HU230316B1 - N-oxidok, mint 4-fenil-piridin-származékok előgyógyszerei, eljárás és előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

N-oxidok, mint 4-fenil-piridin-származékok előgyógyszerei, eljárás és előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU230316B1
HU230316B1 HU0301311A HUP0301311A HU230316B1 HU 230316 B1 HU230316 B1 HU 230316B1 HU 0301311 A HU0301311 A HU 0301311A HU P0301311 A HUP0301311 A HU P0301311A HU 230316 B1 HU230316 B1 HU 230316B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
tolyl
oxy
bis
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
HU0301311A
Other languages
English (en)
Inventor
Torsten Hoffmann
Sonia Maria Poli
Patrick Schnider
Andrew Sleight
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of HUP0301311A2 publication Critical patent/HUP0301311A2/hu
Publication of HU230316B1 publication Critical patent/HU230316B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Találmányunk (I) általános képletű vegyületekre [mely képletben
R jelentése hidrogénatom, kis széoatmnszámú alkil·, kis szénmomszámű alRoxi-csoport, haiogénatom vagy triíluor-meűí-esoport;
R jelentése hidrogén- vágj·' haiogénatom; vagy
I
R és R a gyűrüszénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak csoportoí képeznék;
2’ ϊΓ és R~ jelentésé egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, trifiuor-metll-, kis szénatomszámú alkom- vagy elano-csoport; vagy 2 , 2'
R és R együtt -OI^CH-CJdbCIl- csoportot képez, amely adott esetben egy vagy két kis szénatomszámű alkil- és/vagy kis szénatomszámú alkoxí-esoporttai helyettesítve: lehet;
V
IC és R' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, kis szénatomszámű alkil- vagy ciklöalkil-csoport;
R és R jelentése egymástól függetlenül -{CíCj^OR vagy kis szénatomszámű alkil-csoport; vagy
4*
R és R a nitrogén atommal együtt, amelyhez kapcsolódik, (A) általános képiem gyűrűs íerder-ammo-esoportöt képez;
R“ jelentése hidrogénatom, hidroxil-, kis szénatomszámű alkil-, kis szénatomszámű alkod-csoport, 4CH2VM -COOR3, ~CON(R3>2, -H(R3)CO-kis szénatomszámű alkil- vagy -C(O)R'' csoport.;
R jelentése hidrogénatom, kis szénatoínszámú alkil- vagy lenti-csoport;
X jelentése -C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -<CH2 W>- vagy ~O(CHy V · n éneke ö, 1,2, 3 vagy 4; és m értéke 1,2 vagy 3] és gvegvászati lag alkalmas ssvadáíciös sóikra vonatkozik.
Azt találtuk, hogy a találmány szerinti H-oxtdok a NR1 receptorokon in vitro aktivitást fejtenek ki és/vagy (M) általános képiéin vegyüietek elegyogyszereikéní (prodrug) alkalmazhatók; a (H) általános képletű vegyüietek a neurokinin I (NK.-1, F-anyag) receptor antagonistái.
ο
Az előgyógyszerek (prodrug) előnyei fizikai tulajdonságaikban rejlenek. így az előgyógyszerek parenterális adagolás esetén az alapgyógyszerhez viszonyítva jobb vízoldhatóság.gal rendelkeznek, vagy ez emésztőrendszerből jobban szívódnak fel, vagy hosszabb időn át történő tárolás esetén jobb; stabilt tást mutatnak. A (ilj általános képiető vegyületek vízoldhatósága korlátozott, ezért Mas injekciók készítésére nem alkalmasak. Igény mutatkozott tehát a (Π) általános képietü vegyületek olyan származékainak kifejlesztése iránt, amelyek e vegyületeket parenterális: és ioüamnszkuláris adagolásra alkalmassá teszik. Azt találtuk, hogy az (I) általános képietü N-oxtdok. a jó dőgyógyszerekkeí szemben támasztott valamennyi követelményt kielégítik.
Az elŐgyógyszer a legtöbb esetben az alapgyógyszer molekula farmakol őgiailag inaktív származéka, amelyből a testben a gyógyászati hatóanyag spontán vagy enzímatíkns átalakítás révén szabadul fel és amely az alapgyogys/ei molekulához viszonyítva jobbhatoamagleadást és eljuttatást tulajdonságokkal rendelkezik. Bmomítást nverfi hogy a eel íiarget) helyen a kívánt gyógyászait válasz kiváltása szempontjából optimális szerkezetű konfigurációval és fizikokémíai tulajdonságokkal rendelkező molekula nem szükségszerűen mutatja a hatóanyagnak a végső hatáskifsjíés helyére szolgáló juttatásához szükséges legjobb molekuláris formát és tulajdonságokat. Általában a beadott dózis csupán kis része éri eka cél-területet és minthogy a legtöbb hatóanyag a nem-cél területekkel szintén reakcióba lép, a nemklelégítö hatóanyag eljuttatás nemkívánatos mellékhatásokat eredményezhet, A transzportban és ín siló haiásjellemzőkben jelentkező különbségek a fo okai annak, hogy sok gyógyászati hatóanyag esetében az aíapmolekula bioreverzibilis kémiai származók képzése (azaz elegyógyszerképzés) segítségével a gyógyszer összbatékonysága jelentősen jásítható. Az előgyógyszereket (prodrug) az alapgyógyszer molekulával társuló, a hatóanyag klinikai foihasznáiását korlátozó gyógyászati es/vagy fonnakokineítkat lep eszük kt.
Az utóbbi években az elögyógyszerék ki lei vesztéséhez a bioreverzibilis származékok különböző típusúit állították elő. Leggyakrabban a karboxíl- vagy hidroxi l-csoportot tartalmazó vegyületek észterek állítják elő előgyógyszerként. fölismertek továbbá a peplidek
4--mídazohdinon-száonazékok,: stb, előgyógy szerei; lásd Drngz &f tíie Fuíttrp lót?). 443-458 (1991) vagy N-oxídok, lásd pi. US 5 691 336.
Α (Π) általános képletű vegyületek - mint már említettek - a neurokinin receptor antagonistáí. Az emlős taehikinm P~anyag központi és perifériás hatásai számos gyulladásos állapottal társultak, mint pk migrén, rheumatoid arthritis, asztma és gyulladásos bélbeiegség, valamint a hányást reflex közvetítése és központi idegrendszeri (CNS) rendellenességek, pí P&rkinson-betegség &?s,., 7, 187-214 (1996)], szorongás {Gm, 2. Phys,,
75.612-621 (1997)] és depresszió (őcfencc, 281,1640-1645 (1998)] modulálása,
A f'2hc6yfemm und T&chyhPm lerepínz d/Pngowfe” J, Amm W/mmocof
Π, 23-93 (1993) irodalmi helyen bizonyították a tacbikinin receptor antagonistáknak az alábbi indikációban mutatott hatékonyságát: fejdalom, fejfájás, különösen migrén, Alzheimer-betegség, sclerosis multiplex, nmríinelvonás enyhítése, kardio vaszkuiáris változások, ödéma, pl. termikus sérülések által okozott Ödéma, krónikus gyulladásos betegségek, pl, rítenmatoid arthritis, asztmaferonchiálls hlperreaktiviíás és más légúti betegségek, pl. allergiás rhlnitis, a bél gyulladásos betegségei, pl fékélyes collos, és Crohn-betegség, szemsérüiések és a szem gyulladásos szembetegségei.
Neurokinin-1 receptor antagonistákat továbbá a taohlkinin - különösen a P-anyag - túlzott mértékű termelésével vagy egyensúlyhiányával társult számos fiziológiai rendellenesség kezelése céljából fejlesztettek ki. így pk a P-anyag az alábbi állapotok kialakulásában játszik szerepen a központi idegrendszer rendellenességei, mint pl. szorongás, depresszió és pszichózis (WO 93/16679, WO 95/18124 és WO 95/23798).
Á neurokinin-1 receptor antagonisták továbbá a mozgásbetegség kezelésére és a kiváltott hányás kezelésére alkalmazhatók.
A Tíóe Akv- Ang/u.W Anvzm/ nPAfeíácme, Vol, 34(h No, 3,: 190-195 (1999) közleményben leírták, hogy szelektív neurokinm-1 receptor antagonlsták a ciszpiatm által előidézett hányás csökkentésére alkalmazhatok.
A /Vcmppeptűfey 32(11 1-49 (1998) és J. F&amscőí, 383(3), 297-303 (1999) irodalmi hely szerint neurokinin-1 receptor antsgonisták a vlzeietlnkontinencia bizonyos tonnáinak kezelésére alkalmazhatók,
Az 5 972 938 sz. USA szabadalmi leírásban pszi-cboimmunológtaí vagy psziehoszomatikus rendellenességek valamely tachikrnm receptor (pl. AK-l receptor) antagomsta adago lásávai történő kezelését ismertették,
Találmányunk tárgya * J s általános keplení vegyületek es gye gyászod lag alkalmas són., * eljárás a fenti vegyületek előállítására;
» a fend vegyüieteket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására;
* a fenti vegyületek felhasználása betegségek - különösen a korábbiakban felsorolt betegségek - kezelésére vagy megelőzésére, valamint a lenti betegségek kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására,
A találmányunk szenno \ egy n\lekkel kezelhető legelőnyösebb indikációk a központi idegrendszer rendellenességei:, pt bizonyos depresszív rendellenességek vagy hányás NK-1 receptor antagonisták beadásával történő kezelése. Fö depresszív epizódnak azt a legalább két hétig tartó időszakot tekintsük, amelyben minden vagy csaknem minden nap a beteg deprimált hangulaté, vagy az Összes vagy közel összes tevékenységében elveszti érdeklődését vagy örömérzését
Λ jelen szabadalmi leírásban használt definíciók értelmezése a következő. Ez vonatkozik arra az esetre, ha a szöbanfbrgó kifejezéseket önmagukban vagy kombinációkban alkalmazzuk.
A kis szénatomszámá alkíl-csoport kifejezés egyenes- vagy elágazöláncu 1-7 szénatomot tartalmaz© nlkil-esoportokra vonatkozik, pí, metil-, etil-, propil-, izoproptl-,m-hutíl-, izobutil-,, íereler-huíO-esoport és más hasonló csoportok. Előnyösek az 1-4 szénatomot tartaimazö kis szénatomszámú alki I-csoportok.
A ^kís szénafomszámú/alkoxi-esöport'’ kifejezés a fentiekben megbatározott, oxigénatomon keresztül kapcsolódó aikü-osoportötet vonatkozik.
* « * .*·*·'
A * ·'
A hnlozénafonr’ iezésa fiuor- és brómatotnot öleli fel.
A eikloaikll-esoport” kifejezésen 3-6 szénatomot tartalmaző telített karboeikiikus csőCi i-\,<
A gyűrűs tercier amin” pl pirrölidfe-l~il~, piperkbn-l-ik piperazin-l-.il-, vagy 1,1-dioxo-tiotnorfoIin~4-ibesoport lehel morfelm-4-ΠA taláimáttyonk szerinti vegyöietek előnyös csoportját képezik az X helyén ~Ü(Ö)H(R&)~ csoportot tartalmazó szfcnazékok, ahol R° jelentése rnetü-csoport, idetartoznak pl, az alábbi vegyöietek:
4-{5«(ί33~Η§ζ^ΒηοΓ-5»0<Ι1>|(€^Ι1>η^0-1αΗ5^ηοΙί|-4^ο-5ο1ϊ1«ρϊΓΜ5η-2-|Ι}'*4-οχί-piperazin-1 -karbonsav-terder-butii-észter;
5!-f[3,5~bisz-(trifnJor-ntefil}-beozil|-metil-karbamodj-4'~o-toHl-l-oxi-3,4,5.6-fetrah.idro-2H- j 1 ,2!]bipiridinl 1-4-karbonsav-etíl-észter;
(R6)~6-(3-(aeetil-metiI-amíno)~l-ozo-pirroiidm-l~íl]~N~(3,5-btsz-(trtflnor-tnetiI}-benzlÍ)-N~metil~4-o-tolil~nikotinamld;
N-lo^-bísz-Ctrifluor-metiO-benzin-N-metíI-ő-Cá-oxI-morfoiin-A-ilj-á-o-tolii-nikotinamid; N-{3y5-bisz-(tri fluor-metU)-benzii]-6-( 1,1 -dioxo-1 ??~4-oxi~tiomorfobn-4-il)-N-metil-4-o-tobl-nikotlnanüd;
N'-[3y5-bisz-(ti4Stw~mel'ii}~benzÍlI~§~(4- forrni ?-1 -oxi-piperazin-1 -li)-X-metil-4-o-tohl-nikotinanrld;
H^metil-N-(2~tnefh-naftalín-i~ÍI~íneth>6-(4“Oxí-motfbIÍn-4Al)~4-o-tolH-nikoíinamid;
N-msíiI~6-(4-oxi-morfölin~4-il)-bi-naífelb-l-ilmefii}-4~o-tolll~nikötinamid;
N-(2~metoíri-nartalin-Í-Íl-tnetö}-N-nieíÍi-b-(4-oxi~möríötin-4-ÍI)-4~O“tolil-aiköiinamld;
N-(2-metoxí~benzll)-N^metil-b~(4-oxi-morfphn~4-il)-4-o-tolil-nlkotinamId;.
