PL205207B1 - N-tlenki pochodnych 4-fenylopirydyny środek leczniczy, sposób wytwarzania tych N-tlenków i ich zastosowanie - Google Patents

N-tlenki pochodnych 4-fenylopirydyny środek leczniczy, sposób wytwarzania tych N-tlenków i ich zastosowanie

Info

Publication number
PL205207B1
PL205207B1 PL365684A PL36568401A PL205207B1 PL 205207 B1 PL205207 B1 PL 205207B1 PL 365684 A PL365684 A PL 365684A PL 36568401 A PL36568401 A PL 36568401A PL 205207 B1 PL205207 B1 PL 205207B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyl
oxides
bis
general formula
compound
Prior art date
Application number
PL365684A
Other languages
English (en)
Other versions
PL365684A1 (pl
Inventor
Torsten Hoffmann
Sonia Maria Poli
Patrick Schnider
Andrew Sleight
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of PL365684A1 publication Critical patent/PL365684A1/pl
Publication of PL205207B1 publication Critical patent/PL205207B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są N-tlenki pochodnych 4-fenylopirydyny, środek leczniczy, sposób wytwarzania tych N-tlenków i ich zastosowanie do wytwarzania środków leczniczych.
N-Tlenki według wynalazku wykazują aktywność in vitro w stosunku do receptora NK1 i/lub można je stosować jako proleki pochodnych 4-fenylopirydyny o wzorze II, przedstawionym poniżej, będących antagonistami receptora neurokininy 1 (NK-1, substancja P).
Zaletą proleku są jego właściwości fizyczne, takie jak zwiększona rozpuszczalność w wodzie w przypadku podawania pozajelitowego w porównaniu z lekiem macierzystym, lub większe wchłanianie z przewodu pokarmowego, albo możliwość zwiększenia trwałości leku w celu przechowywania przez dłuższy czas. Związki o wzorze II mają ograniczoną rozpuszczalność w wodzie co nie pozwala na iniekcje w postaci bolusa. Zatem przydatne jest znalezienie pochodnych związku o wzorze II, aby nadać tym związkom przydatność stosowania pozajelitowego i domięśniowego. Stwierdzono, że N-tlenki związków o wzorze II spełniają wszystkie wymagania dobrego proleku.
Prolek jest w większości przypadków farmakologicznie nieaktywną pochodną macierzystej cząsteczki leku, która wymaga samorzutnej lub enzymatycznej przemiany w organizmie w celu uwolnienia aktywnego leku, oraz ma polepszone właściwości pod względem jej dostarczania w porównaniu z macierzystą cząsteczką leku. Stwierdzono, ż e czą steczka o optymalnej konfiguracji strukturalnej i właściwościach fizykochemicznych dla wywołania żądanej odpowiedzi terapeutycznej w docelowym miejscu niekoniecznie ma najlepszą postać cząsteczkową i właściwości pod względem jej dostarczania do miejsca ostatecznego działania. Zwykle tylko nieznaczna część podawanych dawek osiąga obszar docelowy, a z uwagi na to, że większość środków oddziałuje również z miejscami niedocelowymi, nieskuteczne dostarczanie może powodować niepożądane skutki uboczne. Fakt, że istnieją różnice w charakterystyce transportu i działania in situ w przypadku wielu cząsteczek leków jest podstawową przyczyną dlaczego bioodwracalna chemiczna derywatyzacja leków, czyli tworzenie proleków, stanowi środek dzięki któremu często można osiągnąć istotną poprawę ogólnej skuteczności leków. Proleki opracowuje się dla przezwyciężenia problemów farmaceutycznych i/lub farmakokinetycznych, związanych z macierzystą cząsteczką leku, które w innych przypadkach ograniczałyby kliniczną przydatność leku.
W ostatnich latach odkryto kilka typów bioodwracalnych pochodnych do wykorzystania w opracowywaniu proleków. Najpopularniejsze jest stosowanie estrów leków jako proleków zawierających grupę karboksylową lub hydroksylową. Ponadto dobrze znane są prolekowe pochodne peptydów, 4-imidazolidynonów itp., opisane w Drugs of the Future, 1991, 16(5), 443-458 lub N-tlenki, opisane np. w US 5691336.7
Jak wspomniano powyżej, związki o wzorze II są antagonistami receptora neurokininy. Ośrodkowe i obwodowe działania ssaczej tachykininy, substancji P, powiązano z licznymi stanami zapalnymi, obejmującymi migrenę, reumatoidalne zapalenie stawów, astmę i chorobę zapalną jelit, jak również pośredniczenie w odruchu wymiotnym i modulacja zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego (OUN), takie jak choroba Parkinsona (Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214), lęk (Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621) i depresja (Science, 1998, 281, 1640-1645).
Potwierdzenie przydatności antagonistów receptora tachykininy w przypadku bólu, bólu głowy, szczególnie migreny, choroby Alzheimera, stwardnienia rozsianego, łagodzenia wycofania morfiny, zmian w układzie sercowo-naczyniowym, obrzęku, takiego jak obrzęk wywołany urazem termicznym, przewlekłych chorób zapalnych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, astma/nadreaktywność oskrzelowa i inne choroby układu oddechowego, w tym alergiczne zapalenie śluzówki nosa, choroby zapalne jelit, w tym wrzodziejące zapalenie okrężnicy i choroba Crohna, urazu oczu i chorób zapalnych oczu, omówiono w „Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists, J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993.
Ponadto opracowano antagonistów receptora neurokininy 1 do leczenia licznych zaburzeń fizjologicznych związanych z nadmiarem lub brakiem równowagi tachykinin, w szczególności substancji P. Przykładami stanów, w których substancja P odgrywa rolę, są zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego, takie jak lęk, depresja i psychoza (WO 95/16679, WO 95/18124 i WO 95/23798).
Antagoniści receptora neurokininy 1 są ponadto użyteczni w leczeniu choroby lokomocyjnej i w leczeniu wywołanych wymiotów.
PL 205 207 B1
Ponadto w The New England Journal of Medicine, tom 340, nr 3, 190-195, 1999 opisano zmniejszanie wymiotów wywołanych cisplatyną poprzez selektywnego antagonistę receptora neurokininy 1.
Użyteczność antagonistów receptora neurokininy 1 w leczeniu pewnych postaci nietrzymania moczu dokładniej opisano w Neuropeptides, 32(1), 1-49, (1998) i Eur. J. Pharmacol., 383 (3), 297-303, (1999).
Ponadto w US 5972938 opisano sposób leczenia zaburzenia psychoimmunologicznego lub psychosomatycznego poprzez podawanie receptora tachykininy, takiego jak antagonista receptora NK-1.
Wynalazek dotyczy N-tlenków pochodnych 4-fenylopirydyny o ogólnym wzorze
w którym
R oznacza C1-7 alkil lub atom chlorowca;
R2 i R2' oznaczają trifluorometyl;
R3 i R3' niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-7 alkil;
R4 i R4' razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą morfolin-4-yl;
X oznacza -C(O)N(R6)- lub -n(R6)C(O)-; a
R6 oznacza C1-7 alkil;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, wybranych z grupy obejmującej chlorowodorki, bromowodorki, siarczany, azotany, cytryniany, octany, maleiniany, bursztyniany, metanosulfoniany i p-toluenosulfoniany.
Korzystne są N-tlenki według wynalazku, w których X oznacza -C(O)N(R6)-, a R6 oznacza metyl.
Szczególnie korzystny jest N-tlenek, który stanowi monohydrat N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metylo-6-(4-oksymorfolin-4-ylo)-4-o-tolilonikotynoamidu.
Korzystne są N-tlenki według wynalazku, w których X oznacza -N(R6)C(O)-, a R6 oznacza metyl.
Szczególnie korzystny jest N-tlenek, który stanowi 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)-N-metylo-N-[6-(4-oksymorfolin-4-ylo)-4-o-tolilopirydyn-3-ylo]izobutyroamid,
2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)-N-[4-(2-chlorofenylo)-6-(4-oksymorfolin-4-ylo)pirydyn-3-ylo]-N-metyloizobutyroamid.
Wynalazek dotyczy także środka leczniczego zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki, który jako substancję czynną zawiera N-tlenek pochodnej 4-fenylopirydyny o ogólnym wzorze I zdefiniowany powyż ej.
Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania N-tlenków pochodnych 4-fenylopirydyny o ogólnym wzorze I zdefiniowanych powyż ej, polegającego na tym, ż e zwią zek o ogólnym wzorze
PL 205 207 B1 w którym podstawniki mają znaczenia podane powyżej, utlenia się kwasem 3-chloronadbenzoesowym, dimetylodioksiranem w acetonie, nadtlenkiem wodoru w kwasie octowym lub nadtlenomonosiarczanem potasu, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze
w którym podstawniki mają znaczenia podane powyż ej, oraz, w razie potrzeby, otrzymany zwią zek przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem.
Wynalazek dotyczy także zastosowania N-tlenków pochodnych 4-fenylopirydyny o ogólnym wzorze I, zdefiniowanych powyżej, jako proleków macierzystego związku o ogólnym wzorze
w którym podstawniki maj ą znaczenie podane powyż ej.
Wynalazek dotyczy też zastosowania N-tlenków pochodnych 4-fenylopirydyny o ogólnym wzorze I, zdefiniowanych powyżej, do wytwarzania środka leczniczego zawierającego związek o wzorze I do leczenia lub profilaktyki zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego.
Korzystne jest zastosowanie, w którym zaburzenie jest wybrane z grupy obejmującej chorobę Parkinsona, lęk, depresję, chorobę Alzheimera, psychozę i wymioty.
Najkorzystniejszymi wskazaniami zgodnie z wynalazkiem są te, które obejmują zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego, np. leczenie lub profilaktyka pewnych zaburzeń depresyjnych lub wymiotów poprzez podawanie antagonistów receptora NK-1.
Główny epizod depresyjny zdefiniowano jako okres co najmniej dwóch tygodni podczas których, dla większości dnia i prawie codziennie, występuje przygnębiony nastrój albo utrata zainteresowania lub przyjemności w ogóle, lub prawie wszystkich czynności.
Następujące definicje ogólnych określeń użyte w niniejszym opisie stosuje się niezależnie od tego, czy też dane określenia pojawiają się same czy w połączeniu. Użyte tu określenie „niższy alkil, jeżeli nie zaznaczono inaczej, oznacza grupę alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1-7 atomów węgla, np. metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl itp. Korzystnymi niższymi grupami alkilowymi są grupy z 1-4 atomami węgla.
Określenie „atom chlorowca oznacza atom chloru, jodu, fluoru i bromu.
