(1H,brq,J＝7.0Hz)。
【０１４５】例３８ Ｏ−(ｐ−トルエンスルホニルカルバモイル)フマギロー
ル
ル
【０１４６】
【化４３】
【０１４７】例８と同様にフマギロール(２１３mg)とｐ
−トルエンスルホニルイソシアネート(２５０mg)を室温
で２時間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝２：１)にて精
製して無色粉末のＯ−(ｐ−トルエンスルホニルカルバ
モイル)フマギロール２４７mg(収率６８％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.08(1H,m),1.18(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),2.44(3H,s),1.6-2.6(6H,m),2.5
5(1H,d,J＝4.2Hz),2.57(1H,t,J＝6.3Hz),3.26(3H,s),3.
60(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.6Hz),5.19(1H,m),5.42(1H,br
s),7.34(2H,d,J＝8.0Hz),7.94(2H,d,J＝8.0Hz),8.60(1
H,brs)。
−トルエンスルホニルイソシアネート(２５０mg)を室温
で２時間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝２：１)にて精
製して無色粉末のＯ−(ｐ−トルエンスルホニルカルバ
モイル)フマギロール２４７mg(収率６８％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.08(1H,m),1.18(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),2.44(3H,s),1.6-2.6(6H,m),2.5
5(1H,d,J＝4.2Hz),2.57(1H,t,J＝6.3Hz),3.26(3H,s),3.
60(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.6Hz),5.19(1H,m),5.42(1H,br
s),7.34(2H,d,J＝8.0Hz),7.94(2H,d,J＝8.0Hz),8.60(1
H,brs)。
【０１４８】例３９ Ｏ−[１−(４−エチルピペラジニル)カルボニル]フマギ
ロール
ロール
【０１４９】
【化４４】
【０１５０】フマギロール(２３５mg)とジメチルアミノ
ピリジン(４２５mg)のジクロロメタン(３mｌ)溶液に、
１−(４−エチルピペラジニル)カルボニルクロリド(３
２５mg)を加え室温で３時間攪拌した。反応液を酢酸エ
チルで希釈し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留
去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝５：１)に
て精製して、無色粉末のＯ−[１−(４−エチルピペラジ
ニル)カルボニル]フマギロール１３４mg(収率３８％)を
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.05(1H,m),1.19(3H,s),
1.22(3H,t,J＝7.2Hz),1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.6-2.7
(12H,m),2.24(1H,d,J＝4.2Hz),2.62(1H,t,J＝6.2Hz),2.
98(1H,d,J＝4.2Hz),3.49(3H,s),3.69(1H,dd,J＝11.2Hz,
J＝2.4Hz),3.4-4.2(4H,m),5.20(1H,m),5.70(1H,brs)。
ピリジン(４２５mg)のジクロロメタン(３mｌ)溶液に、
１−(４−エチルピペラジニル)カルボニルクロリド(３
２５mg)を加え室温で３時間攪拌した。反応液を酢酸エ
チルで希釈し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留
去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝５：１)に
て精製して、無色粉末のＯ−[１−(４−エチルピペラジ
ニル)カルボニル]フマギロール１３４mg(収率３８％)を
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.05(1H,m),1.19(3H,s),
1.22(3H,t,J＝7.2Hz),1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.6-2.7
(12H,m),2.24(1H,d,J＝4.2Hz),2.62(1H,t,J＝6.2Hz),2.
98(1H,d,J＝4.2Hz),3.49(3H,s),3.69(1H,dd,J＝11.2Hz,
J＝2.4Hz),3.4-4.2(4H,m),5.20(1H,m),5.70(1H,brs)。
【０１５１】例４０ Ｏ−アセトキシアセチルカルバモイルフマギロール
【０１５２】
【化４５】
【０１５３】Ｏ−クロロアセチルカルバモイルフマギロ
ール(２０１mg)のジメチルホルムアミド(３mｌ)溶液
に、酢酸ナトリウム(２００mg)を加え６０℃で１時間攪
拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−
酢酸エチル＝２：１)にて精製して、無色粉末のＯ−ア
セトキシアセチルカルバモイルフマギロール１６５mg
(収率７７％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.10(1H,m),1.21(3H,s),
1.65(3H,s),1.74(3H,s),1.6-2.5(6H,m),2.18(3H,s)2.56
(2H,m),2.99(1H,d,J＝4.0Hz),3.45(3H,s),3.67(1H,dd,J
＝11.0Hz,J＝2.4Hz),4.96(1H,d,J＝17.4Hz),5.06(1H,d,
J＝17.4Hz),5.19(1H,brt,J＝7.0Hz),5.56(1H,brs),8.55
(1H,s)。
ール(２０１mg)のジメチルホルムアミド(３mｌ)溶液
に、酢酸ナトリウム(２００mg)を加え６０℃で１時間攪
拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−
酢酸エチル＝２：１)にて精製して、無色粉末のＯ−ア
セトキシアセチルカルバモイルフマギロール１６５mg
(収率７７％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.10(1H,m),1.21(3H,s),
1.65(3H,s),1.74(3H,s),1.6-2.5(6H,m),2.18(3H,s)2.56
(2H,m),2.99(1H,d,J＝4.0Hz),3.45(3H,s),3.67(1H,dd,J
＝11.0Hz,J＝2.4Hz),4.96(1H,d,J＝17.4Hz),5.06(1H,d,
J＝17.4Hz),5.19(1H,brt,J＝7.0Hz),5.56(1H,brs),8.55
(1H,s)。
【０１５４】例４１ Ｏ−アセチルチオアセチルカルバモイルフマギロール
【０１５５】
【化４６】
【０１５６】Ｏ−クロロアセチルカルバモイルフマギロ
ール(１５５mg)のジメチルホルムアミド(２mｌ)溶液
に、チオ酢酸カリウム(７０mg)を加え室温で１分間攪拌
した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−
酢酸エチル＝２：１)にて精製して、無色粉末のＯ−ア
セチルチオアセチルカルバモイルフマギロール１５６mg
(収率９２％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.10(1H,m),1.22(3H,s),
1.67(3H,s),1.76(3H,s),1.8-2.5(6H,m),2.43(3H,s),2.5
9(1H,d,J＝4.2Hz),2.60.(1H,t,J＝6.7Hz),3.00(1H,d,J
＝4.2Hz),3.48(3H,s),3.69(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.6H
z),3.97(1H,d,J＝16.2Hz),4.07(1H,d,J＝16.2Hz),5.21
(1H,m),5.63(1H,m),8.32(1H,brs)。
ール(１５５mg)のジメチルホルムアミド(２mｌ)溶液
に、チオ酢酸カリウム(７０mg)を加え室温で１分間攪拌
した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−
酢酸エチル＝２：１)にて精製して、無色粉末のＯ−ア
セチルチオアセチルカルバモイルフマギロール１５６mg
(収率９２％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.10(1H,m),1.22(3H,s),
1.67(3H,s),1.76(3H,s),1.8-2.5(6H,m),2.43(3H,s),2.5
9(1H,d,J＝4.2Hz),2.60.(1H,t,J＝6.7Hz),3.00(1H,d,J
＝4.2Hz),3.48(3H,s),3.69(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.6H
z),3.97(1H,d,J＝16.2Hz),4.07(1H,d,J＝16.2Hz),5.21
(1H,m),5.63(1H,m),8.32(1H,brs)。
【０１５７】例４２ Ｏ−(２−ベンゾチアゾリルチオアセチルカルバモイル)
フマギロール
フマギロール
【０１５８】
【化４７】
【０１５９】Ｏ−クロロアセチルカルバモイルフマギロ
ール(１６０mg)のジメチルホルムアミド(２mｌ)溶液
に、２−メルカプトベンゾチアゾールナトリウム塩(９
５mg)を加え室温で１.５時間攪拌した。反応液を酢酸エ
チルで希釈し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留
去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１)
にて精製して、無色粉末のＯ−(２−ベンゾチアゾリル
チオアセチルカルバモイル)フマギロール１５２mg(収率
７２％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.00(1H,m),1.20(3H,s),
1.68(3H,s),1.78(3H,s),1.6-2.5(7H,m),2.51(1H,d,J＝
4.2Hz),2.96(1H,d,J＝4.2Hz),3.48(3H,s),3.66(1H,dd,J
＝11.4Hz,J＝2.8Hz),4.05(1H,d,J＝14.8Hz),4.24(1H,d,
J＝14.8Hz),5.22(1H,m),5.65(1H,brs),7.3-7.5(2H,m),
7.79(1H,dd,J＝7.2Hz,J＝1.4Hz),7.88(1H,dd,J＝7.2Hz,
J＝1.4Hz),10.24(1H,brs)。
ール(１６０mg)のジメチルホルムアミド(２mｌ)溶液
に、２−メルカプトベンゾチアゾールナトリウム塩(９
５mg)を加え室温で１.５時間攪拌した。反応液を酢酸エ
チルで希釈し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留
去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１)
にて精製して、無色粉末のＯ−(２−ベンゾチアゾリル
チオアセチルカルバモイル)フマギロール１５２mg(収率
７２％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.00(1H,m),1.20(3H,s),
1.68(3H,s),1.78(3H,s),1.6-2.5(7H,m),2.51(1H,d,J＝
4.2Hz),2.96(1H,d,J＝4.2Hz),3.48(3H,s),3.66(1H,dd,J
＝11.4Hz,J＝2.8Hz),4.05(1H,d,J＝14.8Hz),4.24(1H,d,
J＝14.8Hz),5.22(1H,m),5.65(1H,brs),7.3-7.5(2H,m),
7.79(1H,dd,J＝7.2Hz,J＝1.4Hz),7.88(1H,dd,J＝7.2Hz,
J＝1.4Hz),10.24(1H,brs)。
【０１６０】例４３ Ｏ−[(ピリジン-Ｎ−オキシド−２−イル)チオアセチル
カルバモイル]フマギロール
カルバモイル]フマギロール
【０１６１】
【化４８】
【０１６２】例４２と同様にＯ−クロロアセチルカルバ
モイルフマギロール(１４４mg)とピリジン−Ｎ−オキシ
ド−２−チオ−ルナトリウム塩(６０mg)を室温で１０分
間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開
溶媒:クロロホルム−メタノール＝２０：１)にて精製し
て、無色粉末のＯ−[(ピリジン−Ｎ−オキシド−２−イ
ル)チオアセチルカルバモイル]フマギロール１５０mg
(収率８５％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.07(1H,m),1.21(3H,s),
1.65(3H,s),1.74(3H,s),1.8-2.4(6H,m),2.55(1H,d,J＝
4.4Hz),2.57(1H,t,J＝6.4Hz),2.98(1H,d,J＝4.4Hz),3.4
6(3H,s),3.68(1H,dd,J＝11.4Hz,J＝2.6Hz),3.94(1H,d,J
＝15.4Hz),4.13(1H,d,J＝15.4Hz),5.19(1H,m),5.60(1H,
m),7.1-7.35(2H,m),7.50(1H,d,J＝7.2Hz),8.33(1H,d,J
＝6.2Hz),9.29(1H,brs)。
モイルフマギロール(１４４mg)とピリジン−Ｎ−オキシ
ド−２−チオ−ルナトリウム塩(６０mg)を室温で１０分
間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開
溶媒:クロロホルム−メタノール＝２０：１)にて精製し
て、無色粉末のＯ−[(ピリジン−Ｎ−オキシド−２−イ
ル)チオアセチルカルバモイル]フマギロール１５０mg
(収率８５％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.07(1H,m),1.21(3H,s),
1.65(3H,s),1.74(3H,s),1.8-2.4(6H,m),2.55(1H,d,J＝
4.4Hz),2.57(1H,t,J＝6.4Hz),2.98(1H,d,J＝4.4Hz),3.4
6(3H,s),3.68(1H,dd,J＝11.4Hz,J＝2.6Hz),3.94(1H,d,J
＝15.4Hz),4.13(1H,d,J＝15.4Hz),5.19(1H,m),5.60(1H,
m),7.1-7.35(2H,m),7.50(1H,d,J＝7.2Hz),8.33(1H,d,J
＝6.2Hz),9.29(1H,brs)。
【０１６３】例４４ Ｏ−ジエチルアミノアセチルカルバモイルフマギロール
【０１６４】
【化４９】
【０１６５】Ｏ−クロロアセチルカルバモイルフマギロ
ール(１５４mg)とトリエチルアミン(３５mg)のトルエン
(２mｌ)溶液に、ジエチルアミン(７０mg)を加え室温で
１日攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ−ヘキサ
ン−酢酸エチル＝２：１)にて精製して、無色飴状のＯ
−ジエチルアミノアセチルカルバモイルフマギロール８
５mg(収率５１％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：1.06(6H,t,J＝7.2Hz),1.10
(1H,m),1.22(3H,s),1.66(3H,s),1.74(3H,s),1.5-2.7(12
H,m),2.99(2H,d,J＝4.2Hz),3.15(2H,t,J＝7.5Hz),3.48
(3H,s),3.68(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝4.6Hz),5.20(1H,m),
5.67(1H,m),55(1H,brs)。
ール(１５４mg)とトリエチルアミン(３５mg)のトルエン
(２mｌ)溶液に、ジエチルアミン(７０mg)を加え室温で
１日攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ−ヘキサ
ン−酢酸エチル＝２：１)にて精製して、無色飴状のＯ
−ジエチルアミノアセチルカルバモイルフマギロール８
５mg(収率５１％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：1.06(6H,t,J＝7.2Hz),1.10
(1H,m),1.22(3H,s),1.66(3H,s),1.74(3H,s),1.5-2.7(12
H,m),2.99(2H,d,J＝4.2Hz),3.15(2H,t,J＝7.5Hz),3.48
(3H,s),3.68(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝4.6Hz),5.20(1H,m),
5.67(1H,m),55(1H,brs)。
【０１６６】例４５ Ｏ−ジフェニルメチルフマギロール
【０１６７】
【化５０】
【０１６８】例１４と同様にフマギロール(２２１mg)と
臭化ジフェニルメタン(２９０mg)を室温で３時間攪拌
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ
−ヘキサン−酢酸エチル＝１０：１)にて精製して、無
色油状物のＯ−ジフェニルメチルフマギロール１００mg
(収率２８％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：0.98(1H,m),1.19(3H,s),1.