N-(5~klőr~2-metonI-benzÍl)-X-metii-6-(4-oxl~morfolin~4-il)-4-o-toIíl-nikotÍnamId;
N-(2-klór-5-metozÍ-benzil)-X~meul-6-morfolin~4-il»4-o-toiil-nikotmamid;
N-tnetII“6-(4-oyi-rnöribhn-4-il}~N-(pentafluor~fenii~metil)~4-ö~tolÍI-nÍkoíÍnamid;
'Ν-^«ΐί1-6»(4-«^ο<ο1ίή^0>-Ν;-Μ^αΙίη·-2-11~ϊη€<ίΜ.-·<Η0ίΜ“Π'ϊΐ£·οίΙβ:3χϊ0<Ι;
N-{2-metoxI~S-[S-<irIfíöör~rnetiy-feirazöM-ílj-henzin-N-meüI-ő-(4-oxí~morOn-4~il)-4~o-toli!~mkotinnmid:
ΐ _* < *
-nikottnamid; és
5'-(P,54?isz<lxííliw-meti;Í)-ben2;í0-medl“karbmöil}“4'--o«toiit~l-ox^3>4s5s6~WaMdro~
-2K-[h2’]bíplrI
A találmány szerinti vegyületek további előnyös csoportját képezik az X helyén ”N(Rö)-C0~ csoportot Rö helyén hidrogénatomot vagy metil-esoporíot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek;
~ (3.5 -bisz~(tnflrmr~ metil)-lénll]~Nrtnetil-N-f6-(4~oxi-moriöiln~4-il}-4~o-t€431-piridln-3-ii]»lzobtülramid;
2»(3?5-Ηΐ5ζ-(0*10οοτ-ηχο01}”1όη111“Η-{4~(2~1<10Γ-1όη11}-6~(4.0χΡπιθΓίόΙ1η·-4-ί1>ρΐΓΐά1η“3”11 •N-metÖ-izpbutiramld;
2-(35$-bis2-ítrinuor”n5etil)-fen5l]-N-[6-(4-oxí-morfoHn~4dl)-4~o-toiii-piridin-3-ilj-lz tirarnid;
2~|33-^ζ-(ΰΐβηοΓ~ή5^11)~&π1ί]-Ν··[4Χ2-Ι:ίόΓ-ίόηί1)~ί>·οχ1-3,4Λδίβίτ3ΐι1άΓθ-2Η-[1,2’]Μ“ piridinÍi<|4l|]~yí-.^ejO-i2obutíramid;
2~(3,5’bisz5trlfluor-t»etil)-lenil]~lM~(6~oxi~dimetilamÍno-4-o~tolÍI-pÍridin”3-n)-N-metil-izobutlramid;
2-{35ö-bis2-(triSúor-metil)-teml]~N~{4~{2-klór~lénil)é-oxrtdimetílaniino~piridin-3~íll~lzohntlramld;
2-(33Őís2-(tri8yot'-metii)~lénO|-H-i-(4-btdfhxl~l-oxl~4í-o~tólii-35455sb-tetralüdro-2H-[1,2!jbÍpiridiníl-5'-ll)-N-met.il~lzobuti.rfanid;
2-[3,5”bisz-(trifluor-ntetU)~feni('|~N~{ó-[(2>hidroxí-etíI)-l “Oxi-mefil-anűnöj-d-o-tolU-pindin-o-dPN-meül-izobutírsmid;
(R)-2-r3f5~bls2-(trÍfíuör-metll)-fentl]-N-(6-(3-hidroxi-l-oxi-pimolidIn~l-ii)-4-o-toHI-pindh-3-i IJ-N-metiMzobobramid;
2-(355“bis2-(tritÍuor-n.ietll)»feníl]-N-mefllN-|6~(4-oxi-morfölin’4-ll)-4'-o-tolil-piridin~3-ilj-aeetamld;
2-(33”^lmewx>feffil>N-metíl“N~[§-(4-öx«wrfel;ln-4-il)*4-<>íolíÍ--pmdm-34ö4cetwH;
és
2-(3~fínor~5-(tri8tmr-metli}»íeníl]-N-metH~N-íő~(4-oxl-morlblin~4-il}-4-o-tnlii~ptridín-3-ilpaeetamid.
* ♦ ·Λ
Találmányunk tárgya továbbá eljárás (I) általános képlett vegyüietek és gyögyászatiiag alkalmas sóik előállítására, A találmánynak tárgyát képező eljárást önmagákban Ismert módszerekkel végezzük eh így pl az (I> általános képletü vegyületeket és gyögyászatiiag alkalmas savaddlcíós sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy
a) valamely (II) általános képletü vegyüleíet megfelelő oxidalószerrel egy (í) általános képletü vegyületté oxidálunk (mely képletekben aszubsztitnensek jelentése a korábbiakban megadott) és kívánt esetben egy kapott vegyüleíet gyögyászatiiag alkalmas savaddlcíós sóvá alakítunk.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (1) általános képletü s együleíekeí pl a következőképpen állíthatjuk elő: lö midiméi (II) általános képletü vegyület SO ml megfelelő oldószerrel (pl diklőr-metán) képezett oldatához 10 mlllimól megfelelő oxidálószer (pl 3-klór-perbeazoesav) és Ső ml megfelelő oldószer (pl diklór-metán) oldatát adjuk jéghűtés közben. A reakelőeiegyet megfelelő időn keresztül (általában 1-24 óra) 0 °C-on követjük és a reakció előrehaladását vékonyrétegkromatögráüás ütőn követjük nyomon. Ha a reakciótermék képződése tűi lassú, a reakcióeiegyet szobahőmérsékleten keverhetjük, Az oldószer eltávolítása után az (!) általános képierű vegyületeket flash-kromatográ-, fiás ütőn 1 S~$5 %~os kitermeléssel izolálhatjuk, A kristályos termék további tisztítását megfelelő: oldószerből végzett ^kristályosítással hajthatjuk végre.
Az átalakításhoz 3-kiőr~perbenzossavon kívül más oxídálőszereket is alkalmazhatunk, A szakember által ismert oldószereket alkalmazhMtmk, pk dlmetil-dtoxiránf aeefonban, bidrogéopsroxidoí ecetsavban vagy kállnm-peroxi-monoszulfatot megfelelő oldószerben (pl víz),
A sőképzést szobahőmérsékleten a szakember által ismert módszerekkel hajthatjuk végre, A sŐképzéshez szervetlen és szerves savak egyaránt felhasználhatók, A sók közül pl, a hldrokloridokat, hidrobromldokai, szulfátokat, nitrátokat, nitrátokat, aeetótokap maleáto»'·*·*· kát, sznkclnátokat, metánszul&nátokat, p-toluolszulfbnátokat és más hasonló sókat említjük meg.
Az (1) általános képletü vegyűletek előállításainak részleteit az 1-8, reakciósémán tüntetjük fel A kiindulási anyagok ismert vegyöletek vagy az irodalomból ismert módszerekkel állíthatók elő (ph az BF 5/9103504,9 sz. európai szabadalmi bejelentésen bírt módon).
A reakciősémákban használt rövidítések jelentése a következő:
PivCl pivaloil-klorid
IHF tetrahidrofurán
TMBDA N,NJN>,N’“teírametil-etiléndiamín
DIPEA N-etil-dlizopropIhamin
KBMDS kálium-hexameíil-diszilazid
Az 1. reakciósémán a szubszlítuensek értelmezése a korábbiakban megadott.
ciősémán a szühszlítuenssk értelmezése a
A 3, reakciósémán Z jelentése klóratotn, brőmatom, jódatom vagy -OSiöhQHaC többi szubsztituens jelentése a korábbiakban megadott, es a
A 4, reakciósémán a szuhsztitaensek jelentése a korábbiakban megadott.
Az 5, reakciósémán Z jelentése klóratom, brómatom, jódatom vagy -OSiOj^CgWCHj és a többi szubsztituens jelentése a korábbiakban megadott.
A ó. reakciósémában Z jelentése klóratom. bromaiom. jódatom vagy -öSCOjzCgBgChh ős a többi szubsztituens jelentése a korábbiakban: megadott.
-v
A 7. reakeiősémában R” jelentése -C(0)R4 és a többi szubsztituens jelentése a korábbi^£ban megadott
A 8. reakciósémabao a szubsztituensek jelentése a.teráfebiakbas. megadott.
. V íj? általános képiéin v egv öletek es gvógvasz,r,d<n_ alkalmas aukciós sóik - mm? már említettül - az értékes fármakológiai tulaj donságokkal rendelkező (II) általános képletű vegyületek elogyógy szerei tprodrug). A (II) általános képletű vegyületek. a neurokimn-1 (NK-1, P-anyag) receptor antagonistái.
Ezenkívül bizonyos (I) általános képletű N-oridok az: NK-Í receptorhoz jó affinitást mutatnak.. Néhány előnyös vegyület pKl értéke 0-8,7.
A találmány szerinti vegyületek hatását az alábbi tesztekkel igazoljuk.
Kötődési teszt (in vitro)
A találmány szermtí vegyületek NR, receptorhoz mutatott aúmitasat humán NK; receptorokon, humán NK} receptorral megfertőzött ÍSemltki vírus kiíejezorendszer felhasználásával) és (Hj P~anyaggal (végső koncentráció 0,6 nM.) radiojelzett CHO-sejtekben értékeljük. A kötődési teszteket HEPES puíTerben (50 mM, pH 7.4) végezzük eh amely 0,04 % BSA-t, S pg'ml leupspout, 3 roM mangánt IHkloridot és 3 μλ! fesz leránts dönt tartalmaz. A kötődési teszt közeg 250 pl membrán-szuszpenzióbói (Ί.25χ1(}? sejt/kémcsö). 0,125 μΐ leszorító anyag puüérböl és 125 μ! ['Hl P-anyagbó! áll, A leszorítást görbéket a teszt-vegyület legalább hét koncentrációjával határozzuk meg. A kémcsövekét szobahőmérsékleten óö percen át mkubáljuk, majd tartalmukat vákuumban PEI-vel (0,3 %) oO oereen a? duá/tatotl és 2x2 ml HEPFS pufferrcl (50 mM. pH 7,4) kétszer mosoü C11 C szikokon gyorsan leszűrjük. A szűrön maradó radioaktív has* szeinHUcciós szánt Iáiéval mének Valamenys tesztet háromszoros ismétlésben, legalább két külön kísérletben végzünk eh
Az alábbiakban igazoljuk, hogy az (H általános képletű vegyületek a (II) áhalánvs képletö rokonszerkezetű vegyületek elogyógyszcreíkéní alkalmazhatók.
Az N~oxld elögyögyszereknek a megfelelő (II.) általános képletű. vegyületekké történő átalakítása redukciós meehanízswssal játszódik le. Az Irodalomban bizonyítékok találhatók π
arra nézve, hogy hasonló reakciók in vivő lejátszódnak, amelyeket valószínűleg a hemoglobin katalizál. Ezért elhatározták a plazmában és vérben matatott stabilitás méréséi. A .feldolgozó oldathoz adott oxidáloszer jelenléte megakadályozza a N-oxidok redukÁtelakulás plazmában
Az előgyógyszer (prodrug) 100 ttg/ml koncentrációjú dlmetil-szulfoxidos oldatából 10 pl-t 1 rsl plazmához adunk; a végső koncentráció 1 gg/ml. Az mkubálást 3? cC-on végezzük el és 30 pere alatt különböző időpontokban 8 alíkvot reszt vészük. Ezeket az a ük vöt részeket 3 iérfogatrésx, íádrogésperoxidoí 10 íérfogafoérfogat% végső: koncentrációban tartalmazó hideg metasolos oldattal kezeljük, majd 3500 g mellett 10 C-on 20 percen át eestriíugáljnk. A lelülószót közvetlenül használjuk fel a hatóanyagszint LC-MS-MS úton történő meghatározásához jHFLC kromatógra tálas fordított: fázisú oszlopon. X-Terra MS OS 3,5 pMi 2,1 x 30 mm Waters; 40 °€-om MeÖHfeangyasav 1 % 2ÖfoOZMeöH polaritás gradiens felhasználásával; futtatási idő 3,0 perc; befecskendezett térfogat 10 ul; átfolyást sebesség 0,2 μί/perc; a MS/MS detektálást PE Sciex API-2000 MS/MS spektrométeren végezzük el; ionforrás; Turbospray; ionizációs mód;: ESP-t j.