Przykładami korzystnych związków, w których X oznacza -C(O)N(R6)-, gdzie R6 oznacza metyl, są np. następujące związki
N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metylo-6-(4-oksymorfolin-4-ylo)-4-o-tolilonikotynoamid,
N-metylo-N-(2-metylonaftalen-1-ylometylo)-6-(4-oksymorfolin-4-ylo)-4-o-tolilonikotynoamid,
N-metylo-6-(4-oksymorfolin-4-ylo)-N-naftalen-1-ylometylo-4-o-tolilonikotynoamid,
N-(2-metoksynaftalen-1-ylometylo)-N-metylo-6-(4-oksymorfolin-4-ylo)-4-o-tolilonikotynoamid,
N-(2-metoksybenzylo)-N-metylo-6-(4-oksymorfolin-4-ylo)-4-o-tolilonikotynoamid,
N-(5-chloro-2-metoksybenzylo)-N-metylo-6-(4-oksymorfolin-4-ylo)-4-o-tolilonikotynoamid,
PL 205 207 B1
N-metylo-6-(4-oksymorfolin-4-ylo)-N-pentafluorofenylometylo-4-o-tolilonikotynoamid,
N-metylo-6-(4-oksymorfolin-4-ylo)-N-naftalen-2-ylometylo-4-o-tolilonikotynoamid,
N-[2-metoksy-5-(5-trifluorometylotetrazol-1-ilo)benzylo]-N-metylo-6-(4-oksymorfolin-4-ylo)-4-o-tolilonikotynoamid,
N-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylometylo)-N-metylo-6-(4-oksymorfolin-4-ylo)-4-o-tolilonikotynoamid.
Ponadto korzystne są związki, w których X oznacza -N(R6)-CO-, gdzie R6 oznacza atom wodoru lub metyl.
Przykładami takich związków są:
2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)-N-metylo-N-[6-(4-oksymorfolin-4-ylo)-4-o-tolilopirydyn-3-ylo]izobutyroamid,
2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)-N-[4-(2-chlorofenylo)-6-(4-oksymorfolin-4-ylo)pirydyn-3-ylo]-N-metyloizobutyroamid,
2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)-N-[6-(4-oksymorfolin-4-ylo)-4-o-tolilopirydyn-3-ylo]izobutyroamid,
2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)-N-metylo-N-[6-(4-oksymorfolin-4-ylo)-4-o-tolilopirydyn-3-ylo]acetamid,
2-(3,5-dimetoksyfenylo)-N-metylo-N-[6-(4-oksymorfolin-4-ylo)-4-o-tolilopirydyn-3-ylo]acetamid lub
2-(3-fluoro-5-trifluorometylofenylo)-N-metylo-N-[6-(4-oksymorfolin-4-ylo)-4-o-tolilopirydyn-3-ylo]acetamid.
Zgodnie ze sposobem według wynalazku, związek o wzorze I można wytworzyć np. postępując jak opisano poniżej. Do roztworu 10 mmoli związku o ogólnym wzorze II w 50 ml odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak dichlorometan, dodaje się w trakcie chłodzenia lodem roztwór 10 mmoli odpowiedniego środka utleniającego, takiego jak kwas 3-chloronadbenzoesowy, w 50 ml odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak dichlorometan. Mieszanie kontynuuje się przez odpowiedni okres czasu (zwykle przez 1-24 godziny) w 0°C, przy czym postęp reakcji można monitorować metodą chromatografii cienkowarstwowej. W przypadkach, gdy wytwarzanie produktu przebiega za wolno, mieszaninę reakcyjną można mieszać w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu rozpuszczalnika produkt o ogólnym wzorze I można wyodrębnić metodą chromatografii rzutowej z wydajnością 15 - 85%. Dalsze oczyszczenie produktów krystalicznych można osiągnąć drogą rekrystalizacji z odpowiedniego rozpuszczalnika.
W przypadku tej przemiany można stosować inne środki utleniające zamiast kwasu 3-chloronadbenzoesowego. Takie środki utleniające są dobrze znane fachowcom i należą do nich np. dimetylodioksiran w acetonie, nadtlenek wodoru w kwasie octowym lub nadtlenomonosiarczan potasu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak woda.
Sole wytwarza się w temperaturze pokojowej sposobami dobrze znanymi fachowcom. Nie tylko sole z kwasami nieorganicznymi, lecz również sole z kwasami organicznymi bierze się pod uwagę. Do odpowiednich soli należą chlorowodorki, bromowodorki, siarczany, azotany, cytryniany, octany, maleiniany, bursztyniany, metanosulfoniany, p-toluenosulfoniany itp.
Następujące schematy 1-8 przedstawiają szczegółowo sposoby wytwarzania związków o wzorze I jak również ich analogów. Związki wyjściowe są znanymi związkami i można je wytworzyć sposobami znanymi fachowcom, np. sposobami opisanymi w EP 99103504.9.
Na schematach użyto następujących skrótów:
PivCl chlorek piwaloilu
THF tetrahydrofuran
TMEDA N,N,N',N'-tetrametyloetylenodiamina
DIPEA N-etylodiizopropyloamina
KHMDS heksametylodisilazydek potasu
PL 205 207 B1
Schemat 1
NH
PivCł/NEt
THF/Et
OH
C do temp, pok
1. BuLi, TMEDA -►
2.12, -78°C
B(OH)
Pd[P(Ph)3]4
DIPEA środek utleniający
HC1
90°C
1. HC(OMe)3
130 C
NH
2. LiAlH
0°C nh2
VIII
Definicje podstawników podano powyżej.
PL 205 207 B1
Schemat 2
C7
NEt3 oznacza trietyloaminę, grupa oznacza morfolin-4-yl, a definicje podstawników podano powyżej.
PL 205 207 B1
Schemat 3
Grupa oznacza morfolin-4-yl, Z = Cl, Br, I lub OS(O)2C6H4CH3, a definicje podstawników podano powyżej.
Schemat 4
Definicje podstawników podano powyżej.
PL 205 207 B1
Schemat 5
Z oznacza Cl, Br, I lub -OS(O)2C6H4CH3, a definicje podstawników podano powyżej. Schemat 6
Grupa oznacza morfolin-4-yl, Z oznacza Cl, Grupa Br, I lub -OS(O)2C6H4CH3, a definicje podstawników podano powyżej.
PL 205 207 B1
Schemat 7
5' 3
R5' oznacza grupę -C(O)R3, a definicje podstawników podano powyżej. Schemat 8
1.
Definicje podstawników podano powyżej.
PL 205 207 B1
Jak wspomniano powyżej, związki o wzorze I i ich farmaceutycznie użyteczne sole addycyjne można stosować jako proleki macierzystych związków o wzorze II, które mają cenne właściwości farmakologiczne. Te związki są antagonistami receptora neurokininy 1 (NK-1, substancja P).
Co więcej, dodatkowo niektóre N-tlenki o wzorze I mają dobre powinowactwo do receptora NK1. Dla niektórych korzystnych związków wartość pKi mieści się w zakresie 8,3 - 8,7.
Związki te poddano badaniom w testach podanych poniżej.
Test wiązania (in vitro)
Powinowactwo badanych związków do receptora NK1 oceniono na ludzkich receptorach NK1 w komórkach CHO zakażonych ludzkim receptorem NK1 (z użyciem układu ekspresyjnego wirusa Semliki) i substancji P izotopowo znaczonej [3H] (końcowe stężenie 0,6 nM). Test wiązania wykonano w buforze HEPES (50 mM, pH 7,4) zawierają cym BSA (0,04%) leupeptynę (8 μ g/ml), MnCl2 (3 mM) i fosforamidon (2 μΜ). Testy wiązania wykonywano z użyciem 250 μΐ zawiesiny błony (1,25 x 105 komórek/probówkę do testu), 0,125 μl buforu środka podstawiającego i 125 μl [3H]substancji P. Krzywe podstawienia wyznaczono z co najmniej siedmiu stężeń związku. Probówki testowe inkubowano przez 60 minut w temperaturze pokojowej, po czym zawartość probówek szybko przesączono pod próżnią przez filtry GF/C wstępnie nasączone przez 60 minut w PEI (0,3%) z przemyciem 2 x 2 ml buforu HEPES (50 mM, pH 7,4). Radioaktywność zachowaną na filtrach zmierzono za pomocą licznika scyntylacyjnego. Wszystkie próby wykonano w trzech powtórzeniach w co najmniej 2 oddzielnych doświadczeniach.
Dowód, że związki o wzorze I można użyć jako proleki ich macierzystych związków o wzorze II przedstawiono poniżej w opisie.
Przemiana N-tlenków proleków w odpowiednie związki macierzyste zachodzi według mechanizmu redukcji i istnieją pewne dowody w literaturze, że podobne reakcje zachodzą in vivo i są prawdopodobnie katalizowane przez hemoglobinę i stąd powzięto decyzję o zbadaniu zarówno trwałości w osoczu jak i we krwi. Obecność utleniacza przy obróbce roztworu powinna pomóc w zapobieganiu redukcji N-tlenków.
Przemiana w osoczu: 10 μl roztworu proleku w DMSO o stężeniu 100 μg/ml dodano do 1 ml osocza, do osiągnięcia końcowego stężenia 1 μg/ml. Inkubację prowadzono w 37°C i pobrano 8 próbek w różnych punktach czasowych w ciągu 30 minut. Te próbki potraktowano 3 objętościami zimnego MeOH zawierającego H2O2 (końcowe stężenie 10% obj.) i odwirowano przy 3500 g przez 20 minut w 10°C. Supernatantu bezpośrednio użyto do wyznaczenia poziomów leku metodą LC-MS-MS (chromatografii HPLC w odwróconym układzie faz w kolumnie X-Terra MS Waters C18 3,5 μM o średnicy 2,1 x 30 mm w 40°C, z gradientem polarności MeOH/ 1% kwas mrówkowy 20/80/MeOH; czas trwania; 3,0 minut; objętość iniekcji: 10 pi; przepływ: 0,2 μl/minutę i MS/MS detekcja za pomocą spektrometru PE Sciex API-2000 MS/MS; źródło jonów: Turbospray; sposób jonizacji: ESP+).
Przemiana w świeżej krwi: Zastosowano tę samą procedurę co w badaniach trwałości w krwi, nawet gdy trzeba było zachować znacznie większą ostrożność po traktowaniu H2O2.
Próba trwałości (osocze i krew): Końcową matrycę najpierw wytworzono (osocze lub krew potraktowano 3 objętościami zimnego MeOH zawierającego H2O2 - 10% obj./obj. - i odwirowano przy 3500 g w ciągu 20 minut w 10°C), a potem inkubowano w 37°C w dwóch probówkach; prolek lub lek następnie inkubowano i w końcu wyznaczono ich stężenie metodą LC-MS-MS jak opisano powyżej.