58(1H,m),1.65(3H,s),1.73(3H,s),1.9-2.4(5H,m),2.49
(1H,d,J＝4.2Hz),2.57(1H,t,J＝6.4Hz),2.96(1H,d,J＝
4.2Hz),3.22(3H,s),3.51(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.4Hz),
4.12(1H,brs),5.21(1H,m),5.67(1H,s),7.1-7.5(10H,
m)。
臭化ジフェニルメタン(２９０mg)を室温で３時間攪拌
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ
−ヘキサン−酢酸エチル＝１０：１)にて精製して、無
色油状物のＯ−ジフェニルメチルフマギロール１００mg
(収率２８％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：0.98(1H,m),1.19(3H,s),1.
58(1H,m),1.65(3H,s),1.73(3H,s),1.9-2.4(5H,m),2.49
(1H,d,J＝4.2Hz),2.57(1H,t,J＝6.4Hz),2.96(1H,d,J＝
4.2Hz),3.22(3H,s),3.51(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.4Hz),
4.12(1H,brs),5.21(1H,m),5.67(1H,s),7.1-7.5(10H,
m)。
【０１６９】例４６ Ｏ−(１−ナフチルメチル)フマギロール
【０１７０】
【化５１】
【０１７１】例１４と同様にフマギロール(２２１mg)と
１−クロロメチルナフタレン(２１５mg)を室温で２時間
攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶
媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１０:１)にて精製し
て、無色結晶のＯ−(１−ナフチルメチル)フマギロール
２６９mg(収率７８％)を得た。融点：７０〜７１℃1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 0.95(1H,m),1.22(3H,s),
1.65(3H,s),1.74(3H,s),1.5-2.5(6H,m),2.49(1H,d,J＝
4.4Hz),2.57(1H,t,J＝6.4Hz),2.94(1H,d,J＝4.4Hz),3.4
2(3H,s),3.59(1H,dd,J＝11.0Hz,J＝2.4Hz),4.20(1H,m),
5.03(1H,d,J＝11.4Hz),5.21(1H,m),5.28(1H,d,J＝11.4H
z),7.4-7.6(4H,m)7.8-7.9(2H,m),8.23(1H,m)。
１−クロロメチルナフタレン(２１５mg)を室温で２時間
攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶
媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１０:１)にて精製し
て、無色結晶のＯ−(１−ナフチルメチル)フマギロール
２６９mg(収率７８％)を得た。融点：７０〜７１℃1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 0.95(1H,m),1.22(3H,s),
1.65(3H,s),1.74(3H,s),1.5-2.5(6H,m),2.49(1H,d,J＝
4.4Hz),2.57(1H,t,J＝6.4Hz),2.94(1H,d,J＝4.4Hz),3.4
2(3H,s),3.59(1H,dd,J＝11.0Hz,J＝2.4Hz),4.20(1H,m),
5.03(1H,d,J＝11.4Hz),5.21(1H,m),5.28(1H,d,J＝11.4H
z),7.4-7.6(4H,m)7.8-7.9(2H,m),8.23(1H,m)。
【０１７２】例４７ Ｏ−(４−ピコリル)フマギロール
【０１７３】
【化５２】
【０１７４】例１４と同様にフマギロール(２７２mg)と
４−ピコリルクロリド塩酸塩(２４０mg)を室温で２時間
攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶
媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１:１)にて精製して、
無色油状物のＯ−(４−ピコリル)フマギロール３０８mg
(収率８５％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：1.05(1H,m),1.22(3H,s),1.
66(3H,s),1.74(3H,s),1.75(1H,m),1.95-2.45(5H,m),2.5
5(1H,d,J＝4.2Hz),2.59(1H,t,J＝6.4Hz),2.98(1H,d,J＝
4.2Hz),3.46(3H,s),3.63(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.4Hz),
4.14(1H,m),4.67(1H,d,J＝13.8Hz),4.81(1H,d,J＝13.8H
z),5.21(1H,m),7.31(2H,d,J＝5.8Hz),8.56(2H,d,J＝5.8
Hz)。
４−ピコリルクロリド塩酸塩(２４０mg)を室温で２時間
攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶
媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１:１)にて精製して、
無色油状物のＯ−(４−ピコリル)フマギロール３０８mg
(収率８５％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：1.05(1H,m),1.22(3H,s),1.
66(3H,s),1.74(3H,s),1.75(1H,m),1.95-2.45(5H,m),2.5
5(1H,d,J＝4.2Hz),2.59(1H,t,J＝6.4Hz),2.98(1H,d,J＝
4.2Hz),3.46(3H,s),3.63(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.4Hz),
4.14(1H,m),4.67(1H,d,J＝13.8Hz),4.81(1H,d,J＝13.8H
z),5.21(1H,m),7.31(2H,d,J＝5.8Hz),8.56(2H,d,J＝5.8
Hz)。
【０１７５】例４８ Ｏ−(０−ブロモメチルベンジル)フマギロール
【０１７６】
【化５３】
【０１７７】例１４と同様にフマギロール(２６４mg)と
１、２−ジブロモメチルベンゼン(２９７mg)を室温で２
０分間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝５：１)にて精
製して、無色油状物のＯ−(０−ブロモメチルベンジル)
フマギロール１４５mg(収率３３％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.01(1H,m),1.21(3H,s),
1.65(3H,s),1.66(1H,m),1.74(3H,s),2.0-2.4(5H,m),2.5
2(1H,d,J＝4.2Hz),2.55(1H,t,J＝6.4Hz),2.95(1H,d,J＝
4.2Hz),3.41(3H,s),3.59(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.6Hz),
4.17(1H,m),4.68(1H,d,J＝10.2Hz),4.74(1H,d,J＝8.8H
z),4.80(1H,d,J＝8.8Hz),4.85(1H,d,J＝10.2Hz),7.2-7.
45(4H,m)。
１、２−ジブロモメチルベンゼン(２９７mg)を室温で２
０分間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝５：１)にて精
製して、無色油状物のＯ−(０−ブロモメチルベンジル)
フマギロール１４５mg(収率３３％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.01(1H,m),1.21(3H,s),
1.65(3H,s),1.66(1H,m),1.74(3H,s),2.0-2.4(5H,m),2.5
2(1H,d,J＝4.2Hz),2.55(1H,t,J＝6.4Hz),2.95(1H,d,J＝
4.2Hz),3.41(3H,s),3.59(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.6Hz),
4.17(1H,m),4.68(1H,d,J＝10.2Hz),4.74(1H,d,J＝8.8H
z),4.80(1H,d,J＝8.8Hz),4.85(1H,d,J＝10.2Hz),7.2-7.
45(4H,m)。
【０１７８】例４９ Ｏ−(４−クロロブチリル)フマギロール
【０１７９】
【化５４】
【０１８０】フマギロール(３００mg)とジメチルアミノ
ピリジン(２６０mg)の無水ジクロロメタン(５mｌ)溶液
に、氷冷下で４−クロロブチリルクロライド(０.１４m
ｌ)を滴下し、室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エ
チルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽
和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの溶
液(１：４)で溶出し、溶出液を減圧濃縮してＯ−(４−
クロロブチリル)フマギロール(３１１mg)を無色油状物
として得た。
ピリジン(２６０mg)の無水ジクロロメタン(５mｌ)溶液
に、氷冷下で４−クロロブチリルクロライド(０.１４m
ｌ)を滴下し、室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エ
チルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽
和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの溶
液(１：４)で溶出し、溶出液を減圧濃縮してＯ−(４−
クロロブチリル)フマギロール(３１１mg)を無色油状物
として得た。
【０１８１】1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.10(1H,s),
1.21(3H,s),1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.80-2.45(7H,m),
2.58(4H,m),2.99(1H,d,J＝4.2Hz),3.43(3H,s),3.61(2H,
t,J＝6.4Hz),3.64(1H,dd,J＝2.8Hz,J＝11.4Hz),5.21(1
H,m),5.68(1H,m)。
1.21(3H,s),1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.80-2.45(7H,m),
2.58(4H,m),2.99(1H,d,J＝4.2Hz),3.43(3H,s),3.61(2H,
t,J＝6.4Hz),3.64(1H,dd,J＝2.8Hz,J＝11.4Hz),5.21(1
H,m),5.68(1H,m)。
【０１８２】例５０ Ｏ−(Ｎ−メチルスルファモイル)フマギロール
【０１８３】
【化５５】
【０１８４】フマギロール(３００mg)とジメチルアミノ
ピリジン(４００mg)の無水ジクロロメタン(２mｌ)溶液
に、Ｎ−メチルスルファモイルクロライド(０.３０mｌ)
を滴下し、室温で２０分攪拌した。反応液を酢酸エチル
で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食
塩水で洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの溶液
(１：２)で溶出し、溶出液を減圧濃縮してＯ−(Ｎ−メ
チルスルファモイル)フマギロール(３６７mg)を無色結
晶として得た。このうち一部をイソプロピルエーテルか
ら再結晶して融点を測定した。 融点：１０８〜１０９℃1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.12(1H,s),1.20(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.95(1H,d,J＝11.4Hz),1.85-2.