Átalakulás friss vérben
Á stabilitás meghatározását vérben a fenti eljárással végezzük eh azonban a hidrogénben* o\sdo« kezelés után meg gondosabban varunké’
MintaataMlstás (plazma és vér)
Először a végső mátrixot készítjük el u pkvrwt vagy vért lö térfogat-dórfogatsó lödregönperoxldöt tartalmazó 3 térfegatrész hideg metanollal kezeljük;: majd 3SÖÖ g. mellett 10 °C-on 20 percen át centrí fog Jjukh majd két kémcsőben 3? Ύ'-οη Ínkubáijuk, V előgyógyszert vagy a gyógyszert ezután mkubáfotk, \ égül a koncentrációt a fentiekben teír\A s/enut 1 C-MS-MS segítségével meghatározzuk.
A reakciónak a plazmában és vérben történő leállításához felhasznált módszer eleg meghízható ahhoz, hogy az anuhz-s vizsgálatokat azonnal oz inkubálás utas végezhessük eh :er a áazmáfean a hatóanyaggá történő átalakításának felezést idejét az alábbi táblázatban moteljük fel (a plazmaminía készítmény alpg értékek pontos meghatározásához megfelelő).
íi.o
| Teszt-vegyidet 1 Kutya i Humán plazma j Patkány plazma
i példa sorszáma | plazma ; ]
L ld § | 4 !
ó 1, ( 1 12 1 5 1 .....................
; lő. 1 ló 1 6
1- J...................
A vérben mutatott stabilitás sokkal alacsonyabb (t|/? <3® pere) és ezért a íp-? érték pontos meghatározása nem lehetséges. Azonban az a következtetés vonható le, hogy' a vérben mutatott stabilitás vonatkozásában jelentősebb species különbségek nincsenek és az előgyőgyszerek magas kitermeléssel (>Sb %} alakíthatók a kívánt hatóanyagokká.
Á lenti vizsgálatok igazolják, hogy az (!) általános képletű vegyületek a (H) általános képletű rokonszerkezetű gyógyászati hatóanyagok előgyógyszereíként alkalmazhatók.
Találmányunk tárgya továbbá gyógyászati készítmény, amely valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatílag alkalmas sóját tartalmaz.
Az (!) általános képietű vegyületek és győgyászatiíag alkalmas savaddiclős sóik a gyógyászatban gyógyászati készítmények tormájában alkalmazhatók. Λ gyógyászati készítmények orálisan (pl. tabletták, bevonatos tabletták, drazsék, kemény- vagy íágyzselaiínkapszulák, oldatok, emulziók vagy szuszpenziők), rektálisan (pl kopek) vagy parenteráiisan (pl injekciós oldatok) adagolhatok.
A tabletták, bevonatos tabletták;, drazsék és keményzselaíinkapszulák valamely (I) általános képletű vegyületet vagy győgyászatiíag alkalmas savaddídós sóját és gyógyászatiη
Iag alkalmas inén szervetlen vagy szerves excipienseket tartalmaznak. A tabletták, drazsék és keményzselatinkapszulák előállításánál exeípíenskéni laktózt. knkorioakeményítőt vagy származékait, taíkumot, sztearinsavat vagy sóit stb, alkalmazhatunk.
Á lágyzselatlnkapszulák exciplensként pl. növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, fel szilárd vagy folyékony poliolokat stb. tartalmazhatnak.
Az oldatok és szirupok készítésénél exelplensként pl. vizet, pótlóinkat szacharózt. invert cukrot, glükózt stb, alkalmazhatunk,
Áz mjekeíós oldatok exciplensként pl. vizet, alkoholokat, políölokai, glicerint, növényi olajokat stb. tartalmazhatnak.
A kúpok készítésénél exeípíensként pl, természetes vagy keményített olajokat, viaszokat, zsírokat, téhgíblyékony vagy folyékony pollolokat stb, alkalmazhatunk.
Á találmány szerinti gyógyászati készítmények továbbá tartósító-, szolubilizálő’, stabilizáló-, nedvesítő-, emnlgeáló-, édesítőszereket, színezőanyagokat, ízesíiöanyagokat, az ozmózis nyomás megváltoztatására szolgáló sokat, puffereket, maszkírozóanyagokat vagy antioxidánsokat tartalmazhatnak. A találmány szerinti gyógyászati készítmények további gyógyászati hatóanyagokat is tartalmazhatnak.
Á dózis tág határokon belül változhat és természetesen az adott eset körülményeitől fagg. Az (1) általános képletű vegy öletek napi dózisa orális adagolás esetén betegenként kb, 10-10ÖÖ mg, bár szükség esetén a felső határ túlléphető.
Találmánynak további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy az oltalmi kört a. példákra korlátoznánk.
Az (1) általános kepletn vegyületeknek a (H) általános képletű vegyületekbol történő előállítását a szabadalmi leírásban általánosan ismertetjük. Az oxidációs művelet általában az lános képletű N-oxidok előállításának utolsó lépése, üzt az utolsó lépést az. L, 2. és < ♦ *: ν« X ί ί”
4» * *·¥ *♦ * «Φ «. *« χ * Ο Φ » * ♦ « Φ * ♦ *
X* Φ **
13. példában részletesen ismertetjük, Áz 3« 12. és 14-29. példa szerinti N-oxídáclét a tem leid általános módszer szerint hajtjuk végre.
a) 4-(5“r<itrö-2“piddíi)~morfolm g (126 miUlmól) 2~klőr-5-nnro~piridin 150 ml tetrahidröfbránaalképezett oldatához 1@ perc alatt 27 ml (315 millimól) morfoiiní csepegtetünk. Á reakeiőeiegyet további 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett Ibrraljnk, maid szobahőmérsékletre hűljük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 200 •acetátbanp:
rt A szerves zist 200 ml 1 n nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, magnézimmszulíát felett szárítjuk és bepároíjuk, Sárga szilárd anyag alakjában 27,3 g cím szerinti vegyületet kapnak.. Kitermelés kvantitatív. Op.: 142-143 °C, ül~N~C6~.«wrf<dw-4~.U27.3 g (126 millimöl} 4-(5-mtro-2-piridil}-mortblín és 600 ml metanol oldatához 2,5 g I ö %-os paiiádlum/aktivszén katalizátort adunk. A reakeiőeiegyet szobahőmérséklet és kb. 45 °C közötti hőmérsékleten 1 bar nyomáson az elméleti mennyiségű hidrogén lel vételéig hidrogénezzük (kb, 3 óra), A katalizátort leszűrjük és 2x1 ŰÖ ml metanollal mossak, Á szűrletet vákuumban bepároíjuk, 22,6 g bíborszfeü olajat kapunk, amely vékony rétegkromatográfiás elemzés szerint kb, 95 % kívánt amlm-származékból áll.
Á kapott nyersterméket 240 ml tetrahidrofurán és 60 ml dietil-éter elegyében oldjuk, Áz oldatot 0 y€-m hütjük, egy részletben 26 ml (119 millimól) trietü-ammt adunk hozzá, majd a keverést folytatjuk és 10 pere alatt 23 g 089 miillmől) pivaloil-kloridot csepegtetünk be. A hütőtnrdot eltávolítjuk és a reakeiőeiegyet szobahőmérsékleten 1 érán át keverjük. Áz oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 200 ml 1 n náinom-hidrogén-karbonát oldatban sznszependáljuk. A terméket 3x200 ml diklór-metánnai extraháljuk, az extrakinmot: nátrium-szulfátfelett szárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot 1:8
UK áíVÖSÍ arányú; elegyböl á szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 86 %.. MS ra/e (%); 264 (M-H-f, 100).
. Fehér k
e) N-(4«döíl~6-ráorfolin-4-íl~pirídin-3-0)-2,2-“dimet0“propiena;mtd
28,4 g <108 raiÍlitnői)2,2-dimetií~N-(ö-morfhlm-4~n-pírídin-3~íl)-propÍonamld és 49 mi (324 minimál) NkN^NkN-tetraraetíl-einéndiamin 6ÖÖ ral tetrahidrofuránnal képezett oldatát argon-atraoszterahan szdrazjeges ürdbben -78 öC-ra hűtjük, Ewtfe 1 óra alatt 2Ö2 rai (324 minimál) 1,6 n hexános n-feutll-lftiora oldatot. csepegtetünk. A reakeióelegyet egy éjszaka alatt -35 °C-ra hagyjuk felmelegedni, majd Ismét -78 °C-ra hnbuk és 15 pere alatt 37 g (14Ö ratOimőí) jód óő ral tetrabidroferánnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá, A szárazjeges fürdőt jégfurdőre cseréljük le, majd I Ö pere alatt 90 g (363 miliimól) nátrínmAíoszuilnt-pentahidrái és '250 ml víz oldatát adjak hozzá, miközben a reakcíóelegy hőmérséklete 0 °C-ra emelkedik. Bzuíán 1000 ml dietil-étert adunk hozzá és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes réteget .2x500 ral díklór-metásnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézinm-szuífat feled szárítjuk és bepároijuk. Flasb-kromafografalás után szobahőmérsékleten való állás közben kristályosodó világosbarna olaj alakjában 15,ő g cím szerinti, vegyületet kapunk. Kitermelés 37 %.
MS ra/e {%): 389 (Mr, 71), 358 (25), 304 (43), 57 (100),
d) 2,2-Dtmetll-N'-(6-'modöIm«4’'ÍI-4»a-tolíl-pindm-3-ti)-propioaamid
3,50 g (9>0 mílliraoi) N-(4-jód-ó-ranríóbn-4~il-plrídín-3-ll)2,2-dímetii-proplönamÍd, ral toluol. IS ml 2 n nátrium-karbonát oldat, 312 rag (0,27 miliimól) tetrak.isz-(trífenü-fbszfín)paHádíara(O) és 1,34 g (9,9 miilimől) o-rolil-bórsav elegyét argnu-aímoszférában 80 °C-on 12 órán át hevítjük. A reákdőefegyeí szobahőmérsékletre bütjük, a vizes fázist elválasztjuk és etii-acetáttal kétszer mossak. Áz egyesített szerves fázisokat 50 ral konyhaso-vlduttal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároijuk. Flash-kromatografálás után fehér hab alakjában 3,23 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés kvantitatív,
MS ra/e (M): 354 (M-vlf. KI0).
e) 6-MoHbin~4~Íl“4~o-tohl~pindm-341~amin
2,93 g (8,28 millimól) 2,2-<hmetn-N-(6-morfoHn-4-il~4-o-tolil~piridm-3-il)-propionamid, 80 ml 3 n sósav és 5 ml 1-propánul szuszpenziőját egy éjjelen áf 90-95 °€-oh hevítjük. A reakcióelegyet szobahómérsékíetre hü^ük, 3x20 ml dtetü-éíerrel mossuk és Celiten átszűrjük, A szűrletet 20 ml vízzel hígítjuk és a pB-t jéghdtés közben 28 %-os nátríum-hidroxld oldat hozzáadásával 7-8 értékre állítjuk be. A terméket 4x1 öö ml dikiór-metánnal extraháíjuk. Az egyesíted szerves fázisokat 50 ml konyhasó-oldattal mossuk, magnéxium-szulíát felen szárítjuk és bepároijuk. Fehér hah alakjában 2,31 g cím szerinti vegyületet kapunk, Kitermelés kvantitatív.
MS m/e (%): 269 <M~\ 100),
Λ ·->
Im-4-iI-4-0“íolil-pindin-3-il)-am.m g(8,3 minimál) ó-morfölín-d-ll-á-o-tobl-pírídm-u-íl-amln, Π mi trimetii-orto-lórmiát és 3 csepp tríHuor-ccetsav oldatát 2 órán át 130 X-on hevítjük. A reakeiéelegyet hepároljuk és vákuumban 30 percen át szárítjuk. A visszamaradó olajat 5 ml tetrahldrö&ránban oldjuk és jéghufés kdzben 630 mg (16,6 millímól) litíum-alummmm-hidrid 20 ml tetrahidrofuránnal képezett elegyéhez csepegtetjük. A reakeléeiegyet szobabómérsékleten 1 órán át keverjük, 0 öC-ra hütjük és 28 %-os sósav hozzáadásával megsava nyítjtik (pH 1-2). Áz eiegyet 5 percen át keverjük, majd pH ~ 10 érték eléréséig 28 %-os nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá. Az oldatot Celiten átszűrjük, bepároljuk és a Mara· sh-kromatográfiával tisztítjuk. Feliét hah alakjában 1,56 g cím szerinti vegyöfe kapunk. Kitermelés 66 %.