Stwierdzono, że sposób zastosowany do zatrzymania reakcji zarówno w osoczu jak i we krwi był wystarczająco niezawodny do wykonania badań, przynajmniej wtedy, gdy analizę wykonywano bezpośrednio po inkubacjach.
Otrzymany okres półtrwania w przypadku przemiany proleku w lek w osoczu podano w poniższej tabeli (stwierdzono, że przygotowanie próbki osocza miało decydujące znaczenie dla dokładnego wyznaczenia wartości dla t1/2):
T1/2 (godziny)
Nr przykładu Osocze psa Osocze człowieka Osocze szczura
1 18 8 4
2 18 12 5
16 16 6 2
PL 205 207 B1
Trwałość we krwi jest dużo niższa (t1/2 < 30 minut) i nie jest możliwe wyznaczenie dokładnej wartości t1/2. Jednak można wnioskować, że nie ma większych różnic u gatunków odnośnie trwałości we krwi i że proleki ulegają przemianie w żądane leki z wysoką wydajnością (> 90%).
Według testów związki o wzorze I mogą działać jako proleki ich macierzystych związków o wzorze II.
Związki o wzorze I jak również ich farmaceutycznie użyteczne sole addycyjne z kwasami można stosować jako środki lecznicze, np. w postaci preparatów farmaceutycznych. Preparaty farmaceutyczne można podawać doustnie, np. w postaci tabletek, powlekanych tabletek, drażetek, twardych i miękkich kapsułek żelatynowych, roztworów, emulsji lub zawiesin. Podawanie można, jednak również prowadzić doodbytniczo, np. w postaci czopków, lub pozajelitowo, np. w postaci roztworów do iniekcji.
Związki o wzorze I i ich farmaceutycznie użyteczne sole addycyjne z kwasami można łączyć z farmaceutycznie oboję tnymi, nieorganicznymi lub organicznymi zaróbkami do wytwarzania tabletek, powlekanych tabletek, drażetek i twardych kapsułek żelatynowych. Jako takie zarobki np. w tabletkach, drażetkach i twardych kapsułkach żelatynowych można stosować laktozę, skrobię kukurydzianą lub jej pochodne, talk, kwas stearynowy lub jego sole itp.
Odpowiednimi zaróbkami w miękkich kapsułkach żelatynowych są np. oleje roślinne, woski, tłuszcze, półstałe i ciekłe poliole itp.
Odpowiednimi zaróbkami do wytwarzania roztworów i syropów są np. woda, poliole, sacharoza, cukier inwertowany, glukoza itp.
Odpowiednimi zaróbkami do roztworów do iniekcji są np. woda, alkohole, poliole, gliceryna, oleje roślinne itp.
Odpowiednimi zaróbkami do czopków są np. naturalne lub utwardzone oleje, woski, tłuszcze, półstałe lub ciekłe poliole itp.
Ponadto preparaty farmaceutyczne mogą zawierać środki konserwujące, solubilizatory, stabilizatory, środki zwilżające, emulgatory, środki słodzące, środki barwiące, środki smakowo-zapachowe, sole do zmieniania ciśnienia osmotycznego, bufory, środki maskujące lub przeciwutleniacze. Mogą one również zawierać jeszcze inne terapeutycznie cenne substancje.
Dawkowanie można zmieniać w szerokim zakresie i oczywiście dostosować do indywidualnych potrzeb w każdym konkretnym przypadku. Na ogół w przypadku podawania doustnego dzienne dawkowanie powinno odpowiednio wynosić około 10 - 1000 ng/osobę związku o ogólnym wzorze I, choć powyższą górną granicę można również podnieść gdy jest taka potrzeba.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady. Wszystkie wartości temperatury podano w stopniach Celsjusza.
Wytwarzanie związków o wzorze I ze związków o wzorze II, przedstawiono ogólnie w opisie. Utlenianie jest zawsze ostatnim etapem w otrzymywaniu N-tlenków według wynalazku. Ten ostatni etap został szczegółowo opisany poniżej w przykładach 1, 2 i 13. N-Utlenianie pozostałych związków 3 - 12 i 14 - 29 ogólnie opisano powyżej.
P r z y k ł a d 1
2-(3,5-Bis-Trifluorometylofenylo)-N-metylo-N-[6-(4-oksymorfolin-4-ylo)-4-o-tolilopirydyn-3-ylo]izobutyroamid
a) 4- (5-Nitro-2-pirydylo)morfolina
Do roztworu 20 g (126 mmoli) 2-chloro-5-nitropirydyny w 150 ml tetrahydrofuranu wkroplono 27 ml (315 mmoli) morfoliny w ciągu 10 minut. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez kolejne 2 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość ponownie rozpuszczono w 200 ml octanu etylu. Fazę organiczną przemyto 200 ml 1N roztworu wodorowęglanu sodu, wysuszono (siarczan magnezu) i odparowano, w wyniku czego otrzymano 27,3 g (ilościowo) związku tytułowego w postaci żółtej substancji stałej. T.t. 142-143°C.
b) 2,2-Dimetylo-N-(6-morfolin-4-ylopirydyn-3-ylo)propionoamid
Do roztworu 27,3 g (126 mmoli) 4-(5-nitro-2-pirydylo)-morfoliny w 600 ml metanolu dodano 2,5 g 10% palladu na węglu aktywnym. Mieszaninę reakcyjną uwodorniono (temperatura pokojowa do około 45°C, 0,1 MPa) aż do pochłonięcia teoretycznej ilości wodoru (około 3 godziny). Katalizator odsączono i przemyto dwukrotnie 100 ml porcjami metanolu. Przesącz odparowano pod próżnią i otrzymano 22,6 g purpurowego oleju, który zawierał do około 95% żądanej pochodnej, na podstawie analizy metodą chromatografii cienkowarstwowej.
PL 205 207 B1
Ten surowy produkt rozpuszczono w mieszaninie 240 ml tetrahydrofuranu i 60 ml eteru dietylowego. Po ochłodzeniu do 0°C dodano porcjami 26 ml (189 mmoli) trietyloaminy w jednej porcji. Mieszanie kontynuowano i w jego trakcie wkroplono 23 g (189 mmoli) chlorku piwaloilu w ciągu 10 minut. Łaźnię lodową usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Następnie rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość przeprowadzono w stan zawiesiny w 200 ml 1N roztworu wodorowę glanu sodu. Produkt wyekstrahowano trzykrotnie 200 ml porcjami dichlorometanu, wysuszono (siarczan sodu) i odparowano. W wyniku rekrystalizacji stałej pozostałości z octanu etylu/heksanu 1:8 otrzymano 28,6 g (86%) związku tytułowego w postaci białych kryształów. MS m/e (%): 264 (M+H+, 100).
c) N-(4-Jodo-6-morfolin-4-ylopirydyn-3-ylo)-2,2-dimetylopropionoamid
Roztwór 28,4 g (108 mmoli) 2,2-dimetylo-N-(6-morfolin-4-ylopirydyn-3-ylo)propionamidu i 49 ml (324 mmoli) N,N,N',N'-tetrametyloetylenodiaminy w atmosferze argonu w 600 ml tetrahydrofuranu ochłodzono w łaźni z suchym lodem do -78°C. W ciągu 1 godziny wkroplono 202 ml (324 mmoli) 1,6N roztworu n-butylolitu w heksanie. Mieszaninie reakcyjnej umożliwiono ogrzanie się do -35°C w ciągu nocy. Po ochłodzeniu ponownie do -78°C wkroplono w ciągu 15 minut 37 g (146 mmol) jodu rozpuszczonego w 60 ml tetrahydrofuranu. Łaźnię z suchym lodem nastąpiono łaźnią lodową i dodano roztworu 90 g (363 mmoli) pentahydratu tiosiarczanu sodu w 250 ml wody w ciągu 10 minut gdy temperatura mieszaniny reakcyjnej osiągnęła 0°C. Potem dodano 1000 ml eteru dietylowego i warstwę organiczną oddzielono. Warstwę wodną wyekstrahowano dwukrotnie 500 ml dichlorometanu i połączone warstwy organiczne wysuszono (siarczan magnezu) i odparowano. W wyniku chromatografii rzutowej otrzymano 15,6 g (37%) związku tytułowego w postaci jasnobrązowego oleju, który skrystalizował po odstawieniu w temperaturze pokojowej.
MS m/e (%): 389 (M+, 71), 358 (25), 304 (43), 57 (100).
d) 2,2-Dimetylo-N-(6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilopirydyn-3ylo)propionoamid
Mieszaninę 3,50 g (9,0 mmoli) N-(4-jodo-6-morfolin-4-ylopirydyn-3-ylo)-2,2-dimetylopropionoamidu, 35 ml toluenu, 18 ml 2N roztworu węglanu sodu, 312 mg (0,27 mmola) tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i 1,34 g (9,9 mmola) kwasu o-toliloboronowego ogrzano w atmosferze argonu w 80°C przez 12 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej fazę wodną oddzielono i przemyto dwukrotnie octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto 50 ml solanki, wysuszono (siarczan sodu) i odparowano. Po oczyszczeniu metodą chromatografii rzutowej otrzymano 3,23 g (ilościowo) związku tytułowego w postaci białej piany.
MS m/e (%): 354 (M+H+, 100).
e) 6-Morfolin-4-ylo-4-o-tolilopirydyn-3-yloamina
Zawiesinę 2,93 g (8,28 mmola) 2,2-dimetylo-N-(6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilopirydyn-3-ylo)propionoamidu w 80 ml 3N roztworu kwasu chlorowodorowego i 5 ml 1-propanolu ogrzewano w 90-95°C przez noc. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, przemyto trzema porcjami 20 ml eteru dietylowego i przesączono przez celit. Przesącz rozcieńczono 20 ml wody i odczyn doprowadzono do wartości pH 7-8 dodawszy 28% roztworu wodorotlenku sodu w trakcie chłodzenia lodem. Produkt wyekstrahowano czterema porcjami 100 ml dichlorometanu. Połączone warstwy organiczne przemyto 50 ml solanki, wysuszono (siarczan magnezu) i odparowano, w wyniku czego otrzymano 2,31 g (ilościowo) związku tytułowego w postaci białej piany.