45(4H,m),2.58(1H,t,J＝6.6Hz),2.60(1H,d,J＝4.0Hz),
2.80(3H,d,J＝5.2Hz),2.99(1H,d,J＝4.0Hz),3.56(3H,
s),3.68(1H,dd,J＝2.0Hz,J＝11.4Hz),5.15-5.30(3H,
m)。
ピリジン(４００mg)の無水ジクロロメタン(２mｌ)溶液
に、Ｎ−メチルスルファモイルクロライド(０.３０mｌ)
を滴下し、室温で２０分攪拌した。反応液を酢酸エチル
で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食
塩水で洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの溶液
(１：２)で溶出し、溶出液を減圧濃縮してＯ−(Ｎ−メ
チルスルファモイル)フマギロール(３６７mg)を無色結
晶として得た。このうち一部をイソプロピルエーテルか
ら再結晶して融点を測定した。 融点：１０８〜１０９℃1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.12(1H,s),1.20(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.95(1H,d,J＝11.4Hz),1.85-2.
45(4H,m),2.58(1H,t,J＝6.6Hz),2.60(1H,d,J＝4.0Hz),
2.80(3H,d,J＝5.2Hz),2.99(1H,d,J＝4.0Hz),3.56(3H,
s),3.68(1H,dd,J＝2.0Hz,J＝11.4Hz),5.15-5.30(3H,
m)。
【０１８５】例５１ Ｏ−クロロアセチルカルバモイルジヒドロフマギロール
【０１８６】
【化５６】
【０１８７】例８と同様にジヒドロフマギロール(１５
０mg)よりＯ−クロロアセチルカルバモイルフマギロー
ル１７３mg(収率８１％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：0.91(6H,d,J＝6.6Hz),1.13
(1H,m),1.18(3H,s),1.2-2.2(9H,m),2.57(1H,dd,J＝7.2H
z,J＝4.6Hz),2.63(1H,d,J＝4.2Hz),2.91(1H,d,J＝4.2H
z),3.47(3H,s),3.69(1H,dd,J＝11.4Hz,J＝2.6Hz),4.44
(2H,s),5.62(1H,brs),8.36(1H,brs)。
０mg)よりＯ−クロロアセチルカルバモイルフマギロー
ル１７３mg(収率８１％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：0.91(6H,d,J＝6.6Hz),1.13
(1H,m),1.18(3H,s),1.2-2.2(9H,m),2.57(1H,dd,J＝7.2H
z,J＝4.6Hz),2.63(1H,d,J＝4.2Hz),2.91(1H,d,J＝4.2H
z),3.47(3H,s),3.69(1H,dd,J＝11.4Hz,J＝2.6Hz),4.44
(2H,s),5.62(1H,brs),8.36(1H,brs)。
【０１８８】例５２ Ｏ−[[１−(２−ジメチルアミノエチル)テトラゾール]
−５−イル−チオアセチルカルバモイル]フマギロール
−５−イル−チオアセチルカルバモイル]フマギロール
【０１８９】
【化５７】
【０１９０】例４２と同様Ｏ−クロロアセチルカルバモ
イルフマギロール(１９５mg)と１−(２−ジメチルアミ
ノエチル)−５−メルカプトテラゾールナトリウム塩(１
１３mg)を室温で１時間攪拌し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(展開溶媒：酢酸エチル)にて精製して、
無色粉末のＯ−[[１−(２−ジメチルアミノエチル)テト
ラゾール]−５−イル−チオアセチルカルバモイル]フマ
ギロール２１７mg(収率８３％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.10(1H,m),1.20(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.8-2.45(6H,m),2.59(2H,m),2.
77(2H,t,J＝6.2Hz),2.99(1H,d,J＝4.2Hz),3.47(3H,s),
3.67(1H,dd,J＝11.4Hz),4.37(4H,m),5.20(1H,m),5.62(1
H,m),8.99(1H,brs)。
イルフマギロール(１９５mg)と１−(２−ジメチルアミ
ノエチル)−５−メルカプトテラゾールナトリウム塩(１
１３mg)を室温で１時間攪拌し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(展開溶媒：酢酸エチル)にて精製して、
無色粉末のＯ−[[１−(２−ジメチルアミノエチル)テト
ラゾール]−５−イル−チオアセチルカルバモイル]フマ
ギロール２１７mg(収率８３％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.10(1H,m),1.20(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.8-2.45(6H,m),2.59(2H,m),2.
77(2H,t,J＝6.2Hz),2.99(1H,d,J＝4.2Hz),3.47(3H,s),
3.67(1H,dd,J＝11.4Hz),4.37(4H,m),5.20(1H,m),5.62(1
H,m),8.99(1H,brs)。
【０１９１】例５３ Ｏ−[(２−メチル−１、３、４−チアジアゾール−５−
イル)チオアセチルカルバモイル]フマギロール
イル)チオアセチルカルバモイル]フマギロール
【０１９２】
【化５８】
【０１９３】例４２と同様Ｏ−クロロアセチルカルバモ
イルフマギロール(２８３mg)と２−メチル−１、３、４
−チアジアゾール−５−チオ−ルナトリウム塩(１３０m
g)を室温で３０分間攪拌し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１：
１)にて精製して、無色粉末のＯ−[(２−メチル−１、
３、４−チアジアゾール−５−イル)チオアセチルカル
バモイル]フマギロール２９３mg（収率８４％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.09(1H,m),1.20(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.6-2.4(6H,m),2.57(2H,m),2.7
3(3H,s),2.98(1H,d,J＝4.2Hz),3.45(3H,s),3.67(1H,dd,
J＝11.2Hz,J＝2.6Hz),4.32(1H,d,J＝16.2Hz),4.44(1H,
d,J＝16.2Hz),5.21(1H,m),5.61(1H,brs),9.43(1H,br
s)。
イルフマギロール(２８３mg)と２−メチル−１、３、４
−チアジアゾール−５−チオ−ルナトリウム塩(１３０m
g)を室温で３０分間攪拌し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１：
１)にて精製して、無色粉末のＯ−[(２−メチル−１、
３、４−チアジアゾール−５−イル)チオアセチルカル
バモイル]フマギロール２９３mg（収率８４％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.09(1H,m),1.20(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.6-2.4(6H,m),2.57(2H,m),2.7
3(3H,s),2.98(1H,d,J＝4.2Hz),3.45(3H,s),3.67(1H,dd,
J＝11.2Hz,J＝2.6Hz),4.32(1H,d,J＝16.2Hz),4.44(1H,
d,J＝16.2Hz),5.21(1H,m),5.61(1H,brs),9.43(1H,br
s)。
【０１９４】例５４ Ｏ−(１−ナフタレンチオアセチルカルバモイル)フマギ
ロール
ロール
【０１９５】
【化５９】
【０１９６】例４２と同様Ｏ−クロロアセチルカルバモ
イルフマギロール(１５９mg)とナフタレンチオールナト
リウム塩(１８８mg)を室温で５分間攪拌し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢
酸エチル＝３：１)にて精製して、無色粉末のＯ−(１−
ナフタレンチオアセチルカルバモイル)フマギロール１
６９mg(収率８１％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.08(1H,m),1.20(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.89(1H,d,J＝11.2Hz),1.6-2.4
5(5H,m),2.54(2H,m),2.73(3H,s),2.98(1H,d,J＝4.2Hz),
3.45(3H,s),3.66(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.6Hz),3.96(1H,
d,J＝15.4Hz),4.07(1H,d,J＝15.4Hz),5.20(1H,m),5.57
(1H,m),7.35-7.9(6H,m),8.11(1H,brs),8.40(1H,d,J＝7.
8Hz)。
イルフマギロール(１５９mg)とナフタレンチオールナト
リウム塩(１８８mg)を室温で５分間攪拌し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢
酸エチル＝３：１)にて精製して、無色粉末のＯ−(１−
ナフタレンチオアセチルカルバモイル)フマギロール１
６９mg(収率８１％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.08(1H,m),1.20(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.89(1H,d,J＝11.2Hz),1.6-2.4
5(5H,m),2.54(2H,m),2.73(3H,s),2.98(1H,d,J＝4.2Hz),
3.45(3H,s),3.66(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.6Hz),3.96(1H,
d,J＝15.4Hz),4.07(1H,d,J＝15.4Hz),5.20(1H,m),5.57
(1H,m),7.35-7.9(6H,m),8.11(1H,brs),8.40(1H,d,J＝7.