.rig) 2-(355~Bisz-(trí.öuor-metil)-fenni-N-meüI-N-(6-morfol.m-4~il~4-o~toIil~ph'idín-3-íl>böl5ntiramíd
1.46 g (5,15 milumöl) meúl~(6~morfoHn-4-Íh4~o-tolü~plridi.n-3~íi)-amm és 1,32 ml (7,73 millimól) N-etíl-díízopropil-amm 15 ml dikiór-metánnal képezett oldatát jégfbrdón lehűtjük, majd .1,8 g (5,67 millimól) 2-p,S~bisz-(trlfíuor-metíl)-fenil]-2-.metll~proplerdl-kiorídoi csepegtetünk hozzá, A reakcióelegyet 3 órán át 35-40 °C~on melegítjük, szobabómérsékletre hütjük és 25 ml telített nátríum-hldrögéu-karbonát oldattal keverjük, Á szerves fázist elválasztjuk és a vizes réteget díklór-metánnal extrabáljuk. Az egyesített szerves iáit zisokat magnézium-szulfát feleit szárítjuk és bepároijük. A maradékot nash-kromatografálással tisztítjuk. Fehér kristályok alakjában 2,9 g oim szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés kvantitatív. Op,: 131-132 °C,
h) 2-{3,5-Bisz-(frlflt§or~métíi)-fePdl:~lN“iPetíI-M-l6-(4-oxi-5norfolin-4~iI)~4-o-4old-pi~ ridí n~3~i 1| -izöfeutíramid
5,0 g (8,84 mdlimól) S-P^-bisz-itrifluör-meülj-femij-N-metil-N-íó-morfbHn-A-’il^-o-to» hl-píridffi-3-íÍ)-izobndramid 50 ml diklór-meiánnaí képezett oldatához jéghűíés közben
2.18 g (8.84 millimól) kb. 70 %-os 3-klór-perbeozoesav és 35 ml diklór-metán oldatát adjuk. A reakeióelegyet 1 órán át 0 ”C-on keverjük, majd lassan 2,6 g 125,7 miniméi) ínehl· -amini adunk hozzá. A reakeióelegyet i ö ml-re bepároljuk és a maradékot flash-kromatograráiással tisztítjuk. A nyersterméket 20 ml dfetil-éferben szuszpendáljuk, szünuk és vákuumban szárítjuk. Fehér kristályok alakjában 4,2 g cím szennti vegyületet kapunk. Kitermelés 82 %. Op<: 149-151 °C írészleges bomlás).
MS m/e (%): 582 (Mz-ΗΛ 100).
2“P,S-Bisz-(trífluor-meril)-fe«Ul~N~(4-(2~klór-feníl)-ó-(4-oxi~moriblín~4-iI)-p5rldín-3~
-dj-N-meiH-tzohuriramid
A dm szerinti vegyületet fehér kristályok alakjában az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon hasonló kitermeléssel állítjuk elő, azzal a változtatással, hogy a d) lépésnél o-tolll-hórsav helyett: 2-klór-fend-bórsavat alkalmazunk. Op.: 141-143 ÖC (részleges borulás).
MS m/e (%): 602 (MH-H'4 100), 624 (Μ-ι-Na \ 10),
3. példa
2-|3,5-Blsz~(trifíuor-metd)-teníipN-16-(4~oxi-modbh.o-4-d)-4-o-toHl~pirldht-3-ill-ízobu ti tanúd
Az alap-vegyüíetet fehér por alakjában az 1. példa a)-g) lépésével analóg módon, hasonló kitermeléssel állítjuk elő. Az í) lépest elhagyjuk,
MS md (%): 552 , 100).
Az Nmxídot az 1. példa, h) lépésével analóg módon ál htjuk elő..
Áz alap-vegyületei fehér por alakjában az 1. példa a)~g; bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon hasonló kitermeléssel állítjuk elő. azzal a változtatással, hogy uz
a) lépésűéi mortóbn helyett pipemhnh és a d) lépésnél ö-tólll-bórsav helyett 2-fclór~.feml-börsavaí alkalmazunk,
MS mée (%); 583 <M+, 20), 296 (78), 255 (IÖÖ).
Áz N-oxidol az .1, példa h) lépésével analóg: módon állittuk elő.
2~{3,5~Bisz~{triBaor»mettl)-fendj-N-(6~ox5-dimethamíno-4“0-foIíl~piriditt~3-tÍj-N-metil-izobutiramid
Az alap-vegyületei fehér szilárd anyag alakjában az 1, példa á)-g> bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon hasonló kitermeléssel áHittak elő. azzal a változtatással hogy' az a> lépésnél morfóbn helyett dimetd-amm-bidroklondot alkalnrazunk., öpz 174-175 °C. MS m/e (%): 524 (MM-f, 100).
áz N-oxidoi az 1. példa h) lépésével analóg: módon állítjuk elő.
2-p,S-Bísz-(tdOttor~metH>-íeni|~N-H(2-kÍán-fenn)-Ó-ox5Az alap-vegyületet fehér szilárd anyag alakjában az 1. példa a)-g) lépésénél ismertetett eljárással analóg módon hasonló kitermeléssel állítjuk eíó. azzal a változtatással hogy az a) lépesnél morfolin helyett dimetü-amin-hidrokloridot és a d) lépésnél o-mld-bórsav helvett 2-klór-íens!-bórsavar alkalmazunk, Op.; 162-16.3 °C,
Áz N-oxidot az k példa h) lépése szerint állítják elő.
d-í-oxi-d’-o-toHM^íSíó-tefrahídro φ* ·»** ί Γ*
A? N~oxídot az I, példa h) lépése szerint állítjuk elő.
Zpéi
2-(33“Bí^
Az aiap-vegyületet fehér hab alakjában az 1, példa a)-g) lépésénél Ismertetett eljárással analóg módon hasonló kitermeléssel állítjuk elő, azzal a változtatással, hogy az a) lépésnél morfblm helyett d-hi^roxi-plperidint alkalmazunk.
MS m/e (%): 580 (M+H\ 100).
Az N~oxldot az 1. példa h) lépése szerint állítjuk: elő.
S, példa
3-p,5-B?sz-(tdflupr-metil)-íenil)-N-{ő~|(2~hidrext-ei:il)~t-uxhmefÍl~ammoj-4»o-tohl-piridin-S-ilj-N-metil-izobutlramid
Áz dap-vegrolatet fehér hah alakjában az I . példa a)~g) lépésénél ismertetett eljárással analóg módon hasonló kitermeléssel állítjuk elő, azzal a változtatással, hogy az, a) lépésnél morfolín. helyett N-metlbetanolamint alkalmazunk.
MS m/e <%>: 554 (M-tlT, 100),
Az H-oxidot az L példa h) lépése szedni állítjuk elő.
(Kj-S-IS.S-Bisz-Ctnfluór-metilj-fenlll-^-jó’P-feidrnxbl-nsd-plrrolldm-l-élj-d-oAolli-piddin-SAlj-N-meiiMzobutiramíd
Áz ábp-vegyíMeiet teher hab alakj San sz 1, példa aj-g) lépésénél ismertetett eljárással analóg módon hasonló kitermeléssel állítjuk elő, azzal a változtatással, hogy az a) lépésnél moríölin helyeit: <R}-3~hídróxí~pirrohdlnt alkalmazunk,
MS m/e (%): Söő (M+H \ 100).
Áz N-pxidpí nz 1. példa h) lépése szerint állítjuk elő.
10. példa .2-[3,$“Bisz~(trifluor”metil)-feuílj-N-metíl~N~|6-(4~ozí-morfoItn-4-íl)-4-o~íobl-S-ííj-aeetamid
300 mg (1,1 milíimóí) 3,S~bisz-(trifíuor~metil)-fenil~ecetsav 7 ml NkN-dimetli-formanziddal képezett oldatához szobahőmérsékleten 185 mg (1.14 milltmól) 1,1 ’-karboml-díimídazolt adunk. .Azoldatot szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd 283 mg (1 millímól) metll-(6-moriblm-4-b-4~tolíl~plridln-3-ll)~amint (h példa f) lépés szerint állítjuk elő) adunk hozzá, A reakeióelegyet egy éjjelen át 90 ‘C-on hevítjük, szobahőmérsékletre hütjük, maid az oldószert vákuumban eltávoktjuk. A maradékot 30 ml etll-aeetátban oldjuk. A szerves fázist: 2x30 ml vízzel és kouykasó-oldatíal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepótoljuk. Flasb-kromatografalás után világosbarna hab alakjában 506 mg alap-vegyületet kapunk. .Kitermelés §4 53.
.MS m/e {%): 533 (Μ M f, 100).
Az N-oxtdot az 1. példa h) lépése szerint állítjuk elő.
^¢111-19-(0-(4-0^1-^0^1011^-4-11)-4-0-10111dMIJ-acet226 mg (1,15 milhmól) 3,5-dimetozl-fenll-ecrisav 7 ml NfN-dÍmeöi-fórmataíddal képezett oldatához 244 mg (1,5 milbmől) 1, Γ-karimnri-dtimÍdazolí adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd 283 mg (1 mltlimől) mptli-(6-morfolin-4-íl-4~tohl-píridm-3-il)-amist (az 1 példa f) lépése szerint állítjuk elő) adunk hozzá, A reakciófi elegyet 70 X-oa 7 órán át hevítjük, szobahőmérsékletre hütjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 30 ml etíl-acetátban oldjuk, A szerves fázist 2x30 ml vízzel és konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett. szárítjuk és bepároijuk. Fíash-kromatögrafálás után fehér hab alakjában 347 mg alap-vegybletet kapunk. Kitermelés 75 53.
MS m/e (53): 462 (M-M-f, 100).
AzN-oxidoí az I, példa h) lépése szerint állítjuk elő.
* * * * »ϊ
4.
12. példa
2-Ρ~>1ηοΓ-δ~(ΙηίΙηοΓ“ηιοίί1)~ί«ηί1|~Μ~ϊη«ίίΙ-Ν-[ό-(4~οχί~ηηΐϊ<ίοϊίπ-4~ί1)~4-θ“<οΗ1-ρίηála-S-iíl-acetamld
266 mg (1,2 miilimől) 3-fIuor-5-<írifluor-metil)-feníl-ecetsav 7 ml Ν,Ν-dimetihfbrmamiddai képezed oldatához 195 mg (1,2 miilimől) 1, I '-karbonil-dümidazolt adunk, az oldatot szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd 283 mg (1 miilimől) metü-(6-morfblin-4~lb4~tohl~piridin-3-il)-amint (az 1„ példa 0 lépése szerint állítjuk elő) adunk hozzá, A reakcioelegyet 6 órán át 90 °C-on hevítjük, szobahőmérsékletre hütjük és az oldószert vákuumban eitáv ohtjuk, A. maradékot 30 ml etii-acetátban oldjuk. A szerves fázist 2x39 mi vízzel és konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Fhsh-kromutogsaf&lás után világossárga hab alakjában 432 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 88 %.
MS m/e (84):488 (M<, 100).
Az N-oxídot az 1, példa h) lépése szerint állítjuk elő.