MS m/e (%): 269 (M+, 100).
f) Metylo-(6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilopirydyn-3-ylo)amina
Roztwór 2,24 g (8,3 mmola) 6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilopirydyn-3-yloaminy w 17 ml ortomrówczanu trimetylu i 3 kropli kwasu trifluorooctowego ogrzewano przez 2 godziny w 130°C. Mieszaninę reakcyjną odparowano i wysuszono pod próżnią w ciągu 30 minut. Pozostały olej rozpuszczono w 5 ml tetrahydrofuranu i wkroplono w ciągu chłodzenia lodem do 630 mg (16,6 mmola) wodorku litowoglinowego w 20 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, ochłodzono ponownie do 0°C i zakwaszono (pH 1-2) dodawszy 28% roztworu kwasu chlorowodorowego. Po mieszaniu przez 5 minut, dodano 28% roztworu wodorotlenku sodu do uzyskania pH 10. Roztwór przesączono przez celit, odparowano i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej, w wyniku czego otrzymano 1,56 g (66%) zwią zku tytuł owego w postaci białej piany.
MS m/e (%): 283 (M+, 100).
g) 2-(3,5-Bis-trifluorometylofenylo)-N-metylo-N-(6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilopirydyn-3-ylo)izobutyroamid
Roztwór 1,46 g (5,15 mmola) metylo-(6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilopirydyn-3-ylo)aminy i 1,32 ml (7,73 mmola) N-etylo-diizopropyloaminy w 15 ml dichlorometanu ochłodzono w łaźni z lodem i wkro14
PL 205 207 B1 plono 1,8 g (5,67 mmola) chlorku 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)-2-metylopropionylu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 35-40°C w ciągu 3 godzin, ochłodzono ponowię do temperatury pokojowej i mieszano z 25 ml nasyconego roztworu wodorowę glanu sodu. Warstwę organiczną oddzielono i fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem. Połączone warstwy organiczne wysuszono (siarczan magnezu) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej i otrzymano 2,9 g (ilościowo) związku tytułowego w postaci białych kryształów. T.t. 131-132°C.
h) 2-(3,5-Bis-trifluorometylofenylo)-N-metylo-N-[6-(4-oksymorfolin-4-ylo)-4-o-tolilopirydyn-3-ylo]izobutyroamid
Do roztworu 5,0 g (8,84 mmola) 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)-N-metylo-N-(6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilopirydyn-3-ylo)izobutyroamidu w 50 ml dichlorometanu dodano w trakcie chłodzenia lodem roztworu 2,18 g (8,84 mmola) kwasu 3-chloronadbenzoesowego (około 70%) w 35 ml dichlorometanu. Po mieszaniu przez 1 godzinę w 0°C powoli dodano 2,6 g (25,7 mmola) trietyloaminy. Mieszaninę reakcyjną zatężono do całkowitej objętości 10 ml i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej. Surowy produkt przeprowadzono w stan zawiesiny w 20 ml eteru dietylowego, przesączono i wysuszono pod próż nią , w wyniku czego otrzymano 4,2 g (82%) zwią zku tytuł owego w postaci białych kryształów. T.t. 149-151°C (rozkład częściowy).
MS m/e (%): 582 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 2
2-(3,5-Bis-trifluorometylofenylo)-N-[4-(2-chlorofenylo)-6-(4-oksymorfolin-4-ylo)pirydyn-3-ylo]-N-metyloizobutyroamid
Związek tytułowy otrzymano w postaci białych kryształów z porównywalną wydajnością, sposobem opisanym powyżej w przykładzie 1, stosując kwas 2-chlorofenyloboronowy zamiast kwasu o-toliloboronowego w etapie d). T.t.141-143°C (rozkład częściowy).
MS m/e (%): 602 (M+H+, 100), 624 (M+Na+, 10).
P r z y k ł a d 3
2-(3,5-Bis-trifluorometylofenylo)-N-[6-(4-oksymorfolin-4-ylo)-4-o-tolilopirydyn-3-ylo]izobutyroamid
Związek macierzysty otrzymano w postaci białego proszku porównywalną wydajnością, sposobem opisanym powyżej w przykładzie 1, w etapach a) - g). Etap f) pominięto.
MS m/e (%): 552 (M+H+, 100).
N-Tlenek otrzymano zgodnie z etapem h) przykładu 1.
P r z y k ł a d 4
2-(3,5-Bis-trifluorometylofenylo)-N-[4'-(2-chlorofenylo)-1-oksy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipirydynyl-5'-ilo]-N-metyloizobutyroamid
Związek macierzysty otrzymano w postaci białego proszku z porównywalną wydajnością, sposobem opisanym powyżej w przykładzie 1 w etapach a) - g), z użyciem piperydyny zamiast morfoliny w etapie a) i z uż yciem kwasu 2-chlorofenyloboronowego zamiast kwasu o-toliloboronowego w etapie d).
MS m/e (%): 583 (M+, 20), 296 (78), 255 (100).
N-Tlenek otrzymano zgodnie z etapem h) przykładu 1.
P r z y k ł a d 5
2-(3,5-Bis-trifluorometylofenylo)-N-(6-oksydimetyloamino-4-o-tolilopirydyn-3-ylo)-N-metyloizobutyroamid
Związek macierzysty otrzymano w postaci białej substancji stałej, z porównywalną wydajnością, sposobem opisanym powyżej w przykładzie 1 w etapach a) - g), z użyciem chlorowodorku dimetyloaminy zamiast morfoliny w etapie a). T.t. 174-175°C, MS m/e (%): 524 (M+H+, 100).
N-Tlenek otrzymano zgodnie z etapem h) przykładu 1.
P r z y k ł a d 6
2-(3,5-Bis-trifluorometylofenylo)-N-[4-(2-chlorofenylo)-6-oksydimetyloaminopirydyn-3-ylo]izobutyroamid
Związek macierzysty otrzymano w postaci białej substancji stałej, z porównywalną wydajnością, sposobem opisanym powyżej w przykładzie 1 w etapach a) - g), z użyciem chlorowodorku dimetyloaminy zamiast morfoliny w etapie a) i z użyciem kwasu 2-chlorofenyloboronowego zamiast kwasu o-toliloboronowego w etapie d). T.t. 162-163°C. MS m/e (%): 544 (M+H+, 100).
N-Tlenek otrzymano zgodnie z etapem h) przykładu 1.
P r z y k ł a d 7
2-(3,5-Bis-trifluorometylofenylo)-N-1-(4-hydroksy-1-oksy-4'-o-tolilo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipirydynyl-5'-ilo)-N-metyloizobutyroamid
PL 205 207 B1
Związek macierzysty otrzymano w postaci białej piany, z porównywalną wydajnością, sposobem opisanym powyżej w przykładzie 1 w etapach a) - g), z użyciem 4-hydroksypiperydyny zamiast morfoliny w etapie a).
MS m/e (%) : 580 (M+H+, 100).
N-Tlenek otrzymano zgodnie z etapem h) przykładu 1.
P r z y k ł a d 8
2-(3,5-Bis-trifluorometylofenylo)-N-{6-[(2-hydroksyetylo)-1-oksymetyloamino]-4-o-tolilopirydyn-3-ylo}-N-metyloizobutyroamid
Związek macierzysty otrzymano w postaci białej piany, z porównywalną wydajnością, sposobem opisanym powyżej w przykładzie 1 w etapach a) - g), z użyciem N-metyloetanoloaminy zamiast morfoliny w etapie a).
MS m/e (%) : 554 (M+H+, 100).
N-Tlenek otrzymano zgodnie z etapem h) przykładu 1.
P r z y k ł a d 9 (R)-2-(3,5-Bis-trifluorometylofenylo)-N-[6-(3-hydroksy-1-oksy-pirolidynyl-1-ilo)-4-o-tolilopirydyn-3-ylo]-N-metyloizobutyroamid
Związek macierzysty otrzymano w postaci białej piany, z porównywalną wydajnością, sposobem opisanym powyżej w przykładzie 1 w etapach a) - g), z użyciem (R)-3-hydroksypirolidyny zamiast morfoliny w etapie a).
MS m/e (%) : 566 (M+H+, 100).
N-Tlenek otrzymano zgodnie z etapem h) przykładu 1.
P r z y k ł a d 10
2-(3,5-Bis-trifluorometylofenylo)-N-metylo-N-[6-(4-oksymorfolin-4-ylo)-4-o-tolilopirydyn-3-ylo]acetamid
Do roztworu 300 mg (1,1 mmola) kwasu 3,5-bis(trifluorometylo)fenylooctowego w 7 ml N,N-dimetyloformamidu dodano 185 mg (1,14 mmola) 1,1'-karbonylodiimidazolu i roztwór mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Po dodaniu 283 mg (1 mmol) metylo(6-morfolin-4-ylo-4-tolilopirydyn3-ylo)aminy (jak opisano w etapie f) wytwarzania przykładu 1), mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez noc w 90°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość ponownie rozpuszczono w 30 ml octanu etylu. Fazę organiczną przemyto wodą (2 x 30 ml), solanką, wysuszono (siarczan magnezu) i odparowano. W wyniku chromatografii rzutowej otrzymano 506 mg (94%) związku macierzystego w postaci jasnobrązowej piany.
MS m/e (%): 538 (M+H+, 100).
N-Tlenek otrzymano zgodnie z etapem h) przykładu 1.
P r z y k ł a d 11
2-(3,5-Dimetoksyfenylo)-N-metylo-N-[6-(4-oksymorfolin-4-ylo)-4-o-tolilopirydyn-3-ylo]acetamid
Do roztworu 226 mg (1,15 mmola) kwasu 3,5-dimetoksyfenylooctowego w 7 ml N,N-dimetyloformamidu dodano 244 mg (1,5 mmola) 1,1'-karbonylodiimidazolu i roztwór mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Po dodaniu 283 mg (1 mmol) metylo(6-morfolin-4-ylo-4-tolilopirydyn-3-ylo)aminy (jak opisano w etapie f wytwarzania przykładu 1), mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 70°C przez 7 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość ponownie rozpuszczono w 30 ml octanu etylu. Fazę organiczną przemyto wodą (2 x 30 ml), solanką, wysuszono (siarczan magnezu) i odparowano. W wyniku chromatografii rzutowej otrzymano 347 mg (75 %) związku macierzystego w postaci białej piany.
MS m/e (%): 462 (M+H+, 100).
N-Tlenek otrzymano zgodnie z etapem h) przykładu 1.