8Hz)。
【０１９７】例５５ Ｏ−[(Ｎ−メチルピロリジニウム)アセチルカルバモイ
ル]フマギロール・クロリド
ル]フマギロール・クロリド
【０１９８】
【化６０】
【０１９９】Ｏ−クロロアセチルカルバモイルフマギロ
ール(１７０mg)とＮ−メチルピロリジン(１mｌ)をエー
テル(３mｌ)溶液中室温で一週間攪拌した。生じてた澱
物を濾取し、エーテルで洗浄後、減圧下乾燥させて無色
粉末のＯ−[(Ｎ−メチルピロリジニウム)アセチルカル
バモイル]フマギロール・クロリド１７０mg(収率８２
％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 0.97(1H,m),1.16(3H,s),
1.63(3H,s),1.73(3H,s),1.4-2.7(1H,m),2.53(1H,d,J＝
4.2Hz),2.66(1H,t,J＝6.2Hz),2.94(1H,d,J＝4.2Hz),3.4
1(3H,s),3.42(2H,s),3.64(1H,dd,J＝11.4Hz,J＝2.6Hz),
3.8-4.1(4H,m),4.70(1H,d,J＝16.8Hz),5.14(1H,m),5.40
(1H,d,J＝16.8Hz),5.60。
ール(１７０mg)とＮ−メチルピロリジン(１mｌ)をエー
テル(３mｌ)溶液中室温で一週間攪拌した。生じてた澱
物を濾取し、エーテルで洗浄後、減圧下乾燥させて無色
粉末のＯ−[(Ｎ−メチルピロリジニウム)アセチルカル
バモイル]フマギロール・クロリド１７０mg(収率８２
％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 0.97(1H,m),1.16(3H,s),
1.63(3H,s),1.73(3H,s),1.4-2.7(1H,m),2.53(1H,d,J＝
4.2Hz),2.66(1H,t,J＝6.2Hz),2.94(1H,d,J＝4.2Hz),3.4
1(3H,s),3.42(2H,s),3.64(1H,dd,J＝11.4Hz,J＝2.6Hz),
3.8-4.1(4H,m),4.70(1H,d,J＝16.8Hz),5.14(1H,m),5.40
(1H,d,J＝16.8Hz),5.60。
【０２００】例５６ Ｏ−[２−(Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチルアンモニオ)エチル
カルバモイル]フマギロール・ヨージド
カルバモイル]フマギロール・ヨージド
【０２０１】
【化６１】
【０２０２】Ｏ−(２−ジメチルアミノカルバモイル)フ
マギロール(８１mg)とヨウ化メチル(０.５mｌ)をジクロ
ロメタン(１mｌ)溶液中室温で１５時間攪拌した。溶媒
を減圧下濃縮し、得られた残渣をエーテルで洗浄して無
色粉末のＯ−[２−(Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチルアンモニ
オ)エチルカルバモイル］フマギロール・ヨージド１０
５mg(収率９５％)を得た。融点：９４〜９５℃1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.03(1H,m),1.17(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.5-2.4(6H,m),2.57(1H,d,J＝
4.2Hz),2.68(1H,t,J＝6.6Hz),2.97(1H,d,J＝4.2Hz),3.4
4(12H,s),3.3-3.9(5H,m),5.18(1H,m),5.50(1H,m),6.80
(1H,m)。
マギロール(８１mg)とヨウ化メチル(０.５mｌ)をジクロ
ロメタン(１mｌ)溶液中室温で１５時間攪拌した。溶媒
を減圧下濃縮し、得られた残渣をエーテルで洗浄して無
色粉末のＯ−[２−(Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチルアンモニ
オ)エチルカルバモイル］フマギロール・ヨージド１０
５mg(収率９５％)を得た。融点：９４〜９５℃1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.03(1H,m),1.17(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.5-2.4(6H,m),2.57(1H,d,J＝
4.2Hz),2.68(1H,t,J＝6.6Hz),2.97(1H,d,J＝4.2Hz),3.4
4(12H,s),3.3-3.9(5H,m),5.18(1H,m),5.50(1H,m),6.80
(1H,m)。
【０２０３】例５７ Ｏ−[Ｎ−アセチル(２−ジメチルアミノエチルカルバモ
イル)]フマギロール
イル)]フマギロール
【０２０４】
【化６２】
【０２０５】Ｏ−(２−ジメチルアミノカルバモイル)フ
マギロール(１４５mg)とトリエチルアミン(０.５mｌ)を
ジクロロメタン(２mｌ)溶液に無水酢酸(０.３ mｌ)を加
えて室温で１日間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈
し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー(展開溶媒:ジクロロメタン−メタ
ノール＝２０：１)で精製して無色油状物のＯ−[Ｎ−ア
セチル(２−ジメチルアミノカルバモイル)]フマギロー
ル１１３mg(収率７３％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.15(1H,m),1.20(3H,s),
1.65(3H,s),1.74(3H,s),1.95(3H,s),1.9-2.6(7H,m),2.5
0(3H,s),2.53(3H,s),2.60(1H,d,J＝4.4Hz),2.78(1H,t,J
＝6.4Hz),2.86(1H,m),3.02(1H,t,J＝6.4Hz),3.45(3H,
s),3.69(1H,dd,J＝11.4Hz,J＝2.8Hz),4.03(2H,m),5.20
(1H,m),5.71(1H,m)。
マギロール(１４５mg)とトリエチルアミン(０.５mｌ)を
ジクロロメタン(２mｌ)溶液に無水酢酸(０.３ mｌ)を加
えて室温で１日間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈
し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー(展開溶媒:ジクロロメタン−メタ
ノール＝２０：１)で精製して無色油状物のＯ−[Ｎ−ア
セチル(２−ジメチルアミノカルバモイル)]フマギロー
ル１１３mg(収率７３％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.15(1H,m),1.20(3H,s),
1.65(3H,s),1.74(3H,s),1.95(3H,s),1.9-2.6(7H,m),2.5
0(3H,s),2.53(3H,s),2.60(1H,d,J＝4.4Hz),2.78(1H,t,J
＝6.4Hz),2.86(1H,m),3.02(1H,t,J＝6.4Hz),3.45(3H,
s),3.69(1H,dd,J＝11.4Hz,J＝2.8Hz),4.03(2H,m),5.20
(1H,m),5.71(1H,m)。
【０２０６】例５８ Ｏ−アクリロイルカルバモイルフマギロール
【０２０７】
【化６３】
【０２０８】例８と同様にフマギロール(２２０mg)とア
クリロイルイソシアネート(２００mg)を室温で３０分間
攪拌し、シリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ−
ヘキサン−酢酸エチル＝３：１)にて精製して、無色粉
末のＯ−アクリロイルカルバモイルフマギロール６０mg
(収率２１％)を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：1.
10(1H,m),1.21(3H,s),1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.6-2.5
(6H,m),2.58(1H,d,J＝4.2Hz),2.59(1H,m),2.99(1H,d,J
＝4.2Hz),3.47(3H,s),3.69(1H,dd,J＝11.2Hz,J=2.6Hz),
5.21(1H,m),5.60(1H,m),5.88(1H,dd,J＝10.4Hz,J＝1.6H
z),6.51(1H,dd,J＝17.0Hz,J＝1.6Hz),6.92(1H,dd,J＝1
7.0Hz,J＝1.6Hz),6.92(1H,dd,J＝17.0Hz,J＝10.4Hz),7.
78(1H,brs)。
クリロイルイソシアネート(２００mg)を室温で３０分間
攪拌し、シリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ−
ヘキサン−酢酸エチル＝３：１)にて精製して、無色粉
末のＯ−アクリロイルカルバモイルフマギロール６０mg
(収率２１％)を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：1.
10(1H,m),1.21(3H,s),1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.6-2.5
(6H,m),2.58(1H,d,J＝4.2Hz),2.59(1H,m),2.99(1H,d,J
＝4.2Hz),3.47(3H,s),3.69(1H,dd,J＝11.2Hz,J=2.6Hz),
5.21(1H,m),5.60(1H,m),5.88(1H,dd,J＝10.4Hz,J＝1.6H
z),6.51(1H,dd,J＝17.0Hz,J＝1.6Hz),6.92(1H,dd,J＝1
7.0Hz,J＝1.6Hz),6.92(1H,dd,J＝17.0Hz,J＝10.4Hz),7.
78(1H,brs)。
【０２０９】例５９ Ｏ−[(１−メチル−２−メトキシカルボニル−１、３、
４−トリアゾール−５−イル)チオアセチルカルバモイ
ル]フマギロール
４−トリアゾール−５−イル)チオアセチルカルバモイ
ル]フマギロール
【０２１０】
【化６４】
【０２１１】例４２と同様にＯ−クロロアセチルカルバ
モイルフマギロール(２７０mg)と１−メチル−２−メト
キシカルボニル−１、３、４−トリアゾール−５−チオ
ールナトリウム塩(１６４mg)を室温で３０分間攪拌し、
シリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒：ｎ−ヘキサ
ン−酢酸エチル＝１：４)にて精製して、無色粉末のＯ
−[(１−メチル−２−メトキシカルボニル−１、３、４
−トリアゾール−５−イル)チオアセチルカルバモイ
ル］フマギロール２８８mg（収率８０％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.07(1H,m),1.18(3H,s),
1.65(3H,s),1.75(3H,s),1.6-2.4(6H,m),2.54(2H,m),2.9
6(1H,d,J＝4.2Hz),3.44(3H,s),3.64(1H,dd,J＝11.4Hz,J
＝2.4Hz),3.91(3H,s),3.99(3H,s),4.30(1H,d,J＝15.8H
z),4.41(1H,d,J＝15.8Hz),5.19(1H,m),5.59(1H,m),9.96
(1H,brs)。
モイルフマギロール(２７０mg)と１−メチル−２−メト
キシカルボニル−１、３、４−トリアゾール−５−チオ
ールナトリウム塩(１６４mg)を室温で３０分間攪拌し、
シリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒：ｎ−ヘキサ
ン−酢酸エチル＝１：４)にて精製して、無色粉末のＯ
−[(１−メチル−２−メトキシカルボニル−１、３、４
−トリアゾール−５−イル)チオアセチルカルバモイ
ル］フマギロール２８８mg（収率８０％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.07(1H,m),1.18(3H,s),
1.65(3H,s),1.75(3H,s),1.6-2.4(6H,m),2.54(2H,m),2.9
6(1H,d,J＝4.2Hz),3.44(3H,s),3.64(1H,dd,J＝11.4Hz,J
＝2.4Hz),3.91(3H,s),3.99(3H,s),4.30(1H,d,J＝15.8H
z),4.41(1H,d,J＝15.8Hz),5.19(1H,m),5.59(1H,m),9.96
(1H,brs)。
【０２１２】例６０ Ｏ−[(２−ベンゾオキサゾリル)チオアセチルカルバモ
イル]フマギロール
イル]フマギロール
【０２１３】
【化６５】
【０２１４】例４２と同様にＯ−クロロアセチルカルバ
モイルフマギロール(２３０mg）と２−メルカプトベン
ゾオキサゾール・ナトリウム塩(１１９mg)を室温で３０
分間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展
開溶媒:ｎ-ヘキサン-酢酸エチル＝３：１)にて精製し
て、無色粉末のＯ−［(２−ベンゾオキサゾリル）チオ
アセチルカルバモイル]フマギロール２６９mg(収率９１
％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.04(1H,m),1.20(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.8-2.6(8H,m),2.97(1H,d,J＝
4.4Hz),3.47(3H,s),3.67(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.6Hz),
4.31(2H,s),5.20(1H,m),5.63(1H,m),7.2-7.3(2H,m),7.4
7(1H,m),7.58(1H,m),9.49(1H,brs)。
モイルフマギロール(２３０mg）と２−メルカプトベン
ゾオキサゾール・ナトリウム塩(１１９mg)を室温で３０
分間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展
開溶媒:ｎ-ヘキサン-酢酸エチル＝３：１)にて精製し
て、無色粉末のＯ−［(２−ベンゾオキサゾリル）チオ
アセチルカルバモイル]フマギロール２６９mg(収率９１
％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.04(1H,m),1.20(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.8-2.6(8H,m),2.97(1H,d,J＝
4.4Hz),3.47(3H,s),3.67(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.6Hz),
4.31(2H,s),5.20(1H,m),5.63(1H,m),7.2-7.3(2H,m),7.4
7(1H,m),7.58(1H,m),9.49(1H,brs)。
【０２１５】例６１ Ｏ−[(２−ベンゾイミダゾリル)チオアセチルカルバモ
イル]フマギロール
イル]フマギロール
【０２１６】
【化６６】
【０２１７】例４２と同様にＯ−クロロアセチルカルバ
モイルフマギロール(２５７mg)と２−メルカプトベンゾ
イミダゾール・ナトリウム塩(１３２mg)を室温で３０分
間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開
溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１：１)にて精製し
て、無色粉末のＯ−［(２−ベンゾイミダゾリル)チオア
セチルカルバモイル]フマギロール２９７mg(収率９０
％)を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.03(1H,
m),1.19(3H,s),1.71(3H,s),1.83(3H,s),1.6-2.4(7H,m),
2.57(1H,d,J＝4.4Hz),2.96(1H,d,J＝4.4Hz),3.46(3H,
s),3.68(1H,dd,J＝11.6Hz,J＝2.2Hz),3.74(1H,d,J＝14.
2Hz),3.87(1H,d,J＝14.2Hz),5.25(1H,m),5.69(1H,m),7.