4-{5-jj3,5~bi$z~(trii2oor-nmtn)~benzíIj~melil~knrhamoi!j~4-ö~tohl”pirídm~2-il}”4~oxi~
-piperazm-l-karbonsuv-tereier-bntil-észter
a) {>-KIőr~N-met?l-4-o-tolil-níkotínamíd
3,41 g (20,0 miilimől) 6-kiór-N-metil-níkotinamid 80 ml tetrahidrofuránnai képezett oldatához Ö °C-on59 ml (59 miilimől) 1 mólos tetrahidrolurános o-tölil-magnézium-klorid oldatot csepegtetünk, Az adagolás befejezése után a reakcioelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és másfél órán át keverjük-Az elegyet Ö °C~ra hütjük, majd 5,7 ml (100 miilimől) ecetsavat és 5,1 g (22 midiméi) 2,3-dIkIór-S,ő~diciano~i,4-benzókinön 18 ml tetrshídrofhránnai képezett oldatát csepegtetjük hozzá, Az adagolás befejezése után a reakeíéelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegcdm, 15 percen át keverjük, majd 30 ml 2 n vizes nátrium-hldroxíd oldatot adunk hozzá és utána 1 liter etíl-acetáttal és 290 ml vízzel hígítjuk, A fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist 4x250 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid oldattal mossuk, Az egyesített vizes rétegeket 3x5ÖÖ mi etil-acetáttal extrabáljuk, Az egyesített szerves cxtraktumokat telített vizes nátrium-kloríd oldattal mossuk.
nátrium-szulfát felett szarujuk és bepároljuk, Világossárga szilárd anyag alakjában 2,15 g cím szerinti vegyűietet kapunk. Kitermelés 403 %,
MS m/e (%); 260 (MM 1 1). Op.: 91 -93 °C.
v-temer-észter §,31 2.(31,9 míllimól) 6-klőr-N-metíl-4-o-tohl-nlkotmamíd, 6,53 g (35,0 millimől) i-tercier-butoxikarbonil-piperazin, 16,7 ml (95,6 míllimól) N-etíl-diizopropíl-amin és katalitikus mennyiségű 4-{N,N~dímetÍlamino>piridín eiegyét egy éjjelen át vísszafolyatő hütö alkalmazása mellen forraljuk. A reakcióeiegyet szobahőmérsékletre bütyök, dlkfor-metánhaa oldjuk, két rész 0,1 n vizes sósavval mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepótoljuk. 10,7 g nyersterméket kapunk. Flasb-kromatografálás után csaknem fehér -szilárd anyag alakjában 6,28 g cim szerinti vegyűietet kapunk. Kitermelés 48 %.
M2m/es»;411 100).
c) 4-{5-(|3,S-Bbz-(idOueF»metÓ)-henzíO»metlI~ksrfeamoil}--4-oAólihpindin-2~íi)”pK perazln-l-karbunsav-tereler-butil-észter
6,28 g (15,3 mtllimől) 4~(5~msítlkarbamoíl-4-o~toÍÍÍ-píridin-2-íi0piperazm~l-karbonsav~ -tereíer-buhl-észfer 250 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatához 0 'C-on 20 ml (20 miniméi) I mólos tshahídrolurános káiium-bexametil-diszifazíd oldatot adunk. Az eiegyhez 30 perc múlva 2,8 i ml (15,3 mMIitóől) 3,5-hisz-(trifíuor-rnetÍl)-feenzil-hrömidot csepegtetünk, A reakciőelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk egy éjszaka alatt felmelegedni* majd vizet és 1 mólos vizes uátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá és három részletben etil-aeetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szukái felett szántjuk és bepároljuk, Flash oszlopkromatografalás után fehér szilárd anyag alakjában 6,89 g alap-vegyületet kapunk. Kitermelés 70.8 %.
MS m/e (%): 637 (ΜΜΓ 100).
Az N-exídöt az 1, példa h) lépése szerint állítjuk elő
* *3 y
* <
♦ λ*· »
aedl>benzjí)~meíil~karbameilH’“ö“l;^l“5’‘nx1»3s433íetra~
Az alap-vegyűletet fehér szilárd anyag alakjában a 4-(5-((3:3’blsz~(trifíuor-metil>benzíi}-meth-karbaniotÍj~4-o-tolll-plridin-2-íi)~plperazin~l-karböosav»tereiex'-budl~észter előállításával analóg mődon (13. példa) hasonló kitermeléssel állítjuk, ele, azzal a változtaíássaL hegy a b) lépésnél 1 ~temíe^butoxikad?onll~piperazin helyett etihlzonlpekotátot és a c) lé~ pésnél 4-(5~nietílkarbmoil-4--o~íö01-pírldin’'2~Íl)*piperazin-l»karbonsav-tercier-bnlil-ésZ” tér helyeit 5 -metllkarbamöíl~4!-o~tolíl-3,4.5,ó-íetrabldro~2H-[L2'}blpíridiml-4~karbonsav-edl~észferi alkalmazunk,
MSnt/e(%);őOS(M®fr5
Az N-oxídot az 1. példa h) lépése szerint állítjuk elő.
15, példa (RSj-ó-p-CÁeetikmettkanrino)- 1 -ova-pi r rrhídin -ilj-bi - p,S~hhx~órifíimr~m efíh-beozíb~N~raefd~4-tMoíd~mkmhKmná
Az alap-vegyűletet világossárga szilárd anyag alakjában a 4~{5-([3,5-blsz-(triOuer-metll)~benzíi3-metil-karbamell]”4-o-toltl-piridln~2-in~piperazín-l~karbensav-tereier-bulll-észler készítésével analóg módon (13, példa) hasonló kitermeléssel állítjuk elő, azzal a változtatással, hogy a b) lépésnél l -íereiet-bníöxíharhorúl-piperazin helyett (RS)~3-(acetll-mettl~ -amlno)-pitTolÍdlnt és a c) lépésnél 4-(5-metilkarban3nil-4-o~tohl-plridm-2~il)“piperazín-l-karbonsav-tereier-bntH-észter helyett (RS)-ő-[3-(acetll-metÍl-ammo)-plnOhdm-l~ílj~N-meí0~4-o~íolíl-niknbnamidöí alkalmaznak.
MS öve (%}: 593 ÍNHÍ.
Az N-oxidot az L példa h) lépése szerint állítjuk elő.
ló, példa
N~P,S-hbz-<
-oxl-niorfolln-4-H)-4-o4olíl-nlkutb24 g
/ m
51) 2-klór-nikotmsavhoz 230 ml (3 Jő mól) tionii-kforídot ad;
»·* *:
* ♦ * *
s)
-on, A reakeióelegyef 2 órán át visszafoiyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd a tlonll-klorld fölösleget iedeszblláljuk, Az olajos barna maradékot 250 ml diklór-metánban oldjuk. Az oldatot metiíamin-gázza! 0 °€-on az exoterm reakció befejeződéséig kezeljük, A kapott szuszpsoziót WO ml díklór-metán/viz eleggyei hígítjuk, A fázisokat szétválasztjuk, A. vizes réteget 2x300 ml diklór-metánnal extraháijuk. Az egyesített szerves fázisokat námum-szul&t felett szántjuk és bepároljúk, Vllágossárga szilárd anyag alakjában 53,2 g cím szermti vegyületet kapunk. Kitermelés 98 %.
MS m/e (%): 171 (M-HÍ , 15).
b) é-Kíór-N-mctíl-d-o-tobbfokotínamid
3,41 g (20,0 millimől) Ő-klór-N -metil-níkotínamid 00 ml tetrahidroforánnal képezett oldatához 0βΟ~οη 50 ml (50 mtllimól) 1 mólos tetrahídrofurános o-tolil-magnézium-klorid oldatot csepegtetünk. Az adas lás befejezése után a reakcióeiegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és 1,5 órán át keverjük, Az elegyet 0 0€-ra hűt jük, majd 5,7 ml (100 mlllimól) eeetsavat és 5,1 g (22 midiméi) 2,3-diklór-596-diciano~ 1,4-benzokínon 18 ml tetrahidroforámal képezett oldatát csepegtetjük. Az adagolás befejezése után. a reakcióeiegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, 15 percen át keverjük, 30 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá, és utána 1 liter etil-aeetáttal és 200 ml vízzel hígítjuk, Á fázisokat szétválasztjuk, A szerves fázist 4x250 mi 2 n vizes nátrium-íűdroxld oldattal mossuk. Az egyesített vizes rétegeket 3x500 ml etil-aeetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat telített vizes nátrlum-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, 5,44 g barnás vörös olajat kapunk. Flash-kromatografeiás után világossárga szilárd anyag alakjában 2,15 g eím szermti vegyületet kapunk, Kitermelés 41,3 %, Op,: 91-93 °C,
M$m/e{%): 260 (M J 11).
e) N-metihő-morfolln-^n-d-o-tolH-nikotinamid
1,00 g (3.84 millimól) ő-klór-N-metil-4-o-tölil-níkotinamid, 0,37 ml (4,22 miillmöl) mórfoiin, 2,0 ml (12 milliótól) N-ettl-ditzopropíl-amm és katalitikus mennyiségű 4-(M,N-dimetí lammoj-piridm ©legyét 100 ö€~on eg\ éje len át hevítjük, A reakcióeiegyet szobáim« * mérsékletre hűtjük, etil-acetátban oldjuk és két. részletben vízzel mossuk. Az egyesített vizes fázisokat bárom részletben díkíór-metánnal extraháljuk. Az eztraktomot nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 1,23 g nyersterméket kapunk. Flasb-krematografalás után csaknem lébér szilárd anyag alakjában í,11 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 92.9 %,
ρ.: 156-1 SS C
S m/e (24): 311
d) N~f3sS-Blsz-(tnflnor”metil>feenzill-N-metn-Ó”moríbIin-4“iM“0-tohI-nikoímamid 0,27 g(0,87 millimói) N-metil-é-mortóhn~4-il~4-o~tíhI-nikotínamíd 15 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatához ö ^C-on 1,12 ml 1 mólos (1,12 millimói) ietrahidrö&rános kálium-hexamcril-diszilazid oldatot adunk. A reakciőelegyhez 30 perc múlva 0,16 ml (0,87 millimói) 3 ,5-bbz^(tri0uor-metil)”benzíí~bromidot csepegtetünk. A reakeióeiegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk. Á reakciót viz hozzáadásával leállítjuk, majd az elegyet etil-acetáttal extráháljuk, Áz egyesített szerves extraktnmokat nátrium-szulfát feleit szántjuk és bepároljuk. Gszlopkromatografelás után fehér szilárd anyag dákjában (1.20 g dm szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 44 %.
MS m/e (%): 538 (M%Ff? iOOh
e) N-[33„Bis^.(tn.öoör-n3ebl)-beazíll~N-metd-6-(4-oxí~ínorfohn-4-ii)-4-o-tohl-niko0,40 g (0,74 millimói) Ál-|3,5-bísz-(trifluor-metíl)-henzÍÍ j-N-tnetiKÓ-morfeíin-á-il-d-o-tolií-mkotinamid 4 ml diklór-metánnai képezett oldatához 0 öC-on 0,17 g (0,71 millimói) 70 %-os 3-klőr-perbenzoesavat adunk, A reakeióeiegyet 4 óra múlva dikiőr-metánnal hígítjuk és bárom részletben telített náíríum-hidiogén-karbonát oldattal mossuk. Az egyesített vizes rétegeket díkiór-metánnal extraháljuk, Az egyesített szerves eztraktumokat telített nádíum-ktorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, őszlophrnmatografalás után fehér szilárd anyag alakjában 0,31 g dm szerinti vegyületet kapunk, Kitermelés 73 %,
MS m/e (%): 534 (M~df, 100).
1ÖÖ mg fenti terméket tercier-butH-metíi-éter és cikiohexán elegyébol kristályosítunk.
Fehér kristályok alakjában 90 mg 116-117 °C-öp olvadó cím szerinti vegyületet kapunk.
« « ♦ S>
17. példa
-N-metd-Ó-tinmoríblin-d-iM^Mullí-uikotmA dm.szerbit vegyufetet fehér szilárd anyag alakjában a 4-(5~((355-feisz»(trífluor-metil)~ -benziÍj-mettÍ-karbamnÍl]-4-o-tolíl-piridín-2-il)-piperazín-l-kafbonsav-tercier-butÍl-észter készítésével, analóg módon hasonló kitermeléssel állítjuk elő, azzal a változtatással, hogy a b) lépésnél 1 -temier-lmtoxítehGml-piperazm helyett tlomortoHn; és a e) lépésnél d-CS-metilkarbamoíi-d-o-toHí-pindm^-iO-piperazln-l-karbonsav-terefer-buül-észíerheIvett^^metö-ő-domorfoíin^-iM-o-tolií-nikonnamidot alkalmazunk.
MS m/e (%): 554 (MM-f, 100).
h) Ντο»
1,24 g (2,24 millimól) az a) lépés szerint előállított N'-p,5~bisz~(trifíuor~metíi)-benzil]-N-6-tÍomorfolin-4-il-4-o~toiíl-nikohnamid 25 ml metanollal képezett oldatéhoz 0 °C-on 6S9 mg (1,12 millimól) OxoneéM adunk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és másfél órán át keverjük. A reakciót 5 ml 40 %-os vizes nátrium-hídrogén-szulfít oldat hozzáadásával leállítjuk, majd a pHR 0 ml 1 n nátdutn-hídrozíd oldat hozzáadásával 7-1' értékre állítjuk be, Az elegyet 50 ml vízzel hígítjuk és 3x1 ód ml díklór-metánoa! extrabáljnk. Az egy esített extraktumokat nátrium» -szukát felett szárítjuk és bepóro|uk. 1,20 gayerAermékeí kapunk. Flash-kromatograíalás. után fehér szilárd anyag alakjában 1,02 goim szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 79,9¾.