P r z y k ł a d 12
2-(3-Fluoro-5-trifluorometylofenylo)-N-metylo-N-[6-(4-oksymorfolin-4-ylo)-4-o-tolilopirydyn-3-ylo]acetamid
Do roztworu 266 mg (1,2 mmola) kwasu 3-fluoro-5-trifluorometylofenylooctowego w 7 ml N,N-dimetyloformamidu dodano 195 mg (1,2 mmola) 1,1'-karbonylodiimidazolu i roztwór mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Po dodaniu 283 mg (1 mmol) metylo-(6-morfolin-4-ylo-4-tolilopirydyn-3-ylo)aminy (jak opisano w etapie f wytwarzania przykładu 1), mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 90°C przez 6 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość ponownie rozpuszczono w 30 ml octanu etylu. Fazę organiczną przemyto
PL 205 207 B1 wodą (2 x 30 ml), solanką, wysuszono (siarczan magnezu) i odparowano. W wyniku chromatografii rzutowej otrzymano 432 mg (88%) związku macierzystego w postaci jasnożółtej piany.
MS m/e (%) : 488 (M+H+, 100).
N-Tlenek otrzymano zgodnie z etapem h) przykładu 1.
P r z y k ł a d 13
Ester tert-butylowy kwasu 4-{5-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metylokarbamoilo]-4-o-tolilopirydyn-2-ylo}-4-oksypiperazyno-1-karboksylowego
a) 6-Chloro-N-metylo-4-o-tolilonikotynoamid
Do roztworu 3,41 g (20,0 mmoli) 6-chloro-N-metylonikotynoamidu w 80 ml tetrahydrofuranu w 0°C wkroplono 50 ml (50 mmoli) 1M roztworu chlorku o-tolilomagnezu w tetrahydrofuranie. Po zakończeniu dodawania mieszaninie reakcyjnej umożliwiono ogrzanie się do temperatury pokojowej i mieszano ją przez 1,5 godziny. Mieszaninę ponownie ochł odzono do 0°C, a nastę pnie wkroplono 5,7 ml (100 mmoli) kwasu octowego i roztwór 5,1 g (22 mmoli) 2,3-dichloro-5,6-dicyjano-1,4-benzochinonu w 18 ml tetrahydrofuranu. Po zakończeniu dodawania mieszaninie reakcyjnej pozwolono ogrzać się do temperatury pokojowej i mieszano ją przez 15 minut. Dodano 30 ml 2N roztworu wodnego wodorotlenku sodu, po czym mieszaninę rozcieńczono 1 litrem octanem etylu i 200 ml wody. Warstwy rozdzielono i warstwę organiczną przemyto 4 porcjami po 250 ml 2N wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Połączone warstwy wodne wyekstrahowano 3 porcjami po 500 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad siarczanem sodu. Po zatężeniu otrzymano 5,44 g brązowo-czerwonego oleju. W wyniku chromatografii kolumnowej rzutowej otrzymano 2,15 g (41,3%) związku tytułowego w postaci jasnożółtej substancji stałej.
MS m/e (%): 260 (M+, 11), T.t. 91 - 93°C.
b) Ester tert-butylowy kwasu 4-(5-metylokarbamoilo-4-o-tolilopirydyn-2-ylo)piperazyno-1-karboksylowego
Mieszaninę 8,31 g (31,9 mmola) 6-chloro-N-metylo-4-o-tolilonikotynoamidu, 6,53 g (35,0 mmoli) 1-tert-butoksykarbonylopiperazyny, 16,7 ml (95,6 mmola) N-etylodiizopropyloaminy i katalitycznej ilości
4-(N,N-dimetyloamino)-pirydyny ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę rozpuszczono w dichlorometanie i przemyto 2 porcjami 0,1N wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu i zatężeniu otrzymano 10,7 g surowego produktu. W wyniku chromatografii kolumnowej rzutowej otrzymano 6,28 g (48,0%) związku tytułowego w postaci białawej substancji stałej.
MS m/e (%) : 411 (M+H+, 100).
c) Ester tert-butylowy kwasu 4-{5-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metylokarbamoilo]-4-o-tolilopirydyn-2-ylo-piperazyno-1-karboksylowego
Do roztworu 6,28 g (15,3 mmola) estru tert-butylowego kwasu 4-(5-metylokarbamoilo-4-o-tolilopirydyn-2-ylo)piperazyno-1-karboksylowego w 250 ml tetrahydrofuranu dodano w 0°C 20 ml 1M roztworu (20 mmoli) heksametylodisilazydku potasu w tetrahydrofuranie. Po 30 minutach wkroplono 2,81 ml (15,3 mmola) bromku 3,5-bis(trifluorometylo)benzylu. Mieszaninie reakcyjnej umożliwiono ogrzanie się do temperatury pokojowej przez noc. Dodano wody i 1M wodnego roztworu wodorotlenku sodu, a następnie przeprowadzono ekstrakcję trzema porcjami octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono. W wyniku chromatografii kolumnowej rzutowej 6,89 g (70,8%) związku macierzystego w postaci białej substancji stałej.
MS m/e (%) : 637 (M+H+, 100).
N-Tlenek otrzymano zgodnie z etapem h) przykładu 1.
P r z y k ł a d 14
Ester etylowy kwasu 5'-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metylokarbamoilo]-4'-o-tolilo-1-oksy3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipirydynylo-4-karboksylowego
Związek macierzysty otrzymano w postaci białej substancji stałej z porównywalną wydajnością, opisanym powyżej sposobem wytwarzania estru tert-butylowego kwasu 4-{5-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo) metylokarbamoilo]-4-o-tolilopirydyn-2-ylo]piperazyno-1-karboksylowego (przykład 13), z użyciem izonipekotynianu etylu zamiast 1-tert-butoksykarbonylopiperazyny w etapie b) i z użyciem 5'-metylokarbamoilo-4'-o-tolilo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipirydynylo-4-karboksylowego zamiast estru tert-butylowego kwasu 4-(5-metylokarbamoilo-4-o-tolilopirydyn-2-ylo)piperazyno-1-karboksylowego w etapie c). MS m/e (%) : 608 (M+H+, 100).
N-Tlenek otrzymano zgodnie z etapem h) przykładu 1.
PL 205 207 B1
P r z y k ł a d 15 (RS)-6-[3-(Acetylometyloamino)-1-oksopirolidyn-1-ylo]-N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metylo-4-o-tolilonikotynoamid
Związek macierzysty otrzymano w postaci jasnożółtej substancji stałej z porównywalną wydajnością, opisanym powyżej sposobem wytwarzania estru tert-butylowego kwasu 4-{5-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metylokarbamoilo]-4-o-tolilopirydyn-2-ylo}piperazyno-1-karboksylowego (przykład 13), z użyciem (RS)-3-(acetylometyloamino)pirolidyny zamiast 1-tert-butoksykarbonylopiperazyny w etapie b) i z użyciem (RS)-6-[3-(acetylometyloamino)pirolidynyl-1-ilo]-N-metylo-4-o-tolilonikotynoamidu zamiast estru tert-butylowego kwasu 4-(5-metylokarbamoilo-4-o-tolilopirydyn-2-ylo)piperazyno-1-karboksylowego w etapie c).
MS m/e (%):593 (M+H+, 100).
N-Tlenek otrzymano zgodnie z etapem h) przykładu 1.
P r z y k ł a d 16
Monohydrat N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metylo-6-(4-oksymorfolin-4-ylo)-4-o-tolilonikotynoamidu
a) 6-Chloro-N-metylonikotynoamid
Do 50 g (317 mmoli) kwasu 2-chloronikotynowego dodano 230 ml (3,16 mola) chlorku tionylu w 0°C. Po ogrzewaniu mieszaniny w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez godziny nadmiar chlorku tionylu usunię to drogą destylacji. Oleistą brą zową pozostał o ść rozpuszczono w 250 ml dichlorometanu. Roztwór poddawano działaniu gazowej metyloaminy w 0°C aż do zaniku reakcji egzotermicznej. Otrzymaną zawiesinę rozcieńczono 1000 ml dichlorometanu/wody. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano 3 porcjami po 300 ml dichlorometanu. Po wysuszeniu połączonych warstw organicznych nad siarczanem sodu i zatężeniu otrzymano 53,2 g (98%) związku tytułowego w postaci jasnożółtej substancji stałej.
MS m/e (%) : 171 (M+H+, 15).
b) 6-Chloro-N-metylo-4-o-tolilonikotynoamid
Do roztworu 3,41 g (20,0 mmoli) 6-chloro-N-metylonikotynoamidu w 80 ml tetrahydrofuranu wkroplono 50 ml (50 mmoli) 1M roztworu chlorku o-tolilomagnezu w tetrahydrofuranie w 0°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninie reakcyjnej pozwolono ogrzać się do temperatury pokojowej i mieszano ją przez 1,5 godziny. Mieszaninę ponownie ochłodzono do 0°C, a następnie wkroplono 5,7 ml (100 mmoli) kwasu octowego i roztwór 5,1 g (22 mmoli) 2,3-dichloro-5,6-dicyjano-1,4-benzochinonu w 18 ml tetrahydrofuranu. Po zakończeniu dodawania mieszaninie reakcyjnej pozwolono ogrzać się do temperatury pokojowej i mieszano ją przez 15 minut. Dodano 30 ml 2N wodnego roztworu wodorotlenku sodu, a następnie rozcieńczono 1 litrem octanu etylu i 200 ml wody. Warstwy rozdzielono i warstwę organiczną przemyto 4 porcjami po 250 ml 2N wodnym roztworem wodorotlenku sodu. Połączone warstwy wodne wyekstrahowano 3 porcjami po 500 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad siarczanem sodu. Po zatężeniu otrzymano 5,44 g brązowo-czerwonego oleju. W wyniku chromatografii kolumnowej rzutowej otrzymano 2,15 g (41,3%) związku tytułowego w postaci jasnożółtej substancji stałej. T.t. 91-93°C.
MS m/e (%): 260 (M+,11).
c) N-Metylo-6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilonikotynoamid
Mieszaninę 1,00 g (3,84 mmola) 6-chloro-N-metylo-4-o-tolilonikotynoamidu, 0,37 ml (4,22 mmola) morfoliny, 2,0 ml (12 mmoli) N-etylodiizopropyloaminy i katalitycznej ilości 4-(N,N-dimetyloamino)pirydyny ogrzewano w 100°C przez noc. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę rozpuszczono w octanie etylu i przemyto 2 porcjami wody. Połączone warstwy wodne wyekstrahowano porcjami dichlorometanu. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu i zatężeniu otrzymano 1,23 g surowego produktu. W wyniku chromatografii kolumnowej rzutowej otrzymano 1,11 g (92,9%) związku tytułowego w postaci białawej substancji stałej. T.t. 156-158°C.