10(2H,m),7.3-7.5(2H,m),11.01(1H,brs),12.60(1H,br
s)。
モイルフマギロール(２５７mg)と２−メルカプトベンゾ
イミダゾール・ナトリウム塩(１３２mg)を室温で３０分
間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開
溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１：１)にて精製し
て、無色粉末のＯ−［(２−ベンゾイミダゾリル)チオア
セチルカルバモイル]フマギロール２９７mg(収率９０
％)を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.03(1H,
m),1.19(3H,s),1.71(3H,s),1.83(3H,s),1.6-2.4(7H,m),
2.57(1H,d,J＝4.4Hz),2.96(1H,d,J＝4.4Hz),3.46(3H,
s),3.68(1H,dd,J＝11.6Hz,J＝2.2Hz),3.74(1H,d,J＝14.
2Hz),3.87(1H,d,J＝14.2Hz),5.25(1H,m),5.69(1H,m),7.
10(2H,m),7.3-7.5(2H,m),11.01(1H,brs),12.60(1H,br
s)。
【０２１８】例６２ Ｏ−[(８−キノリル)チオアセチルカルバモイル]フマギ
ロール
ロール
【０２１９】
【化６７】
【０２２０】例４２と同様にＯ−クロロアセチルカルバ
モイルフマギロール(２８９mg)と８−メルカプトキノリ
ン・ナトリウム塩(２０８mg)を室温で３０分間攪拌し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ−ヘ
キサン−酢酸エチル＝７：３）にて精製して、無色粉末
のＯ−[(８−キノリル)チオアセチルカルバモイル]フマ
ギロール３８２mg(収率９９％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.07(1H,m),1.25(3H,s),
1.65(3H,s),1.75(3H,s),1.6-2.55(8H,m),2.95(1H,d,J＝
4.2Hz),3.51(3H,s),3.74(1H,dd,J＝11.4Hz,J＝2.8Hz),
3.77(1H,d,J＝15.4Hz),3.92(1H,d,J＝15.4Hz),5.19(1H,
m),5.67(1H,m),7.50(1H,t,J＝7.8Hz),7.60(1H,dd,J＝8.
4Hz,J＝4.4Hz),7.82(1H,d,J＝7.8Hz),7.91(1H,d,J＝7.2
Hz),8.26(1H,dd,J＝8.4Hz,J＝1.6Hz),9.20(1H,dd,J＝4.
4Hz,J＝1.6Hz),11.84(1H,brs)。
モイルフマギロール(２８９mg)と８−メルカプトキノリ
ン・ナトリウム塩(２０８mg)を室温で３０分間攪拌し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ−ヘ
キサン−酢酸エチル＝７：３）にて精製して、無色粉末
のＯ−[(８−キノリル)チオアセチルカルバモイル]フマ
ギロール３８２mg(収率９９％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.07(1H,m),1.25(3H,s),
1.65(3H,s),1.75(3H,s),1.6-2.55(8H,m),2.95(1H,d,J＝
4.2Hz),3.51(3H,s),3.74(1H,dd,J＝11.4Hz,J＝2.8Hz),
3.77(1H,d,J＝15.4Hz),3.92(1H,d,J＝15.4Hz),5.19(1H,
m),5.67(1H,m),7.50(1H,t,J＝7.8Hz),7.60(1H,dd,J＝8.
4Hz,J＝4.4Hz),7.82(1H,d,J＝7.8Hz),7.91(1H,d,J＝7.2
Hz),8.26(1H,dd,J＝8.4Hz,J＝1.6Hz),9.20(1H,dd,J＝4.
4Hz,J＝1.6Hz),11.84(1H,brs)。
【０２２１】例６３ Ｏ−[(２−ピリジル)チオアセチルカルバモイル]フマギ
ロール
ロール
【０２２２】
【化６８】
【０２２３】例４２と同様にＯ−クロロアセチルカルバ
モイルフマギロール(２９２mg)と２−ピリジンチオール
・ナトリウム塩(１１６mg)を室温で３０分間攪拌し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ−ヘキ
サン−酢酸エチル＝２：１）にて精製して、無色粉末の
Ｏ−［(２−ピリジル）チオアセチルカルバモイル］フ
マギロール３２５mg(収率９４％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.08(1H,m),1.21(3H,s),
1.67(3H,s),1.76(3H,s),1.6-2.6(8H,m),2.98(1H,d,J＝
4.2Hz),3.47(3H,s),3.66(1H,dd,J＝11.2Hz,J,＝2.6Hz),
3.77(1H,d,J＝14.8Hz),3.93(1H,d,J＝14.8Hz),5.23(1H,
m),5.60(1H,m),7.11(1H,m),7.31(1H,d,J＝8.8Hz),7.59
(1H,m),8.45(1H,d,J＝5.0Hz),10.67(1H,brs)。
モイルフマギロール(２９２mg)と２−ピリジンチオール
・ナトリウム塩(１１６mg)を室温で３０分間攪拌し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ−ヘキ
サン−酢酸エチル＝２：１）にて精製して、無色粉末の
Ｏ−［(２−ピリジル）チオアセチルカルバモイル］フ
マギロール３２５mg(収率９４％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.08(1H,m),1.21(3H,s),
1.67(3H,s),1.76(3H,s),1.6-2.6(8H,m),2.98(1H,d,J＝
4.2Hz),3.47(3H,s),3.66(1H,dd,J＝11.2Hz,J,＝2.6Hz),
3.77(1H,d,J＝14.8Hz),3.93(1H,d,J＝14.8Hz),5.23(1H,
m),5.60(1H,m),7.11(1H,m),7.31(1H,d,J＝8.8Hz),7.59
(1H,m),8.45(1H,d,J＝5.0Hz),10.67(1H,brs)。
【０２２４】例６４ Ｏ−[(４−ピリジル)チオアセチルカルバモイル]フマギ
ロール
ロール
【０２２５】
【化６９】
【０２２６】例４２と同様にＯ−クロロアセチルカルバ
モイルフマギロール(２９０mg)と４−ピリジンチオール
・ナトリウム塩(１１５mg)を室温で３０分間攪拌し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ−ヘキ
サン−酢酸エチル＝１：２）にて精製して、無色粉末の
Ｏ−［(４−ピリジル）チオアセチルカルバモイル］フ
マギロール３１４mg(収率９１％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.10(1H,m),1.21(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.6-2.6(6H,m),2.54(1H,t,J＝
6.2Hz),2.57(1H,d,J＝4.4Hz),2.98(1H,d,J＝4.4Hz),3.4
8(3H,s),3.69(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.4Hz),4.13(1H,d,J
＝15.8Hz),4.22(1H,d,J＝15.8Hz),5.20(1H,m),5.61(1H,
m),7.22(2H,dd,J＝5.0Hz,J＝1.4Hz),8.43(2H,d,J＝6.0H
z),8.82(1H,brs)。
モイルフマギロール(２９０mg)と４−ピリジンチオール
・ナトリウム塩(１１５mg)を室温で３０分間攪拌し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ−ヘキ
サン−酢酸エチル＝１：２）にて精製して、無色粉末の
Ｏ−［(４−ピリジル）チオアセチルカルバモイル］フ
マギロール３１４mg(収率９１％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.10(1H,m),1.21(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.6-2.6(6H,m),2.54(1H,t,J＝
6.2Hz),2.57(1H,d,J＝4.4Hz),2.98(1H,d,J＝4.4Hz),3.4
8(3H,s),3.69(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.4Hz),4.13(1H,d,J
＝15.8Hz),4.22(1H,d,J＝15.8Hz),5.20(1H,m),5.61(1H,
m),7.22(2H,dd,J＝5.0Hz,J＝1.4Hz),8.43(2H,d,J＝6.0H
z),8.82(1H,brs)。
【０２２７】例６５ Ｏ−(メチルチオアセチルカルバモイル)フマギロール
【０２２８】
【化７０】
【０２２９】例４２と同様にＯ−クロロアセチルカルバ
モイルフマギロール(１０７０mg)とメタンチオール・ナ
トリウム塩(２２５mg)を１０℃で１時間攪拌し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ−ヘキサン
−酢酸エチル＝３：１）にて精製して、無色粉末のＯ−
(メチルチオアセチルカルバモイル)フマギロール５００
mg(収率４５％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.10(1H,m),1.21(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.75(3H,s),1.93(1H,d,J＝11.2
Hz),2.18(3H,s),1.7-2.45(5H,m),2.58(2H,m),2.99(1H,
d,J＝4.2Hz),3.47(3H,s),3.48(1H,d,J＝16.8Hz),3.55(1
H,d,J＝16.8Hz),3.68(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.8Hz),5.20
(1H,m),5.61(1H,m),8.12(1H,brs)。
モイルフマギロール(１０７０mg)とメタンチオール・ナ
トリウム塩(２２５mg)を１０℃で１時間攪拌し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ−ヘキサン
−酢酸エチル＝３：１）にて精製して、無色粉末のＯ−
(メチルチオアセチルカルバモイル)フマギロール５００
mg(収率４５％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.10(1H,m),1.21(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.75(3H,s),1.93(1H,d,J＝11.2
Hz),2.18(3H,s),1.7-2.45(5H,m),2.58(2H,m),2.99(1H,
d,J＝4.2Hz),3.47(3H,s),3.48(1H,d,J＝16.8Hz),3.55(1
H,d,J＝16.8Hz),3.68(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.8Hz),5.20
(1H,m),5.61(1H,m),8.12(1H,brs)。
【０２３０】例６６ Ｏ−[(４−ヒドロキシ−ピリミジン−２−イル)チオア
セチルカルバモイル]フマギロール
セチルカルバモイル]フマギロール
【０２３１】
【化７１】
【０２３２】例４２と同様にＯ−クロロアセチルカルバ
モイルフマギロール(２３９mg)とチオウラシル・ナトリ
ウム塩(１２３mg)を室温で３０分間攪拌し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢
酸エチル＝１：５）にて精製して、無色粉末のＯ−
［(４−ヒドロキシ−ピリミジン−２−イル)チオアセチ
ルカルバモイル］フマギロール２０８mg(収率７１％)を
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.09(1H,m),1.22(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.5-2.6(7H,m),2.58(1H,d,J＝
4.2Hz),2.99(1H,d,J＝4.2Hz),3.47(3H,s),3.68(1H,dd,J
＝11.2Hz,J＝2.4Hz),4.08(1H,d,J＝15.8Hz),4.20(1H,d,
J＝15.8Hz),5.21(1H,m),5.61(1H,m),6.27(1H,d,J＝6.6H
z),7.88(1H,d,J＝6.6Hz),9.07(1H,brs)。