MS mfe(%): 570 (M-H\ 100).
)-6-(1,1-N-metíl-4-u-ídl.íi-aik©tmamid
Az aiap-vegyülefet fehér szilárd anyag alakjában a b) lépéssel analóg módon hasonló kitermeléssel állítjuk elő, azzal a változtatással, hogy N~p,5-hísz-(tríhuor-metil)-benziij* « > » *
U-mküdoamid helyett N-(3, im4~il)“4-o-tohl-nikotmamídotaíkaltnazunk<
~M-metil“6-tlomorfbíín-4-il-4-o· -benzi 11~N-mőtil~6-< 1 -oxo-1 λ ' ’
MS m/e (%'
Az N-oxidot. az 1. példa h) lépése szerint állítjuk elő.
MoÖ0,089 ml (1,1 millimól) Η,Ν-dimetiMbrmamid és 38 mg (0,56 millimól) imidazoi elegyéhez szohahőmérsékleíen 0,O?1 ml (0,56 milumól) tnmetil-klőr-szilánt csepegtetünk, Á reakcíőelegyet0 ^C-ra höímk és 0,10g (0,l 9 millimól) N-[3,5-hisZ(tdOuor-mefíl)-benzíl)-N-metil-ő-pip8razin~l-il~4-o-toiil~nikotinamidot adunk hozzá, A jegesvizes íurdőt el~ tm o ltjuk es az elegy et egy éjjelen at he\ érjük A reakciót 2 ml 1 n vizes sósas és 4 m’ \ íz hozzáadásával leállítjuk és az elegyet etil-acetáttai extráháljuk. Az egyesített exíraktumokat nátrium-szulfát lelett szárítjuk és bepároljuk. Flash oszlopkromatogmBlás után teher szilárd anyag alakjában 81 mg aiap-vegydletet kapuok. Kitermelés 82 %>
MS m/e (%): 565 (NBÍ, 100),
Az K-oxidot az 1, példa h) lépése szerint állítjuk elő.
c-ioíü-mkotinasmd
A cím szerinti vegyületet csaknem fehér szilárd anyag alakjában a 4-{5“((3.5~bísz-(tri0tx>r-metlI>benzíl]-metn-tefcamoU]-4-o-tolil-piridin-2-il)-iJÍperazín-Í-tebmJ:sav-íeícier-butil-észíer készítésével analóg módon (13. példa fc) lépés) hasonló kitermeléssel állítjuk elő, azzal a változtatással, hogy i-tereler-hutoxikarhoníl-piperaztn helyett morfohnt alkalmazunk,
MS m/e (%): 311 <M\ 63).
b) Ν·~Μ6{Η-·Ν--(2-ί»είί1-·ηηΟη11η-1»11“?η0ΐ11)-ό-ίηρΓίό1ιη~4-ί1»4^-Ιο111»'η1ί<οΟπη?ηίίΙ Áz alap-vegyületet fehér szilárd anyag alakjában a N-[3f5-bisz-(frifiuör~metil)-benzil]-N-nietil-ó-morfolÍH-4~ii~4-o-tolíl-nikotinamíd készítésével analóg módon {16. példa d) lépés) hasonló kitermeléssel állítjuk elő, azzal a változtatással, hogy 3?5-bísz-(trifluor-meíilj-ben/íl-bromid helyett 1 -(klór-metíi)-2-metil~nafialmt alkalmazunk.
MS m/e fri) 466 <MMí\ 100).
V Voxxiot m 1. ptlda hl lepesv szumt ÚUbjuk elő.
20. példa
N-Metil-ó-(4-oxi-moFfeim-4-ii)-N-naÉnlin-141-metil~4-o-inffi-nlkohnan«d Az alap-vegyületet színtelen viszkózus olaj alakjában a N-metil-N-(2~ntetíl-naftahn-l-il· mehl)-ó~montolm~4-íl-4~o-tölii~nikonnamtd (19. példa) készítésével analóg módon hasonló kitermeléssel állítjuk elő, azzal a változtatással, hogy b) lépésnél I -(klór-mc *h-2-metíl-naflalin helyett í-(klór-mehl)-nahahnt alkalmazunk.
Mómepri) 452 (ΜΊΰ 100).
Az N-oxidot az 1. példa h) lépése szerint állítjuk elő.
21. példa
Ν^(2^^ίθΆΐΤβ^^Ηιν{41~η^00~Ν-·η5β<ΙΙ~ό-(4--0χΗ»θΓίοίίη-4-ίΙ)-4-ο-ίοΙί1--η11ί.ηί1η»?η1ί1 Az zlap-vegyüíeíeí színtelen viszkózus olaj alakjában a N-metíl-N-(2-metil-naíta-lin-í~ilmetÍl}-6-merfoÍin-4riI~4-o4öhl-niköíinantid (19. példa) készítésével analóg, rnó-don hasonló kitermeléssel állítjuk ele, azzal u változtat nn>,d, hugs b) lépésnél l-(klór-me-nl)2-menl-nahalis helyett íöbol~4-szulftmssv-2~metoxí-naítaiin-1 -I l-mehl-észtert alkalmazónk,
MS m/e (%): 482 (M+H*, 100).
Áz N-oxidot az I, példa h) lépése szerint állítjuk elő.
N-(2-Meteí~benzil);-N-meiíj
Az aiap-vegyületet színtelen viszkózus olaj alakjában a N-meth-N-(2-metil-nathdió- i -ii -imtíl)-6-morfbiin-4-ih4^o-toHi~nikotfcTOiid (19. példa) készítésével analóg módon W somé kitermeléssel állítjuk ek), azzal a változtatással hogy fe) (epésnél l~(klór-meíiI)-2« -metíl-saíblb helyett 2~mefoxi-bettzll-klorídot alkalmazok,
MS nvb {%): 432 100),
Az N-oxidot az I, példa h) lépése szerint állítják elő.
NASK16r-2»meíoxí-beozH)A~metil-6-(4-oxi~morfoIio-4~ii)-4~o-foHi-n5líötioamid A, alap-\egyidetet íeher szilárd anyag alakjában a\-mctii-\-{2-metil-naltahn-i -11-metin-b-morbaltn-d-íi-d-o-tofel-mkotmarmd (19, példa) készítésével analóg módon hasonló kitermeléssel áilitjnk elő, azzal a.változtatással hogy b) lépésnél l~(klor-meoH-2-meín-naríakn helyett 5-kiór-2-metöxi-benzd~kloridot alkalmazok.
MS m/e í%): 466 (M-HS 100).
Az N-oxidot az 1, példa M lépésé szerint ál Htjuk, eló.
N“<2»Któr~STíöet©^irfoeazíl)-N-mieti’4’m©rföIi«?4-4M~ö~Mia-aikoüHa.aiH
Az. afep-vegyiöeteí teher szilárd anyag alakptban aN-meól-N-(2-metil~nadnlin-Í.-iÍ-metil)~6-inoríolín-4-íl-4-o-íoid-mkobnamid (19.. példa) készítésével analóg módon hason lo kitermeléssel almok elő. azzal a vakozutassal hogy b) kpesttel l-(k.ór-metd)-2-mehl-naftalm helyett 2~klőr~5-rnetöxfehsnzd~brormdöí alkalmazok,
MSWe(%):466(M+H'h 100).
Az Ν-oxidot az 1, példa h) lépése szerint állitjak eiö.
25, példa
N-Meöl-ó-(4-oxkmorfoIm~4-il)~N-(pentítOnor-feníi“me01)-4~o-tolH-nikotÍna®id
Az alap-vegyükíet teher szilárd anyag alakjában a N-niebkX-tz-mebi-nallaim-i-il·
-metíl)~6-moríbnn~4-il-4-o-toIll-nikotinamid (19. példa) készítésével analóg módos hasonló kitermeléssel állítjuk elő, azzal a váhoztatással, hogy b) lépésnél l-(klór-medl)~2-metll-naítaiín helyeit 23>4f5,0-pentafluon-heuzil-bromidot alkalmazuk.
m/e(%y 492 (M+H*, 100).
Áz N-oxidot az 1, példa h) lépése szedni állítjuk elő.
^-Μ&Ο1»6·~(4-ηχΙ~κίηΗό1η-4-11)~Β~πηΒ®11η-'2~ΙΙ“®ί©0ΐ--4-δ-ίοί11~»Ι1ωίίύηπι14 Az alap-vegyűletet fehér szilárd anyag alakjában a N-metil-N~(2-medI~nabahn~ 1 -il-medl)-ő-moríÓhn-4-ü-4-o~tohl~nikotmamtd: (I9. példa) készítésével analóg módon hasonló kitermeléssel állítjuk elő. azzal a változtatással, hogy b) lépésnél Mklőt~meíil}-2~ -medl-naflann helyett 2-(klór-metíl)-naflalint alkalmazuk.
MS m/e {%): 452 (M+H\ 100).
Áz N-oxidot az 1. példa h) lépése szerint állítjuk elő,
27. példa
N-|2-MeföxhS~(5-(trffluor~medI)-teínazol“l~íO-foenzíIl~N-metd-6~(4-uxi-mörfblb«4^ ~H)~4-»~tuil~nIkötinamkt
Az alap-vegyületet fehér szilárd anyag alakjában a N-metil-N-(2-metd-naftahu-l-h-meíil)-6-morfohn-4-íl-4-o-toill-níkotÍuamid(19. példa) készítésével analóg módon hasonló kitermeléssel állítjuk elő, azzal a változtatással, hogy b) lépésnél l-(kló?-metU>2-metíl-nahalln Imiyetttoluol~4-szul&nsav-p-metoxí-5~f5-(trifluor-metil)-tetrazohl-iij~ -fonllj-metll-észtert alkalmazuk.
MS m/e (%): 568 ÍMÁFf, 100),
Áz N-oxi dot az 1. példa h) lépése szedni állítjuk elő.
28. példa
N-(l,4-OimetoxbnaBahn~2-lI~metíI)~N~medl~6~(4-oxdntnrínlm~4-I!)-4”0-tolH»nlkötbamid
Az alap~veg\ illetet színtelen viszkózus olaj akikjaban aN-meul-N-U-metd-naímhu-l-iiηκηΒ-6-ηΊθΓΓοΙιη-4-ιΙ-4”θ-<οίίί-π}|<.οΐίηπίηΐά (19. példa) készítésével analóg módon hasonló kitermeléssel állítluk. elő, azzal a változtatással, hogy b) lépésnél 1 -(klőr-metll)-/ metil-nattalin helyett 2-tklőr~metd)-L4~di;meíoxiutaSahnt alkalmazuk,
MS m/e (%): 512 (MMH\ 100).
Az N-oxísfot az 1, példa h) lépése szerint állítjuk elő.
S'-n/kS-BiszAt^lfluor-metilj-benzilj-metil-karbamodpd’-o-trdtM-oxl-d^xSdi-tetrakidre-2 Η -11,2 * j bíp i rid int l-4-ku r bonsav
200 mg (0,33 rmlfaóB 5'-[[3,5-bisZ“(trifínor-m©til}-bwzil}-metií-karbamoil]-4‘~o-tobl-3}4,5,ó~tetrabidro-2H-j !,2,]bípiridíníl-4-karbousav-etH-eszter (14. példa), 10 ml. 1 n vizes nátríum-hidroxid oldat és 10 mi metanol elegyét szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, A reakeióelegyet két részletben etil-aeetáttal mossuk, majd a vizes réteget 1 n vizes sósavval pH 4 értékre savanyítjuk. Diklór-metános extrakció után a szerves extrak•tumot nátrium-szulfáttal szárítjuk és a terméket nash-krmnatögrafálással tisztítjuk. Fehér szilárd any ep alakjában 81 mg afep-vegyüleiet kapunk.. Kitermelés 42 %.
MS m/e (Ad; 5S0 (M-HS 100).
Az N-o.xidot az 1. példa h) lépése szerint állítjuk elő.
30. példa
A gyógyszergyártás szokásos módszereivel alábbi összetételű tablettákat készítünk:
AMA1M.SMM
Előgyógyszer (prodrug) Laktóz
Kukotíoaketnénytiö Mikrokristályos cellulóz Mdgneziutn-sxiearáí
Tab 1 e tta őssztőme se:
J.