MS m/e (%) : 311 (M+, 64).
d) N-(3,5-Bis-trifluorometylobenzylo)-N-metylo-6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilonikotynoamid
Do roztworu 0,27 g (0,87 mmola) N-metylo-6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilonikotynoamidu w 15 ml tetrahydrofuranu dodano 1,12 ml 1M roztworu (1,12 mmola) heksametylodisilazydku potasu w tetrahydrofuranie w 0°C. Po 30 minutach wkroplono 0,16 ml (0,87 mmola) bromku 3,5-bis(trifluorometylo)benzylu i mieszaninie reakcyjnej pozwolono ogrzać się do temperatury pokojowej przez noc. Następnie mieszaninę zadano wodą i wyekstrahowano ją octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne
PL 205 207 B1 wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono. W wyniku chromatografii kolumnowej otrzymano 0,20 g (44%) związku tytułowego w postaci białej substancji stałej.
MS m/e (%) : 538 (M+H+, 100).
e) Monohydrat N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metylo-6-(4-oksymorfolin-4-ylo)-4-o-tolilonikotynoamidu
Do roztworu 0,40 g (0,74 mmola) N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metylo-6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilonikotynoamidu w 4 ml dichlorometanu dodano 0,17 g kwasu 3-chloro-nadbenzoesowego (70%; 0,71 mmola) w 0°C. Po 4 godzinach mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dichlorometanem i przemyto 3 porcjami nasyconego roztworu wę glanu sodu. Połączone warstwy wodne wyekstrahowano dichlorometanem. Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono. W wyniku chromatografii kolumnowej otrzymano 0,31 g (73%) związku tytułowego w postaci białej substancji stałej.
MS m/e (%): 534 (M+H+, 100).
W wyniku krystalizacji porcji 100 mg z mieszaniny eteru t-butylowo-metylowego i cykloheksanu, otrzymano 90 mg związku tytułowego w postaci białych kryształów. T.t. 116-117°C.
P r z y k ł a d 17
N-(3.5-Bis4rifluorometylobenzylo)-6-(1.1-diokso-1/6-4-oksytiomorfolin-4-ylo)-N-metylo-4-o-tolilonikotynoamid
a) N-(3,5-Bis-trifluorometylobenzylo)-N-metylo-6-tiomorfolin-4-ylo-4-o-tolilonikotynoamid
Związek tytułowy otrzymano w postaci białej substancji stałej z porównywalną wydajnością, opisanymi powyżej sposobami wytwarzania estru tert-butylowego kwasu 4-{5-[(3,5-bis-tri-fluorometylobenzylo)metylokarbamoilo]-4-o-tolilopirydyn-2-ylo}piperazyno-1-karboksylowego, z użyciem tiomorfoliny zamiast 1-tert-butoksykarbonylopiperazyny w etapie b) oraz z użyciem N-metylo-6-tiomorfolin-4-ylo-4-o-tolilonikotynoamidu zamiast estru tert-butylowego kwasu 4-(5-metylokarbamoilo-4-o-tolilopirydyn-2-ylo)piperazyno-1-karboksylowego w etapie c).
MS m/e (%) : 554 (M+H+, 100).
b) N-(3.5-Bis4rifluorometylobenzylo)-N-metylo-6-(1 okso-1//'4iomorfolin-4-ylo)-4-o4olilonikotynoamid
Do roztworu 1,24 g (2,24 mmola) N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metylo-6-tiomorfolin-4-ylo-4-o-tolilonikotynoamidu (etap a) w 25 ml metanolu dodano 689 mg (1,12 mmola) Oxone® w 0°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninie reakcyjnej pozwolono ogrzać się do temperatury pokojowej i mieszano ją przez 1,5 godziny. Mieszaninę zadano 5 ml 40% roztworu wodnego wodorosiarczynu sodu, a następnie dodano 6 ml 1N roztworu wodorotlenku sodu w celu doprowadzenia odczynu do pH 7-8. Mieszaninę rozcieńczono 50 ml wody i wyekstrahowano 3 porcjami po 150 ml dichlorometanu. Połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono, w wyniku czego otrzymano 1,20 g surowego produktu. Metodą chromatografii rzutowej otrzymano 1,02 g (79,9%) związku tytułowego w postaci białej substancji stałej.
MS m/e (%): 570 (M-H-, 100).
c) N-(3,5-Bis-trifluorometylobenzylo)-6-(1,1-diokso-1 / 6-tiomorfolin-4-ylo)-N-metylo-4-o-tolilonikotynoamid
Związek macierzysty otrzymano w postaci białej substancji stałej z porównywalną wydajnością, sposobem opisanym powyżej (etap b), z użyciem N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metylo-6-(1-okso-1 / 4-tiomorfolin-4-ylo)-4-o-tolilonikotynoamidu zamiast N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metylo-6-tiomorfolin-4-ylo-4-o-tolilonikotynoamidu.
MS m/e (%): 586 (M+H+, 100).
N-Tlenek otrzymano zgodnie z etapem h) przykładu 1.
P r z y k ł a d 18
N-(3,5-Bis-trifluorometylobenzylo)-6-(4-formylo-1-oksy-piperazyn-1-ylo)-N-metylo-4-o-tolilonikotynoamid
Do mieszaniny 0,089 ml (1,1 mmola) N,N-dimetyloformamidu i 38 mg (0,56 mmola) imidazolu wkroplono 0,071 ml (0,56 mmola) trimetylochlorosilanu w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C i dodano 0,10 g (0,19 mmola) N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metylo-6-piperazyn-1-ylo-4-o-tolilonikotynoamidu. Łaźnię z wodą i lodem usunięto i mieszaninę mieszano przez noc. Reakcję przerwano z użyciem mieszaniny 2 ml 1N roztworu wodnego kwasu chlorowodorowego i 4 ml wody, po czym mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty wysuPL 205 207 B1 szono nad siarczanem sodu i zatężono. W wyniku chromatografii kolumnowej rzutowej otrzymano 81 mg (82%) związku macierzystego w postaci białej substancji stałej.
MS m/e (%) : 565 (M+H+, 100).
Związek tytułowy otrzymano zgodnie z etapem h) przykładu 1.
P r z y k ł a d 19
N-Metylo-N-(2-metylonaftalen-1-ylometylo)-6-(4-oksymorfolin-4-ylo)-4-o-tolilonikotynoamid
a) N-Metylo-6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilonikotynoamid
Związek tytułowy otrzymano w postaci białawej substancji stałej z porównywalną wydajnością, opisanym powyżej sposobem wytwarzania estru tert-butylowego kwasu 4-{5-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metylokarbamoilo]-4-o-tolilopirydyn-2-ylo}piperazyno-1-karboksylowego (przykład 13, etap b), z uż yciem morfoliny zamiast 1-tert-butoksykarbonylopiperazyny.
MS m/e (%):311 (M+,63).
b) N-Metylo-N-(2-metylonaftalen-1-ylometylo)-6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilonikotynoamid
Związek macierzysty otrzymano w postaci białej substancji stałej z porównywalną wydajnością, opisanym powyżej sposobem wytwarzania N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metylo-6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilonikotynoamidu (przykład 16, etap d), z użyciem 1-chlorometylo-2-metylonaftalenu zamiast bromku 3,5-bis-trifluorometylobenzylu.
MS m/e (%) : 466 (M+H+, 100).
N-Tlenek otrzymano zgodnie z etapem h) przykładu 1.
P r z y k ł a d 20
N-Metylo-6-(4-oksymorfolin-4-ylo)-N-naftalen-1-ylometylo-4-o-tolilonikotynoamid
Związek macierzysty otrzymano w postaci bezbarwnego lepkiego oleju z porównywalną wydajnością, opisanym powyżej sposobem wytwarzania N-metylo-N-(2-metylonaftalen-1-ylometylo)-6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilonikotynoamidu (przykład 19), z użyciem 1-chlorometylonaftalenu zamiast 1-chlorometylo-2-metylonaftalenu w etapie b).
MS m/e (%) : 452 (M+H+,100).
N-Tlenek otrzymano zgodnie z etapem h) przykładu 1.
P r z y k ł a d 21
N-(2-Metoksynaftalen-1-ylometylo)-N-metylo-6-(4-oksymorfolin-4-ylo)-4-o-tolilonikotynoamid
Związek macierzysty otrzymano w postaci bezbarwnego lepkiego oleju z porównywalną wydajnością, opisanym powyżej sposobem wytwarzania N-metylo-N-(2-metylonaftalen-1-ylometylo)-6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilonikotynoamidu (przykład 19), z użyciem estru 2-metoksynaftalen-1-ylometylowego kwasu tolueno-4-sulfonowego zamiast 1-chlorometylo-2-metylonaftalenu w etapie b).
MS m/e (%): 482 (M+H+, 100).
N-Tlenek otrzymano zgodnie z etapem h) przykładu 1.
P r z y k ł a d 22
N-(2-Metoksybenzylo)-N-metylo-6-(4-oksymorfolin-4-ylo)-4-o-tolilonikotynoamid
Związek macierzysty otrzymano w postaci bezbarwnego lepkiego oleju z porównywalną wydajnością, opisanym powyżej sposobem wytwarzania N-metylo-N-(2-metylonaftalen-1-ylo-metylo) 6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilonikotynoamidu (przykład 19), użyciem chlorku 2-metoksybenzylu zamiast 1-chlorometylo-2 metylonaftalenu w etapie b).
MS m/e (%) : 432 (M+H+. 100).
N-Tlenek otrzymano zgodnie z etapem h) przykładu 1.
P r z y k ł a d 23
N-(5-Chloro-2-metoksybenzylo)-N-metylo-6-(4-oksymorfolin-4-ylo)-4-o-tolilonikotynoamid
Związek macierzysty otrzymano w postaci białej substancji stałej z porównywalną wydajnością, opisanym powyżej sposobem wytwarzania N-metylo-N-(2-metylonaftalen-1-ylometylo) 6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilonikotynoamidu (przykład 19), użyciem chlorku 5-chloro-2-metoksybenzylu zamiast 1-chlorometylo-2-metylonaftalenu w etapie b).
MS m/e (%) : 466 (M+H+ 100).
N-Tlenek otrzymano zgodnie z etapem h) przykładu 1.
P r z y k ł a d 24
N-(2-Chloro-5-metoksybenzylo)-N-metylo-6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilonikotynoamid
Związek macierzysty otrzymano w postaci białej substancji stałej z porównywalną wydajnością, opisanym powyżej sposobem wytwarzania N-metylo-N-(2-metylonaftalen-1-ylometylo)-6-morfolin20
PL 205 207 B1
-4-ylo-4-o-tolilonikotynoamidu (przykład 19), użyciem bromku 2-chloro-5-metoksybenzylu zamiast 1-chlorometylo-2-metylonaftalenu w etapie b).
MS m/e (%) : 466 (M+H+, 100).