モイルフマギロール(２３９mg)とチオウラシル・ナトリ
ウム塩(１２３mg)を室温で３０分間攪拌し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢
酸エチル＝１：５）にて精製して、無色粉末のＯ−
［(４−ヒドロキシ−ピリミジン−２−イル)チオアセチ
ルカルバモイル］フマギロール２０８mg(収率７１％)を
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.09(1H,m),1.22(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.5-2.6(7H,m),2.58(1H,d,J＝
4.2Hz),2.99(1H,d,J＝4.2Hz),3.47(3H,s),3.68(1H,dd,J
＝11.2Hz,J＝2.4Hz),4.08(1H,d,J＝15.8Hz),4.20(1H,d,
J＝15.8Hz),5.21(1H,m),5.61(1H,m),6.27(1H,d,J＝6.6H
z),7.88(1H,d,J＝6.6Hz),9.07(1H,brs)。
【０２３３】例６７ Ｏ−[(１、２、３−トリアゾール−５−イル)チオアセ
チルカルバモイル]フマギロール
チルカルバモイル]フマギロール
【０２３４】
【化７２】
【０２３５】例４２と同様にＯ−クロロアセチルカルバ
モイルフマギロール(２４９mg)と５−メルカプト−１、
２、３−トリアゾール・ナトリウム塩(１１８mg)を室温
で１時間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：２)にて精
製して、無色粉末のＯ−[(１、２、３−トリアゾール−
５−イル)チオアセチルカルバモイル]フマギロール２０
６mg(収率７１％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.07(1H,m),1.27(3H,s),
1.67(3H,s),1.76(3H,s),1.7-2.6(6H,m),2.59(1H,d,J＝
4.2Hz),2.79(1H,t,J＝6.2Hz),2.99(1H,d,J＝4.2Hz),3.4
1(3H,s),3.69(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.6Hz),3.6-3.9(2H,
m),5.20(1H,m), .59(1H,m),7.71(1H,s),8.90(1H,brs)。
モイルフマギロール(２４９mg)と５−メルカプト−１、
２、３−トリアゾール・ナトリウム塩(１１８mg)を室温
で１時間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：２)にて精
製して、無色粉末のＯ−[(１、２、３−トリアゾール−
５−イル)チオアセチルカルバモイル]フマギロール２０
６mg(収率７１％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.07(1H,m),1.27(3H,s),
1.67(3H,s),1.76(3H,s),1.7-2.6(6H,m),2.59(1H,d,J＝
4.2Hz),2.79(1H,t,J＝6.2Hz),2.99(1H,d,J＝4.2Hz),3.4
1(3H,s),3.69(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.6Hz),3.6-3.9(2H,
m),5.20(1H,m), .59(1H,m),7.71(1H,s),8.90(1H,brs)。
【０２３６】例６８ Ｏ−[(ジメチルチオニウム)アセチルカルバモイル]フマ
ギロール・ヨージド
ギロール・ヨージド
【０２３７】
【化７３】
【０２３８】Ｏ−(メチルチオアセチルカルバモイル)フ
マギロール（１６７mg）とヨウ化メチル(１mｌ)を、ア
セトニトリル(１mｌ)溶液中室温で１夜攪拌した。溶媒
を減圧濃縮後、残渣にエーテルを加え、生じた沈澱物を
濾取し、エーテルで洗浄後、減圧下乾燥させて無色粉末
のＯ−［(ジメチルチオニウム)アセチルカルバモイル］
フマギロール・ヨージド７９mg(収率３５％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ｄ6−ＤＭＳＯ)δ： 1.09(3H,s),1.32(1H,
m),1.62(3H,s),1.72(3H,s),1.6-2.95(10H,m),2.92(6H,
s),3.34(3H,s),3.66(1H,m),4.90(2H,s),5.21(1H,m),5.4
9(1H,m)。
マギロール（１６７mg）とヨウ化メチル(１mｌ)を、ア
セトニトリル(１mｌ)溶液中室温で１夜攪拌した。溶媒
を減圧濃縮後、残渣にエーテルを加え、生じた沈澱物を
濾取し、エーテルで洗浄後、減圧下乾燥させて無色粉末
のＯ−［(ジメチルチオニウム)アセチルカルバモイル］
フマギロール・ヨージド７９mg(収率３５％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ｄ6−ＤＭＳＯ)δ： 1.09(3H,s),1.32(1H,
m),1.62(3H,s),1.72(3H,s),1.6-2.95(10H,m),2.92(6H,
s),3.34(3H,s),3.66(1H,m),4.90(2H,s),5.21(1H,m),5.4
9(1H,m)。
【０２３９】例６９ Ｏ−［(Ｎ−メチル−ピリジニウム−４−イル)チオアセ
チルカルバモイル］フマギロール・ヨージド
チルカルバモイル］フマギロール・ヨージド
【０２４０】
【化７４】
【０２４１】Ｏ−［(４ピリジル)チオアセチルカルバモ
イル］フマギロール（１１３mg）とヨウ化メチル(１m
ｌ)のジクロロメタン(２mｌ)溶液を室温で１夜攪拌し、
溶媒を減圧濃縮後、エーテルを加え生じた沈澱物を濾別
し、エーテルで洗浄して無色粉末のＯ−[(Ｎ−メチル−
ピリジニウム−４−イル)チオアセチルカルバモイル]フ
マギロール１２７mg(収率８７％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.05(1H,m),1.21(3H,s),
1.65(3H,s),1.74(3H,s),1.5-2.65(7H,m),2.92(1H,t,J＝
6.2Hz),2.98(1H,d,J＝4.0Hz),3.49(3H,s),3.71(1H,dd,J
＝11.2Hz,J＝2.4Hz),4.32(2H,m),4.37(3H,s),5.19(1H,
m),5.64(1H,m),7.90(2H,d,J＝6.8Hz),8.76(2H,d,J＝6.8
Hz),10.12(1H,brs)。
イル］フマギロール（１１３mg）とヨウ化メチル(１m
ｌ)のジクロロメタン(２mｌ)溶液を室温で１夜攪拌し、
溶媒を減圧濃縮後、エーテルを加え生じた沈澱物を濾別
し、エーテルで洗浄して無色粉末のＯ−[(Ｎ−メチル−
ピリジニウム−４−イル)チオアセチルカルバモイル]フ
マギロール１２７mg(収率８７％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.05(1H,m),1.21(3H,s),
1.65(3H,s),1.74(3H,s),1.5-2.65(7H,m),2.92(1H,t,J＝
6.2Hz),2.98(1H,d,J＝4.0Hz),3.49(3H,s),3.71(1H,dd,J
＝11.2Hz,J＝2.4Hz),4.32(2H,m),4.37(3H,s),5.19(1H,
m),5.64(1H,m),7.90(2H,d,J＝6.8Hz),8.76(2H,d,J＝6.8
Hz),10.12(1H,brs)。
【０２４２】例７０ Ｏ−[Ｎ−(エトキシカルボニル)−カルバモイル]フマギ
ロール
ロール
【０２４３】
【化７５】
【０２４４】例８と同様にフマギロール(３５０mg)とエ
トキシカルボニルイソシアネート(２００mg)を室温で３
０分間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）にて精
製して、無色粉末のＯ−［Ｎ−(エトキシカルボニル)−
カルバモイル]フマギロール３７０mg(収率７５％)を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.08(1H,m),1.21(3H,s),
1.30(3H,t,J＝7.0Hz),1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.8-2.45
(6H,m),2.56(1H,d,J＝4.2Hz),2.57(1H,m),2.98(1H,d,J
＝4.2Hz),3.46(3H,s),3.67(1H,dd,J＝11.4Hz,J＝2.8H
z),4.23(2H,q,J＝7.0Hz),5.21(1H,m),5.62(1H,m),7.21
(1H,brs)。
トキシカルボニルイソシアネート(２００mg)を室温で３
０分間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）にて精
製して、無色粉末のＯ−［Ｎ−(エトキシカルボニル)−
カルバモイル]フマギロール３７０mg(収率７５％)を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.08(1H,m),1.21(3H,s),
1.30(3H,t,J＝7.0Hz),1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.8-2.45
(6H,m),2.56(1H,d,J＝4.2Hz),2.57(1H,m),2.98(1H,d,J
＝4.2Hz),3.46(3H,s),3.67(1H,dd,J＝11.4Hz,J＝2.8H
z),4.23(2H,q,J＝7.0Hz),5.21(1H,m),5.62(1H,m),7.21
(1H,brs)。
【０２４５】例７１ Ｏ−(３−フロイル)フマギロール
【０２４６】
【化７６】
【０２４７】３−フランカルボン酸(３９７mg）をジク
ロロメタン(１５mｌ)に溶解し、オキザリルクロリド
(０.６２mｌ)を加えて１時間加熱還留した。冷却後、減
圧下で溶媒を留去して３−フランカルボン酸の酸クロリ
ドの粗製品を得た。フマギロール(５００mg)とジメチル
アミノピリジン(４３３mg)をジクロロメタン(２mｌ)に
溶解し、氷冷下で３−フランカルボン酸の酸クロリドの
ジクロロメタン(５mｌ)溶液を滴下した。室温まで昇温
して３０分間攪拌したのち反応液に酢酸エチル（５０m
ｌ)を加えて希釈し、１０％クエン酸水溶液、飽和塩化
ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液さら
に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去したのち、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒：ｎ
−ヘキサン−酢酸エチル＝１：１）にて精製して、無色
油状物のＯ−(３−フロイル)フマギロール１８７mg(収
率２８％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.25(1H,m),1.23(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.8-2.5(5H,m),1.98(1H,d,11H
z),2.58(1H,d,4Hz),2.61(1H,t,7Hz),3.02(1H,d,4Hz),3.
47(3H,s),3.72(1H,dd,J＝3Hz,J＝11Hz),5.21(1H,m),5.8
1(1H,m),6.72(1H,m),7.41(1H,m),8.00(1H,m)。
ロロメタン(１５mｌ)に溶解し、オキザリルクロリド
(０.６２mｌ)を加えて１時間加熱還留した。冷却後、減
圧下で溶媒を留去して３−フランカルボン酸の酸クロリ
ドの粗製品を得た。フマギロール(５００mg)とジメチル
アミノピリジン(４３３mg)をジクロロメタン(２mｌ)に
溶解し、氷冷下で３−フランカルボン酸の酸クロリドの
ジクロロメタン(５mｌ)溶液を滴下した。室温まで昇温
して３０分間攪拌したのち反応液に酢酸エチル（５０m
ｌ)を加えて希釈し、１０％クエン酸水溶液、飽和塩化
ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液さら
に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去したのち、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒：ｎ
−ヘキサン−酢酸エチル＝１：１）にて精製して、無色
油状物のＯ−(３−フロイル)フマギロール１８７mg(収
率２８％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.25(1H,m),1.23(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.8-2.5(5H,m),1.98(1H,d,11H
z),2.58(1H,d,4Hz),2.61(1H,t,7Hz),3.02(1H,d,4Hz),3.