1.00 *» ♦ ♦ ♦ * * *
4« » ** £ '
>*· <»
Alábbi összetételű kapszulákat készítünk:
omoonens
Mennyiség, rng/hapszula
Prodrag 10
Laktóz 155
Kukorfeakernénytíő
Tálka®
Kapszula töltőtömege:
200
A hatóanyagot, lakfózt és kukorícakeményitöt keverőberendezésben összekeverjük, megőröljük. A megőrült keveréket a keverőberendezésbe vissza visszük, a talkumot I záadjok és alaposan átkeverjük. A kapott keveréket gépi utón keményzselatinktgsszuiákhí
Alábbi összetételű kúpokat készítünk:
Komponens: Mennyiség, mg/kúp
Prodrng 15
Kápnt&ssza 1385
Össztömeg: 1300
A kopmasszái üveg- vagy scéltartányban megolvasztják, alaposan átkeverjük és 45 °C-ra hűtjük. Á Snomanporított hatóanyagot hozzáadjuk és teljes diszpetgálődáslg keverjük, A keveréket megfelelő nagyságú kőpfezmákba öntjük, lehűlni hagyjuk, a kúpokat a formából kivesszük és egyenként visszospapírba vagy fémlbliáha csomagoljuk.

Claims (12)

  1. Szál;
    ims gfonyj
    1. (!) általános képíetü vegyületek mely képletben
    It jelentése hidrogénatom, 1~? szénatomszámó alkü-, 1 -7 .szénatomszámú aikoxi-csoport, halogénatom vagy triíloor-metn-csopoft;
    R' jelentése hidrogén- vagy halogénatom; vagy
    R. és R a gyűrtiszériaíomokkal együtt, «melyekhez kapcsolódnak -CH^CH-CH~CHcx'p.'íaü kepe, nők.
    7 *· ,R~ ésR~ jelentőse mástul fűagcUenü' hidrogénatom,.halogénatom, trifeor-mctll-,
    1 ·? szénatornszátnú. alkoxi- vagy elano-csoport; vagy
    R~ és R~ együtt -€H:<bd€M™€B'· csoportot képez, .amely adott esetben, egy vagy két
    1-7 szénatomszámú aikil- és/vagy 1-7 szén atom száma alkoxí-csopomal heheito•sítve lehet;
    4 4·.
    R“ és R‘ jelentése egymástól Itlggettonül hidrogénatom, 1-7 szénatomszámű aikilvagy cikloalkil-csoport;.
    rSv jelentőse mástól függetlenül -K'Ih^pü’C veg> 1
    7 szénatomszámű alkil-csoport; vagy 4
    R és R.' a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, (A} általános képlete gyűrűs tereier~a minő-csoportot képez, ami pirrollüm-l-ll-, piperidm-1-íl-. piperazm-I-il-, moríólin-4-Π- és I,l-dioxo-tíomor‘o1.n4-il-csoponok közül halasztható;
    R jelentése hidrogénatom, hidroxil-, 1-7 s/en.romszumn alkü·, l··’ s/enutomszámó alkoxí-esoport -(C’.lb)mOH, -CÖÖR3 -0>Ν(1Γ)2, ~N(R3)CÜ4~7 szénatomszá·· mú aikil- vagy -CíOlíV* csoport;
    R. jelentése hidrogénatom. I-7 sx'enaíomseámu aikil- mn.i-esoport;
    X mlenmrn-t v^AílC'j , WVttH , -p'f h\Λ vep ;
    n értőké 0,1,2,3 vagy 4; és m éneke 1 \ és gyógyászatilag alkalmas savaddleiós sóik.
    6 $
  2. 2, Λζ 1 igcrvpont s/ertm vegyületek, amelyekben \ jelentése -CíOiXflV )- é* K? jelentése medl-esnport,
  3. 3. A 2. igénypont szerinti alábbi vegyületek;
  4. 4- {5- [[3 ^^«-{triflhör-metiíj-tewll-meril-lárbarnöil j-4~o-tobl -piridin-2-il) -4-oxi-piperazln-l-karbonsav-tercíer-butil-észter;
  5. 5M[3,5-bisz-(triÉluör~mstíI}~benzil]-me?íl-karbam0Í1j-4Lö4Qlil-!~üxi-3A5>6-tetnihidro-2H-Í1,2!]bíplridinil--4-'karbönsav-etil“észtert ('Κ8)~0-[3”(βοεΐΙ1-η·}€'Γί1-ητη1ηορΙ-οχο·-ρίΠΌΗόίη·-Ηΐ1]-·Ν-{3,5··οίδζ-(1τ·ΠηοΓ-ίηηΐίΙ)-ίχηιζί1)-N-metll~4-o-tolil~mkotinamiá;
    N-P^-bisz-Ctriftuor-metiO-benzin-N-roetibö-^-oxi-morfofe^-ilM-ü-tölil-nikotinarnid;
    'N~[3,5-bisz-(triduor-metÍÍ)-benzIi]-6-(l,l.-dioxo-lk6-4-oxi-tiomortblÍn-4-il}-H-metÍl-4-o-tohl-nikotinanud;
    N-(3,5-bis-'-ín-*f,uor-met{l)-ben7Íl]-6-(4-fonTíiM-oxi~píperazín-l-n)~N-meti1-4-o-tolil-nikotmamid;
    H-metil-N-(2-metil-naftaHn-l-ii-metil)-b-('4-oxi-morfoHn-4-il)-4-o-tonl-nikotinamid;
    N~meul-6ri4-oxi-morfolin-4-i!}-N-naftaiin-l-fi-metil)-4-o-tolil-nikotínamid;
    N-(2~rnefoxi-rndbüin-! -il-nvetil)-'N~met.il-ő~(4-oxi-mortblin-4-il)-4-0“tölil-níkötrnamid;
    N~(2-tnefoxí~benzi I )-N-n>edl-<A(4-oxl-morfohn-4-i l)-4-o-toli l-nikotinanrid;
    N-(5-klőr~2-metoxi~benzÍl)-N-metil-6-(4-öxi-morű)lin-4~il}-4~o-tólil-nÍkotinaTnid;
    N-(2-k!ór“5-raetoxi-benz,ih-N-tnetü-6-morfo!in-4-il-4-o-tolil-njkotinamid;
    N-nieiil-6-(4-oxi~inorlblin-4~il)~N~(peníafinot-fenil-metil)'4-n-tolil~nIkotinarnid;
    'N4netil-6Á4~pKÍ-morfoli»r4-il>>K“mf^lb-2-Íl-metíl-'4-<}-telíl-mtetmamid;
    N-P-metoxí~5-Í5~(trifl.nor-medl)-íetrazoÍ-l“üj-benzii]-N-medl-b~(4-oxi-mor-fobn~4-í:Í)~4-o~toiü-nikotinamid;
    N-Π Á-dimetoxi-naítalin-2-i l-metú)Λ -rrctd -ő-(4-oxi-ínorfolin~4-il)-4-d-tölil-níkorinamid; és
    5'”[[3,5-bisz-(trÍOn0n-nietll)-benzill-metll-karbameiIl-4,-e-toIil“i~exí-3,4,5,6-ten'ahidro-21!-f 1,23hipnádiml~4-karbonsav.
    4, Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben X jelentése -N(R°)€(O)~ es jelentése hidrogénatom vagy meti!-csoport.
    5. A 4, igénypont szerinti alábbi vegyületek:
    2-{3,5-bisz-(trtünoi'-metii)-fendj-i4-mePl~N-[ó~(4-exi-morlbim~4-il):-4-o~ioiil~piridin-3~ ~il]~izobutiraniid;
    2-[3.5-bisz-(trirIaor-metiH-feml]-N-[4-t2-klór-fen!l>-ó~í4-oxi~nmrrblin-4~il)-psndm~3-iiJ-N-mettl-izebutiraniid;
    2-{3,5-bisz.~(triíluor-metil)-tenirj-N'r6-(4-oxi-morfoHn-4-n)-4-o-t-olí]-piridin-3-H]-izob«tiramíd;
    2-{3,5-bisz-{'trifluor-meTiI)-fenilj-N“[4’-(2-kíór-fenil)-l-oxi-3,4,5,6-tetrahídro-2H~[l,2í]bipiridiml-5'-sl]-N-mePÍ-izobutjramid;
    2~(3J5-bisz-(tritluor-medh-4éníll~N-(b-mri-dimetiiammO“40-tolil-pÍrldm~3-il}-N-metii-izobutiramid;
    2 -[<5 btsz·(ttnluor-meb! Mend]-N-f4-\2-klór-?end)-ó~oxs-dnaettlarrsmo-ptridm- l-dj-t/obutiramid;
    2-[3,5-bisz-(írifiUor-metil)-fenil]-N-l-{4«hidroxi-l -oxi-4!-o-tolÍl-3,4>5,6-tetrahidro-2H-[1,2!jbipirfdind-5'-i i í-N-menl-uobutiramid;
    2~[3,5-ms/~í irsntÍor-meul)-tent:J-N-(ö-((2-bÍdroxi-eul)-l-oxi-metrl-aminoj-4-n-tohl-ptridm-3- dl -X-metiluzobuüramid:
    (R)-2-{3,5-bisx-(triSnor-metil}-fénli]-H-{;ó-(3-nidroxi-l-oxi-pitTölldin-l-ii)-4-o-to:Hl-piridin - 3-íIJ-N -metil -izobutiramid;
    2-{3,5-bisz-(tritluGr-metil)-fenll]-N-metiÍ-M-fb“(4-oxi-moj4blin-4-il)-4-o~töliPpiridm-3~
    -ilpacetamid;
    2-(3Á-dpnem\í-fend)-\-metd-\-j(H4-o\i-mo'.febn-4-db4-o-k>;d~pH!din~?-ilj-acetannd, és
    -ílj-aee tanaid,
  6. 6. Gyógyászati készítmény, amely egy vagy több, az. 1-5, igénypontok bármelyike szerinti (1) általános képletű vegyületet es g\ óg> ászatilag alkalmas exeiptenseket tartalmaz.
  7. 7, A 6. igénypont szerinti gyógyászai készítmény, NK-1 receptor antagonlstákkal Összefüggő betegségek kezelésére való alkalmazásra.
  8. 8. I H\'s az 1. .geí'yA'ni.‘'ΌΓην/ s„h ákakmos kőelem 'Ogyuk-íek ete.2 lt .sara fe/femnav. Aogv valamely (Ih általános képletű vegyületet megfelelő oxidálöszerrel (í > általános képlete vegyükfté - mely képletekben a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott -·- oxidálunk, és kívánt esetben a kapod vegyületet győgyászatik alkalmas suvaddíeiős sóvá alakítjuk.
  9. 9. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti ü) uhahnos képlete öletek telted/ nálása NK-1 receptor antagonístákkal összefüggő betegségek ke/désvre szolgain gyyógyszerkeszítmény előállítására.
  10. 10. Az t-5. igénypontok bármelyike szerinti <I) általános képletű vegyüietek felhasz· nálása a Oh általános keptetü vegyüietek előgyógvszereként (prodrug) szolgáló > ukcs *»> ,o ' a>, ’ d m \> t tbs t temek teku v« tg-m megadott,
  11. 11. Az 1-5. igénypontok .bármelyike szerinti vegyidet felhasználása egy vagy több ilyen vegyületet tartalmazó, központi idegrendszeri rendellenessség kezelésére vagy loeeeO/Caue
  12. 12. A 1!., Igénypont szerinti felhasználás, áltól a rendellenesség Parkinson-kór, s/orongás. dqnes’Víó, Mzhcimer-kör, psAeho/h es hány ás.