N-Tlenek otrzymano zgodnie z etapem h) przykładu 1
P r z y k ł a d 25
N-Metylo-6-(4-oksymorfolin-4-ylo)-N-pentafluorofenylometylo-4-o-tolilonikotynoamid
Związek macierzysty otrzymano w postaci białej substancji stałej z porównywalną wydajnością, opisanym powyżej sposobem wytwarzania N-metylo-N-(2-metylonaftalen-1-ylometylo)-6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilo-nikotynoamidu (przykład 19), użyciem bromku 2,3,4,5,6-pentafluorobenzylu zamiast 1-chlorometylo-2-metylonaftalenu w etapie b).
MS m/e (%) : 492 (M+H+, 100).
N-Tlenek otrzymano zgodnie z etapem h) przykładu 1.
P r z y k ł a d 26
N-Metylo-6-(4-oksymorfolin-4-ylo)-N-naftalen-2-ylo-metylo-4-o-tolilonikotynoamid
Związek macierzysty otrzymano w postaci białej substancji stałej z porównywalną wydajnością, opisanym powyżej sposobem wytwarzania N-metylo-N-(2-metylonaftalen-1-ylometylo) 6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilonikotynoamidu (przykład 19), użyciem 2-chlorometylonaftalenu zamiast 1-chlorometylo-2-metylo-naftalenu w etapie b).
MS m/e (%) : 452 (M+H+, 100).
N-Tlenek otrzymano zgodnie z etapem h) przykładu 1.
P r z y k ł a d 27
N-[2-Metoksy-5-(5-trifluorometylotetrazol-1-ilo)benzylo]-N-metylo-6-(4-oksymorfolin-4-ylo)-4-o-tolilonikotynoamid
Związek macierzysty otrzymano w postaci białej substancji stałej z porównywalną wydajnością, opisanym powyżej sposobem wytwarzania N-metylo-N-(2-metylonaftalen-1-ylometylo)-6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilonikotynoamidu (przykład 19), użyciem estru [2-metoksy-5-(5-trifluorometylotetrazol-1-ilo)fenylo]metylowego kwasu tolueno-4-sulfonowego zamiast 1-chlorometylo-2-metylonaftalenu w etapie b).
MS m/e (%) : 568 (M+H+, 100).
N-Tlenek otrzymano zgodnie z etapem h) przykładu 1.
P r z y k ł a d 28
N-(1,4-Dimetoksynaftalen-2-ylometylo)-N-metylo-6-(4-oksymorfolin-4-ylo)-4-o-tolilonikotynoamid
Związek macierzysty otrzymano w postaci bezbarwnego lepkiego oleju z porównywalną wydajnością, opisanym powyżej sposobem wytwarzania N-metylo-N-(2-metylonaftalen-1-ylometylo)-6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilonikotynoamidu (przykład 19), z użyciem 2-chlorometylo-1,4-dimetoksynaftalenu zamiast 1-chlorometylo-2-metylonaftalenu w etapie b).
MS m/e (%) : 512 (M+H+, 100).
N-Tlenek otrzymano zgodnie z etapem h) przykładu 1.
P r z y k ł a d 29
Kwas 5'-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metylokarbamoilo]-4'-o-tolil-1-oksy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipirydynylo-4-karboksylowy
Mieszaninę 200 mg (0,33 mmola) estru etylowego kwasu 5'-[(3,5-bis-trifiuorometylobenzylo)metylokarbamoilo]-4'-o-tolilo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipirydynylo-4-karboksylowego (przykład 14), 10 ml 1N roztworu wodnego wodorotlenku sodu i 10 ml metanolu mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Po przemyciu 2 porcjami octanu etylu warstwę wodną zakwaszono do pH 4 z użyciem 1N roztworu wodnego kwasu chlorowodorowego. Po ekstrakcji dichlorometanem, wysuszeniu nad siarczanem sodu i chromatografii kolumnowej rzutowej otrzymano 81 mg (42%) związku macierzystego w postaci białej substancji stałej.
MS m/e (%) : 580 (M+H+,100).
N-Tlenek otrzymano zgodnie z etapem h) przykładu 1.
P r z y k ł a d A
Tabletki o następującym składzie wytworzono w zwykły sposób:
mg/tabletkę
Prolek 5
Laktoza 45
Skrobia kukurydziana 15
Celuloza mikrokrystaliczna 34
PL 205 207 B1
Stearynian magnezu 1
Masa tabletki 100
P r z y k ł a d B
Wytworzono kapsułki o następującym składzie: mg/kapsuł k ę
Prolek 10
Laktoza 155
Skrobia kukurydziana 30
Talk 5
Masa wypełnienia kapsułki 200
Substancję czynną, laktozę i skrobię kukurydzianą na wstępie zmieszano w mieszarce, a następnie w maszynie do rozdrabniania. Mieszaninę ponownie umieszczono w mieszarce, dodano talku i dokł adnie wymieszano. Twarde kapsułki ż elatynowe napeł niono mieszaniną z uż yciem maszyny.
P r z y k ł a d C
Wytworzono czopki o następującym składzie:
mg/czopek
Prolek 15
Masa czopkowa 1285
Masa całkowita 1300
Masę czopkową stopiono w szklanym lub stalowym naczyniu, dokładnie wymieszano i ochłodzono do 45°C. Następnie dodano silnie rozdrobnioną substancję czynną i mieszano aż do całkowitego zdyspergowania. Mieszaninę wlano do form stosowanych do czopków o odpowiednich rozmiarach, pozostawiono do ochłodzenia, po czym czopki wyjęto z form i zapakowano pojedynczo w woskowany papier lub metalową folię.

Claims (10)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. N-Tlenki pochodnych 4-fenylopirydyny o ogólnym wzorze w którym
    R oznacza C1-7 alkil lub atom chlorowca;
    R2 i R2' oznaczają trifluorometyl;
    R3 i R3' niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-7 alkil;
    R4 i R4' razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą morfolin-4-yl;
    X oznacza -C(O)N(R6)- lub -n(R6)C(O)-; a
    R6 oznacza C1-7 alkil;
    oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, wybrane z grupy obejmującej chlorowodorki, bromowodorki, siarczany, azotany, cytryniany, octany, maleiniany, bursztyniany, metanosulfoniany i p-toluenosulfoniany.
  2. 2. N-Tlenki według zastrz. 1, w których x oznacza -C(O)N(R6)-, a R6 oznacza metyl.
  3. 3. Związek według zastrz. 2, który stanowi monohydrat N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metylo-6-(4-oksymorfolin-4-ylo)-4-o-tolilonikotynoamidu.
  4. 4. N-Tlenki według zastrz. 1, w których X oznacza -N(R6)C(O)-, a R6 oznacza metyl.
  5. 5. Związek według zastrz. 4, który stanowi
    PL 205 207 B1
    2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)-N-metylo-N-[6-(4-oksymorfolin-4-ylo)-4-o-tolilopirydyn-3-ylo]izobutyroamid,
    2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)-N-[4-(2-chlorofenylo)-6-(4-oksymorfolin-4-ylo)pirydyn-3-ylo]-N-metyloizobutyroamid.
  6. 6. Środek leczniczy zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera N-tlenek pochodnej 4-fenylopirydyny o ogólnym wzorze I zdefiniowany w zastrz. 1-5.
  7. 7. Sposób wytwarzania N-tlenków pochodnych 4-fenylopirydyny o ogólnym wzorze I, zdefiniowanych w zastrz. 1, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze w którym podstawniki mają znaczenia podane w zastrz. 1, utlenia się kwasem 3-chloronadbenzoesowym, dimetylodioksiranem w acetonie, nadtlenkiem wodoru w kwasie octowym lub nadtlenomonosiarczanem potasu, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze w którym podstawniki mają znaczenia podane w zastrz. 1, oraz, w razie potrzeby, otrzymany związek przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem.
  8. 8. Zastosowanie N-tlenków pochodnych 4-fenylopirydyny o ogólnym wzorze I, zdefiniowanych w zastrz. 1-5, jako proleków macierzystego zwią zku o ogólnym wzorze w którym podstawniki maj ą znaczenie podane w zastrz. 1.
  9. 9. Zastosowanie N-tlenków pochodnych 4-fenylopirydyny o ogólnym wzorze I, zdefiniowanych w zastrz. 1 - 5, do wytwarzania ś rodka leczniczego zawierającego zwią zek o wzorze I do leczenia lub profilaktyki zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego.
  10. 10. Zastosowanie według zastrz. 9, w którym zaburzenie jest wybrane z grupy obejmującej chorobę Parkinsona, lęk, depresję, chorobę Alzheimera, psychozę i wymioty.