47(3H,s),3.72(1H,dd,J＝3Hz,J＝11Hz),5.21(1H,m),5.8
1(1H,m),6.72(1H,m),7.41(1H,m),8.00(1H,m)。
【０２４８】例７２ Ｏ−[Ｎ−(３−フロイル)−カルバモイル]フマギロール
【０２４９】
【化７７】
【０２５０】３−フロイルアミド(１６７mg）をジクロ
ロメタン(１０mｌ)に懸濁し、氷冷下でオキザリルクロ
リド(０.２０mｌ)を加えたのち、反応液を室温まで昇温
した。さらに１０時間加熱還留したのち溶媒を留去して
３−フロイルイソシアネートの粗製品を得た。これを例
８と同様にフマギロール(２１３mg)と室温で３０分間攪
拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:
ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝２：１）にて精製して、無
色粉末のＯ−［Ｎ−(３−フロイル)カルバモイル]フマ
ギロール１２０mg(収率３８％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.11(1H,m),1.22(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.8-2.5(5H,m),2.00(1H,d,J＝1
1.2Hz),2.57(1H,d,J＝4.0Hz),2.61(1H,t,J＝6.6Hz),2.9
9(1H,d,J＝4.0Hz),3.44(4H,m),3.70(1H,dd,J＝11.2Hz,J
＝2.8Hz),5.20(1H,m),5.63(1H,m),6.80(1H,m),7.47(1H,
m),8.16(1H,m),8.26(1H,brs)。
ロメタン(１０mｌ)に懸濁し、氷冷下でオキザリルクロ
リド(０.２０mｌ)を加えたのち、反応液を室温まで昇温
した。さらに１０時間加熱還留したのち溶媒を留去して
３−フロイルイソシアネートの粗製品を得た。これを例
８と同様にフマギロール(２１３mg)と室温で３０分間攪
拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:
ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝２：１）にて精製して、無
色粉末のＯ−［Ｎ−(３−フロイル)カルバモイル]フマ
ギロール１２０mg(収率３８％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.11(1H,m),1.22(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.8-2.5(5H,m),2.00(1H,d,J＝1
1.2Hz),2.57(1H,d,J＝4.0Hz),2.61(1H,t,J＝6.6Hz),2.9
9(1H,d,J＝4.0Hz),3.44(4H,m),3.70(1H,dd,J＝11.2Hz,J
＝2.8Hz),5.20(1H,m),5.63(1H,m),6.80(1H,m),7.47(1H,
m),8.16(1H,m),8.26(1H,brs)。
【０２５１】例７３ Ｏ−[Ｎ−(フェノキシカルボニル)カルバモイル]フマギ
ロール
ロール
【０２５２】
【化７８】
【０２５３】例８と同様にフマギロール(２００mg)とフ
ェノキシカルボニルイソシアネート(２３１mg)を室温で
４時間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝２：１）にて精
製して、無色粉末のＯ−[Ｎ−(フェノキシカルボニル)
−カルバモイル]フマギロール１２５mg(収率３９％)を
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.09(1H,m),1.21(3H,s),
1.65(3H,s),1.74(3H,s),1.5-2.5(6H,m),2.55(1H,d,J＝
4.1Hz),2.57(1H,t,J＝6.5Hz),2.98(1H,d,J＝4.1Hz),3.5
0(3H,s),3.69(1H,dd,J＝1.4Hz,J＝11.2Hz),5.20(1H,m),
5.70(1H,m),7.1-7.4(5H,m),7.66(1H,brs)。
ェノキシカルボニルイソシアネート(２３１mg)を室温で
４時間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝２：１）にて精
製して、無色粉末のＯ−[Ｎ−(フェノキシカルボニル)
−カルバモイル]フマギロール１２５mg(収率３９％)を
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.09(1H,m),1.21(3H,s),
1.65(3H,s),1.74(3H,s),1.5-2.5(6H,m),2.55(1H,d,J＝
4.1Hz),2.57(1H,t,J＝6.5Hz),2.98(1H,d,J＝4.1Hz),3.5
0(3H,s),3.69(1H,dd,J＝1.4Hz,J＝11.2Hz),5.20(1H,m),
5.70(1H,m),7.1-7.4(5H,m),7.66(1H,brs)。
【０２５４】例７４ Ｏ−(Ｎ'−クロロアセチルアロファノイル)フマギロー
ル
ル
【０２５５】
【化７９】
【０２５６】Ｏ−カルバモイルフマギロール(２００m
g）をジクロロメタン(４mｌ)に溶解し、クロロアセチル
イソシアネート(０.１０mｌ)を加えて４時間攪拌した。
反応液に酢酸エチル（５０mｌ)を加えて希釈し、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
で溶媒を留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝
１：１）にて精製して、無色粉末のＯ−(Ｎ'−クロロア
セチルアロファノイル)フマギロール２３０mg(収率８４
％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.12(1H,m),1.21(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.8-2.5(6H,m),1.92(1H,d,J＝1
1.2Hz),2.57(1H,d,J＝4.2Hz),2.59(1H,t,J＝6.8Hz),2.9
9(1H,d,J＝4.2Hz),3.48(3H,s),3.68(1H,dd,J＝11.4Hz,J
＝2.8Hz),4.39(2H,s),5.20(1H,m),5.65(1H,m)。
g）をジクロロメタン(４mｌ)に溶解し、クロロアセチル
イソシアネート(０.１０mｌ)を加えて４時間攪拌した。
反応液に酢酸エチル（５０mｌ)を加えて希釈し、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
で溶媒を留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝
１：１）にて精製して、無色粉末のＯ−(Ｎ'−クロロア
セチルアロファノイル)フマギロール２３０mg(収率８４
％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.12(1H,m),1.21(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.8-2.5(6H,m),1.92(1H,d,J＝1
1.2Hz),2.57(1H,d,J＝4.2Hz),2.59(1H,t,J＝6.8Hz),2.9
9(1H,d,J＝4.2Hz),3.48(3H,s),3.68(1H,dd,J＝11.4Hz,J
＝2.8Hz),4.39(2H,s),5.20(1H,m),5.65(1H,m)。
【０２５７】例７５ Ｏ−(Ｎ'−ベンゾイルアロファノイル)フマギロール
【０２５８】
【化８０】
【０２５９】例７４と同様にＯ−カルバモイルフマギロ
ール(２００mg)とベンゾイルイソシアネート(０．５１m
ｌ)を室温で２日間攪拌し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：
２)にて精製して、無色粉末のＯ−(Ｎ'−ベンゾイルア
ロファノイル)フマギロール１００mg(収率３４％)を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.12(1H,m),1.22(1H,m),
1.23(3H,s),1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.97(1H,d,J＝11.0
Hz),1.8-2.5(5H,m),2.58(1H,d,J＝4.2Hz),2.62(1H,t,J
＝6.8Hz),3.00(3H,d,J＝4.2Hz),3.50(3H,s),3.69(1H,d
d,J＝11.0Hz,J＝2.6Hz),5.20(1H,m),5.72(1H,brs),7.5-
7.7(3H,m),7.91(2H,m)。
ール(２００mg)とベンゾイルイソシアネート(０．５１m
ｌ)を室温で２日間攪拌し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：
２)にて精製して、無色粉末のＯ−(Ｎ'−ベンゾイルア
ロファノイル)フマギロール１００mg(収率３４％)を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.12(1H,m),1.22(1H,m),
1.23(3H,s),1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.97(1H,d,J＝11.0
Hz),1.8-2.5(5H,m),2.58(1H,d,J＝4.2Hz),2.62(1H,t,J
＝6.8Hz),3.00(3H,d,J＝4.2Hz),3.50(3H,s),3.69(1H,d
d,J＝11.0Hz,J＝2.6Hz),5.20(1H,m),5.72(1H,brs),7.5-
7.7(3H,m),7.91(2H,m)。
【０２６０】例７６ Ｏ−クロロアセチルカルバモイル−６'ｂ−ヒドロキシ
フマギロール
フマギロール
【０２６１】
【化８１】
【０２６２】Ｏ−クロロアセチルカルバモイルフマギロ
ール(７１１mg)の９５％エタノール(３０mｌ)溶液に二
酸化セレン(２９５mg)を加え、５時間加熱還留した。減
圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢
酸エチル＝１：４)にて精製して、無色粉末のＯ−クロ
ロアセチルカルバモイル−６'ｂ−ヒドロキシフマギロ
ール１９０mg(収率２６％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.13(1H,m),1.22(3H,s),
1.70(3H,s),1.6-2.5(5H,m),1.93(1H,d,J＝11.2Hz),2.60
(2H,d,J＝4.2Hz),2.63(1H,t,J＝6.3Hz),2.94(1H,d,J＝
4.2Hz),3.47(3H,s),3.69(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.8Hz),
4.05(2H,d,J＝5.8Hz),5.53(1H,m),5.61(1H,m),8.18(1H,
brs)。
ール(７１１mg)の９５％エタノール(３０mｌ)溶液に二
酸化セレン(２９５mg)を加え、５時間加熱還留した。減
圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢
酸エチル＝１：４)にて精製して、無色粉末のＯ−クロ
ロアセチルカルバモイル−６'ｂ−ヒドロキシフマギロ
ール１９０mg(収率２６％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.13(1H,m),1.22(3H,s),
1.70(3H,s),1.6-2.5(5H,m),1.93(1H,d,J＝11.2Hz),2.60
(2H,d,J＝4.2Hz),2.63(1H,t,J＝6.3Hz),2.94(1H,d,J＝
4.2Hz),3.47(3H,s),3.69(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.8Hz),
4.05(2H,d,J＝5.8Hz),5.53(1H,m),5.61(1H,m),8.18(1H,
brs)。
【０２６３】例７７ Ｏ−クロロアセチルカルバモイル−６'ｂ−ジメチルア
ミノフマギロール （ａ） Ｏ−アセチル−６'ｂ−ヒドロキシフマギロー
ル
ミノフマギロール （ａ） Ｏ−アセチル−６'ｂ−ヒドロキシフマギロー
ル
【０２６４】
【化８２】
【０２６５】例７６と同様にＯ−アセチルフマギロール
(１.００ｇ)を二酸化セレン(０.６８ｇ)で酸化し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ−ヘキサ
ン−酢酸エチル＝１：２)にて精製して無色油状物のＯ
−アセチル−６'ｂ−ヒドロキシフマギロール３００mg
(収率２９％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.12(1H,m),1.23(3H,s),
1.71(3H,s),1.8-2.4(5H,m),1.95(1H,d,J＝11.2Hz),2.10
(3H,s),2.57(1H,d,J＝4.2Hz),2.64(1H,t,J＝6.4Hz),2.9
3(1H,d,J＝4.2Hz),3.43(3H,s),3.64(1H,dd,J＝11.2Hz,J
＝2.8Hz),4.05(2H,brs),5.54(1H,m),5.64(1H,m)。
(１.００ｇ)を二酸化セレン(０.６８ｇ)で酸化し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ−ヘキサ
ン−酢酸エチル＝１：２)にて精製して無色油状物のＯ
−アセチル−６'ｂ−ヒドロキシフマギロール３００mg
(収率２９％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.12(1H,m),1.23(3H,s),
1.71(3H,s),1.8-2.4(5H,m),1.95(1H,d,J＝11.2Hz),2.10
(3H,s),2.57(1H,d,J＝4.2Hz),2.64(1H,t,J＝6.4Hz),2.9
3(1H,d,J＝4.2Hz),3.43(3H,s),3.64(1H,dd,J＝11.2Hz,J
＝2.8Hz),4.05(2H,brs),5.54(1H,m),5.64(1H,m)。
【０２６６】（ｂ） Ｏ−アセチル−６'ｂ−ジメチル
アミノフマギロール
アミノフマギロール
【０２６７】
【化８３】
【０２６８】Ｏ−アセチル−６'ｂ−ヒドロキシフマギ
ロール(４６９mg)をジクロロメタン(５mｌ)に溶解し、
氷冷下でトリエチルアミン(０.１３mｌ)、続いてメタン
スルホニルクロリド(０.３８mｌ)を加えて１５分間攪拌
した。反応液に酢酸エチル(５０mｌ)を加えて希釈し、
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をジメ
チルホルムアミド(５mｌ)に溶解し、氷冷下で無水炭酸
カリウム(０.９５ｇ)およびジメチルアミン塩酸塩(１.
１２ｇ)を加え、室温まで昇温して１時間攪拌した。反
応液をエーテル(５０mｌ)で希釈し、飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下で溶媒を留去したのち、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム−メタノー
ル−アンモニア水＝２０：１：０.１)にて精製して無色
油状物のＯ−アセチル−６'ｂ−ジメチルアミノフマギ
ロール１１８mg(収率２３％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.08(1H,m),1.22(3H,s),
1.71(3H,s),1.6-2.6(5H,m),1.96(1H,d,J＝11.2Hz),2.10
(3H,s),2.18(6H,s),2.55(1H,d,J＝4.4Hz),2.62(1H,t,J
＝6.4Hz),2.81(2H,brs),2.95(1H,d,J＝4.4Hz),3.44(3H,
s),3.65(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.8Hz),5.41(1H,m),5.65
(1H,m)。
ロール(４６９mg)をジクロロメタン(５mｌ)に溶解し、
氷冷下でトリエチルアミン(０.１３mｌ)、続いてメタン
スルホニルクロリド(０.３８mｌ)を加えて１５分間攪拌
した。反応液に酢酸エチル(５０mｌ)を加えて希釈し、
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をジメ
チルホルムアミド(５mｌ)に溶解し、氷冷下で無水炭酸
カリウム(０.９５ｇ)およびジメチルアミン塩酸塩(１.
１２ｇ)を加え、室温まで昇温して１時間攪拌した。反
応液をエーテル(５０mｌ)で希釈し、飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下で溶媒を留去したのち、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム−メタノー
ル−アンモニア水＝２０：１：０.１)にて精製して無色
油状物のＯ−アセチル−６'ｂ−ジメチルアミノフマギ
ロール１１８mg(収率２３％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.08(1H,m),1.22(3H,s),
1.71(3H,s),1.6-2.6(5H,m),1.96(1H,d,J＝11.2Hz),2.10
(3H,s),2.18(6H,s),2.55(1H,d,J＝4.4Hz),2.62(1H,t,J
＝6.4Hz),2.81(2H,brs),2.95(1H,d,J＝4.4Hz),3.44(3H,
s),3.65(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.8Hz),5.41(1H,m),5.65
(1H,m)。
【０２６９】（ｃ） ６'ｂ−ジメチルアミノフマギロ
ール
ール
【０２７０】
【化８４】
【０２７１】Ｏ−アセチル−６'ｂ−ジメチルアミノフ
マギロール(１１８mg)をメタノール(２mｌ)に溶解し、
１規定水酸化ナトリウム水溶液（１mｌ)を加えて１５分
間攪拌した。反応液を酢酸エチル(５０mｌ)で希釈し、
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去したのち、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロ
ホルム−メタノール−アンモニア水＝２０：１：０.１)
にて精製して無色油状物の６'ｂ−ジメチルアミノフマ
ギロール１０２mg(収率９７％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 0.99(1H,m),1.23(3H,s),
1.70(3H,s),1.6-2.5(5H,m),1.94(1H,d,J＝11.2Hz),2.17
(6H,s),2.54(1H,d,J＝4.4Hz),2.62(1H,t,J＝6.4Hz),2.8
0(2H,brs),2.90(1H,d,J＝4.4Hz),3.50(3H,s),3.63(1H,d
d,J＝11.2Hz,J＝2.8Hz),5.38(1H,m),5.40(1H,m)。
マギロール(１１８mg)をメタノール(２mｌ)に溶解し、
１規定水酸化ナトリウム水溶液（１mｌ)を加えて１５分
間攪拌した。反応液を酢酸エチル(５０mｌ)で希釈し、
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去したのち、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロ
ホルム−メタノール−アンモニア水＝２０：１：０.１)
にて精製して無色油状物の６'ｂ−ジメチルアミノフマ
ギロール１０２mg(収率９７％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 0.99(1H,m),1.23(3H,s),
1.70(3H,s),1.6-2.5(5H,m),1.94(1H,d,J＝11.2Hz),2.17
(6H,s),2.54(1H,d,J＝4.4Hz),2.62(1H,t,J＝6.4Hz),2.8
0(2H,brs),2.90(1H,d,J＝4.4Hz),3.50(3H,s),3.63(1H,d
d,J＝11.2Hz,J＝2.8Hz),5.38(1H,m),5.40(1H,m)。
【０２７２】（ｄ） Ｏ−クロロアセチルカルバモイル
−６'ｂ−ジメチルアミノフマギロール
−６'ｂ−ジメチルアミノフマギロール
【０２７３】
【化８５】
【０２７４】例８と同様に６'ｂ−ジメチルアミノフマ
ギロール(１５２mg)とクロロアセチルイソシアネート
(６７mg)を室温で１時間攪拌し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム−メタノール−
アンモニア水＝２０：１：０.１)にて精製して無色粉末
のＯ−クロロアセチルカルバモイル−６'ｂ−ジメチル
アミノフマギロール９６mg(収率４６％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.12(1H,m),1.22(3H,s),
1.70(3H,s),1.6-2.6(6H,m),2.18(6H,s),2.58(1H,d,J＝
4.2Hz),2.61(1H,t,J＝6.5Hz),2.81(2H,brs),2.95(1H,d,
J＝4.2Hz),3.47(3H,s),3.70(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.8H
z),4.14(2H,s),5.40(1H,m),5.62(1H,m)。
ギロール(１５２mg)とクロロアセチルイソシアネート
(６７mg)を室温で１時間攪拌し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム−メタノール−
アンモニア水＝２０：１：０.１)にて精製して無色粉末
のＯ−クロロアセチルカルバモイル−６'ｂ−ジメチル
アミノフマギロール９６mg(収率４６％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.12(1H,m),1.22(3H,s),
1.70(3H,s),1.6-2.6(6H,m),2.18(6H,s),2.58(1H,d,J＝
4.2Hz),2.61(1H,t,J＝6.5Hz),2.81(2H,brs),2.95(1H,d,
J＝4.2Hz),3.47(3H,s),3.70(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.8H
z),4.14(2H,s),5.40(1H,m),5.62(1H,m)。
【０２７５】
【発明の効果】本発明に係る新規Ｏ−置換フマギリン誘
導体は血管新生抑制作用を有し、抗リウマチ剤、乾癬治
療剤、糖尿病性網膜症治療剤、制癌剤として用いられ
る。
導体は血管新生抑制作用を有し、抗リウマチ剤、乾癬治
療剤、糖尿病性網膜症治療剤、制癌剤として用いられ
る。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 407/14 ３０３ Ｃ０７Ｄ 407/14 ３０３ 413/14 ３０３ 413/14 ３０３ 417/14 ３０３ 417/14 ３０３ // Ａ６１Ｋ 31/335 ＡＢＥ Ａ６１Ｋ 31/335 ＡＢＥ 31/41 ＡＢＧ 31/41 ＡＢＧ 31/415 ＡＢＬ 31/415 ＡＢＬ 31/425 ＡＤＵ 31/425 ＡＤＵ 31/44 ＡＢＮ 31/44 ＡＢＮ 31/47 ＡＤＡ 31/47 ＡＤＡ 31/495 31/495 31/505 31/505 31/535 31/535 31/54 31/54 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 303/22 C07D 405/14 C07D 407/14 C07D 413/14 C07D 417/14 A61K 31/335 A61K 31/41 A61K 31/415 A61K 31/425 A61K 31/44 A61K 31/47 A61K 31/495 A61K 31/505 A61K 31/535 A61K 31/54 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (12)
- 【請求項１】一般式 【化１】 〔式中、Ｒ1は置換基を有していてもよい２−メチル−
１−プロペニル又はイソブチル基を、Ｒ2は(1)置換基を
有するアルカノイル基、(2)炭素数２〜６のアルキル、
アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、シ
アノ、カルバモイル又はカルボキシルで置換されたアロ
イル基、(3)置換基を有していてもよい芳香族複素環カ
ルボニル基、(4)置換基を有していてもよいアルキル
基、(5)置換基を有していてもよいベンゼンスルホニル
基、(6)置換基を有していてもよいアルキルスルホニル
基、(7)置換基を有していてもよいスルファモイル基、
(8)置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基
又は(9)置換基を有していてもよいフェノキシカルボニ
ル基を示す。〕で表わされるＯ−置換フマギロール誘導
体又はその塩。 - 【請求項２】Ｒ1がヒドロキシもしくはジアルキルアミ
ノで置換されていてもよい２−メチル−１−プロペニル
基である請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】Ｒ2がアミノ、炭素数１〜６のアルキルア
ミノ、ジ(炭素数１〜６)アルキルアミノ、ニトロ、ハロ
ゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、シアノ、カルバモイ
ル、カルボキシル、炭素数１〜６のアルキルカルボキ
シ、カルボキシ(炭素数１〜６)アルコキシ、置換基を有
していてもよいフェニル、もしくは置換基を有していて
もよい芳香族複素環で置換されている炭素数２〜６のア
ルカノイル基である請求項１記載の化合物。 - 【請求項４】Ｒ2が炭素数２〜６のアルキル、アミノ、
ハロゲン、ヒドロキシ、炭素数１〜６のアルコキシ、シ
アノ、カルバモイルもしくはカルボキシルで置換されて
いるベンゾイルあるいはナフトイル基である請求項１記
載の化合物。 - 【請求項５】Ｒ2がフロイル、テノイル、ニコチノイ
ル、イソニコチノイルおよびイミダゾール−１−カルボ
ニルから選ばれる芳香族複素環カルボニルである請求項
１記載の化合物。 - 【請求項６】Ｒ2がエポキシ化されていてもよく、また
カルボキシル、置換されていてもよいピリジル、ナフチ
ルもしくはフェニルで置換されていてもよい、炭素数１
〜６のアルキルである請求項１記載の化合物。 - 【請求項７】Ｒ2が炭素数１〜６のアルキルもしくはハ
ロゲンで置換されていてもよいベンゼンスルホニルであ
る請求項１記載の化合物。 - 【請求項８】Ｒ2が炭素数１〜６のアルキルスルホニル
である請求項１記載の化合物。 - 【請求項９】Ｒ2が炭素数１〜６のアルキルもしくはフ
ェニルで置換されていてもよいスルファモイルである請
求項１記載の化合物。 - 【請求項１０】Ｒ2がハロゲンで置換されていてもよい
炭素数１〜６のアルコキシカルボニルである請求項１記
載の化合物。 - 【請求項１１】Ｒ2が炭素数１〜６のアルキルもしくは
ハロゲンで置換されていてもよいフェノキシカルボニル
である請求項１記載の化合物。 - 【請求項１２】式 【化２】 （式中Ｒ1は上記の定義の通り。）の化合物をアシル
化、アルキル化もしくはスルホニル化することを特徴と
する請求項１記載の化合物の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5298749A JP2857575B2 (ja) | 1988-09-01 | 1993-11-29 | Ｏ−置換フマギロール誘導体 |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63-219287 | 1988-09-01 | ||
| JP21928788 | 1988-09-01 | ||
| JP5353789 | 1989-03-06 | ||
| JP1-53537 | 1989-03-06 | ||
| JP5298749A JP2857575B2 (ja) | 1988-09-01 | 1993-11-29 | Ｏ−置換フマギロール誘導体 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1223063A Division JPH0660168B2 (ja) | 1988-09-01 | 1989-08-31 | ０―置換フマギロール誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06220034A JPH06220034A (ja) | 1994-08-09 |
| JP2857575B2 true JP2857575B2 (ja) | 1999-02-17 |
Family
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Family Applications (1)
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| JP5298749A Expired - Lifetime JP2857575B2 (ja) | 1988-09-01 | 1993-11-29 | Ｏ−置換フマギロール誘導体 |
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| Country | Link |
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-
1993
- 1993-11-29 JP JP5298749A patent/JP2857575B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH06220034A (ja) | 1994-08-09 |
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