HU0301311A 2000-07-14 2001-07-09 N-oxidok, mint 4-fenil-piridin-származékok előgyógyszerei, eljárás és előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HU230316B1 (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00115287.5 2000-07-14
EP00115287 2000-07-14
PCT/EP2001/007850 WO2002006236A1 (en) 2000-07-14 2001-07-09 N-oxides as nk1 receptor antagonist prodrugs of 4-phenyl-pyridine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP0301311A2 HUP0301311A2 (hu) 2003-08-28
HU230316B1 true HU230316B1 (hu) 2016-01-28

Family

ID=8169262

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0301311A HU230316B1 (hu) 2000-07-14 2001-07-09 N-oxidok, mint 4-fenil-piridin-származékok előgyógyszerei, eljárás és előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (39)

Country Link
US (4) US6593472B2 (hu)
EP (1) EP1303490B1 (hu)
JP (1) JP3950044B2 (hu)
KR (1) KR100501608B1 (hu)
CN (1) CN1178917C (hu)
AR (1) AR029717A1 (hu)
AT (1) ATE400556T1 (hu)
AU (1) AU7061901A (hu)
BR (1) BRPI0112475B8 (hu)
CA (1) CA2415890C (hu)
CY (1) CY1108557T1 (hu)
CZ (1) CZ303639B6 (hu)
DE (1) DE60134749D1 (hu)
DK (1) DK1303490T3 (hu)
EC (1) ECSP034431A (hu)
EG (1) EG24968A (hu)
ES (1) ES2309075T3 (hu)
GT (1) GT200100137A (hu)
HK (1) HK1058198A1 (hu)
HR (1) HRP20030003B1 (hu)
HU (1) HU230316B1 (hu)
IL (2) IL153834A0 (hu)
JO (1) JO2372B1 (hu)
MA (1) MA26929A1 (hu)
ME (1) ME01311B (hu)
MX (1) MXPA03000366A (hu)
MY (1) MY154976A (hu)
NO (1) NO324700B1 (hu)
NZ (1) NZ523273A (hu)
PA (1) PA8522001A1 (hu)
PE (1) PE20020272A1 (hu)
PL (1) PL205207B1 (hu)
PT (1) PT1303490E (hu)
RS (1) RS50932B (hu)
RU (1) RU2266284C2 (hu)
SI (1) SI1303490T1 (hu)
UY (1) UY26839A1 (hu)
WO (1) WO2002006236A1 (hu)
ZA (1) ZA200210207B (hu)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1103545T3 (da) * 1999-11-29 2004-03-15 Hoffmann La Roche 2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide
KR100501608B1 (ko) * 2000-07-14 2005-07-18 에프. 호프만-라 로슈 아게 4-페닐-피리딘 유도체의 ｎｋ1 수용체의 길항성선구약물로서의 ｎ-산화물
TWI287003B (en) * 2000-07-24 2007-09-21 Hoffmann La Roche 4-phenyl-pyridine derivatives
CN100398106C (zh) * 2001-04-23 2008-07-02 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 Nk-1受体拮抗剂对抗良性前列腺增生的用途
EP1643998B1 (en) 2003-07-03 2007-08-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Dual nk1/nk3 antagonists for treating schizophrenia
DE602005026669D1 (de) 2004-07-06 2011-04-14 Hoffmann La Roche Herstellungsverfahren für carboxamid-pyridin-derivate als zwischenprodukte bei der synthese von nk-1-rezeptor-antagonisten
US20060030600A1 (en) * 2004-08-06 2006-02-09 Patrick Schnider Dual NK1/NK3 receptor antagonists for the treatment of schizophrenia
UA90708C2 (ru) 2005-02-25 2010-05-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Таблетки с улучшенной дисперсностью лекарственного вещества
DK1863767T3 (da) * 2005-03-23 2009-05-04 Hoffmann La Roche Metabolitter til NK-I-antagonister til emesis
JP2008280248A (ja) * 2005-11-02 2008-11-20 Eisai R & D Management Co Ltd アルツハイマー型痴呆症治療薬塩酸ドネペジルのプロドラッグ
EP2129381A1 (en) 2007-01-24 2009-12-09 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 3, 5-diamin0-6- (2, 3-dichl0phenyl) -l, 2, 4-triazine or r (-) -2, 4-diamino-5- (2, 3-dichlorophenyl) -6-fluoromethyl pyrimidine and an nk1
GB0808747D0 (en) 2008-05-14 2008-06-18 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Novel compounds
US8966414B2 (en) 2009-05-29 2015-02-24 Cypress Semiconductor Corporation Implementing a circuit using an integrated circuit including parametric analog elements
US9858367B1 (en) 2009-08-31 2018-01-02 Cypress Semiconductor Corporation Integrated circuit including parametric analog elements
CN106512010A (zh) 2009-11-18 2017-03-22 赫尔辛医疗股份公司 用于治疗中枢介导的恶心及呕吐的组合物及方法
EP2722045B1 (en) 2009-11-18 2016-07-06 Helsinn Healthcare SA Compositions for treating centrally mediated nausea and vomiting
EP2744497B1 (en) 2011-10-18 2016-04-06 Helsinn Healthcare SA Therapeutic combinations of netupitant and palonosetron
US8426450B1 (en) 2011-11-29 2013-04-23 Helsinn Healthcare Sa Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect
PT2797416T (pt) 2011-12-28 2017-10-23 Global Blood Therapeutics Inc Compostos de benzaldeído substituído e métodos para a sua utilização no aumento da oxigenação de tecidos
ES2790358T3 (es) 2011-12-28 2020-10-27 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos de heteroaril aldehído sustituido y métodos para su uso en el aumento de la oxigenación tisular
AP2015008718A0 (en) 2013-03-15 2015-09-30 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
MY180206A (en) 2013-03-15 2020-11-25 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
CN105073728A (zh) 2013-03-15 2015-11-18 全球血液疗法股份有限公司 化合物及其用于调节血红蛋白的用途
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
JP5806420B1 (ja) 2013-11-08 2015-11-10 キッセイ薬品工業株式会社 カルボキシメチルピペリジン誘導体
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
US10350098B2 (en) * 2013-12-20 2019-07-16 Volcano Corporation Devices and methods for controlled endoluminal filter deployment
DK3102208T3 (da) 2014-02-07 2021-03-08 Global Blood Therapeutics Inc Krystallinsk polymorf af den frie base af 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyd
TWI649307B (zh) 2014-05-07 2019-02-01 日商橘生藥品工業股份有限公司 Cyclohexylpyridine derivative
CN106588899B (zh) * 2015-10-15 2019-11-15 江苏恒瑞医药股份有限公司 吡啶基取代的6-氧杂螺[4.5]癸烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
MA43373A (fr) 2015-12-04 2018-10-10 Global Blood Therapeutics Inc Régimes posologiques pour 2-hydroxy-6-((2- (1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)méthoxy)benzaldéhyde
AR108435A1 (es) 2016-05-12 2018-08-22 Global Blood Therapeutics Inc Proceso para sintetizar 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1h-pirazol-5-il)-piridin-3-il)metoxi)benzaldehído
TWI778983B (zh) 2016-10-12 2022-10-01 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
AU2018251604B2 (en) 2017-04-10 2022-04-14 Chase Therapeutics Corporation NK1-antagonist combination and method for treating synucleinopathies
EP3645120A4 (en) 2017-06-30 2021-03-24 Chase Pharmaceuticals Corporation NK-1 ANTAGONIST COMPOSITIONS AND METHODS OF USE IN THE TREATMENT OF DEPRESSION
WO2020072377A1 (en) 2018-10-01 2020-04-09 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56106286A (en) 1980-01-28 1981-08-24 Nippon Musical Instruments Mfg Electronic musical instrument
EP0103545A3 (en) 1982-09-13 1984-10-03 Arc Technologies Systems, Ltd. Electrode for arc furnaces
IL111960A (en) 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
SK283070B6 (sk) 1993-12-29 2003-02-04 Merck Sharp & Dohme Limited Substituované morfolínové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
TW385308B (en) 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
DE19627431A1 (de) * 1996-07-08 1998-01-15 Bayer Ag Heterocyclisch kondensierte Pyridine
AR008789A1 (es) * 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
US5972938A (en) 1997-12-01 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing psychoimmunological disorders
DK1394150T3 (da) * 1999-02-24 2011-03-21 Hoffmann La Roche 4-phenylpyridinderivater og deres anvendelse som NK-1-receptorantagonister
WO2000050398A2 (en) * 1999-02-24 2000-08-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenyl- and pyridinyl derivatives as neurokinin 1 antagonists
DK1103545T3 (da) * 1999-11-29 2004-03-15 Hoffmann La Roche 2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide
KR100501608B1 (ko) * 2000-07-14 2005-07-18 에프. 호프만-라 로슈 아게 4-페닐-피리딘 유도체의 ｎｋ1 수용체의 길항성선구약물로서의 ｎ-산화물
US20030083345A1 (en) * 2001-07-10 2003-05-01 Torsten Hoffmann Method of treatment and/or prevention of brain, spinal or nerve injury

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0112475B8 (pt) 2021-05-25
US6897226B2 (en) 2005-05-24
PL205207B1 (pl) 2010-03-31
KR100501608B1 (ko) 2005-07-18
EG24968A (en) 2011-03-14
EP1303490A1 (en) 2003-04-23
SI1303490T1 (sl) 2008-10-31
HRP20030003A2 (en) 2003-02-28
US6593472B2 (en) 2003-07-15
NO20030154D0 (no) 2003-01-13
UY26839A1 (es) 2002-01-31
US20040048901A1 (en) 2004-03-11
MY154976A (en) 2015-08-28
YU603A (sh) 2006-01-16
MA26929A1 (fr) 2004-12-20
PE20020272A1 (es) 2002-04-16
ECSP034431A (es) 2003-03-10
ZA200210207B (en) 2004-03-17
US6747026B2 (en) 2004-06-08
CN1178917C (zh) 2004-12-08
ATE400556T1 (de) 2008-07-15
WO2002006236A1 (en) 2002-01-24
ME01311B (me) 2013-12-20
HUP0301311A2 (hu) 2003-08-28
US20030149039A1 (en) 2003-08-07
NO324700B1 (no) 2007-12-03
NZ523273A (en) 2004-08-27
BR0112475B1 (pt) 2013-10-15
CZ303639B6 (cs) 2013-01-23
IL153834A0 (en) 2003-07-31
GT200100137A (es) 2002-05-16
CN1441782A (zh) 2003-09-10
EP1303490B1 (en) 2008-07-09
BR0112475A (pt) 2003-07-29
ES2309075T3 (es) 2008-12-16
JP3950044B2 (ja) 2007-07-25
AR029717A1 (es) 2003-07-10
MXPA03000366A (es) 2003-05-27
KR20030015387A (ko) 2003-02-20
DE60134749D1 (de) 2008-08-21
AU7061901A (en) 2002-01-30
US6806370B2 (en) 2004-10-19
PT1303490E (pt) 2008-09-04
RU2266284C2 (ru) 2005-12-20
PL365684A1 (en) 2005-01-10
JO2372B1 (en) 2006-12-12
JP2004504301A (ja) 2004-02-12
RS50932B (sr) 2010-08-31
CA2415890A1 (en) 2002-01-24
CA2415890C (en) 2009-04-07
HK1058198A1 (en) 2004-05-07
IL153834A (en) 2008-11-03
NO20030154L (no) 2003-01-13
CY1108557T1 (el) 2014-04-09
US20020045642A1 (en) 2002-04-18
PA8522001A1 (es) 2002-04-25
US20040014793A1 (en) 2004-01-22
HRP20030003B1 (en) 2011-01-31
DK1303490T3 (da) 2008-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU230316B1 (hu) N-oxidok, mint 4-fenil-piridin-származékok előgyógyszerei, eljárás és előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
NL1031976C2 (nl) N-(pyridine-2-yl)sulfonamidederivativen.
JP3259915B2 (ja) 新規な置換されたサリチル酸
SK168097A3 (en) N-heteroaryl-pyridinesulfonamide derivatives and their use as endothelin antagonists
CA2642602C (en) Substituted arylsulfonamides as antiviral agents
JPH04505156A (ja) 新規なベンズイミダゾール誘導体
ES2340664T3 (es) Derivados de sulfonamidas.
EP2154130A1 (en) Pyridone compound
AU2014369449A1 (en) Urea derivatives useful as kinase inhibitors
JP2009506999A (ja) Ｐ２ｘ３及びｐ２ｘ２／３調節因子としてのジアミノピリジン
KR20010012926A (ko) 신규한 사이클릭 디아민 화합물 및 그것을 포함하는 의약
HU229231B1 (en) 4-phenyl-pyridine derivatives as neurokinin-1 receptor antagonists, process for their preparation and their use for preparation of pharmaceutical compositions
JPH05186458A (ja) 新規なベンゾピラン誘導体
IL296632A (en) phd inhibitory compounds, compositions and use
WO2018090975A1 (zh) 一种具有抗癌作用的化合物及其制备方法和应用
AU2003289904B2 (en) Substituted benzodioxepins
JP2858724B2 (ja) 血管新生阻害剤
TWI703134B (zh) 一種具有抗癌作用的化合物及其製備方法和應用（二）
WO1998022443A1 (fr) Derives de n-(imidazolylbutyle) benzenesulfonamide ayant une activite antithrombotique
WO2023160672A1 (en) Compounds and compositions for treating conditions associated with lpa receptor activity
JP2857575B2 (ja) Ｏ−置換フマギロール誘導体
JPH05262736A (ja) フェノキシ酢酸誘導体
MXPA05004967A (es) Derivados de fenil o heteroaril amino alcano como antagonistas del receptor ip.
JP2009155250A (ja) アリールカルボン酸化合物又はその塩、及びそれらの用途
JPH0812659A (ja) チアゾール誘導体及びこれを含有する医薬製剤