PL365684A 2000-07-14 2001-07-09 N-tlenki pochodnych 4-fenylopirydyny środek leczniczy, sposób wytwarzania tych N-tlenków i ich zastosowanie PL205207B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00115287 2000-07-14
PCT/EP2001/007850 WO2002006236A1 (en) 2000-07-14 2001-07-09 N-oxides as nk1 receptor antagonist prodrugs of 4-phenyl-pyridine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL365684A1 PL365684A1 (pl) 2005-01-10
PL205207B1 true PL205207B1 (pl) 2010-03-31

Family

ID=8169262

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL365684A PL205207B1 (pl) 2000-07-14 2001-07-09 N-tlenki pochodnych 4-fenylopirydyny środek leczniczy, sposób wytwarzania tych N-tlenków i ich zastosowanie

Country Status (38)

Country Link
US (4) US6593472B2 (pl)
EP (1) EP1303490B1 (pl)
JP (1) JP3950044B2 (pl)
KR (1) KR100501608B1 (pl)
CN (1) CN1178917C (pl)
AR (1) AR029717A1 (pl)
AT (1) ATE400556T1 (pl)
AU (1) AU7061901A (pl)
BR (1) BRPI0112475B8 (pl)
CA (1) CA2415890C (pl)
CY (1) CY1108557T1 (pl)
CZ (1) CZ303639B6 (pl)
DE (1) DE60134749D1 (pl)
DK (1) DK1303490T3 (pl)
EC (1) ECSP034431A (pl)
EG (1) EG24968A (pl)
ES (1) ES2309075T3 (pl)
GT (1) GT200100137A (pl)
HR (1) HRP20030003B1 (pl)
HU (1) HU230316B1 (pl)
IL (2) IL153834A0 (pl)
JO (1) JO2372B1 (pl)
MA (1) MA26929A1 (pl)
ME (1) ME01311B (pl)
MX (1) MXPA03000366A (pl)
MY (1) MY154976A (pl)
NO (1) NO324700B1 (pl)
NZ (1) NZ523273A (pl)
PA (1) PA8522001A1 (pl)
PE (1) PE20020272A1 (pl)
PL (1) PL205207B1 (pl)
PT (1) PT1303490E (pl)
RS (1) RS50932B (pl)
RU (1) RU2266284C2 (pl)
SI (1) SI1303490T1 (pl)
UY (1) UY26839A1 (pl)
WO (1) WO2002006236A1 (pl)
ZA (1) ZA200210207B (pl)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1103545T3 (da) * 1999-11-29 2004-03-15 Hoffmann La Roche 2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide
IL153834A0 (en) * 2000-07-14 2003-07-31 Hoffmann La Roche N-oxides as nk1 receptor antagonist prodrugs of 4-phenyl-pyridine derivatives
TWI287003B (en) * 2000-07-24 2007-09-21 Hoffmann La Roche 4-phenyl-pyridine derivatives
BR0209151A (pt) * 2001-04-23 2004-07-13 Hoffmann La Roche Uso de antagonistas de receptor nk-1 contra hiperplasia prostática benigna
CN1852712B (zh) 2003-07-03 2010-06-09 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于治疗精神分裂症的双重nk1/nk3拮抗剂
WO2006002860A1 (en) 2004-07-06 2006-01-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for preparing carboxamide pyridine derivatives used as intermediates in the synthesis of nk-1 receptor antagonists
US20060030600A1 (en) * 2004-08-06 2006-02-09 Patrick Schnider Dual NK1/NK3 receptor antagonists for the treatment of schizophrenia
RU2007129642A (ru) 2005-02-25 2009-03-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Таблетки с улучшенным распределением лекарственного вещества
WO2006099968A1 (en) * 2005-03-23 2006-09-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Metabolites for nk-i antagonists for emesis
JP2008280248A (ja) * 2005-11-02 2008-11-20 Eisai R & D Management Co Ltd アルツハイマー型痴呆症治療薬塩酸ドネペジルのプロドラッグ
CN101641099A (zh) 2007-01-24 2010-02-03 葛兰素集团有限公司 包含3,5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪或r(-)-2,4-二氨基-5-(2,3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶和nk1的药物组合物
GB0808747D0 (en) 2008-05-14 2008-06-18 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Novel compounds
US8966414B2 (en) 2009-05-29 2015-02-24 Cypress Semiconductor Corporation Implementing a circuit using an integrated circuit including parametric analog elements
US9858367B1 (en) 2009-08-31 2018-01-02 Cypress Semiconductor Corporation Integrated circuit including parametric analog elements
RS55206B1 (sr) 2009-11-18 2017-01-31 Helsinn Healthcare Sa Kompozicije za lečenje centralno posredovane mučnine i povraćanja
EP2722045B1 (en) 2009-11-18 2016-07-06 Helsinn Healthcare SA Compositions for treating centrally mediated nausea and vomiting
ES2579616T3 (es) 2011-10-18 2016-08-12 Helsinn Healthcare Sa Combinaciones terapéuticas de netupitant y palonosetrón
US8426450B1 (en) * 2011-11-29 2013-04-23 Helsinn Healthcare Sa Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect
WO2013102145A1 (en) 2011-12-28 2013-07-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
JP6242810B2 (ja) 2011-12-28 2017-12-06 グローバル・ブラッド・セラピューティクス・インコーポレイテッドＧｌｏｂａｌ Ｂｌｏｏｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． 置換ベンズアルデヒド化合物および組織酸素化の増加におけるそれらの使用方法
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
CN105246477A (zh) 2013-03-15 2016-01-13 全球血液疗法股份有限公司 化合物及其用于调节血红蛋白的用途
EA037091B1 (ru) 2013-03-15 2021-02-04 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
MX379228B (es) 2013-03-15 2025-03-10 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos y usos de estos para la modulación de la hemoglobina.
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
PL3067349T3 (pl) 2013-11-08 2018-06-29 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Pochodna karboksymetylopiperydyny
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
US10350098B2 (en) * 2013-12-20 2019-07-16 Volcano Corporation Devices and methods for controlled endoluminal filter deployment
CN114213390A (zh) 2014-02-07 2022-03-22 全球血液疗法股份有限公司 一种化合物的结晶多晶型物
TWI649307B (zh) 2014-05-07 2019-02-01 日商橘生藥品工業股份有限公司 Cyclohexylpyridine derivative
CN106588899B (zh) * 2015-10-15 2019-11-15 江苏恒瑞医药股份有限公司 吡啶基取代的6-氧杂螺[4.5]癸烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
FI3383392T3 (fi) 2015-12-04 2025-09-11 Global Blood Therapeutics Inc Annosteluohjelmat 2-hydroksi-6-((2-(1-isopropyyli-1h-pyratsol-5-yyli)pyridin-3-yyli)metoksi)bentsaldehydille
TWI752307B (zh) 2016-05-12 2022-01-11 美商全球血液治療公司 新穎化合物及製造化合物之方法
TWI778983B (zh) 2016-10-12 2022-10-01 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
IL312486B2 (en) 2017-04-10 2025-05-01 Chase Therapeutics Corp NK1 antagonist combination and method for treating synucleinopathies
BR112019028034A2 (pt) 2017-06-30 2020-07-07 Chase Therapeutics Corporation composições de antagonista de nk-1 e métodos para uso no tratamento da depressão
WO2020072377A1 (en) 2018-10-01 2020-04-09 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease
WO2020163689A1 (en) 2019-02-08 2020-08-13 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education 20-hete formation inhibitors

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56106286A (en) 1980-01-28 1981-08-24 Nippon Musical Instruments Mfg Electronic musical instrument
EP0103545A3 (en) 1982-09-13 1984-10-03 Arc Technologies Systems, Ltd. Electrode for arc furnaces
IL111960A (en) 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2178219C (en) 1993-12-29 2005-03-22 Raymond Baker Substituted morpholine derivatives and their use as therapeutic agents
TW385308B (en) 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
DE19627431A1 (de) * 1996-07-08 1998-01-15 Bayer Ag Heterocyclisch kondensierte Pyridine
AR008789A1 (es) * 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
US5972938A (en) 1997-12-01 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing psychoimmunological disorders
BR0008489A (pt) * 1999-02-24 2002-02-05 Hoffmann La Roche Derivados de fenil- e piridinila
RU2236402C2 (ru) * 1999-02-24 2004-09-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные 3-фенилпиридина и фармацевтическая композиция на их основе
DK1035115T3 (da) * 1999-02-24 2005-01-24 Hoffmann La Roche 4-phenylpyridinderivater og anvendelse deraf som NK-1-receptorantagonister
DK1103545T3 (da) * 1999-11-29 2004-03-15 Hoffmann La Roche 2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide
IL153834A0 (en) * 2000-07-14 2003-07-31 Hoffmann La Roche N-oxides as nk1 receptor antagonist prodrugs of 4-phenyl-pyridine derivatives
US20030083345A1 (en) * 2001-07-10 2003-05-01 Torsten Hoffmann Method of treatment and/or prevention of brain, spinal or nerve injury

Also Published As

Publication number Publication date
ATE400556T1 (de) 2008-07-15
KR20030015387A (ko) 2003-02-20
NZ523273A (en) 2004-08-27
US6747026B2 (en) 2004-06-08
US20040014793A1 (en) 2004-01-22
CN1178917C (zh) 2004-12-08
NO20030154L (no) 2003-01-13
JP2004504301A (ja) 2004-02-12
UY26839A1 (es) 2002-01-31
EG24968A (en) 2011-03-14
DE60134749D1 (de) 2008-08-21
US20020045642A1 (en) 2002-04-18
RS50932B (sr) 2010-08-31
MY154976A (en) 2015-08-28
PA8522001A1 (es) 2002-04-25
NO324700B1 (no) 2007-12-03
US20030149039A1 (en) 2003-08-07
ES2309075T3 (es) 2008-12-16
US6593472B2 (en) 2003-07-15
US6897226B2 (en) 2005-05-24
WO2002006236A1 (en) 2002-01-24
HU230316B1 (hu) 2016-01-28
JP3950044B2 (ja) 2007-07-25
BR0112475B1 (pt) 2013-10-15
PT1303490E (pt) 2008-09-04
EP1303490B1 (en) 2008-07-09
EP1303490A1 (en) 2003-04-23
RU2266284C2 (ru) 2005-12-20
KR100501608B1 (ko) 2005-07-18
CZ303639B6 (cs) 2013-01-23
US20040048901A1 (en) 2004-03-11
JO2372B1 (en) 2006-12-12
CA2415890C (en) 2009-04-07
ZA200210207B (en) 2004-03-17
AR029717A1 (es) 2003-07-10
BRPI0112475B8 (pt) 2021-05-25
US6806370B2 (en) 2004-10-19
YU603A (sh) 2006-01-16
CA2415890A1 (en) 2002-01-24
HRP20030003B1 (en) 2011-01-31
AU7061901A (en) 2002-01-30
MA26929A1 (fr) 2004-12-20
PE20020272A1 (es) 2002-04-16
BR0112475A (pt) 2003-07-29
HRP20030003A2 (en) 2003-02-28
HUP0301311A2 (hu) 2003-08-28
CN1441782A (zh) 2003-09-10
MXPA03000366A (es) 2003-05-27
PL365684A1 (pl) 2005-01-10
ECSP034431A (es) 2003-03-10
HK1058198A1 (en) 2004-05-07
SI1303490T1 (sl) 2008-10-31
NO20030154D0 (no) 2003-01-13
CY1108557T1 (el) 2014-04-09
ME01311B (me) 2013-12-20
DK1303490T3 (da) 2008-08-25
GT200100137A (es) 2002-05-16
IL153834A0 (en) 2003-07-31
IL153834A (en) 2008-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL205207B1 (pl) N-tlenki pochodnych 4-fenylopirydyny środek leczniczy, sposób wytwarzania tych N-tlenków i ich zastosowanie
JP3399900B2 (ja) ４−フェニル−ピリジン誘導体
AU2001282005B2 (en) 4-phenyl-pyridine derivatives as neurokinin-1 receptor antagonists
AU775292B2 (en) 2-(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4 -yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide
AU2001282005A1 (en) 4-phenyl-pyridine derivatives as neurokinin-1 receptor antagonists
US20030064983A1 (en) Aromatic and heteroaromatic substituted amides
AU2001270619B2 (en) N-oxides as nk1 receptor antagonist prodrugs of 4-phenyl-pyridine derivatives
TWI304809B (en) Prodrugs of 4-phenyl-pyridine derivatives
AU2001270619A1 (en) N-oxides as nk1 receptor antagonist prodrugs of 4-phenyl-pyridine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification